CN110286168B - 显影剂中多氨基多羧基化合物的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及显影剂中多氨基多羧基化合物的测定方法，包括标准溶液配制、供试品溶液配制、样品溶液前处理、上机检测和定性定量分析，样品溶液前处理时在标准品溶液和供试品溶液中加入铜离子溶液进行前处理。本发明采用配体柱前螯合铜离子的方式，提高了目标化合物的紫外吸收波长，降低醋酸盐缓冲体系的基线噪音干扰，从而提高了检测的灵敏度。
Description
技术领域
本发明属于化学分析领域，特别指显影剂中多氨基多羧基化合物的测定方法。
背景技术
多氨基多羧基化合物包括线型多氨基多羧基化合物和环形多氨基多羧基化合物。线型多氨基多羧基化合物如二乙烯三胺五乙酸，DTPA；5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸，DTPA-BMA。此类化合物作为配体和钆离子形成稳定的顺磁性显影剂，分别为钆喷酸葡胺和钆双胺。DTPA和DTPA-BMA多以DETA为起始原料经过化学反应而得。反应过程中会生成NTA或者DTPA-MMA等线型多氨基多羧基有关物质。此外，在配体进一步和钆离子螯合时，也会有残留微量的游离配体。环形多氨基多羧基化合物如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，DOTA；10-羟丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸，HP-DO3A；10-(1,3,4-三羟丁基-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸，BT-DO3A，此类化合物作为配体和钆（III）离子形成稳定的顺磁性显影剂，分别为钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇。DOTA、HP-DOTA和BT-DO3A多以Cyclen为起始原料经过化学反应而得。反应过程中会生成DO3A或者2BT-DO2A等环型多氨基多羧基有关物质。此外，在配体进一步和钆离子螯合时，也会有残留微量的游离配体。因此，有必要开发专属性强，灵敏度高，准确度高的液相方法对反应过程中的起始原料、配体的工艺杂质以及螯合反应中的游离配体进行有效的检测和控制。
现行钆喷酸葡胺注射液中的游离DOTA采用的是络合滴定法。在醋酸盐缓冲液条件下，以二甲酚橙为指示液，用氯化钆滴定至溶液由橙黄色变为橙红色为。US 2018/0185521A1公开报道测定游离DOTA的方法：采用C18色谱柱；以磷酸盐缓冲液、四丁基高氯酸铵溶液和乙腈为流动相；以等度方式洗脱；波长为195nm。
现行钆双胺USP游离DTPA-BMA的测定采用的是络合滴定法。在2-（N-吗啉）乙烷磺酸缓冲液条件下，以偶氮砷III溶液为指示液，用氯化钆滴定液滴定至溶液由紫红色变为青绿色。采用络合滴定法可以非常灵敏地测定API或者注射液中的游离配体，但是滴定法的专属性不强，无法区分除游离配体之外的杂质，如钆喷酸葡胺中的NTA，钆双胺中的DTPA-BMA和DTPA，以及起始原料二乙烯三胺。
因此，本发明人基于线型多氨基多羧基化合物能够螯合铜离子的特异性进行柱前螯合反应，生成的螯合物紫外吸收波长较螯合前向长波长方向移动，有利于提高分析的灵敏度。同时采用能够兼容LC-MS体系的醋酸盐缓冲溶液、常规色谱柱和紫外检测器作为液相色谱条件即可灵敏、准确测定线型顺磁性显影剂中的六种线型多氨基多羧基化合物。
对于环形多氨基多羧基化合物，目前专利EP2948449B1公开报道采用PrevailOrganic Acid为色谱柱，以磷酸盐缓冲液和乙腈为流动相，以梯度为洗脱模式，在195nm波长下测定DOTA和Cyclen，其中DOTA和Cyclen的保留时间分别约为4.6分钟和2.7分钟，Cyclen在溶剂峰附近出峰。而且该方法不能控制潜在工艺杂质DO3A。现行USP中钆特醇有关物质A的检测方法繁琐：稀释剂和流动相需要用到Tris缓冲溶液；流动相为Tris缓冲溶液、乙腈和四氢呋喃三元体系；色谱柱为刚性苯乙烯-二乙烯基苯共聚物微球填料的色谱柱；供试品溶液需要低温下和铜离子溶液进行螯合。除有关物质A，即HP-DOTA之外，并不能控制钆特醇的工艺杂质，如DO3A、DOTA和起始原料Cyclen。现行EP中钆布醇的有关物质可以检测和控制：BT-DO3A和2BT-DO2A。但是，该法需要采用特殊且昂贵的检测器——电雾式气溶胶检测器（CAD）。
因此，本发明人基于环型多氨基多羧基化合物能够螯合铜离子的特异性进行柱前螯合反应，生成的螯合物紫外吸收波长较螯合前向长波长方向移动，有利于提高分析的灵敏度。同时采用能够兼容LC-MS体系的醋酸盐缓冲溶液、常规色谱柱和紫外检测器作为液相色谱条件即可灵敏、准确测定环形顺磁性显影剂中的六种环型多氨基多羧基化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种灵敏度高、准确性好的显影剂中多氨基多羧基化合物的测定方法，实现在常规液相条件下，灵敏、准确测定大环类显影剂中的DOTA、DO3A、Cyclen、HP-DO3A、BT-DO3A和2BT-DO2A六种多氨基多羧基化合物
为了克服背景技术中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法，包括标准溶液配制、供试品溶液配制、样品溶液前处理、上机检测和定性定量分析，样品溶液前处理时在标准品溶液和供试品溶液中加入铜离子溶液进行前处理。
所述的铜离子溶液是硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜、氯化铜、高氯酸铜溶液。
所述的显影剂是环形顺磁性显影剂和线型顺磁性显影剂。
所述的显影剂多氨基多羧基化合物是DOTA、DO3A、Cyclen、HP-DO3A、BT-DO3A和2BT-DO2A。
本发明还公开了显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法包括如下步骤：
（1）配置标准曲线溶液溶液；
称取显影剂中多氨基多羧基化合物对照品适量，加水溶解得溶液，作为混合对照品储备液；再将混合对照品储备液逐级稀释得到不同浓度的标准曲线溶液；
（2）铜离子溶液配制：称取铜盐适量，加水溶解并稀释制成每1ml含0.5mg~2mg的铜离子溶液；
（3）供试品溶液配制：各称取钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇配制得供试品溶液；
（4）样品前处理：在标准曲线溶液和供试品溶液中加入铜离子溶液，摇匀；同法配制空白溶液；
（5）上机检测：把用铜离子溶液螯合过的标准曲线溶液、供试品溶液和空白溶液上检测器检测；
（6）定性和定量分析。
步骤（5）的测定器是带紫外检测器的高效液相色谱仪，仪器条件是使用3μm，4.6mm×250mm的C18色谱柱，柱流速为每分钟0.8ml，柱温为30℃；进样体积为20μl；检测波长为280nm；以pH6.0醋酸盐缓冲液为流动相。
醋酸盐缓冲液的条件是：称取醋酸铵9.25g，加水1000ml溶解，加螯合剂溶液1ml，用醋酸调节pH至5.5±0.5。
所述的螯合剂的种类是依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸、枸橼酸铵、枸橼酸钠、枸橼酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾中的一种加水溶解制成每1L含5M的溶液。
本发明有益效果为：采用配体柱前螯合铜离子的方式，提高了目标化合物的紫外吸收波长，降低醋酸盐缓冲体系的基线噪音干扰，从而提高了检测的灵敏度；同时，各多氨基多羧基化合物峰之间的分离度大于3.0，钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇峰不干扰多氨基多羧基化合物的出峰。因此，本专利提供的一种测定显影剂中多氨基多羧基化合物的有效方法，对研究小分子显影剂的质量研究有重要的意义。
附图说明
图1：显影剂中多氨基多羧基化合物的测定方法的流程简图；
图2：多氨基多羧基化合物对照品标准溶液的色谱图；
图3：钆特醇、钆布醇、钆特酸葡胺供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
实施例1：环形顺磁性显影剂多氨基多羧基化合物的测定。
本实施例提供一种环形顺磁性显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法，如图1显影剂中多氨基多羧基化合物的测定方法的流程简图所示，包括如下步骤：
1、对照品溶液和铜离子溶液配制
（1）对照品溶液：各称取DOTA、DO3A、Cyclen、HP-DO3A、BT-DO3A和2BT-DO2A对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml约含100.0μg的溶液，作为对照品储备液。再将混合对照储备液用稀释剂逐级稀释制成每1ml约含0.1μg 、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg和0.6μg的对照品曲线溶液。
（2）稀释液配制：称取氯化铜适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含50μg的铜离子溶液。
（3）铜离子溶液配制：称取氯化铜适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含1mg的铜离子溶液。
2、供试品溶液的配制：
各称取钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇20mg，分别置不同的20ml量瓶中，加铜盐溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
3、螯合剂的配制：称取枸橼酸、枸橼酸铵、枸橼酸钠、枸橼酸钾适量，加水溶解制成每1L含5M的溶液。
4、波长的选择：为了获得较高的灵敏度，本发明对目标化合物（多氨基多羧基化合物-铜螯合物）的检测波长进行优化，首先通过紫外光谱扫描获得目标化合物的最大紫外吸收波长。基于信噪比和醋酸盐体系紫外吸收的干扰，以及综合考虑各目标化合物的最大吸收波长，因此选择280nm作为六个目标化合物的检测波长。
5、上机检测：
将空白溶液、混合对照品曲线溶液以及供试品溶液分别上机检测，仪器条件如下：
检测器为带紫外检测器的高效液相色谱仪，使用3μm，4.6mm×250mm的C18色谱柱，柱流速为0.8ml/min，柱温为35℃；进样体积为20μl；检测波长为280nm；以pH5.5±0.5醋酸盐缓冲液（称取醋酸铵9.25g，加水1000ml溶解，加螯合剂溶液1ml，用醋酸调节pH至5.5±0.5）为流动相。
6、定性定量分析：
（1）定性分析：当供试品溶液中目标化合物的保留时间和多氨基多羧基-铜螯合物对照品溶液的保留时间误差在5%以内，则判断供试品溶液中含有多氨基化合物。
（2） 定量分析：当连续进样浓度为0.5μg/ml的混合对照品溶液，得到目标化合物的保留时间和峰面积的相对标准偏差均小于2.0%；各个目标化合物的标准曲线具有良好的线性，相关系数大于0.990。而且供试品溶液的加标回收率在90%~108%范围内，则认为所述的测定方法使用于测定小分子环型顺磁性显影剂中多氨基多羧基化合物的测定。如图2和3所示，图2表示多氨基多羧基化合物混合对照品标准溶液的色谱图。DOTA、cyclen、DO3A、HP-DO3A、BT-DO3A和2BT-DO2A依次出峰，各峰分离度均大于3.0。图3表示钆特醇、钆布醇和钆特酸葡胺供试品溶液的色谱图。钆特醇供试品溶液中均未检出HP-DO3A、DOTA、DO3A和cyclen。钆布醇供试品溶液中未检出BT-DO3A、2BT-DO2A、cyclen。钆特酸葡胺供试品溶液中未检出DOTA、DO3A和cyclen。
本实施例提供的显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法，采用配体柱前螯合铜离子的方式，提高了目标化合物的紫外吸收波长，降低醋酸盐缓冲体系的基线噪音干扰，从而提高了检测的灵敏度；同时，各多氨基多羧基化合物峰之间的分离度大于3.0，钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇峰不干扰多氨基多羧基化合物的出峰。
实施例2：线型顺磁性显影剂多氨基多羧基化合物的测定；
本实施例提供一种线型顺磁性显影剂多氨基多羧基化合物的测定，具体步骤如下：
1、对照品溶液和铜离子溶液配制：
（1）配置对照品溶液：各称取DETA、DTPA、NTA、DTPA-BMA和DTPA-MMA对照品适量，加水溶解并制成每1ml含100μg的溶液，作为混合对照品储备液。再将混合对照品储备液逐级稀释得到不同浓度的标准曲线溶液，浓度分别为0.2μg/ml，1.0μg/ml，1.6μg/ml，2.0μg/ml，3.0μg/ml。
（2）配置氯化铜溶液：称取氯化铜适量，加水溶解并稀释制成每1L含0.1mol的氯化铜溶液。
2、供试品溶液配制：
称取钆喷酸葡胺和钆双胺40mg，分别置不同的10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
3、样品前处理：
分别移取步骤2溶液1.0ml置于PTFE试管中，加0.2%氯化铜溶液1.0ml，摇匀，作为供试品溶液；分别移取步骤1中的对照品曲线溶液1.0ml，加入0.2%氯化铜溶液1.0ml，摇匀，作为对照品曲线溶液；同法配制空白溶液，做空白对照。
4、上机检测：
将对照品曲线溶液、供试品溶液和空白溶液分别上机检测，仪器条件如下：
检测器为带紫外检测器的高效液相色谱仪，使用3μm，4.6mm×250mm的C18色谱柱，柱流速为每分钟0.8ml，柱温为30℃；进样体积为20μl；检测波长为280nm；以pH6.0醋酸盐缓冲液为流动相。醋酸盐缓冲液的条件如下：称取醋酸铵9.25g，乙二胺四乙酸二钠1.68g，加水1000ml溶解，用醋酸调节pH至6.0。
5、定性定量分析：
定性分析：当供试品溶液中目标化合物的保留时间和多氨基多羧基-铜螯合物对照品溶液的保留时间误差在5%以内，则判断供试品溶液中含有多氨基化合物。
定量分析：当连续进样浓度为2.0μg/ml的混合对照品溶液，得到目标化合物的保留时间和峰面积的相对标准偏差均小于2.0%；各个目标化合物的标准曲线具有良好的线性，相关系数大于0.990。而且供试品溶液的加标回收率在90%~108%范围内，则认为所述的测定方法使用于测定小分子线型顺磁性显影剂中多氨基多羧基化合物的测定。
Claims (2)
1.显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法，其特征在于包括标准溶液配制、供试品溶液配制、样品溶液前处理、上机检测和定性定量分析，样品溶液前处理时在标准品溶液和供试品溶液中加入铜离子溶液进行前处理，其中所述显影剂是环形顺磁性显影剂；所述的显影剂多氨基多羧基化合物是DOTA、DO3A、Cyclen和HP-DO3A；所述上机检测的测定器是带紫外检测器的高效液相色谱仪，仪器条件是使用3μm，4.6mm×250mm的C18色谱柱，柱流速为每分钟0.8ml，柱温为30℃，进样体积为20μl，检测波长为280nm，以pH6.0醋酸盐缓冲液为流动相，所述醋酸盐缓冲液的条件是：称取醋酸铵9.25g，加水1000ml溶解，加螯合剂溶液1ml，用醋酸调节pH至5.5±0.5，所述的螯合剂的种类是依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸、枸橼酸铵、枸橼酸钠、枸橼酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾中的一种加水溶解制成每1L含5M的溶液；所述铜离子溶液是硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜、氯化铜或高氯酸铜溶液。
2.根据权利要求1所述的显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法，其特征在于显影剂多氨基多羧基化合物的测定方法包括如下步骤：
（1）配置标准曲线溶液；
称取显影剂中多氨基多羧基化合物对照品适量，加水溶解得溶液，作为混合对照品储备液；再将混合对照品储备液逐级稀释得到不同浓度的标准曲线溶液；
（2）铜离子溶液配制：称取铜盐适量，加水溶解并稀释制成每1ml含0.5mg~2mg的铜离子溶液；
（3）供试品溶液配制：各称取钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇配制得供试品溶液；
（4）样品前处理：在标准曲线溶液和供试品溶液中加入铜离子溶液，摇匀；同法配制空白溶液；
（5）上机检测：把用铜离子溶液螯合过的标准曲线溶液、供试品溶液和空白溶液上检测器检测；
（6）定性和定量分析。
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