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CN110227166A - 一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法 - Google Patents

一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法 Download PDF

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CN110227166A
CN110227166A CN201910508872.1A CN201910508872A CN110227166A CN 110227166 A CN110227166 A CN 110227166A CN 201910508872 A CN201910508872 A CN 201910508872A CN 110227166 A CN110227166 A CN 110227166A
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CN
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tumor
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liposome
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pharmaceutical carrier
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胡朝奇
徐刚
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WUHU SIMCERE ZHONGREN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明公开了一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法，药物载体外膜的内部包含化疗药物及靶向脂质体，外膜由网状高分子聚合物组成，脂质体上偶联有肿瘤靶向分子，同时脂质体内部也包含有抗肿瘤化疗药物成分。本发明的药物载体可以有效缓释化疗药物，长期控释药物活性成分，减少化疗药物毒副作用，强化化疗药物的抗肿瘤作用，并可特异性结合于肿瘤细胞表面，同时可抑制肿瘤细胞的转移，可有效地用于病灶给药治疗癌症。

Description

一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物缓释制剂领域，特别涉及一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法。
背景技术
现有的肿瘤化学治疗方法中，一般采用口服或静脉注射的方式对患者进行治疗，这种施药方式的缺点在于药物在病灶部位的浓度低。为了达到一定的治疗效果，不得不提高其治疗剂量，这样会在杀死或抑制肿瘤细胞的同时，对全身正常细胞也产生作用，由于肿瘤细胞与正常细胞缺少根本性的代谢差异，药物治疗剂量往往与中毒剂量相近，因此，现有的化疗药物都产生了极大的毒副作用，如胃肠道反应，肝肾功能损伤，骨髓造血功能抑制，脱发，肺纤维化等，在心理和生理上都给患者带来极大的痛苦。而肿瘤局部缓释给药可以通过在肿瘤组织内或周边缓慢释放有效浓度的药物来抑制或杀死肿瘤细胞，同时最大限度的降低了药物对全身的正常细胞或组织的影响，将药物副作用降至最低。
缓释给药制剂中通常采用脂质体包埋药物，通过脂质体的输水作用，降低药物的释放速度，达到缓释控释的作用。脂质体(liposome)是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部；当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。药剂学定义脂质体(liposome):系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。
中国专利CN1416334A公开一种脂质载体，涉及控释生物活性物质的脂质载体组合物，该组合物包含至少一种甘油三醋油，和至少一种选自磷脂酞乙醇胺和一己糖基神经酞胺的极性脂质，以及乙醇；其特征在于所述载体组合物具有形成粘附性结构的能力，该结构可保持于含水环境中。本发明还涉及一种药物组合物，该组合物由所述脂质载体和溶解或分散于该载体中的生物活性物质组成，优选注射组合物。
但上述专利的脂质载体无法靶向肿瘤细胞，药物释出后还是无法解决全身给药副作用大的缺点。
中国专利CN101983723A公开了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪酸甘油脂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)表面活性剂；(e)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安全问题。
上述专利虽然解决了药物缓释的问题，但无法既能够在原发肿瘤局部释放药物，又能够阻止肿瘤转移病灶的形成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述化疗药物缓释制剂中存在的缺点，本发明提供一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体。
为解决上述技术问题，本发明提供以下的技术方案：
一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，包含外膜、抗肿瘤活性成分溶液和脂质体微囊，所述外膜形成囊状，内含抗肿瘤活性成分溶液和脂质体微囊，内含抗肿瘤活性成分溶液与脂质体微囊的质量比为1～15：1；所述囊状外膜的直径为1～5mm，脂质体微囊的直径为10～100μm，内含抗肿瘤活性成分溶液；所述外膜包含75～95％网状高分子聚合物、5～25％致孔剂，所述脂质体微囊上偶联有肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子可特异性结合肿瘤细胞表面标志物。
优选地，所述脂质体微囊由磷脂类物质组成，所述网状高分子聚合物由活性直链聚有机硅氧烷或人体可降解高分子材料生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为5000～50000，所述外膜中包含75～80％网状高分子聚合物、5～20％致孔剂和0.1～15％抗肿瘤活性成分。
优选地，所述磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；所述人体可降解高分子材料包括明胶、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、硅藻酸钠、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、聚己内酯中的一种。
优选地，所述抗肿瘤活性成分溶液中以柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液作为溶媒，pH3.5～8.0，抗肿瘤活性成分为肿瘤化疗药物，含量为1～15％。
优选地，所述肿瘤化疗药物包括氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、铂类化疗药物、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟漂吟、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物、培美曲塞及其衍生物。
优选地，所述紫杉醇衍生物为多烯紫杉醇、三尖杉宁碱；所述铂类化疗药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂。
优选地，所述肿瘤靶向分子为免疫检查点阻断分子；肿瘤靶向分子与脂质体的摩尔比为：1:100～1000。
优选地，所述免疫检查点阻断分子为PD-L1或CD47单抗、单链Fv抗体片段。
一种上述肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体的制备方法，包含如下具体步骤：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按1～15％比例将抗肿瘤药物采用柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液溶解或稀释；
(2)脂质体微囊的制备：在乙醇中制备包含一种或多种阳离子脂质的脂质溶液，制备抗肿瘤活性成分溶液，将脂质溶液与抗肿瘤活性成分溶液混合，将脂质与抗肿瘤活性成分溶液混合物注入水溶液中，形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体，将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与肿瘤靶向分子混合，通过化学或物理交联方法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：1～15加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，混匀形成混合物；
(4)外膜制备：按75～94％网状高分子聚合物、5～24％致孔剂、0.1～3％交联剂、0.1～15％抗肿瘤活性成分和0.02～0.5％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物；
(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。
优选地，所述外膜制备方法如下：按79.5wt％羟基乙酸-乳酸共聚物、16.5wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.4wt％催化剂、0.1wt％卡铂、0.5wt％三硬脂酸甘油酯的比例称取原料并将预混羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂，在净化工作台上，用包衣锅将卡铂与三硬脂酸甘油酯造粒，粒径控制在0.05～0.1mm范围，再分次将羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂预混物的2/3投入包衣锅中，形成以卡铂微球为内核，聚羟基乙酸-乳酸为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入剩余预混物拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，形成球状中空的囊状物，囊状物的直径为3mm，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装；所述化学或物理交联方法包括碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法。
本发明获得的有益效果：
1、采用双层膜结构，外膜中包裹化疗药物溶液和靶向脂质体，当外膜中的化疗药物释出时可抑制包埋处肿瘤组织的增殖；当靶向脂质体释出时，可随体液循环分布全身，当有肿瘤产生转移病灶时，可靶向结合于肿瘤细胞表面的肿瘤标志物，通过脂质体与细胞膜融合后将药物投递进入胞内，特异性的杀灭肿瘤细胞，因此，既能够在原发肿瘤局部释放药物，又能够阻止肿瘤转移病灶的形成。
2、脂质体表面耦联的肿瘤靶向分子包括血管内皮生长因子通路阻断分子或者免疫检查点阻断分子，不仅可以靶向定位肿瘤细胞，还可阻断肿瘤血管新生通路和免疫抑制通路，抑制肿瘤血管新生和免疫逃逸，改善肿瘤微环境，通过生物疗法结合化疗双重抑制肿瘤增殖和转移。
3、脂质体包埋药物可长时间存在于水溶液环境中，防止药物释出后使得全身药物浓度过高，产生全身毒副作用，且可长时间监控肿瘤转移的产生，延长药物作用时间。
4、通过在高分子聚合物外膜中加入致孔剂，可平衡药物的释出速度，保持药物均匀缓慢的释出，同时也可允许靶向脂质体的缓慢释出，达到缓释控释的目的。
5、本发明外膜和内膜的结构便于化疗药物的投递，因为无需精确控制药物的剂量，仅需将含药物的载体直接包埋于可见肿瘤部位即可。
6、本发明可结合手术切除治疗，应用于术中的肿瘤治疗，防止手术切除不彻底导致的肿瘤复发和转移，通过手术和缓释化疗方法结合进行早期和晚期癌症的治疗，疗效确切，减少患者痛苦，延长患者生存期。同时外膜中采用可被人体降解吸收的高分子聚合物，人体亲和度更高，减少不良反应的发生及消除了药物完全释放后的药物载体的滞留清除问题，无须二次手术取出。
附图说明
图1流式细胞术检测脂质体微囊的靶向结合效果
具体实施方式
下面通过对实施例的描述，对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解。以下实施例中的试剂及溶液如无特殊说明均来自市售。
实施例1：采用如下方法制备化疗靶向制剂的药物载体：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按15％比例将顺铂粉针剂采用pH3.5的柠檬酸缓冲液溶解；
(2)脂质体微囊的制备，方法如下：
(a)在无水乙醇中制备包含磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸的脂质组合物溶液；本实施例中脂质组合物的各组分可按任意比例组合。
(b)将脂质溶液与步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液混合得混合溶液A；将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为20℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；将脂膜置于pH为7.0的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液；将混合溶液B在温度为20℃,超声功率为50W条件下超声处理10min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取滤液；
(c)按1:1将滤液注入生理盐水中，4℃，500转/min，磁力搅拌12h混匀形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体；
(d)按摩尔比100：1将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与免疫检查点阻断分子PD-L1单抗(Durvalumab)或其单链可变区Fv抗体片段溶液混合，通过碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：1加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，室温600转/min，磁力搅拌1h混匀形成混合物即为脂质体微囊，测定微囊粒径为10～30μm；
(4)外膜制备：按75wt％网状硅橡胶聚合物、24wt％致孔剂、0.5wt％交联剂和0.5wt％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物,囊状物的直径为1mm；其中，网状硅橡胶聚合物由活性直链聚有机硅氧烷生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为5000。
(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。
实施例2：采用如下方法制备化疗靶向制剂的药物载体：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按1％比例将三尖杉宁碱采用pH4.5的柠檬酸缓冲液溶解；
(2)脂质体微囊的制备，方法如下：
(a)在无水乙醇中制备包含二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油的脂质组合物溶液；本实施例中脂质组合物的各组分可按任意比例组合。
(b)将脂质溶液与步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液混合得混合溶液A；将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为60℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；将脂膜置于pH为7.0的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液；将混合溶液B在温度为60℃,超声功率为170W条件下超声处理13min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取滤液；
(c)按10:1将滤液注入生理盐水中，4℃，500转/min，磁力搅拌12h混匀形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体；
(d)按摩尔比1000：1将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与免疫检查点阻断分子CD47单抗(IBI-188)或其单链可变区Fv抗体片段溶液混合，通过碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：15加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，室温600转/min，磁力搅拌1h混匀形成混合物即为脂质体微囊，测定微囊粒径为30～50μm；
(4)外膜制备：按94wt％网状硅橡胶聚合物、5wt％致孔剂、0.98wt％交联剂和0.02wt％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物,囊状物的直径为5mm；其中，网状硅橡胶聚合物由活性直链聚有机硅氧烷生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为50000。
(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。
实施例3：采用如下方法制备化疗靶向制剂的药物载体：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按5％比例将紫杉醇采用pH7.0的磷酸盐缓冲液(0.01M，PBS)溶解或稀释；
(2)脂质体微囊的制备，方法如下：
(a)在无水乙醇中制备包含二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、天然脑磷脂的脂质组合物溶液；本实施例中脂质组合物的各组分可按任意比例组合。
(b)将脂质溶液与步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液混合得混合溶液A；将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为40℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；将脂膜置于pH为7.0的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液；将混合溶液B在温度为40℃,超声功率为100W条件下超声处理12min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取滤液；
(c)按5:1将滤液注入生理盐水中，4℃，500转/min，磁力搅拌12h混匀形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体；
(d)按摩尔比500：1将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与免疫检查点阻断分子PD-L1单抗(Durvalumab)或其单链可变区Fv抗体片段溶液混合，通过碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：10加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，室温600转/min，磁力搅拌1h混匀形成混合物即为脂质体微囊，测定微囊粒径为50～100μm；
(4)外膜制备：按80wt％网状硅橡胶聚合物、16.5wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.5wt％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物,囊状物的直径为3mm；其中，网状硅橡胶聚合物由活性直链聚有机硅氧烷生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为25000。
(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。
实施例4：采用如下方法制备化疗靶向制剂的药物载体：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按10％比例将多烯紫杉醇采用pH8.0的磷酸盐缓冲液(0.01M，PBS)稀释；
(2)脂质体微囊的制备，方法如下：
(a)在无水乙醇中制备包含卵磷脂、大豆磷脂、合成脑磷脂、心磷脂的脂质组合物溶液；本实施例中脂质组合物的各组分可按任意比例组合。
(b)将脂质溶液与步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液混合得混合溶液A；将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为50℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；将脂膜置于pH为7.0的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液；将混合溶液B在温度为50℃,超声功率为150W条件下超声处理11min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取滤液；
(c)按3:1将滤液注入生理盐水中，4℃，500转/min，磁力搅拌12h混匀形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体；
(d)按摩尔比300：1将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与免疫检查点阻断分子CD47单抗(IBI-188)或其单链可变区Fv抗体片段溶液混合，通过碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：5加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，室温600转/min，磁力搅拌1h混匀形成混合物即为脂质体微囊，测定微囊粒径为20～70μm；
(4)外膜制备：按85wt％网状硅橡胶聚合物、14wt％致孔剂、0.1wt％交联剂和0.9wt％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物,囊状物的直径为2mm；其中，网状硅橡胶聚合物由活性直链聚有机硅氧烷生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为35000。
实施例5：采用如下方法制备化疗靶向制剂的药物载体：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按5％比例将奈达铂粉针剂采用pH7.0的磷酸盐缓冲液(0.01M，PBS)溶解或稀释；
(2)脂质体微囊的制备，方法如下：
(a)在无水乙醇中制备包含二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、天然脑磷脂的脂质组合物溶液；本实施例中脂质组合物的各组分可按任意比例组合。
(b)将脂质溶液与步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液混合得混合溶液A；将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为40℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；将脂膜置于pH为7.0的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液；将混合溶液B在温度为40℃,超声功率为100W条件下超声处理12min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取滤液；
(c)按5:1将滤液注入生理盐水中，4℃，500转/min，磁力搅拌12h混匀形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体；
(d)按摩尔比500：1将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与免疫检查点阻断分子PD-L1单抗(Durvalumab)或其单链可变区Fv抗体片段溶液混合，通过碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：5加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，室温600转/min，磁力搅拌1h混匀形成混合物即为脂质体微囊，测定微囊粒径为50～100μm；
(4)外膜制备：按79.5wt％羟基乙酸-乳酸共聚物、16.5wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.4wt％催化剂、0.1wt％卡铂、0.5wt％三硬脂酸甘油酯的比例称取原料并将预混羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂，在净化工作台上，用包衣锅将卡铂与三硬脂酸甘油酯造粒，粒径控制在0.05～0.1mm范围，再分次将羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂预混物的2/3投入包衣锅中，形成以卡铂微球为内核，聚羟基乙酸-乳酸为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入剩余预混物拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，形成球状中空的囊状物，囊状物的直径为3mm，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。
(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。
实施例6：与实施例5的不同之处在于：
抗肿瘤活性成分溶液的制备：按2.5％比例将奥沙利铂采用pH7.0的磷酸盐缓冲液(0.01M，PBS)溶解或稀释；
外膜的制备方法如下：
按70wt％聚羟基乙酸、10wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.5wt％催化剂、15wt％环孢菌素A、1.5wt％硬脂酸的比例称取原料，在净化工作台上，取全部原料投入不锈钢搅拌机中，搅拌均匀，压入不锈钢模具中成型，40℃静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2h，检验，灭菌后封装。微囊不采用脂质体材质，采用与外膜相同的材质制备微囊。
实施例7：与实施例5的不同之处在于：外膜的原料为：按76.5wt％聚乳酸、13.5wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.4wt％催化剂、0.1wt％卡铂、6.5wt％三硬脂酸甘油酯。在净化工作台上，用包衣锅将抗肿瘤原料药与三硬脂酸甘油酯造粒，粒径控制在0.05～0.1mm范围，再分次将羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂预混物的2/3投入热熔挤出机中，热熔挤出，切割，室温固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。微囊不采用脂质体材质，采用与外膜相同的材质制备微囊。
实施例8：与实施例7的不同之处在于：外膜的原料为：按75wt％聚己内酯、12.5wt％致孔剂、2.5wt％交联剂和0.5wt％催化剂、8wt％洛莫司汀、1.5wt％硬脂酸。
实施例9：
本实施例与实施例5的不同之处在于可根据实际使用需要选择化疗药物，化疗药物包括氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟漂吟、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、卡铂、环孢菌素A、培美曲塞及其衍生物中的一种或多种。当化疗药物为多种时，化疗药物之间的比例为任意值。外膜中的高分子聚合物可选择明胶、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素或硅藻酸钠中的一种。
实施例10：本实施例与实施例1-4的不同之处在于脂质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中任选的一种。
为检测实施例1、3、5、6的释药特性，将实施例1、3、5、6中制备的药物载体于37℃恒温生理盐水中浸泡22天，释药量结果如下：
表1不同实施例释药特性比较
由上述结果可知，本发明的化疗药物和脂质体释放过程持续时间长，释药平稳，速率较为恒定，且药物最终的残留极少，基本控制在10％以下，对药物的利用率较高。
为检测脂质体微囊的靶向结合效果，进行如下实验：
细胞制备：37℃，5％CO2条件培养MGC-803细胞，待细胞长至80％密度时，超净工作中收获细胞，生理盐水洗涤细胞三次，生理盐水重悬，计数至1x106/mL，取细胞悬液0.5mL至无菌EP管中，4℃备用。
实验材料：取实施例1中的结合有PD-L1单抗(Durvalumab)的脂质体微囊作为药物进行结合实验，给药剂量为25mg/mL，试验中采用的PD-L1单抗均为FITC标记单抗。
实验步骤：组别设置：阳性对照组采用PD-L1单抗、阴性对照组不加药物、实验组采用PD-L1单抗(Durvalumab)的脂质体微囊。将药物加入细胞悬液中，37℃，5％CO2条件下孵育2h，无血清DMEM培养基洗涤细胞三次，0.2mL空白培养基重悬后进行流式细胞仪检测细胞表面荧光强度，结果见图1。
由图1结果可知细胞表面荧光强度明显增强，含荧光细胞百分比升高，由此可见，含PD-L1单抗(Durvalumab)的脂质体可结合于肿瘤细胞表面，靶向定位肿瘤细胞，投递脂质体及其内含的化疗药物，从而杀伤肿瘤细胞。
下面是本发明的植入体的毒性实验。
小鼠一次性皮下植入实施例1制备的药物载体，观察2周及1个月，并与注射顺铂比较，结果:顺铂注射剂小鼠腹腔注射的LD50为415mg/kg，而皮下植入植入15000mg/kg未见死亡，亦未出现严重中毒症状，表明植入剂急性毒性狠小，药物载体可大大降低顺铂的急性毒性。
小鼠一次性皮下植入实施例4中的多烯紫杉醇药物载体，分别观察15天及30天并与静脉注射剂比较，结果植入15天的LD50为121mg/kg(95％可信限区间为108-132mg/kg)，植入30天的LD50为83mg/kg(95％可信限区间为73-92mg/kg)，小鼠静脉注射多烯紫杉醇注射剂的LD50为5.5mg/kg(LD50的95％可信限区间为3.6–7.1mg/kg)。
由上述结果可见无论是在15天还是30天，本发明中的药物载体的急性毒性均显著小于静脉注射给药。
下面是本发明实施例4制备的的药物载体对人胃癌MGC-803细胞小鼠移植瘤模型的治疗作用：
试验材料:
(1).动物:BALB/c裸小鼠18-22g雌性，6周龄，由中国科学院上海药物研究所提供。
(2).瘤种:人胃癌裸小鼠移植瘤MGC-803由中科院上海药物研究所裸小鼠实验室提供。
(3).测试物:多烯紫杉醇体内植入药物载体分5mg、0.5mg、0.05mg三种剂量颖粒，原料药由上海十二制药厂生产。
(4).阳性对照药物:上海十二制药厂生产。
试验方法:取生长旺盛期的MGC-803瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右腋窝皮下，在接种后第7天随机分组给药。多烯紫杉醇体内植入药物载体分第7天给药的大、中、小剂量组和第14天给药的中剂量组.另设辅料组于第六天给药。给药方法是将多烯紫杉醇体内植入药物载体或辅料埋置于裸小鼠皮下瘤结边缘，第14天给药的则直接理于瘤内。阳性对照多烯紫杉醇组腹腔注射给药，每周二次共给4次。接种21天后解剖称量瘤重，并按下列公式计算肿瘤生产抑制率：
抑瘤率＝(对照组瘤重-实验组瘤重)/对照组瘤重×100％
实验结果如下：
表2药物载体对人胃癌MGC-803细胞小鼠移植瘤模型的治疗作用
用实施例5中制备的药物载体，以上述药物药效测量相同方法进行实验，结果表明，对于奈达铂静脉注射，当剂量为3mg/kg抑瘤率为61.33％，而对于0.5mg/kg的本发明药物载体，其抑瘤率高达79.35％。
下面是实施例1中制备的药物载体对小鼠肝癌H-22细胞肺转移模型的抑制作用。
动物：BALB/c小鼠18-22g雄性，6周龄，由中国科学院上海药物研究所提供。
细胞：37℃，5％CO2条件培养H22细胞，待细胞长至80％密度时，超净工作中收获细胞，生理盐水洗涤细胞三次，生理盐水重悬为单细胞悬液，计数至1x106/mL，置于无菌EP管中，4℃备用。
小鼠适应性饲养一周后，每只小鼠尾静脉注射上述H22单细胞悬液，每只0.1mL，在接种后第7天随机分组给药。顺铂体内植入药物载体分第7天给药的大、中、小剂量组和第14天给药的中剂量组.另设辅料组于第7天给药。给药方法是将顺铂体内植入药物载体或辅料埋置于小鼠腹腔中，阳性对照顺铂组腹腔注射给药，每周二次共给4次。接种21天后尾静脉注射印度墨水，取肺组织观察计数肺部表面白色肿瘤转移病灶，计算转移抑制率，计算公式如下：
转移抑制率＝(对照组病灶数-实验组病灶数)/对照组病灶数×100％
表3药物载体对小鼠肝癌H-22细胞肺转移模型的抑制作用
综上所述，本发明的药物载体可以有效缓释化疗药物，长期控释药物活性成分，减少化疗药物毒副作用，强化化疗药物的抗肿瘤作用，并可特异性结合于肿瘤细胞表面，同时可抑制肿瘤细胞的转移，可有效地用于病灶给药治疗癌症。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内；本发明未涉及的技术均可通过现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：包含外膜、抗肿瘤活性成分溶液和微囊，所述外膜形成囊状，内含抗肿瘤活性成分溶液和微囊，内含抗肿瘤活性成分溶液与微囊的质量比为1～15：1；所述囊状外膜的直径为1～5mm，微囊的直径为10～100μm，内含抗肿瘤活性成分溶液；所述外膜包含75～95％网状高分子聚合物、5～25％致孔剂，所述微囊上偶联有肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子可特异性结合肿瘤细胞表面标志物，所述微囊为脂质体微囊或网状高分子聚合物微囊。
2.根据权利要求1中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述脂质体微囊由磷脂类物质组成，所述网状高分子聚合物由活性直链聚有机硅氧烷或人体可降解高分子材料生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为5000～50000，所述外膜中包含75～80％网状高分子聚合物、5～20％致孔剂和0.1～15％抗肿瘤活性成分。
3.根据权利要求2中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；所述人体可降解高分子材料包括明胶、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、硅藻酸钠、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、聚己内酯中的一种。
4.根据权利要求1中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述抗肿瘤活性成分溶液中以柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液作为溶媒，pH3.5～8.0，抗肿瘤活性成分为肿瘤化疗药物，含量为1～15％。
5.根据权利要求4中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述肿瘤化疗药物包括氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、铂类化疗药物、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟漂吟、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物、培美曲塞及其衍生物。
6.根据权利要求5中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述紫杉醇衍生物为多烯紫杉醇、三尖杉宁碱；所述铂类化疗药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂。
7.根据权利要求1中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述肿瘤靶向分子为免疫检查点阻断分子；肿瘤靶向分子与脂质体的摩尔比为：1:100～1000。
8.根据权利要求7中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述免疫检查点阻断分子为PD-L1或CD47单抗、单链Fv抗体片段。
9.一种如权利要求1-8中任一项所述肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体的制备方法，其特征在于，包含如下具体步骤：
(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按1～15％比例将抗肿瘤药物采用柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液溶解或稀释；
(2)脂质体微囊的制备：在乙醇中制备包含一种或多种阳离子脂质的脂质溶液，制备抗肿瘤活性成分溶液，将脂质溶液与抗肿瘤活性成分溶液混合，将脂质与抗肿瘤活性成分溶液混合物注入水溶液中，形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体，将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与肿瘤靶向分子混合，通过化学或物理交联方法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；
(3)将脂质体微囊按1：1～15加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，混匀形成混合物；
(4)外膜制备：按75～94％网状高分子聚合物、5～24％致孔剂、0.1～3％交联剂、0.1～15％抗肿瘤活性成分和0.02～0.5％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物；
(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。
10.根据权利要求9中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述外膜制备步骤如下：按79.5wt％羟基乙酸-乳酸共聚物、16.5wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.4wt％催化剂、0.1wt％抗肿瘤原料药、0.5wt％三硬脂酸甘油酯的比例称取原料并将预混羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂，可按如下述两种方法进行制剂成型：(A)在净化工作台上，用包衣锅将抗肿瘤原料药与三硬脂酸甘油酯造粒，粒径控制在0.05～0.1mm范围，再分次将羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂预混物的2/3投入包衣锅中，形成以抗肿瘤原料药微球为内核，聚羟基乙酸-乳酸为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入剩余预混物拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，形成球状中空的囊状物，囊状物的直径为3mm，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装；或(B)在净化工作台上，用包衣锅将抗肿瘤原料药与三硬脂酸甘油酯造粒，粒径控制在0.05～0.1mm范围，再分次将羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂预混物的2/3投入热熔挤出机中，热熔挤出，切割，室温固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装，所述化学或物理交联方法包括碳二亚胺法、戊二醛法或静电吸附法。
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