CN111004162B - 一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备l-硒代胱氨酸的方法及其装置 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学转化领域，具体公开了一种温和条件下制备硒代胱氨酸的方法及其装置。所述方法具体为将硒粉、强碱性物质、水、三乙酰氧基硼氢化钠混合后，再加入3‑氯‑L‑丙氨酸水溶液，并进行搅拌反应；反应完成后，经过加酸、过滤后对所得滤液加碱调节pH，然后静置过滤得到滤渣，即为硒代胱氨酸。本发明副反应少，原料利用率高，几乎不产生氢气等或发生其他不希望的反应。此外利用三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂在强碱性条件下制备二硒化钠溶液，反应非常温和，安全可靠，且操作简单易行，反应过程温和可控，具有良好的应用前景。

Description

一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备L-硒代胱氨酸的方 法及其装置

技术领域

本发明属于化学转化领域，具体涉及一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备硒代胱氨酸的方法及其装置。

背景技术

硒是维持人体健康所必需的微量元素，“缺硒”或“低硒”状态会导致多种疾病发生。补硒是解决“缺硒”或“低硒”问题的有效方式。一般认为，有机硒化合物比无机硒化合物的生物利用率更高，毒性更小，更适合作为硒补充物。硒代胱氨酸是有机硒化合物的重要代表，具有广泛的生物活性，本身亦可以作为合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的重要原料，所以，硒代胱氨酸的市场需求非常强劲。目前制备硒代胱氨酸的方法：1)以α-氨基-β-氯丙酸盐酸甲酯为原料与二硒化钾在水溶液中反应生产硒代胱氨酸，产率为30％。2)以β-氯丙氨酸和二硒化钠为原料反应获得了外消旋硒代胱氨酸，产率为62％。3)以(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酸酯和二硒化钠为原料，通过四步合成L-硒代胱氨酸，产率为92％。4)以β-氯-L-丙氨酸和二硒化钠为原料合成L-硒代胱氨酸，产率为60％。5)二硒化钠与氯代丝氨酸甲酯反应后水解生成硒代胱氨酸，产率为80.6％。6)以氯代丙氨酸盐酸盐和二硒化钠为原料合成L-硒代胱氨酸，产率为79％。前面5种方法因为原料来源困难、价格高、产物不易分离提纯或产率太低等原因，国内外无厂家使用。最后一种方法，用氯代丙氨酸盐酸盐与二硒化钠反应合成L-硒代胱氨酸是有前景的制备手段，但亦存在非常明显的不足：1)二硒化钠一般为现制现用，用易燃易爆的NaBH₄还原硒粉，因为硒粉不溶于水，NaBH₄与硒粉直接接触比较困难；为了保证硒粉还原充分，NaBH₄需要严重过量使用，一般超过理论当量10倍以上，所以反应非常剧烈，危险性较高；过量的NaBH₄不是反应硒粉，而是和溶剂水反应，产生大量的氢气，气体的后处理麻烦且存在安全隐患。2)因为反应过程中NaBH₄分子中四个氢的反应活性并不一致，在反应后期，相对反应活性又略显不足，需要加热才能使其彻底反应完全，所以中等规模制备时，对其反应设备的要求较高，国内目前尚未有较大规模生产L-硒代胱氨酸的厂家。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备L-硒代胱氨酸的新方法，该制备方法以硒为原料，先在强碱条件下，使硒粉发生岐化反应，生成硒化钠/钾和亚硒酸盐，后者在三乙酰氧基硼氢化钠作用下还原成单质硒，该物质与硒化钠/钾反应生成二硒化钠钠/钾，最后再与3-氯-L-丙氨酸溶液发生取代反应，生成目标产物L-硒代胱氨酸。该方法操作简单易行、反应温和可控，运行安全可靠，是一种非常具有潜力的中等规模生产L-硒代胱氨酸的方法。

本发明的另一目的在于提供一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备硒代胱氨酸的反应装置。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备L-硒代胱氨酸的方法，包括以下步骤：

将硒粉、强碱性物质、水、三乙酰氧基硼氢化钠混合后，再加入3-氯-L-丙氨酸水溶液，并进行搅拌反应；反应完成后，经过加酸、过滤后对所得滤液加碱调节pH，然后静置过滤得到滤渣，即为硒代胱氨酸。

优选的，所述硒粉、强碱性物质、三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔当量比为4：(1-40)：(1-20)。

优选的，所述强碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种

优选的，所述硒粉与水的质量比为1：(1-50)。

优选的，所述搅拌反应的温度为0-60℃；搅拌反应时间为6-30小时。

优选的，所述3-氯-L-丙氨酸水溶液的浓度0.05-5克/毫升，pH＝8-10。

优选的，所述3-氯-L-丙氨酸与硒粉的摩尔当量比为1：(2-10)。

优选的，所述加酸后溶液的pH≤2；所述加碱后溶液的pH为5-7。

优选的，所述静置时间为1-4天。

优选的，所述加酸、过滤后，回收得到硒粉，可用于下次反应；所述静置过滤后，所得滤液经蒸发处理，并收集固体废弃物。

本发明中经过滤回收的硒粉、小分子催化剂，可循环利用。

本发明所述的室温和未指明的温度是指20～35℃。

一种实现以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备硒代胱氨酸的反应装置，包括主反应器、酸混合器、碱混合器、过滤器、蒸发器、冷凝器、化工泵、水罐、酸液储罐、碱液储罐、产品罐、固废罐、3-氯-L-丙氨酸溶液罐；

所述主反应器包括搅拌桨以及一个通用样品进口，一个固体样品进口，两个液体进料口以及一个物料出口；所述通用样品进口用于硒粉、三乙酰氧基硼氢化钠、固体碱或碱溶液的进料；所述液体进料口用于反应原料进料和回收水；所述物料出口用于反应后混合物的卸料；所述酸混合器与碱混合器同样包括搅拌桨，以及两个液体进料口以及一个固液混合物出口；其中一个液体进料口用于酸或碱液进料，另一个用于反应后的混合物的进料；而固液混合物出口用于酸或碱调节后的酸性或碱性混合物的排出；过滤器包括一个液体样品进口和一个液体出口以及一个固液混合物出口；蒸发器的中部设有液体样品进口，顶部设有气体物料出口，底部设有固体物料出口；冷凝器顶部设有气体物料进口，底部设有液体物料出口。

针对目前制备硒代胱氨酸，使用NaBH₄还原剂，反应剧烈，生产危险系数较大，无论是生产还是管理，成本均较高，且尾气中包括大量氢气需要处理等系列问题，本发明是一种在强碱条件下以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂温和反应制备硒代胱氨酸的方法。

本发明利用三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备二硒化钠溶液，与目前采用硼氢化钠作为还原剂存在显著的区别。虽然两者均可以在强碱性条件还原硒粉获得二硒化钠/钾溶液，但用硼氢化钠获得二硒化钠/钾溶液依然保持强碱性，使其与3-氯-L-丙氨酸反应，生成的主要产物不是L-硒代胱氨酸，而是丝氨酸，因为高浓度的氢氧根取代3-氯-L-丙氨酸分子的氯原子生成丝氨酸；如果在生成二硒化钠/钾溶液后，再通过加入酸来中和体系中的碱，则先生成硒化氢，而后氧化生成大量的硒粉，效果相当于在水溶液中直接用硼氢化钠还原硒粉，这就是目前用硼氢化钠还原硒粉没有选择碱性体系，而只选择在中性体系中进行的原因。选择中性体系只是迫不得已，没有优越性可言，因为硒粉不溶于水，NaBH₄与硒粉直接接触比较困难；为了保证硒粉充分反应，只有让NaBH₄严重过量，一般超过理论当量10倍以上；过量的NaBH₄不是与硒粉反应，而是和溶剂水反应，产生大量的氢气，所以反应过程剧烈，危险性较高，气体的后处理麻烦且存在安全隐患。与硼氢化钠不同的是，采用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，反应可以不断释放醋酸，因为还原与释酸同时进行，结果只是中和体系中大量的碱液，而不会生成硒化氢，亦不会氧化生成硒粉，所以，三乙酰氧基硼氢化钠可以在强碱性条件下使用，而最后可以控制体系的pH＝8-9，这是该反应最优良的反应条件。总而言之，本发明具有明显优势：

1)副反应少，原料利用率高。因为以上提到的原因，采用NaBH₄作为还原剂，NaBH₄需要严重过量使用，过量的NaBH₄不是与硒粉反应，而是发生副反应，产生大量的氢气，造成试剂的浪费。而三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，情况完全不一样，基本为定量反应，几乎不产生氢气等或发生其他不希望的反应。

2)安全性好。现有方法使用易燃易爆NaBH₄(该试剂为公安部管制的化学试剂)作为还原剂，反应十分剧烈，反应过程难以控制，大量氢气的存在留下安全隐患。本发明利用三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂在强碱性条件下制备二硒化钠溶液，反应非常温和，安全可靠。

3)工艺更加绿色环保。反应后处理简单，经过简单的过滤处理后即可以得到产物。硒粉和小分子物质可以完全回收反复利用。

附图说明

图1为本发明工艺流程图；

1-进料管，2-管道，3-管道，4-主反应器，5-物料出口，6-过滤器，7-管道，8-进料管，9-进料管，10-酸混合器，11-化工泵，12-管道，13-管道，14-3-氯-L-丙氨酸溶液罐，15-化工泵，16-酸液储罐，17-碱液储罐，18-管道，19-碱混合器，20-蒸发器，21-化工泵，22-管道，23-过滤器，24-管道，25-产品罐，26-管道，27-管道，28-蒸发器，29-管道，30-固废罐，31-冷凝器，32-管道，33-，34-管道，35-化工泵，36-管道。

具体实施方式

下面结合实施例与附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。

如图1所示一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备L-硒代胱氨酸的反应装置，包括主反应器4、酸混合器10、碱混合器19、两台过滤器6与23、蒸发器20、冷凝器31、四台化工泵11，15，21，35、酸液储罐16、碱液储罐17、产品罐25、固废罐30、3-氯-L-丙氨酸溶液罐14。所述主反应器4顶部设有通用进料管1用于硒粉、三乙酰氧基硼氢化钠、固体碱或碱溶液的进料，管道2用于回收硒粉的进料，并与过滤器6的固体物料的出口相连；液体物料通过管道3、36，分别连接3-氯-L-丙氨酸溶液罐14、化工泵35；主反应器4底部设有物料出口5，连接化工泵11；酸混合器10的顶部设有两进料管8与9，分别连接酸液储罐16和化工泵11，而底部设有出料口，通过管道12连接化工泵15；过滤器6设有一个进料口，通过管道13与化工泵15相连，另设有固体物料出料口和液体物料出料口，其中固体物料出料口通过管道2连接主反应器4，以及液体物料出料口通过管道7连接碱混合器19；碱混合器19通过管道18连接碱液储罐17，其底部的物料出口通过管道20连接化工泵21；过滤器23设有物料进口，通过管道22连接化工泵21，同时设有两个出料口，固体物料出口通过管道24连接产品罐25，液体物料出口通过管道26连接蒸发器20；蒸发器20的两个出口分别为蒸汽出口和固体出料口：蒸汽出口通过管道27连接冷凝器31，固体出口通过管道29连接固废罐30；水罐34的进料口通过管道32连接冷凝器31，而出料口通过管道34连接化工泵35。

一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备硒代胱氨酸的方法，硒粉、三乙酰氧基硼氢化钠，固体碱或碱溶液从物料管1投入主反应器4后，启动化工泵35，通过管道36注入一定水分，启动主反应器4的搅拌器，让其充分溶解并反应一段时间，继续常温搅拌反应一段时间，然后通过物料管3加入3-氯-L-丙氨酸的水溶液，依然继续搅拌一定时间。搅拌反应完成后，启动化工泵11，把主反应器4中的物料转移至酸混合器10，通过管道9注入一定的酸性物质，使酸混合器10中物料呈较强酸性，适当搅拌混合均匀，然后启动泵15，使物料通过管道13进入过滤器6，滤渣为过量硒粉，可以回收后投入主反应器4继续使用。滤液则通过管道7进入碱混合器19，通过管道18注入一定的碱溶液，最终使溶液的pH达到5-7，静置一定时间后，启动化工泵21将物料输送至过滤器23，获得的滤渣即为目标产物硒代胱氨酸，滤液则经管道26进入蒸发器28，浓缩得到固体废弃物，蒸汽经冷凝器31冷凝后收集供下一周期产品生产继续使用。

实施例1

步骤一，将3.0克硒粉、4.8克氢氧化钾、4.9克三乙酰氧基硼氢化钠装入反应器，然后加入40mL蒸馏水，最后将30mL浓度为0.5克/毫升(pH＝9.5)的3-氯-L-丙氨酸的水溶液加入反应器，室温下持续搅拌28小时(搅拌速度为600r/min)；

步骤二，反应完成后转移物料至酸混合器，用稀硫酸(6.0mol/L)调节溶液pH至2，使得大量的硒粉沉淀，经过滤器过滤出过量硒粉，而滤液转移至碱混合器，并加氢氧化钾调节PH至6.5左右，静置3天时间，再转移物料至过滤器，滤液经蒸发处理，收集固体废弃物。滤渣为硒代胱氨酸，干燥后称重1.63克，产率为80％。用液质联用检测产物的纯度，发现色谱上只有一个峰，扫描质谱其分子离子峰[M+1]为335.9，旁边伴随典型的硒元素同位素峰，如334，338，确定该化合物为硒代胱氨酸，数据与文献报道一致。

实施例2

步骤一，将2.0克硒粉、2.4克氢氧化钾、2.9克三乙酰氧基硼氢化钠装入反应器，然后加入20mL蒸馏水，而后将10mL浓度为1克/毫升(pH＝8.5)的3-氯-L-丙氨酸的水溶液加入反应器，室温下搅拌18小时(搅拌速度为800r/min)；

步骤二，完成反应后，转移物料至酸混合器，用稀盐酸(2.0mol/L)调节溶液pH至1，经过滤器过滤出过量硒粉，而滤液转移至碱混合器，并加氢氧化钾调节PH至7左右，静置3天时间，然后转移物料至过滤器，滤液经蒸发处理，收集固体废弃物。滤渣为硒代胱氨酸，干燥后称重1.15克，产率为85％。

实施例3

步骤一，将3.0克硒粉、30mL浓度为2.02mol/L氢氧化钠的水溶液、4.2克三乙酰氧基硼氢化钠装入反应器，然后加入10mL浓度为1克/毫升(pH＝9)的3-氯-L-丙氨酸的水溶液，室温下搅拌19小时(搅拌速度为600r/min)；

步骤二，反应完成后，转移物料至酸混合器，用稀盐酸调节溶液pH至1，经过滤器过滤出过量硒粉，而滤液转移至碱混合器，并加氢氧化钾调节pH至7.0左右，静置1天时间，然后转移物料至过滤器，滤液经蒸发处理，收集固体废弃物。滤渣为硒代胱氨酸，干燥后称重1.30克，产率为97％。

实施例4：

步骤一，将40mL蒸馏水、4.0克硒粉、4.8克碳酸钾、6.0克三乙酰氧基硼氢化钠装入反应器，然后加入30mL浓度为1克/毫升(pH＝9.5)的3-氯-L-丙氨酸的水溶液，室温下搅拌18小时(搅拌速度为500r/min)；

步骤二，完成反应后，转移物料至酸混合器，用磷酸调节溶液pH至1，经过滤器过滤出过量硒粉，而滤液转移至碱混合器，并加氢氧化钾调节pH至6.5左右，静置1天时间，然后转移物料至过滤器，滤液经蒸发处理，收集固体废弃物。滤渣为硒代胱氨酸，干燥后称重3.78克，产率为94％。

实施例5

步骤一，将4.1克硒粉、6.0克氢氧化钾、20mL蒸馏水、6.4克三乙酰氧基硼氢化钠装入反应器，然后将30mL浓度为1克/毫升(pH＝8.5)的3-氯-L-丙氨酸的水溶液加入反应器，室温下搅拌20小时(搅拌速度为800r/min)；

步骤二，反应完成后，将步骤一中混合物料转移至酸混合器，用浓盐酸调溶液pH至1，经过滤器过滤出过量硒粉(硒粉可以回收循环使用)，而滤液转移至碱混合器，并加氢氧化钠调节pH至6左右，静置2天时间，然后转移物料至过滤器，滤液蒸发处理，收集固体废弃物。滤渣为硒代胱氨酸，干燥后称重3.70克，产率为91％。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备L-硒代胱氨酸的方法，其特征在于包括以下步骤：

将硒粉、强碱性物质、水、三乙酰氧基硼氢化钠混合后，再加入3-氯-L-丙氨酸水溶液，并进行搅拌反应；反应完成后，经过加酸、过滤后对所得滤液加碱调节pH，然后静置过滤得到滤渣，即为L-硒代胱氨酸；

所述搅拌反应的温度为20-35℃；搅拌反应时间为6-30小时。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述硒粉、强碱性物质、三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔当量比为4：(1-40)：(1-20)；

所述硒粉与水的质量比为1：（1-50）。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述3-氯-L-丙氨酸水溶液的浓度为0.05-5克/毫升，pH=8-10。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述3-氯-L-丙氨酸与硒粉的摩尔当量比为1：（2-10）。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述加酸后溶液的pH≤2；所述加碱后溶液的pH为5-7。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述强碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种；当所述强碱性物质为溶液时，其浓度为1-10mol/L。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述静置时间为1-4天；所述加酸、过滤后，回收得到硒粉，用于下次反应；所述静置过滤后，所得滤液经蒸发处理，并收集固体废弃物。

8.根据权利要求1~7任一项所述的制备方法，其特征在于所述制备方法所使用的反应装置包括：

主反应器、酸混合器、碱混合器、过滤器、蒸发器、冷凝器、化工泵、水罐、酸液储罐、碱液储罐、产品罐、固废罐、3-氯-L-丙氨酸溶液罐；

所述主反应器包括搅拌桨以及一个通用样品进口，一个固体样品进口，两个液体进料口以及一个物料出口；所述通用样品进口用于硒粉、三乙酰氧基硼氢化钠、固体碱或碱溶液的进料；所述液体进料口用于反应原料进料和回收水；所述物料出口用于反应后混合物的卸料；所述酸混合器与碱混合器同样包括搅拌桨，以及两个液体进料口以及一个固液混合物出口；其中一个液体进料口用于酸或碱液进料，另一个用于反应后的混合物的进料；而固液混合物出口用于酸或碱调节后的酸性或碱性混合物的排出；过滤器包括一个液体样品进口和一个液体出口以及一个固液混合物出口；蒸发器的中部设有液体样品进口，顶部设有气体物料出口，底部设有固体物料出口；冷凝器顶部设有气体物料进口，底部设有液体物料出口。

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