CN110981800A - 一种乐伐替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乐伐替尼的制备方法，4‑硝基‑2‑氯苯甲腈为起始原料，在分子中引入硝基吸电子，使得苯环的电子云密度大大降低，有利于亲核取代反应，并大大降低反应的温度；氨基保护，采用ZnO作为路易斯酸，使得该步反应绿色化；通过付克酰基化，脱保护，分子内烷基化关环，相对于传统的高温反应，本申请合成路线新颖，反应温度低，条件温和、绿色，无危险步骤，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种乐伐替尼的制备方法，具体为一种口服络氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的新制备方法。
背景技术
Lenvatinib(E7080)，化学名为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材株式会社(Eisai)研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，为甲状腺癌、肝癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗药。2013年2月，lenvatinib获得FDA授予的孤儿药认定，用于治疗滤泡性、髓样、未分化和转移的或局部晚期甲状腺乳头状癌2015年2月13日，lenvatinib又获FDA批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。
乐伐替尼的合成主要由中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应制得。现有技术中常用的方案之一为7253286B2[P].2007－08－07公开的以4-氰基-3-氯苯胺为起始原料，首先在高沸点溶剂NMP下与甲醇钠反应制备4-氰基-3-甲氧基苯胺，然后与麦德鲁姆酸缩合，然后在联苯醚中高温环合，氧化，氯代，水解，酰氯化，胺化最后与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应制得。该方案主要的主要缺点为路线长，反应条件苛刻，大生产对设备要求高。
该方案的具体路线如下：
另一种方案是以4-氨基水杨酸为起始原料，首先与剧毒试剂硫酸二甲酯反应甲酯化，然后与丙二酸所丙酮，在原甲酸酯存在下缩合，然后氮气保护下高温环合，氯代，胺解，最后与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲制得。(如：中国药物化学杂志.2015，25(4):285－288.该方法依然是反应条件苛刻，同时用到剧毒试剂。
该方案的具体路线如下：
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中乐伐替尼的制备方法反应条件较为苛刻的缺陷，提供一种成本低廉，操作简便的乐伐替尼的制备新方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明的合成路线如下：
具体的，包括以下步骤：
第一步：4-硝基-2-甲氧基苯甲腈的合成(a)
4-硝基-2-氯苯甲腈溶于溶剂中，与甲醇钠进行亲核取代反应，制备4-硝基-2-氯苯甲腈(a)，分子中硝基吸电子基团的存在，使得亲核取代反应要容易的多；具体反应如下：
第二步：4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成(b)
4-硝基-2-甲氧基苯甲腈通过催化氢化，使得硝基还原成氨基，还原过程中，由于氰基和甲氧基的存在，需要控制好氢化反应的温度，否则会降低产物的收率。氢化以乙醇作为溶剂，反应温度控制在30-50度之间，氰基还原的副产物最少，同时无脱甲基反应发生；具体反应如下：
第三步：N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成(c)
4-氰基-3-甲氧基苯胺与二叔丁氧羰基二碳酸酯((Boc)2O)反应进行氨基保护，通常选择碱作为催化剂，同时路易斯酸也用于氨基(Boc)2O保护。在本项目开发中，发现路易斯酸ZnO能够有效的催化该反应，进行氨基保护，制得N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-甲氧基苯胺(c),而反应中的ZnO不溶于反应体系和水，属于非均相反应，催化剂可以有效的回收，并重复使用，使得本步反应呈现绿色化；具体反应如下：
第四步：4-氰基-3-甲氧基-2-(3-氯乙酰基)苯胺的合成(d)
N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-甲氧基苯胺与3-氯丙酰氯在路易斯酸AlCl3催化下进行付克酰基化反应，同时反应中产生的HCl脱去氨基保护，制得4-氰基-3-甲氧基-2-(3-氯乙酰基)苯胺(d),本项目合成中，付克酰基化反应与氨基脱保护同时进行，由于氨基的亲核性，所以反应中三氯化铝的用量要在1.5-2当量；具体反应如下：
第五步：6-氰基-7-甲氧基四氢喹啉-4-酮的合成(e)
4-氰基-3-甲氧基-2-(3-氯乙酰基)苯胺在碱性条件下进行分子内烷基化反应，环合形成6-氰基-7-甲氧基四氢喹啉-4-酮(e)，具体反应如下：
第六步：6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮的合成(f)
6-氰基-7-甲氧基四氢喹啉-4-酮经DDQ氧化脱氢形成6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮(f)；具体反应如下：
第七步：6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成(g)
6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮与氯化亚砜反应合成6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮的合成(g)；具体反应如下：
第八步：6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成(h)
6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮在酸性条件下水解合成6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯啉(h)；具体反映如下：
第九步：乐伐替尼的合成(i)
6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱性条件亲核取代反应制得乐伐替尼(i)；具体反映如下：
本发明以4-硝基-2-氯苯甲腈为起始原料，经亲核取代反应形成甲醚，硝基还原，氨基保护，与3-氯丙酰氯经付克酰基化反应，同时反应中形成的酸脱去氨基保护，碱性条件下分子内烷基化反应，DDQ氧化脱氢形成4-喹啉酮，然后在氯化亚砜左右下形成4-氯喹啉，然后在酸性条件下氰基水解成酰胺，直接合成乐伐替尼关键中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉(i)。然后与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱作用下进行烷基化反应制得乐伐替尼。
本发明所达到的有益效果是：
本发明以4-硝基-2-氯苯甲腈为起始原料，在分子中引入硝基吸电子，使得苯环的电子云密度大大降低，有利于亲核取代反应，并大大降低反应的温度；氨基保护，采用ZnO作为路易斯酸，使得该步反应绿色化；通过付克酰基化，脱保护，分子内烷基化关环，相对于传统的高温反应，本申请合成路线新颖，反应温度低，条件温和、绿色，无危险步骤，适合工业化生产。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的色谱图；
图2是乐伐替尼的色谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
S1、4-硝基-2-甲氧基苯甲腈的合成(a)
取4-硝基-2-氯苯甲腈181g,溶于300g甲醇中，加热回流溶解，向体系中滴加30％甲醇钠溶液300g,1h滴完，滴完后，反应体系保温反应12h,反应结束后，减压回收大部分甲醇，残留物倒入冰水中，析出大量黄色固体，过滤，滤饼水洗至中性，滤饼用异丙醇重结晶得黄色固体147g,收率83％。
S2、4-氰基-2-甲氧基苯胺的合成(b)
取4-硝基-2-甲氧基苯甲腈17.8g,溶于50毫升乙醇中，首先用氮气置换体系中空气三次，再通入氢气置换反应体系三次，加入Pd/C 1.5g,体系升温至40度反应4h,反应结束后，体系冷却至室温，撤去氢源，过滤减压回收溶剂，残留物，加入冰稀盐酸(1mol/L)100毫升，乙酸乙酯萃取两次，水层用碳酸钠调节至pH9-10，析出大量黄色固体，异丙醇重结晶得淡黄色固体粉末，真空干燥得11.3g,收率76％。
S3、N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成(c)
取4-氰基-2-甲氧基苯胺148g,加入二叔丁氧羰基二碳酸酯400g,ZnO 5g，室温反应2h,反应结束后，反应体系过滤除去ZnO,残留物倒入300毫升水中，500毫升乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得白色固体粉末246g,收率99％。
S4、4-氰基-3-甲氧基-2-(3-氯乙酰基)苯胺的合成(d)
取N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-甲氧基苯胺124g,溶于350毫升四氯乙烯中，冰浴下体系冷却至5°，加入3-氯丙酰氯70g,体系保温至5-10°，分批加入无水三氯化铝120g,控制体系温度在5-10度，30分钟左右加完，加完之后，体系缓慢升温至室温继续反应1.5h,反应结束后，反应体系缓慢倒入冰水中，搅拌40-60分钟，碳酸钠调节体系pH至中性，400毫升乙酸乙酯萃取，有机层水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，甲叔醚重结晶得淡黄色固体176g,收率74％。
S5、6-氰基-7-甲氧基四氢喹啉-4-酮的合成(e)
取4-氰基-3-甲氧基-2-(3-氯乙酰基)苯胺119g,溶于400ml乙腈中，加入氢氧化钠25g,升温回流反应7h,反应结束后，过滤，滤液减压回收溶剂，向体系中加入300毫升乙酸乙酯，搅拌均匀，缓慢倒入冰水中，分液，有机层水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂，甲叔醚重结晶得92g,收率91％。
S6、6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮的合成(f)
取6-氰基-7-甲氧基四氢喹啉-4-酮101g,溶于200毫升乙酸乙酯中，加入DDQ200g,体系回流反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，向体系中加入冰稀盐酸至pH至2-3，搅拌30分钟，分液，水层碳酸钠调节pH至9-10，析出大量黄色固体，甲叔醚重结晶得91g,收率91％。
S7、6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成(g)
取6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮100g,加入300g氯化亚砜，体系升温至回流，反应6h,反应结束后，减压回收未反应的氯化亚砜，残留物加入乙酸乙酯搅拌均匀，体系缓慢倒入冰水中，碳酸钠调节体系的pH至9左右，搅拌3h,分液，有机层水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得淡黄色固体粉末101g,收率93％。
S8、6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉(h)
取6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉109g,加入乙酸100g,3mol/L的稀盐酸100毫升，体系升温至60度反应3h,反应结束后，体系冷却至室温，氢氧化钠条件体系的pH至9-10，析出大量黄色固体，过滤，滤饼水洗至中性，异丙醇-甲醇-异丙醇三次重结晶得白色固体102g,收率87％。
S9、乐伐替尼的合成(i)
取6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉23.6g,1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲26g,溶于100毫升DMF中，加入乙醇钠100g,体系升温至90度反应12h,反应结束后，体系冷却至室温，反应体系缓慢倒入100毫升水中，析出大量固体，过滤，滤饼水洗，滤饼异丙醇重结晶得白色固体32.5g,收率77％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
2.如权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于，合成产物b时反应的温度为30-50℃。
3.如权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于，合成产物d时三氯化铝的用量为1.5-2当量。
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