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CN110917176A - 一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法 - Google Patents

一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法 Download PDF

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CN110917176A CN201811011984.8A CN201811011984A CN110917176A CN 110917176 A CN110917176 A CN 110917176A CN 201811011984 A CN201811011984 A CN 201811011984A CN 110917176 A CN110917176 A CN 110917176A
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张锁慧
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Zhongke Microneedle (beijing) Technology Co Ltd
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Zhongke Microneedle (beijing) Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法。本发明首先公开了可植入型缓释微针包括针尖、针体和基底；所述针尖包括针尖中心层和针尖外层；所述针尖中心层由包含生物可降解不溶于水的高分子材料基质形成；所述针尖外层、针体和基底由包含水溶性高分子材料基质形成。本发明还公开了上述微针的制备方法和包含上述微针的微针贴片。本发明微针或微针贴片用高分子材料制作针尖中心层，用水溶性高分子材料制作基底、针体和针尖外层，形成针尖中心层难溶于水的微针或微针贴片，作用于皮肤后，吸收皮肤的水分，使基底和针体与针尖在0.5‑2h内快速分离，基底被揭下后，针尖会被留在皮内，用药者不需长时间贴敷，就能保证药物在体内长效释放。

Description

一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法。
背景技术
经皮给药制剂是药物通过皮肤给药的一种剂型，可以避免肠胃环境对药效的干扰和肝脏“首过效应”，维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，延长有效作用时间，减少用药次数，患者可自主给药，依从性较好。但皮肤外层的角质层会对药物的吸收造成阻碍，药物也不易深入体内，导致对药物的选择非常局限。近年来，微针技术得到了广泛的关注，它是经皮给药的物理促渗方法之一，可实现无痛精确给药。
传统的金属、玻璃以及硅材料制作的微针因其材料本身的性能，在使用时不可避免的会断落在皮肤内，对人体造成损伤。近年来新兴的聚合物微针，所用的材料包括可被皮肤吸收的水溶性高分子、生物相容性高分子和生物可降解高分子材料，大大降低了使用风险，同时聚合物微针具有生产成本低，制作工艺简单，可大批量生产，以及环境友好等优势，微针制作通过选择不同理化性质的水溶性高分子材料或生物可降解高分子材料能实现药物的可控释放。近年来，众多科研工作者致力于用聚乳酸类可降解高分子材料制作生物相容性好、可自然降解且易制备的聚合物微针。
中国专利(CN104888343 A)中公开了一种高分子实心微针及其批量制备方法。本发明中所述的材料为生物可降解不溶于水的高分子材料，所用的制备方法是将高分子材料颗粒放在微针模具上，在密闭加热装置中加热至颗粒融化，并通过制备装置将熔体趁热压模成型。但该专利中制备的微针无法负载药物，在使用时微针仅起到预处理皮肤、破坏皮肤角质层屏障的作用。
国际专利(WO2007/030477)中公开了一种含有药物颗粒和/或吸附有或加有药物的颗粒和相关药物贮器的固体药物溶液穿孔器(SSPP系统)。为了进行药物递送，所述SSPP系统包括颗粒形式的活性药物成分或吸附于基质材料的颗粒表面，一与患者身体接触就溶解的药物。所述的惰性颗粒是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或氢氧化铝和磷酸铝。该方法制作的微针可负载蛋白、疫苗类药物，但该方法中因药物是吸附在PLGA惰性颗粒上，其缓释作用基本没有。
文献1(Pharmaceutical Research.2006May；23(5):1008-19.)提出了一种用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)做微针支架材料制备微针的方法，该方法通过将药物或者负载药物的聚乳酸或羧甲基纤维素钠的微球载入微针中，以实现药物的可控释放，但该方法中因微针的主体基质材料为PLGA，用药者需长期贴敷直至支架材料PLGA完全降解。
文献2(Biomed Microdevices.2007 Apr；9(2):223-34)提出了一种用PLA、PGA或PLGA微球制备多孔、多层生物可降解微针的方法。该方法是通过将生物可降解高分子材料制作的微球注入到模具中，并通过挤压以及超声焊接或热焊接技术制备多孔或多层微针，该微针制作需先经过喷雾干燥技术或乳化法制备微球，工艺复杂。所述的多孔、多层微针相比于单一微针而言较弱、易折断，难以有效地从模具中脱模。
综上，就目前来看，以聚乳酸微针为例，微针制作可以分成两类，一是先把聚乳酸类可降解高分子材料及药物制作成微球，然后加入微针模具上，然后加热熔融冷却后形成具有一定机械强度的微针，这种微针可以负载药物，但是需先制作成微球再形成微针，操作繁琐，成本高；另外一种是将聚乳酸粉末直接加入微针模具上，加热熔融(高于200℃)后冷却形成微针，而这种制作方法很难负载药物。
因此，需要提供一种工艺简单，安全性高，无需长期贴敷的聚乳酸类的可植入型缓释微针。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种可植入型缓释微针，该微针具有足够的机械强度，可将聚乳酸类针尖植入皮内，实现方便、安全、可生物降解和高效的给药目的。
本发明的第二个目的在于提供一种上述可植入型缓释微针的制备方法，该方法工艺简单、成本低。
本发明的第三个目的在于提供包含上述可植入型缓释微针的微针贴片。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明提供一种可植入型缓释微针，包括针尖、针体和基底；所述针尖包括针尖中心层和针尖外层；所述针尖中心层由包含生物可降解不溶于水的高分子材料基质形成；所述针尖外层、针体和基底由包含水溶性高分子材料基质形成。
进一步，所述生物可降解不溶于水的高分子材料包括但不限于聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚乙丙交酯、聚羟基乙酸和聚己内酯中的一种或几种。
本发明所述微针的针尖外层的水溶性高分子材料与微针针体的水溶性高分子材料相连接，能够增强微针的机械强度，提高微针穿刺皮肤的成功率。如果没有微针外层的包裹，由于微针中心层的生物可降解材料亲水性弱，与针体的水溶性高分子基质材料之间的连接强度低，微针穿刺时容易折断，进入皮肤的针尖成功率相对较低，微针穿刺皮肤的质量不可控。
进一步，所述针尖中心层包含至少一种活性成分；优选的，所述生物可降解不溶于水的高分子材料与活性成分的质量比为0.5:1～1000:1，以保证微针机械强度及皮肤穿刺性。
在本发明优选的实施方式中，所述针尖中心层还包括致孔剂，所述致孔剂有助于皮内水分子进入针尖中心层基质内部，调控药物释放速率。所述致孔剂包括但不限于氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、海藻糖、麦芽糖、聚乙二醇、环糊精及其衍生物、聚甲基吡咯烷酮(PVP)、低分子量透明质酸及其钠盐(分子量为5–100kDa)、低分子量纤维素类衍生物(分子量为5–100kDa)中的一种或几种。
优选地，所述致孔剂占针尖中心层总质量的0.1％-10％。
在本发明优选的实施方式中，所述针尖中心层还包括保护剂，保护剂包括但不限于多羟基化合物(甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇等)、糖类化合物(海藻糖、糊精、乳糖、蔗糖、麦芽糖等)、血清白蛋白、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素、氨基酸(脯氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸等)中的一种或几种。
优选地，所述保护剂占针尖中心层总质量的0.1％-10％。
进一步，所述水溶性高分子材料包括但不限于羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯酮(PVP)及其衍生物、透明质酸钠及其衍生物、硫酸软骨素、壳聚糖衍生物、聚丙烯酰胺衍生物、聚谷氨酸、聚多巴胺、普鲁兰多糖、明胶、胶原蛋白、植物蛋白、蚕丝蛋白的一种或几种。
优选地，所述水溶性高分子材料的分子量为20-2000kDa。
优选地，所述针尖外层、针体和基底还包括小分子量糖类和多元醇类化合物，具体的可以为海藻糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、甘油等一种或者几种，以加速水溶性高分子材料的溶解速度。
优选地，所述针尖外层与针体和基底是同一类水溶性高分子材料。
进一步，所述针尖为圆锥状或多角锥状，优选地，针尖为圆锥状；所述微针针尖的密度为：每平方厘米的基底上具有25-1000针体和针尖；所述针尖和针体高度为0.3-2毫米，针尖角度为10-60°，基底厚度为10-300μm。所述针尖中心层的高度不大于针尖和针体高度的三分之二。
本发明还提供了上述可植入型缓释微针的制备方法，包括以下步骤：
1)将生物可降解不溶于水的高分子材料与一部分有机溶剂混合，加入或不加入致孔剂，加入或不加入保护剂，制备针尖中心层基质材料溶液；将活性成分与剩余有机溶剂混合制备药物溶液；将药物溶液与针尖中心层基质材料溶液混合，得到针尖中心层注模液；
或者，
将生物可降解不溶于水的高分子材料与有机溶剂混合，加入或不加入致孔剂，加入或不加入保护剂，加入活性成分，混合均匀得到针尖中心层注模液；
2)将水溶性高分子材料与水混合，加入或者不加入小分子糖类或多元醇类化合物，混合均匀得到针尖外层注模液；将水溶性高分子材料与水混合，加入或者不加入小分子糖类或多元醇类化合物，混合均匀得到针体和基底注模液；
3)将针尖外层注模液注入微针模具中，干燥，制备针尖外层；将所述针尖中心层注模液注入上述微针模具中，加热，去除有机溶剂并冷却；将所述针体和基底注模液注入微针模具中制备针体和基底，干燥，脱模，即可。
进一步，所述有机溶剂包括但不限于丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯或N-甲基吡咯烷酮；优选地，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
进一步，所述针尖中心层注模液中生物可降解不溶于水的高分子材料的质量浓度为5-30％；所述针尖外层注模液中水溶性高分子材料的质量浓度为0.5-10％；所述针体和基底注模液中水溶性高分子材料的质量浓度为10-50％；所述生物可降解不溶于水的高分子材料与活性成分的质量比为0.5:1～1000:1。
进一步，所述步骤3)中用加压法或抽真空法使针尖中心层注模液、针尖外层注模液或针体和基底注模液加入到微针模具中，从而避免制作中微针内气泡的产生。若采用加压法，施加的压力为0.2-0.6MPa，施压的时间为1-20min。若采用抽真空法，真空度为0.05-0.1MPa，抽真空的时间为3-20min。
优选地，针尖外层注模液注入微针模具中后的干燥时间为1-10min。
优选地，针尖中心层注模液注入微针模具中后加热的温度为30-85℃，加热时间为1-24h，使有机溶剂挥发，并保证冷却后微针有足够的机械强度及皮肤穿刺能力。
优选地，针体和基底注模液注入微针模具中后的干燥条件为在25-30℃、10％-35％的湿度条件下干燥0.5-6小时。
本发明进一步提供了一种可植入型缓释微针贴片，包括上述可植入型缓释微针和被衬；优选的，所述被衬为压敏胶被衬或者硅胶被衬或者水胶体被衬。
上述可植入型缓释微针贴片的制备方法，是在制备可植入型缓释微针的基础上，进一步在干燥后的基底背面贴上被衬后脱模，即可。
本发明所述可植入型缓释微针贴片可以应用于疾病治疗、预防、保健、美容领域。
术语“活性成分”指通过本发明的微针或微针贴片以透皮方式传递、且具有对动物或人体起作用的效能的用于诊断、治疗、预防、化妆或保健目的的物质。依据本发明，所述活性成分包括但不限于医药活性成分、疫苗活性成分、化妆品活性成分、保健品活性成分等，具体根据实际需要进行选择。
本发明的有益效果如下：
本发明微针或微针贴片用含有生物可降解不溶于水的高分子材料制作微针针尖中心层，用水溶性高分子材料制作针体、基底和针尖外层，形成针尖中心层难溶于水的微针，其作用于皮肤后，针尖外层和针体的水溶性材料吸收皮肤内的水分，使针体和基底与针尖在0.5-1h内快速分离，贴片基底被揭下后，微针针尖会被完整地留在皮内，用药者不需长时间贴敷微针贴片，就能保证药物在体内长效释放数周时间。此类微针贴片不受制作面积的限制，通过扩大面积可以极大地提高载药量适用于各类药物的皮内长效释放。另外，本发明微针或微针贴片制备工艺避免了将药物包裹在微球脂质体中等繁琐工艺，而是使用低毒性有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮溶解聚乳酸类生物可降解高分子材料，工艺成本降低，且工艺与普通的溶解微针或微针贴片制作方法相似，操作简单、快速，不需要高温熔融，适用的药物范围广泛。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出微针贴片结构示意图。
图2示出微针贴片溶解图：60分钟针尖全部溶于皮内。
图3示出为微针贴片体外透皮释放曲线，插入图为前60h的累积释放量曲线。
图4示出微针贴片体视显微镜下的照片。
图5示出微针贴片体视显微镜下的侧视图。
图6示出微针贴片的皮肤穿刺能力。
图7示出微针贴片针尖聚乳酸部分植入猪皮内的荧光显微镜下照片。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1聚乳酸类植入型缓释微针贴片的制备
1、称取分子量200kDa的聚乙烯醇0.05g，加入4.95ml水，置于85℃加热1h，配制质量分数为1％的聚乙烯醇水溶液，作为针尖外层注模液；称取分子量20kDa的聚乙烯醇3.5g。加入6.5ml水，置于85℃下加热2h，配制质量分数为30％的聚乙烯醇水溶液，作为针体和基底注模液。
2、称取分子量20kDa的PLGA(80/20)0.3g，加入0.7ml N-甲基吡咯烷酮，配制成质量分数为30％的PLGA溶液；称取依托孕烯(ENG)50mg，加入1ml的N-甲基吡咯烷酮，配制成50mg/ml的依托孕烯溶液；将上述依托孕烯溶液与上述PLGA溶液以一定比例混合均匀，配制成含PLGA：ENG的固含量分别为60:40和75:25的溶液，作为针尖中心层注模液。
3、将10μl上述针尖外层注模液加入到模具中，通过抽真空的方式，使针尖外层注模液进入微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并置于25℃、20％的湿度条件下干燥10分钟；将上述针尖中心层注模液加入到上述微针模具中，通过抽真空的方式，使针尖中心层注模液进入到上述微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并于80℃下加热2小时；将上述基底注模液150μl加入到上述冷却后的微针模具上，并抽真空，避免气泡的产生；将上述微针模具置于25℃、10％的湿度条件下干燥6小时。
4、在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬，脱模。
所制得的微针贴片如图1所示，微针贴片400针/平方厘米，针尖和针体高度为0.5mm。
5、将微针贴片作用于猪皮表面，不同时间点揭下贴片，显微镜观察微针贴片针尖溶解情况，见图2，由图中可以看出在60分钟针尖全部溶于皮内。
6、体外透皮实验：将微针贴片作用于猪皮表面，至于透皮杯，杯中接收液的介质为30％PEG400-10％乙醇-PBS缓冲溶液，在预定的时间点取样，取样方式为全取样，且每次取样后立即补充等体积的接收介质。图3为体外透皮释放曲线，显示实施例1制备的微针贴片具有良好的缓释效果，缓释时间可以达到5-6周。
本实施例中依托孕烯可以用其他80度下具有热稳定性的小分子化合物的活性成分取代，包括但不限于炔雌醇、左炔诺孕酮、诺孕酮、孕二烯酮、地索高诺酮、去氧孕烯、青蒿素衍生物、紫杉醇衍生物等活性成分，得到的微针贴片具有类似的缓释效果。
本实施例的针尖外层注模液以及针体和基底注模液中聚乙烯醇可以被羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯吡咯酮及其衍生物、透明质酸钠及其衍生物、硫酸软骨素、壳聚糖衍生物、聚丙烯酰胺衍生物、聚谷氨酸、聚多巴胺、普鲁兰多糖、明胶、胶原蛋白、蚕丝蛋白所取代，得到的微针贴片具有类似的缓释效果。
在本实施例针尖中心层注模液中还可以添加致孔剂如0.1-5％氯化钠、0.1-5％碳酸钠、0.1-3％碳酸氢钠、0.1-3％碳酸氢铵、1～10％海藻糖、1～10％麦芽糖、1～10％环糊精及其衍生物、1～5％聚甲基吡咯烷酮、1～5％透明质酸钠、1～5％羧甲基纤维素，得到的微针贴片可以缓释5-20天。
实施例2聚乳酸类植入型缓释微针贴片的制备
1、称取分子量200kDa的羧甲基纤维素钠0.05g，加入9.95ml水，配制成质量分数为0.5％的羧甲基纤维素钠的水溶液，作为针尖外层注模液；称取分子量200kDa的羧甲基纤维素钠2.5g，加入7.5ml水，配制成质量分数为25％的羧甲基纤维素钠的水溶液，作为针体和基底注模液。
2、称取分子量10kDa的聚乳酸(PLA)0.2g，加入0.6ml N-甲基吡咯烷酮，配制成质量分数为20％的PLA溶液；称取脂溶性模拟药物红色荧光染料10mg，加入1ml的N-甲基吡咯烷酮，配制成质量分数为10mg/ml的红色荧光染料溶液；将红色荧光染料溶液0.5ml与PLA溶液0.5ml混合均匀，配制成含红色荧光染料5mg/ml的10％的PLA溶液，作为针尖中心层注模液。
3、将20μl针尖外层注模液加入到模具中，通过施加压力的方式，使针尖外层注模液进入微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并置于25℃、30％的湿度条件下干燥10分钟；将上述针尖中心层注模液加入到上述微针模具中，通过抽真空的方式，使针尖中心层注模液进入到上述微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并于80℃下加热2小时；将上述针体和基底注模液150μl加入到上述冷却后的微针模具上，并抽真空，避免气泡的产生；将上述微针模具置于25℃、30％的湿度条件下干燥0.5小时。
4、在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬，脱模。
所制得的微针贴片如图1所示，体视显微镜图如图4和图5所示，微针贴片400针/平方厘米，针尖和针体高度为0.6mm。
将微针作用于猪皮，30分钟内与基底剥离，可以缓释一个月。
本实施例中红色荧光染料可以用其他耐热80度的小分子化合物的活性成分取代，得到的微针贴片具有类似的缓释效果。
实施例3聚乳酸类植入型缓释微针贴片的制备
1、称取分子量40kDa的羧甲基纤维素0.25g，加入水4.75ml，配成质量分数为5％的羟丙基甲基纤维素的水溶液，作为针尖外层注模液；称取分子量70kDa的聚乙烯醇3g，加入7ml水，置于85℃下加热2h，配制质量分数为30％的聚乙烯醇水溶液，作为针体和基底注模液。
2、称取分子量10kDa的PLGA(75/25)0.4g，加入0.6ml N-甲基吡咯烷酮，配制成质量分数为30％的PLGA溶液；称取5mg干扰素a-2b溶于1ml无菌注射用水中，加入经过微粉化和灭菌处理后的10mg氢氧化锌，涡旋混合10min，形成含有锌盐的干扰素a-2b溶液；将锌盐干扰素a-2b溶液加入到上述30％的PLGA溶液中，搅拌，形成含载药溶胶体系，作为针尖中心层注模液。
3、将20μl上述针尖外层注模液加入到模具中，通过施加压力的方式，使针尖外层注模液进入微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并置于25℃、30％的湿度条件下干燥10分钟；将上述针尖中心层注模液加入到上述微针模具中，通过抽真空的方式，使针尖中心层注模液进入到上述微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并于30℃下加热24小时；将上述针体和基底注模液200μl加入到上述冷却后的微针模具上，并抽真空，避免气泡的产生，将上述微针模具置于25℃、10％的湿度条件下干燥6小时。
4、在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬，脱模。
所制得的微针贴片如图1所示，微针贴片1000针/平方厘米，针尖和针体高度为0.3mm。
将微针贴片作用于猪皮，1小时后基底能够完整剥离，体外透皮显示可以缓释4周。
本实施例中干扰素a-2b可以用其他类型干扰素取代，也可以用其他蛋白和多肽或者亲水性小分子取代，例如胰岛素、生长激素、细胞因子、神经生长因子、氨基酸等得到的微针贴片具有类似的缓释效果。
本实施例的针尖外层注模液中的羧甲基纤维素以及针体和基底注模液中聚乙烯醇可以被羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯吡咯酮及其衍生物、透明质酸钠及其衍生物、硫酸软骨素、壳聚糖衍生物、聚丙烯酰胺衍生物、聚谷氨酸、聚多巴胺、普鲁兰多糖、明胶、胶原蛋白、蚕丝蛋白所取代，得到的微针贴片具有类似的缓释效果。
在本实施例针尖中间层注模液中可以添加致孔剂如0.1-5％氯化钠、0.1-5％碳酸钠、0.1-3％碳酸氢钠、0.1-3％碳酸氢铵、1～10％海藻糖、1～10％麦芽糖、1～10％环糊精及其衍生物、1～5％聚甲基吡咯烷酮、1～5％透明质酸钠、1～5％羧甲基纤维素，得到的微针贴片的缓释时间在5天-20天范围。
在本实施例针尖中间层注模液中可以添加保护剂，如1～10％多羟基化合物(如1％甘油、3％丁二醇、1～5％木糖醇、1～10％甘露醇)、、1～10％糖类化合物(1～10％海藻糖、1～5％蔗糖、)、0.1-5％血清白蛋白、1～10％聚乙烯基吡咯烷酮、1～10％氨基酸中的一种或几种，得到的微针贴片的缓释时间在5天-20天范围。
本实施例的针尖外层注模液中的羧甲基纤维素以及针体和基底注模液中还可以添加小分子量糖类和多元醇类化合物，具体的可以为1～10％海藻糖、1～5％蔗糖、1～10％山梨醇、5～10％甘露醇、5～10％木糖醇、0.1～3％甘油等一种或者几种，以加速水溶性高分子材料的溶解速度，得到的微针贴片的缓释效果类似本实施例。
实施例4聚乳酸类植入型缓释微针贴片的制备
1、称取分子量40kDa的硫酸软骨素1g，加入水9ml，配成质量分数10％的硫酸软骨素水溶液，作为针尖外层注模液；称取分子量40kDa的硫酸软骨素4g，加入水6ml，配成质量分数为40％的硫酸软骨素水溶液，作为针体和基底注模液。
2、以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，配制含有PLGA分别为5％，15％，和30％的溶液，向其中加入盐酸格拉司琼10mg，配制成PLGA：盐酸格拉司琼的质量比分别为1:2、1.5:1、3:1的针尖中心层注模液。
3、将20μl上述针尖外层注模液加入到模具中，通过施加压力的方式，使针尖外层注模液进入微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并置于25℃、30％的湿度条件下干燥15分钟；将上述针尖中心层注模液加入到上述微针模具中，通过抽真空的方式，使针尖中心层注模液进入到上述微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并于60℃下加热4小时；将上述针体和基底注模液150μl加入到上述冷却后的微针模具上，并抽真空，避免气泡的产生；将上述微针模具置于25℃、35％的湿度条件下干燥1小时。
4、在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬，脱模
所制得的微针贴片如图1所示，微针贴片169针/平方厘米，针尖和针体高度为0.8mm。
将微针贴片作用于猪皮，30分钟后能与针尖分离，体外透皮显示药物的缓释时间分别为14天、18天和21天。随着PLGA的含量增加，缓释时间延长。
本实施例中盐酸格拉司琼也用醋酸亮丙瑞林、醋酸奥曲肽、苯磺酸氨氯地平/酮洛芬、环孢素、双氯芬酸钠控释、依维莫司、哌甲酯、克拉霉素、麦考酚酸、灰黄霉素、大麻隆(mabilone)、他克莫司(tacrolimus)等药物代取代得到的微针贴片具有类似的缓释效果。
实施例5针尖中心层中添加致孔剂的聚乳酸类植入型缓释微针贴片的制备
1、称取分子量50kDa的聚乙烯醇0.05g，加入4.95ml水，置于85℃加热1h，配制质量分数为1％的聚乙烯醇水溶液，作为针尖外层注模液；称取分子量50kDa的聚乙烯醇3.5g。加入6.5ml水，置于85℃下加热2h，配制质量分数为35％的聚乙烯醇水溶液，作为针体和基底注模液；
2、称取分子量20kDa的PLGA(80/20)3g，加入7ml N-甲基吡咯烷酮，再加入0.03g的PVP K30，配制成含PVP K30的PLGA溶液；称取长春西汀50mg，加入1ml的N-甲基吡咯烷酮，配制成50mg/ml的长春西汀溶液；将1ml的长春西汀溶液与1ml的含PVP K30的PLGA溶液混合，配制成含长春西汀的针尖中心层注模液。
3、将10μl上述针尖外层注模液加入到模具中，通过抽真空的方式，使针尖外层注模液进入微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并置于25℃、20％的湿度条件下干燥10分钟；将上述针尖中心层注模液加入到上述微针模具中，通过抽真空的方式，使针尖中心层注模液进入到上述微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并于70℃下加热3小时；将上述针体和基底注模液150μl加入到上述冷却后的微针模具上，并抽真空，避免气泡的产生；将上述微针模具置于25℃、10％的湿度条件下干燥6小时；
4、在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬；脱模。
所制得的微针贴片如图1所示，微针贴片25针/平方厘米，针尖和针体高度为2mm。
将微针贴片作用于猪皮，30分钟后基底能够完整剥离，缓释时间可达3周。
实施例6-17
按照实施例5的制备方法，分别制备了含致孔剂的聚乳酸类缓释微针贴片，具体配方见表1。
表1含致孔剂的聚乳酸类缓释微针贴片的制备
Figure BDA0001785257850000111
Figure BDA0001785257850000121
所用的PLGA均为分子量20kDa 80/20的。
实施例18-28小分子药物植入型聚乳酸缓释微针贴片的制备
实施例18-28的制备方法如实施例1，其中实施例18-28中各组分的具体参数见如表2。
表2小分子药物微针贴片的制备
Figure BDA0001785257850000122
Figure BDA0001785257850000131
实施例29-35大分子药物的植入型聚乳酸类缓释微针贴片的制备
实施例29-35的制备方法如实施例3，其中实施例26-35中各组分的具体参数见如表3。
表3大分子药物的微针贴片的制备
Figure BDA0001785257850000141
Figure BDA0001785257850000151
注：此类微针贴片的制备过程中，针尖中心层溶液中可以同时含有保护剂，保护剂包括但不限于多羟基化合物(甘露醇，山梨醇，聚乙二醇)，糖类化合物(海藻糖，糊精，乳糖，蔗糖)，血清白蛋白，聚乙烯基吡咯烷酮，氨基酸(脯氨酸，色氨酸，谷氨酸，甘氨酸)中的一种或几种。
实施例29-35也适用于其他生物大分子药物或者疫苗微针贴片的制备。
实施例36积雪草苷的植入型聚乳酸类缓释微针贴片的制备
1、称取分子量50kDa的透明质酸钠0.05g，加入4.95ml水，置于85℃加热1h，配制质量分数为1％的透明质酸钠水溶液，作为针尖外层注模液。称取分子量50kDa的聚乙烯醇3.5g和0.35g海藻糖，加入6.5ml水，置于85℃下加热2h，配制质量分数为35％的聚乙烯醇-海藻糖水溶液，作为针体和基底注模液。
2、称取分子量20kDa的PLGA(75/25)0.3g，加入0.7ml N-甲基吡咯烷酮，配制成30％的PLGA溶液；将20mg积雪草苷分散于上述30％的PLGA溶液，作为针尖中心层注模液；
3、将10μl上述针尖外层注模液加入到模具中，通过抽真空的方式，使针尖外层注模液进入微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并置于25℃、20％的湿度条件下干燥10分钟；将上述含积雪草苷的PLGA溶液加入到上述微针模具中，通过抽真空的方式，使针尖中心注模液进入到上述微针模具针孔中，移除模具上多余的溶液，并于60℃下加热1小时；将上述针体和基底注模液150μl加入到上述冷却后的微针模具上，并抽真空，避免气泡的产生；将上述微针模具置于25℃、10％的湿度条件下干燥6小时；
4、在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬；脱模。
所制得的微针贴片如图1所示，微针贴片49针/平方厘米，针尖和针体高度为1.5mm。
将微针贴片作用于猪皮，50分钟后基底能够完整剥离，缓释时间可达15天。
实施例37-42含化妆品成分的植入型聚乳酸类缓释微针贴片的制备
实施例37-42的制备方法如实施例36，各组分的具体参数见如表6。
表4化妆品微针贴片的制备
Figure BDA0001785257850000161
实施例43聚乳酸类植入型缓释微针贴片的皮肤穿刺性实验
将实施例1-42(除实施例17)制作好的微针贴片，作用于新鲜猪皮上，用手指按压1min，使用1％浓度的台盼蓝染色20min，使用棉签拭去多余的台盼蓝，然后观察皮肤上是否有针孔，如图6所示(以实施例1为例)为台盼蓝染色猪皮的照片，可以明显的看到微针针孔，其他实施例的效果同实施例1。
实施例44聚乳酸类植入型缓释微针贴片的皮内植入
将实施例1-42(除实施例17)制作好的微针贴片，作用于新鲜猪皮上，用手指按压1min，并保持微针贴片停留在皮上1小时，然后在荧光显微镜下观察针尖的皮内植入情况。如图7所示(以实施例2为例)为荧光显微镜下微针针尖后植入皮内的照片，可以明显看到荧光染料的阵列式植入；其他实施例的微针贴片的效果同实施例2。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种可植入型缓释微针，其特征在于，包括针尖、针体和基底；所述针尖包括针尖中心层和针尖外层；所述针尖中心层由包含生物可降解不溶于水的高分子材料基质形成；所述针尖外层、针体和基底由包含水溶性高分子材料基质形成。
2.根据权利要求1所述的可植入型缓释微针，其特征在于，所述针尖中心层包含至少一种活性成分；优选的，所述生物可降解不溶于水的高分子材料与活性成分的质量比为0.5:1～1000:1。
3.根据权利要求1所述的可植入型缓释微针，其特征在于，所述生物可降解不溶于水的高分子材料为聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚乙丙交酯、聚羟基乙酸和聚己内酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的可植入型缓释微针，其特征在于，所述针尖中心层的高度小于等于针尖和针体高度的三分之二。
5.根据权利要求1所述的可植入型缓释微针，其特征在于，所述针尖中心层还包括致孔剂；其中，所述致孔剂为氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、海藻糖、麦芽糖、环糊精及其衍生物、聚甲基吡咯烷酮、低分子量透明质酸及其钠盐、低分子量纤维素类衍生物中的一种或几种；优选的，所述致孔剂占针尖中心层总质量的0.1％-10％；更优选的，所述针尖中心层还包括保护剂；其中，所述保护剂为多羟基化合物、糖类化合物、血清白蛋白、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素、氨基酸中的一种或几种；更优选的，所述保护剂占针尖中心层总质量的0.1％-10％。
6.根据权利要求1所述的可植入型缓释微针，其特征在于，所述水溶性高分子材料为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯酮及其衍生物、透明质酸钠及其衍生物、硫酸软骨素、壳聚糖衍生物、聚丙烯酰胺衍生物、聚谷氨酸、聚多巴胺、普鲁兰多糖、明胶、胶原蛋白、蚕丝蛋白的一种或几种；优选的，所述水溶性高分子材料的分子量为20-2000kDa。
7.根据权利要求1所述的可植入型缓释微针，其特征在于，所述针尖外层、针体和基底还包括小分子量糖类和多元醇类化合物；优选的，所述小分子量糖类和多元醇类化合物为海藻糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、甘油中一种或几种。
8.一种如权利要求1-7任一所述的可植入型缓释微针的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将生物可降解不溶于水的高分子材料与一部分有机溶剂混合，加入或不加入致孔剂，加入或不加入保护剂，制备针尖中心层基质材料溶液；将活性成分与剩余有机溶剂混合制备药物溶液；将药物溶液与针尖中心层基质材料溶液混合，得到针尖中心层注模液；
或者，
将生物可降解不溶于水的高分子材料与有机溶剂混合，加入或不加入致孔剂，加入或不加入保护剂，加入活性成分，混合均匀得到针尖中心层注模液；
将水溶性高分子材料与水混合，加入或者不加入小分子糖类或多元醇类化合物，混合均匀得到针尖外层注模液；将水溶性高分子材料与水混合，加入或者不加入小分子糖类或多元醇类化合物，混合均匀得到针体和基底注模液；
将针尖外层注模液注入微针模具中，干燥，制备针尖外层；将所述针尖中心层注模液注入微针模具中，加热，去除有机溶剂并冷却；将所述针体和基底注模液注入微针模具中制备针体和基底，干燥，即可。
9.一种可植入型缓释微针贴片，其特征在于，包括如权利要求1-7任一所述的可植入型缓释微针和被衬。
10.根据权利要求9所述的可植入型缓释微针贴片，其特征在于，所述微针贴片应用于疾病治疗、预防、保健、美容领域。
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