CN110836930A - 气质联用法测定左乙拉西坦中二氯丁烷含量 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱‑质谱联用法分离检测左乙拉西坦中1,4‑二氯丁烷的方法，该方法采用甲基聚硅氧烷类中等极性毛细管色谱柱，可以定量检测左乙拉西坦中含有的极微量1,4‑二氯丁烷的含量。本发明方法专属性强、灵敏度高、重现性良好，可以定性或定量检测左乙拉西坦中的1,4‑二氯丁烷，保证了左乙拉西坦的质量，从而提高了临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱质谱联用法分离测定左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷的方法。
背景技术
左乙拉西坦属于第二代乙酰胆碱激动剂，临床上用于添加治疗成人及4岁以上儿童的癫痫部分性发作或继发全面发作，还可以单药治疗癫痫部分性发作或继发全面发作。左乙拉西坦化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C8H14N2O2，结构式为：
1,4-二氯丁烷是左乙拉西坦合成过程中可能引入的工艺副产物。1,4-二氯丁烷为具有遗传毒性警示结构的化合物，在药物合成过程中1,4-二氯丁烷若去除不完全，将严重影响药物的纯度和质量，引发临床用药的安全性，因此需采用高灵敏度的方法严格控制1,4-二氯丁烷的含量。1,4-二氯丁烷分子式为C4H8Cl2，结构式为：
因1,4-二氯丁烷为具有遗传毒性警示结构的化合物，因此实现对左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷的分离测定，提高1,4-二氯丁烷的检测灵敏度，在保证左乙拉西坦的质量，提高左乙拉西坦临床用药的安全性方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷含量的方法，从而实现对左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷含量的控制，以保证有效控制左乙拉西坦终产品的质量，提高临床用药的安全性。
本发明所述的一种气相色谱-质谱联用法分离检测左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷含量的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品溶解，选用甲基聚硅氧烷类中等极性毛细管色谱柱和质谱检测器，采用SIM扫描模式，可提高检测灵敏度至0.5ppm以下
上述所说的溶剂为乙腈、甲醇或无水乙醇中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、OHIO VALLEY或Phenomenex等品牌。
上述所说的色谱柱为中等极性聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下几个步骤实现：
1）取左乙拉西坦适量，加乙腈溶解制成每1ml中含左乙拉西坦20~500mg的溶液，作为供试品溶液；另取1,4-二氯丁烷适量，加乙腈溶解制成每1ml中含1,4-二氯丁烷0.05μg的溶液，作为对照品溶液。
2）设置进样口温度为220~240℃，载气流速为1.2~1.8mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度70℃，保持时间2min，以每分钟20℃的升温速率至230℃，保持时间4~10min，分流比为2:1~10:1；
3）质谱参数设定为：电离方式为EI源；四极杆温度为150~325℃；离子源温度为200~300℃；扫描模式为SIM。
4）取1）中供试品溶液和对照品溶液各0.8～3μL，按2）和3）的条件，注入气相色谱-质谱联用仪，采用外标法计算1,4-二氯丁烷的含量。其中：
气相色谱-质谱联用仪的型号，无特别要求，本发明采用的仪器为Agilent 7890A气相色谱仪，Agilent 5975C质谱仪
色谱柱：DB-624毛细管色谱柱（30m*0.25mm，1.4μm）；
进样口温度：230℃；
扫描模式：SIM；
扫描离子：m/e 55.1
四极杆温度：200℃；
离子源温度：230℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：2:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
| / | 70 | 2 |
| 20 | 230 | 10 |
本发明采用气相色谱-质谱联用法，选用甲基聚硅氧烷类中等极性毛细管色谱柱（30m*0.25mm，1.4μm），能够有效地分离测定左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷的含量。本发明解决了左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷的定性和定量检测问题，实现了左乙拉西坦的质量可控，提高了临床用药的安全性。
附图说明
图1为实施例1时空白溶剂的离子流图；
图2为实施例1时系统适用性溶液的离子流图；
图3为实施例2时空白溶剂的离子流图；
图4为实施例2时系统适用性溶液的离子流图；
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷含量检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890A气相色谱仪；
质谱仪：Agilent 5975C质谱仪
色谱柱：DB-624毛细管色谱柱（30m*0.25mm，1.4μm）；
进样口温度：230℃；
扫描模式：SIM；
四极杆温度：200℃；
离子源温度：230℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：2:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
| / | 70 | 2 |
| 20 | 230 | 10 |
实验步骤
取左乙拉西坦样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含左乙拉西坦约100mg的溶液，取1,4-二氯丁烷样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含1,4-二氯丁烷约5mg的溶液；取上述左乙拉西坦及1,4-二氯丁烷溶液各适量，配制成系统适用性溶液。另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱、质谱条件进行分析，记录离子流图。结果见附图1~2，图1为空白溶剂离子流图；图2中保留时间4.414min的质谱峰为1,4-二氯丁烷。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890A气相色谱仪；
质谱仪：Agilent 5975C质谱仪
色谱柱：DB-624毛细管色谱柱（30m*0.25mm，1.4μm）；
进样口温度：230℃；
扫描模式：SIM；
四极杆温度：200℃；
离子源温度：230℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：5:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
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| 20 | 230 | 10 |
实验步骤
取左乙拉西坦样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含左乙拉西坦约100mg的溶液，另取1,4-二氯丁烷样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含1,4-二氯丁烷约5mg的溶液；取上述左乙拉西坦及1,4-二氯丁烷溶液各适量，配制成系统适用性溶液。另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱、质谱条件进行分析，记录离子流图。结果见附图3~4，图3为空白溶剂离子流图；图4中保留时间4.416min的质谱峰为1,4-二氯丁烷。
本发明对所述1,4-二氯丁烷含量分析方法的以下项目进行了验证：
定量限
取1,4-二氯丁烷适量，精密称定，用乙腈溶解样品，配制成响应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，按实施例1的条件进样考察。1,4-二氯丁烷定量限为9.41pg。
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速、四极杆温度、离子源温度和色谱柱品牌等色谱、质谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±10℃、载气流速变化±0.3mL/min、四极杆温度变化±15℃、离子源温度±30℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速、不同四极杆温度及离子源温度条件下，对1,4-二氯丁烷检测无影响。
Claims (9)
1.一种气相色谱-质谱联用法分离检测左乙拉西坦中1,4-二氯丁烷含量的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品溶解，选用甲基聚硅氧烷类中等极性毛细管色谱柱和质谱检测器，采用SIM扫描模式。
2.根据权利要求1所述的分离测定方，溶剂为乙腈、甲醇或无水乙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自Agilent、OHIO VALLEY、Phenomenex品牌。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为中等极性聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取左乙拉西坦适量，加乙腈溶解制成每1ml中含左乙拉西坦20~500mg的溶液，作为供试品溶液；另取1,4-二氯丁烷适量，加乙腈溶解制成每1ml中含1,4-二氯丁烷0.05μg的溶液，作为对照品溶液。
6.2）设置进样口温度为220~240℃，载气流速为1.2~1.8mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度70℃，保持时间2min，以每分钟20℃的升温速率至230℃，保持时间4~10min，分流比为2:1~10:1；
3）质谱参数设定为：电离方式为EI源；四极杆温度为150~325℃；离子源温度为200~300℃；扫描模式为SIM。
7.4）取1）中供试品溶液和对照品溶液各0.8～3μL，按2）和3）的条件，注入气相色谱-质谱联用仪，采用外标法计算1,4-二氯丁烷的含量。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
9.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的进样口温度优选230℃；四极杆温度优选200℃；离子源温度优选230℃；分流比优选2:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200225 |
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