CN110935057A - 多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，将明胶水溶液加入超支化聚氨基酯聚合物(HB‑PBAE)溶液中，旋涡离心混合均匀后，再向上述溶液中加入六水合氯化铁溶液，再次旋涡离心混合均匀，再次向上述混合液中加入聚乙烯基咪唑(PVI)溶液旋涡离心混合均匀后，即得到金属离子响应性凝胶，将上述凝胶浸泡在过渡金属离子溶液中，得到具有抗菌效果的多巴胺基组织粘合剂。浸泡铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶所在的培养基中的细菌活性都较低，证明该金属离子响应性凝胶有良好的灭菌效果。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，更具体地说涉及一种多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用。
背景技术
水凝胶是一种三维网络结构，其较高的含水量给伤口起到了良好的保湿作用，能有效促进伤口的愈合，并且水凝胶具有良好的生物相容性、自修复性能，这些优秀性能为凝胶在生物医学传感器、自修复材料、伤口敷料方面提供广阔的应用空间。
刺激响应性水凝胶是一类能够对外界环境刺激做出响应并有相应的物理、化学或构象变化的生物材料。传统的刺激响应性水凝胶主要有pH响应性凝胶、温敏性凝胶，光敏性凝胶、离子响应性凝胶和电磁响应性凝胶等。发生响应后，凝胶一些基本的材料性质会有所改变，譬如溶胀度、孔隙率、物理结构及模量等。近年来刺激响应性凝胶已得到广泛研究，并在药物递送、生物传感器和组织工程支架方面有良好的应用。
咪唑基团和过渡金属离子的络合和解络合作用被广泛的研究，多数二价金属离子都能与咪唑基团很好的络合，并在生物体内发挥着重要作用。其中，金属离子也能与咪唑基团络合，并且金属离子良好的抗菌效果为其作为皮肤伤口敷料提供保障。
发明内容
本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，本发明用RAFT法合成聚乙烯基咪唑(PVI)作为凝胶的原料之一，其中含有的大量咪唑基团能与过渡金属离子Cu2+、Zn2+、Ni2+络合，使凝胶具有良好的金属离子响应性，将凝胶浸泡在过渡金属离子的溶液中，使得凝胶中的咪唑基团和过渡金属离子的络合，进而使得凝胶具有抗菌性。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，按照下述步骤进行：
步骤1，将1-乙烯基咪唑(VI)单体、链转移剂二硫化四乙基秋兰姆(DS)、引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)溶解于N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，混合均匀后，抽真空，置于60-80℃油浴中反应5-9h后，冷乙醚提纯，即得到聚乙烯基咪唑(PVI)；
步骤2，将明胶置于36-38℃的水浴中充分溶解得到明胶水溶液，将明胶水溶液加入超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液中，旋涡离心混合均匀后，再向上述溶液中加入六水合氯化铁溶液，再次旋涡离心混合均匀，再次向上述混合液中加入聚乙烯基咪唑(PVI)溶液旋涡离心混合均匀后，即得到金属离子响应性凝胶；
其中，1-乙烯基咪唑(VI)单体、链转移剂二硫化四乙基秋兰姆(DS)和引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为(40-60)：(1-3):(1-3)，铁离子的最终浓度(最终浓度＝铁离子/明胶水溶液、超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液、六水合氯化铁溶液和聚乙烯基咪唑(PVI)溶液体积之和)为80-120mM，明胶、超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)和聚乙烯基咪唑(PVI)的最终质量分数(最终质量分数＝明胶或超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)或聚乙烯基咪唑(PVI)/明胶水溶液、超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液、六水合氯化铁溶液和聚乙烯基咪唑(PVI)溶液体积之和)之比为(3-15％)：(5-30％)：(5-15％)。
在步骤1中，1-乙烯基咪唑(VI)单体、链转移剂二硫化四乙基秋兰姆(DS)和引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为(45-55)：(1-2):(2-3)。
在步骤1中，反应温度为65-75℃，反应时间为6-7h。
在步骤2中，铁离子的最终浓度为90-110mM。
在步骤2中，明胶、超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)和聚乙烯基咪唑(PVI)的最终的质量分数之比为(5-10％)：(10-20％)：(8-12％)。
本发明的有益效果为：本发明用RAFT法合成聚乙烯基咪唑(PVI)作为凝胶的原料之一，其中含有的大量咪唑基团能与过渡金属离子Cu2+、Zn2+、Ni2+络合，使凝胶具有良好的金属离子响应性，通过测试其流变性能可明显观察到与金属离子响应后的凝胶储能模量明显增加，另外，测试其搭接剪切黏附性能发现，凝胶通过短暂的浸泡锌离子溶液后最大黏附强度就降低至浸泡前的20％，通过储能模量的突变和粘附力的骤减，证明该凝胶是一种金属离子响应性凝胶；浸泡铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶所在的培养基中的细菌活性都较低，证明该金属离子响应性凝胶有良好的灭菌效果。
附图说明
图1是本发明制备得到金属离子响应性凝胶的扫描电镜图；
图2是本发明制备得到金属离子响应性凝胶的搭接剪切黏附性能测试前后对比图；
图3是本发明制备得到金属离子响应性凝胶的浸泡锌离子溶液不同时间后的剪切强度-位移曲线；
图4是本发明制备得到金属离子响应性凝胶经原位成胶后分别在第300s时滴加不同种金属离子时凝胶的储能模量随时间的变化曲线；
图5是大鼠背部创伤模型的构建过程及上药后图片；
图6是本发明制备得到金属离子响应性凝胶的在大鼠背部创伤模型上原位成胶图片；
图7是使用了本发明制备得到金属离子响应性凝胶后的大鼠背部创伤模型在不同时间段伤口愈合的图片，其中，①为空白组，②为皮肤创伤后用金属离子响应性凝胶处理，换药时不喷洒Zn2+溶液，③为皮肤创伤后用金属离子响应性凝胶处理，换药前先喷洒Zn2+溶液，④为皮肤创伤仅喷洒Zn2+溶液，⑤为皮肤创伤后用市售清创凝胶处理；
图8是本发明制备得到金属离子响应性凝胶分别是培养大肠杆菌和金色葡萄球菌的抑菌实验图，其中，a是培养大肠杆菌，b是培养金色葡萄球菌，c是培养有大肠杆菌的培养基中观测到的抑菌环直径统计学分析图，d是培养有金色葡萄球菌的培养基中观测到的抑菌环直径统计学分析图，1为金属离子响应性凝胶，2为浸泡了钙离子的金属离子响应性凝胶，3为浸泡了铜离子的金属离子响应性凝胶，4为浸泡了镍离子的金属离子响应性凝胶，5为浸泡了锌离子的金属离子响应性凝胶；
图9是以细菌悬浮液法测定金色葡萄球菌和大肠杆菌在放有浸泡不同种金属离子的金属离子响应性凝胶的培养基中的相对活性统计学分析图，其中，a是培养大肠杆菌，b是培养金色葡萄球菌，1为金属离子响应性凝胶，2为浸泡了钙离子的金属离子响应性凝胶，3为浸泡了铜离子的金属离子响应性凝胶，4为浸泡了镍离子的金属离子响应性凝胶，5为浸泡了锌离子的金属离子响应性凝胶。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
取5.8825g 1-乙烯基咪唑(VI)于10ml离心管中，0.37g二硫化四乙基秋兰姆(DS)于4ml离心管中，0.41g偶氮二异丁腈(AIBN)于4ml离心管中，再量取25mlN-N二甲基甲酰胺(DMF)于50ml烧杯中，最后将上述称量物都置于100ml圆底烧瓶中充分混合，后先在转子搅拌下抽真空，除去其中的氧气，再通入氮气，该操作过程反复循环3次后，使烧瓶中处于氮气环境后，将反应装置置于70℃油浴中加热6h。反应结束将装置自然冷却至室温20-25℃，然后用冷乙醚提纯，提纯时乙醚用量约为产物的5倍，总共提纯3次，提纯至最后一次时提纯剂用量为反应物4倍，即得到聚乙烯基咪唑(PVI)。
将明胶置于37℃的水浴中充分溶解得到明胶水溶液，其中，明胶水溶液、聚乙烯基咪唑(PVI)和超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的质量分数分别为5％、10％和10％；配制浓度为900mM的铁离子溶液；量取100μl的明胶溶液置于装有34μl超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的4ml离心管中，涡旋混匀后继续加入27μl的六水合氯化铁溶液中再次涡旋混匀，最后加入50μl的聚乙烯基咪唑(PVI)溶液，得到金属离子响应性凝胶。
如图1所示，金属离子响应性凝胶由于超支化氨基酯聚合物(HB-PBAE)的存在，在形貌上呈现出多孔的缠结结构。
金属离子响应性凝胶性能测试：
将金属离子响应性凝胶均匀涂抹于载玻片上，再盖上另一载玻片，用夹子夹紧载玻片，10min后准备测量其搭接剪切黏附强度；如图2所示，拉伸时选用10kgf传感器，设定拉伸速度为2mm/min，方形黑色区域为拉伸前凝胶将两块载玻片紧密黏附的区域，待拉伸后，该区域出现拉丝现象，证实该凝胶在发生金属离子响应性前对玻璃片有良好的黏附性。
如图3所示，可看出仅浸泡锌离子溶液10min后凝胶的最大剪切强度就从29.9kPa下降至6.2kPa,其黏附能力仅为初始值的20％，可见锌离子与咪唑基团的络合效率很高，随浸泡时间进一步增加，凝胶的最大剪切强度还在继续下降，因此其粘性也在继续下降，半小时后其黏附强度仅为4.1kPa。
设定流变仪测试时间为600s，频率为1Hz，测试温度为室温20-25℃；将金属离子响应性凝胶于流变仪的上原位成胶后开始测试其时间扫描谱图，待测试到300s后在金属离子响应性凝胶周围滴加200mM的硫酸锌水溶液后继续测试；如图4所示，除钙离子外，滴加锌离子、铜离子和镍离子的凝胶在第300s时储能模量均发生数量级的突变，其中滴加镍离子的凝胶响变化最为明显，储能模量变化为11000-11500kPa，滴加铜离子的凝胶的金属离子响应性表现较弱，储能模量变化为2200-2500kPa，因此证实镍离子、锌离子、铜离子均能与咪唑基团发生络合，有良好的金属离子响应性。并且通过凝胶数量级的储能模量变化证实凝胶的回弹效果变弱，硬度变大。
实施例2
设计一个空白组①，4个实验组，实验组：②为皮肤创伤后用金属离子响应性凝胶处理，换药时不喷洒Zn2+溶液，③为皮肤创伤后用金属离子响应性凝胶处理，换药前先喷洒Zn2+溶液，④为皮肤创伤仅喷洒Zn2+溶液，⑤为皮肤创伤后用市售清创凝胶处理。
首先，给大鼠注射适量水合氯醛将大鼠麻醉，然后将老鼠的四肢用橡皮筋分别固定于手术板上，再用动物电推剪将大鼠背部鼠毛剔除干净并用碘伏消毒；其次，用印尼在大鼠背部盖上直径约为1.5cm圆环图样，用已消毒的手术刀在大鼠背部照圆环样剪掉其皮肤，注意与肌肉组织分离，以免误伤肌肉组织；最后，用手术缝合线将在实验室裁剪的内径为1.6cm，外径为2.4cm的硅胶环缝于创伤周围。
配制总质量为600mg的凝胶，超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液、聚乙烯基咪唑(PVI)和明胶水溶液的质量分数分别为10％、10％和5％，其中，铁离子的最终浓度控制在100mM。
将上述配制凝胶前体溶液转移至注射器中，缓慢注射在②③两个对照组的皮肤创伤上，待其原位成胶完全后贴上无菌透明敷料，并包上纱布和自粘绷带。④组和⑤组分别涂上锌离子溶液和市售清创凝胶，上药完毕后同样贴上透明敷料，裹上绷带。
每隔三天对大鼠换一次药。第③组先在残余药物上喷洒硫酸锌溶液后换药，其余实验组直接换药，对照组不做任何处理。每次换药时拍照记录大鼠伤口愈合情况。
如图6所示，金属离子响应性凝胶可顺利从注射器中挤出，并在伤口上原位成胶。
如图7所示，观察整体伤口愈合情况发现各组伤口在第15天时基本痊愈，其中，发生金属离子响应后换药的金属离子响应性凝胶与市售凝胶组的大鼠愈合效果最好，另外对比第四天换药时的②③可发现，换药前未喷洒锌离子的伤口，在换药时由于凝胶与创面的粘附力对未痊愈的创面造成了严重的二次伤害，严重减慢了大鼠背部皮肤创伤的愈合速度，但在③组中由于换药前提前喷洒了硫酸锌溶液，凝胶发生了金属离子响应，使其变硬，粘附力减弱，故金属离子响应性凝胶可轻松地从新生组织上脱离而不给其造成伤害。
实施例3
取450μL水分别分配于装有60mg超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)、60mg聚乙烯基咪唑(PVI)、30mg明胶和0.0091g六水合氯铁的4ml离心管中，涡旋充分混匀后转移至直径为15mm厚度为1mm的平行板夹具中，待其完全成胶后将其取出。
圆片状凝胶放置于75％的乙醇溶液中消毒，每30min跟换一次，共跟换5次，然后用无菌纯水将乙醇置换出，跟换时间间隔与跟换次数与乙醇溶液相同。
称量1g胰蛋白胨、0.5g酵母、1g氯化钠，将其倒入装有100mL的水中充分搅拌30-50min，至溶液澄清后将混合液转移至锥形瓶中，将锥形瓶用报纸封口后放入灭菌锅中灭菌1h，最后在超净台中将培养基冷却到室温。
固体培养基的配制仅需在液体培养基中加入质量分数1.5％的琼脂糖即可。
将冻存的细菌放入42℃的水浴恒温振荡器中以220rmp的震荡速度快速震荡40s左右，细菌即可复苏。
将复苏的细菌在超净台中分别放入装有凝胶圆片和切碎凝胶的固体和液体培养基中，在恒温箱中培养12h。
观测在固体培养基周围凝胶抑菌环的直径大小
取五支10mL灭菌离心管，加入5mL灭菌液体培养基和50μL细菌悬浮液，一支作为空白组，另外四支分别加入浸泡过锌离子、镍离子、铜离子和钙离子的无菌切碎凝胶200mg，在转速220rpm的条件下37℃恒温震荡6h后关闭恒温振荡器，静置后取上清液测量其在波长为600nm时的吸光度，计算细菌相对活性。其中计算公式为：相对活性＝Abs样品/Abs空白样，其中空白组为不添加任何凝胶的装有细菌的培养基。
如图8所示，在培养有金色葡萄球菌的培养基中浸泡过铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶抑菌环直径为7-9mm，在培养有大肠杆菌的培养基中浸泡过铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶抑菌环直径为6-8mm，三种离子均显示出良好的抗菌效果，在两种不同菌种的培养基中未浸泡金属离子和浸泡钙离子的金属离子响应性凝胶周围并未出现抑菌环；统计结果与a、b相符，浸泡铜离子、镍离子和锌离子的凝胶在两种菌种的培养基都产生了明显的抑菌环，证实其良好的抗菌效果。
如图9所示，浸泡铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶所在的培养基中的细菌活性都较低，证明该金属离子响应性凝胶有良好的灭菌效果。
实施例4
取11.765g 1-乙烯基咪唑(VI)于50ml烧杯中，0.74g二硫化四乙基秋兰姆(DS)于4ml离心管中，0.82g偶氮二异丁腈(AIBN)于4ml离心管中，再量取50mlN-N二甲基甲酰胺(DMF)于100ml烧杯中，最后将上述称量物都置于100ml圆底烧瓶中充分混合，后先在转子搅拌下抽真空，除去其中的氧气，再通入氮气，该操作过程反复循环3次后，使烧瓶中处于氮气环境后，将反应装置置于60℃油浴中加热9h。反应结束将装置自然冷却至室温20-25℃，然后用冷乙醚提纯，提纯时乙醚用量约为产物的5倍，总共提纯3次，提纯至最后一次时提纯剂用量为反应物4倍，即得到聚乙烯基咪唑(PVI)。
将明胶置于36℃的水浴中充分溶解得到明胶水溶液，其中，明胶水溶液、聚乙烯基咪唑(PVI)和超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的质量分数分别为5％、10％和5％；配制浓度为900mM的铁离子溶液；量取100μl的明胶溶液置于装有17μl超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的4ml离心管中，涡旋混匀后继续加入27μl的六水合氯化铁溶液中再次涡旋混匀，最后加入50μl的聚乙烯基咪唑(PVI)溶液，得到金属离子响应性凝胶。
实施例5
取11.765g 1-乙烯基咪唑(VI)于50ml烧杯中，0.74g二硫化四乙基秋兰姆(DS)于4ml离心管中，0.82g偶氮二异丁腈(AIBN)于4ml离心管中，再量取50mlN-N二甲基甲酰胺(DMF)于100ml烧杯中，最后将上述称量物都置于100ml圆底烧瓶中充分混合，后先在转子搅拌下抽真空，除去其中的氧气，再通入氮气，该操作过程反复循环3次后，使烧瓶中处于氮气环境后，将反应装置置于80℃油浴中加热5h。反应结束将装置自然冷却至室温20-25℃，然后用冷乙醚提纯，提纯时乙醚用量约为产物的5倍，总共提纯3次，提纯至最后一次时提纯剂用量为反应物4倍，即得到聚乙烯基咪唑(PVI)。
将明胶置于38℃的水浴中充分溶解得到明胶水溶液，其中，明胶水溶液、聚乙烯基咪唑(PVI)和超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的质量分数分别为5％、10％和20％；配制浓度为900mM的铁离子溶液；量取100μl的明胶溶液置于装有68μl超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的4ml离心管中，涡旋混匀后继续加入27μl的六水合氯化铁溶液中再次涡旋混匀，最后加入50μl的聚乙烯基咪唑(PVI)溶液，得到金属离子响应性凝胶。
实施例6
取2.9413g 1-乙烯基咪唑(VI)于5ml离心管中，0.185g二硫化四乙基秋兰姆(DS)于4ml离心管中，0.205g偶氮二异丁腈(AIBN)于4ml离心管中，再量取12.5mlN-N二甲基甲酰胺(DMF)于50ml烧杯中，最后将上述称量物都置于50ml圆底烧瓶中充分混合，后先在转子搅拌下抽真空，除去其中的氧气，再通入氮气，该操作过程反复循环3次后，使烧瓶中处于氮气环境后，将反应装置置于65℃油浴中加热7h。反应结束将装置自然冷却至室温20-25℃，然后用冷乙醚提纯，提纯时乙醚用量约为产物的5倍，总共提纯3次，提纯至最后一次时提纯剂用量为反应物4倍，即得到聚乙烯基咪唑(PVI)。将明胶置于37℃的水浴中充分溶解得到明胶水溶液，其中，明胶水溶液、聚乙烯基咪唑(PVI)和超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的质量分数分别为5％、10％和30％；配制浓度为900mM的铁离子溶液；量取100μl的明胶溶液置于装有102μl超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液的4ml离心管中，涡旋混匀后继续加入27μl的六水合氯化铁溶液中再次涡旋混匀，最后加入50μl的聚乙烯基咪唑(PVI)溶液，得到金属离子响应性凝胶。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：将明胶置于36-38℃的水浴中充分溶解得到明胶水溶液，将明胶水溶液加入超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)溶液中，旋涡离心混合均匀后，再向上述溶液中加入六水合氯化铁溶液，再次旋涡离心混合均匀，再次向上述混合液中加入聚乙烯基咪唑(PVI)溶液旋涡离心混合均匀后，即得到金属离子响应性凝胶，将上述凝胶浸泡在过渡金属离子溶液中，得到具有抗菌效果的多巴胺基组织粘合剂；
其中，铁离子的最终浓度为80-120mM，明胶、超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)和聚乙烯基咪唑(PVI)的最终质量分数之比为(3-15％)：(5-30％)：(5-15％)。
2.根据权利要求1所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：聚乙烯基咪唑(PVI)的制备：将1-乙烯基咪唑(VI)单体、链转移剂二硫化四乙基秋兰姆(DS)、引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)溶解于N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，混合均匀后，抽真空，置于60-80℃油浴中反应5-9h后，冷乙醚提纯，即得到聚乙烯基咪唑(PVI)，其中，1-乙烯基咪唑(VI)单体、链转移剂二硫化四乙基秋兰姆(DS)和引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为(40-60)：(1-3):(1-3)。
3.根据权利要求2所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：1-乙烯基咪唑(VI)单体、链转移剂二硫化四乙基秋兰姆(DS)和引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为(45-55)：(1-2):(2-3)。
4.根据权利要求2所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：反应温度为65-75℃，反应时间为6-7h。
5.根据权利要求2所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：明胶、超支化聚氨基酯聚合物(HB-PBAE)和聚乙烯基咪唑(PVI)的最终的质量分数之比为(5-10％)：(10-20％)：(8-12％)。
6.根据权利要求2所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：铁离子的最终浓度为90-110mM。
7.根据权利要求2所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：过渡金属离子溶液中的过渡金属离子为铜离子、镍离子和锌离子。
8.根据权利要求7所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：浸泡过铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶所在的培养基中的细菌活性低，证明该金属离子响应性凝胶具有灭菌效果。
9.根据权利要求8所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：在培养有金色葡萄球菌的培养基中浸泡过铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶抑菌环直径为7-9mm。
10.根据权利要求8所述的多巴胺基组织粘合剂在抗菌生物医药材料上的应用，其特征在于：在培养有大肠杆菌的培养基中浸泡过铜离子、镍离子和锌离子的金属离子响应性凝胶抑菌环直径为6-8mm。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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