CN110903238B - 一种伐度司他的制备方法 - Google Patents
一种伐度司他的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110903238B CN110903238B CN201811073437.2A CN201811073437A CN110903238B CN 110903238 B CN110903238 B CN 110903238B CN 201811073437 A CN201811073437 A CN 201811073437A CN 110903238 B CN110903238 B CN 110903238B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- dichloro
- chloropyridine
- reaction
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种伐度司他的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将3,5‑二氯‑2‑吡啶甲酸、甲醇和硫酸在一定的温度下混合进行反应后，得到3,5‑二氯‑2‑吡啶甲酸甲酯；然后加入3‑氯苯硼酸，经催化反应，反应完毕后，得到5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑甲酸甲酯；将上述5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑甲酸甲酯，加入甘氨酸，反应得到5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑甲酸甲酯。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种伐度司他的制备方法。
背景技术
伐度司他(Vadadustat)是一种新型的可滴定口服的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，目前开发用于治疗贫血。Vadadustat利用身体所使用的相同作用机制来自然的适应类似海拔增加所造成的低氧环境。在海拔较高的地方，身体对低氧环境的反应是HIF的增加，它协调了铁动员和红细胞生成素在生产中的相互依赖过程，以增加红细胞的产量，并最终提高氧气输送。
目前，伐度司他(Vadadustat)在全球范围内正处于Ⅲ期临床试验阶段。
伐度司他(Vadadustat)，结构式如下：
US20070299086公开了伐度司他(Vadadustat)的制备方法，具体如下：
存在如下缺陷：
1.路线共7步，总收率为9％；
2.第一步苄醇取代反应条件苛刻，无法放大(微波反应，190℃)，另外还有一步氢化反应和一步偶联反应，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂。
US20070299086公开了制备方法，具体如下：
存在如下缺陷：
1.路线中有强酸条件，对反应容器要求较高，不利于扩大化生产。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Vadadustat的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
本发明提出了一种制备Vadadustat(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：
(1)将3,5-二氯-2-吡啶甲酸(式I所示化合物)与甲醇在一定的温度下混合，再加入硫酸，搅拌反应完毕，加入水，过滤，得到3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯(式II所示化合物)，
(2)3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯(式II所示化合物)、3-氯苯硼酸(式Ⅲ所示化合物)、碱、PdCl2，加入有机溶剂，反应完毕，过滤，得到5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯(式Ⅳ所示化合物)，
(3)5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯(式Ⅳ所示化合物)、甘氨酸、碱与有机溶剂混合，控制在一定温度搅拌，反应完毕，浓缩，加入盐酸水溶液，得到2-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶酰胺基)乙酸(式Ⅴ所示化合物)，
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱可以为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及二氮杂二环、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱与3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯的摩尔比为1.0eq-3.0eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中PdCl2与3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯的摩尔比为0.005eq-0.5eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO、水等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机试剂与3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯的比为5ml/g-20ml/g。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中一定的温度为30℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中碱可以为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及二氮杂二环、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的甘氨酸与5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯的摩尔比为0.5eq-10.0eq。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中有机溶剂可以为醇类溶剂、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中有机溶剂与5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯的比为10mL/g-30mL/g。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中一定的温度为80℃～130℃。
术语定义
本说明书中“eq”指当量。
本说明书中“g”指克。
本说明书中“ml”指毫升。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备并环吡啶酮衍生物的典型合成步骤如下面的合成方案所示：
实施例1合成3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯
室温下向反应瓶中加入化合物3,5-二氯-2-吡啶甲酸(1.92g)，浓硫酸(0.19mL)，甲醇(19mL)，控温65℃，回流反应6h，反应完全，反应液40℃下减压浓缩至干，加入水(19mL)洗两次，抽滤烘干后得到3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯1.71g，收率83.0％。
LC-MS:[M+1]＝206.05
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),4.01(s,3H)。
实施例2合成3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯
室温下向反应瓶中加入化合物3,5-二氯-2-吡啶甲酸(38.4g)，浓硫酸(3.8mL)，甲醇(384mL)，控温65℃，回流反应6h，反应完全，反应液40℃下减压浓缩至干，加入水洗两次，烘干后得到3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯38.5g，收率93.4％。
实施例3合成5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯
室温下向反应瓶中加入化合物3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯(1.03g)、3-氯苯硼酸(0.86g)、K2CO3(0.87g)、PdCl2(dppf)(0.04g)、DMF(10mL)和H2O(1mL)，氮气置换后，控温45℃反应22h，反应完全，反应液加入水及乙酸乙酯萃取两次，所得有机相再用水洗一次，用正己烷与乙酸乙酯重结晶，最后得白色固体5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯1.01g，收率71.9％。
LC-MS:[M+1]＝282.04
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.53–7.43(m,3H),4.05(s,3H)。
实施例4合成5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯
室温下向反应瓶中加入化合物3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯(38.0g)、3-氯苯硼酸(31.7g)、K2CO3(31.9g)、PdCl2(1.4g)、DMF(380mL)和H2O(38mL)，氮气置换后，控温45℃反应28h，反应完全，反应液加入水及乙酸乙酯萃取两次，所得有机相再水洗一次，用正己烷与乙酸乙酯重结晶，最后得白色固体5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯38.8g，收率74.8％。
实施例5合成2-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶酰胺基)乙酸
室温下向反应瓶中加入化合物5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯(0.56g)、甘氨酸(0.45g)、甲醇钠(0.54g)、甲醇(5.6mL)，控温120℃反应24h，反应完全，加入水(5.6mL)及盐酸调节至pH到2左右，抽滤得固体，再用正己烷与甲醇重结晶得白色固体2-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶酰胺基)乙酸0.32g，收率52.3％。
LC-MS:[M+1]＝307.05
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),9.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,2H),7.55(d,J＝5.5Hz,2H),4.02(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例6合成2-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶酰胺基)乙酸
室温下向反应瓶中加入化合物5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯(30.0g)、甘氨酸(24.1g)、甲醇钠(28.8g)、甲醇(300mL)，控温120℃反应26h，HPLC检测原料反应完全，加入水(300mL)及盐酸调节至pH到2左右，抽滤得白色固体2-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶酰胺基)乙酸20.2g，收率61.8％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种制备伐度司他的方法，其特征在于，包括：
(1)将3,5-二氯-2-吡啶甲酸与甲醇在一定的温度下混合，再加入硫酸，搅拌反应完毕，加入水，过滤，得到3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯；
(2)3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯、3-氯苯硼酸、碱、PdCl2，加入有机溶剂，反应完毕，过滤，得到5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯；
(3)5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯、甘氨酸、碱与有机溶剂混合，控制在一定温度搅拌，反应完毕，浓缩，加入盐酸水溶液，得到2-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶酰胺基)乙酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、二氮杂二环、三乙胺或二异丙基乙基胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中碱与3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯的摩尔比为1.0eq-3.0eq。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO或水。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中PdCl2与3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯的摩尔比为0.005eq-0.5eq。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中甘氨酸与5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯的摩尔比为0.5eq-10.0eq。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中的一定的温度为80℃～130℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中有机溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF或DMSO。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中有机溶剂与5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-甲酸甲酯的比为10ml/g-30ml/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811073437.2A CN110903238B (zh) | 2018-09-14 | 2018-09-14 | 一种伐度司他的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811073437.2A CN110903238B (zh) | 2018-09-14 | 2018-09-14 | 一种伐度司他的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110903238A CN110903238A (zh) | 2020-03-24 |
| CN110903238B true CN110903238B (zh) | 2022-05-27 |
Family
ID=69812424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811073437.2A Active CN110903238B (zh) | 2018-09-14 | 2018-09-14 | 一种伐度司他的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110903238B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113546048B (zh) * | 2020-04-07 | 2025-06-10 | 东莞市东阳光硼药研发有限公司 | 一种降低硼携带剂注射剂渗透压的方法 |
| CN111825606A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-10-27 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种伐度司他晶型及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101506149A (zh) * | 2006-06-26 | 2009-08-12 | 宝洁公司 | 脯氨酰羟化酶抑制剂及使用方法 |
| CN103717575A (zh) * | 2011-06-06 | 2014-04-09 | 阿克比治疗有限公司 | 用于制备[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]链烷酸、酯和酰胺的方法 |
| WO2016118858A1 (en) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| CN105837502A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-10 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种Vadadustat的合成方法 |
| WO2016153996A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Akebia Therapeutics, Inc. | Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors |
-
2018
- 2018-09-14 CN CN201811073437.2A patent/CN110903238B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101506149A (zh) * | 2006-06-26 | 2009-08-12 | 宝洁公司 | 脯氨酰羟化酶抑制剂及使用方法 |
| CN103717575A (zh) * | 2011-06-06 | 2014-04-09 | 阿克比治疗有限公司 | 用于制备[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]链烷酸、酯和酰胺的方法 |
| WO2016118858A1 (en) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| WO2016153996A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Akebia Therapeutics, Inc. | Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors |
| CN105837502A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-10 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种Vadadustat的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110903238A (zh) | 2020-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7539451B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| CN111032650A (zh) | 可用于合成氨基嘧啶衍生物的新型中间体、其制备方法以及使用其制备氨基嘧啶衍生物的方法 | |
| CN110903238B (zh) | 一种伐度司他的制备方法 | |
| CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN112047879B (zh) | 一种铜催化选择性合成卤代芳胺的方法 | |
| RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| CN109575014A (zh) | 苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉酮化合物及其制备方法 | |
| CN108148070B (zh) | 一种呋喃酮并异喹啉酮类化合物的合成方法 | |
| CN111320577B (zh) | 一种吡啶酰胺的制备方法及其应用 | |
| CN104159884A (zh) | 通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备化合物的方法 | |
| CN106336378B (zh) | 一种喹啉-2-甲酸酯系列物的制备方法 | |
| CN117304094A (zh) | 一种3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法 | |
| CN112159358B (zh) | 一种噁拉戈利中间体的制备方法 | |
| CN111205222B (zh) | 吡啶环化合物的制备方法 | |
| CN102532227A (zh) | 一种4-（2,4,6-三甲基苯氧基）-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法 | |
| CN115304542A (zh) | 一种3-羟基吡啶的合成工艺 | |
| CN101146768B (zh) | 氨磺酰羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN113388852A (zh) | 电化学脱氢偶联合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法 | |
| CN116462683B (zh) | 一种n-稠环吲哚类化合物及其制备方法 | |
| CN112898221A (zh) | 苯并噁嗪二酮类化合物c的制备方法及其中间体 | |
| CN107200729B (zh) | 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 | |
| CN112624957A (zh) | 一种3-烷基异吲哚啉酮类衍生物的合成方法 | |
| CN101555225B (zh) | 一种多取代喹啉化合物的制备方法 | |
| CN112574040B (zh) | 一种2,3-二氯-4-硝基苯甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN105348280B (zh) | 一种3‑烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |