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CN110201236A - 一种新型人工血管 - Google Patents

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CN110201236A
CN110201236A CN201910633942.6A CN201910633942A CN110201236A CN 110201236 A CN110201236 A CN 110201236A CN 201910633942 A CN201910633942 A CN 201910633942A CN 110201236 A CN110201236 A CN 110201236A
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China
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artificial blood
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blood vessel
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CN201910633942.6A
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谭志凯
王建
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Shenzhen Research Institute Of Hunan University
Hunan University
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Shenzhen Research Institute Of Hunan University
Hunan University
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Abstract

本发明针对组织工程和再生医学领域，通过高分子有序纤维和细菌纤维素构建，并利用特异性细胞外基质修饰进行双层人工血管的设计。本发明基于纤维形貌对细胞行为的作用，采用有序纤维作为人工血管的内层，为血管内皮细胞提供结合位点并诱导其极性生长。细菌纤维素作为外层，有利于细胞的渗透并为血管平滑肌细胞预留生存空间。在结构优化的基础上，对有序纤维和细菌纤维素进行体外细胞培养。简言之，在有序纤维上培养血管内皮细胞，细菌纤维素培养血管平滑肌细胞。最后，通过脱细胞对有序纤维和细菌纤维素进行细胞特异性细胞外基质修饰，调控不同细胞在血管再生不同阶段的行为。

Description

一种新型人工血管
技术领域
本发明针对组织工程和再生医学领域，利用高分子有序纤维和细菌纤维素进行人工血管的制备，并创造性的将高分子有序纤维和细菌纤维素分别培养血管内皮细胞和平滑肌细胞，探究特定细胞的细胞外基质对自身再接种的作用。通过脱细胞技术得到血管内皮细胞和平滑肌细胞生存所依赖的细胞外基质复合的有序纤维和细菌纤维素，以期在体外构建不同的血管细胞微环境，有利于血管细胞渗透并为不同血管细胞提供特异性粘附结合位点，促进血管细胞表型转化，恢复血管细胞功能，让再生的血管接近受体自身的活组织。
背景技术
临床对安全有效的血管修复材料的需求是巨大的。心血管疾病，仍然是世界上患者发病率和死亡率的主要原因。在创伤性损伤，肿瘤手术或器官移植期间受损血管的修复和重建，以及用于血液透析动静脉(AV)导管的创建通常需要使用血管替代物。毋庸置疑自体动脉和静脉是血管重建的首选材料，然而在同一患者体内收获和重新利用血管通常受到患者病理生理状况的限制。因此，在过去的四十年中，已经在数百万患者中植入了由膨体聚四氟乙烯(ePTFE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(Dacron)为主要材料的人工合成的血管移植物，但是它们的使用伴随着感染，血栓形成等风险。自体血管和合成血管移植物的许多生物替代物，包括同种异体和异种血管和组织，已被美国食品和药物管理局评估和批准用于人类植入。然而，它们的潜力受到可用性，成本，加工技术和临床结果的限制。尽管许多替代物具有与天然血管组织相匹配甚至超过其的机械强度，但其基质的结构和组成不利于宿主细胞的适当再增殖。因此，这些同种异体和异种组织永远不会充分重塑到宿主自身的活组织中。
作为一种拥有复杂纤维状的蛋白质和多糖的三维网格结构，细胞外基质在人体的大多数组织和器官中具有高度调节的功能，更重要的是具有组织特异性的成分并能够提供动态信号刺激，调节细胞行为。细胞外基质(ECM)作为研究的热点，不仅局限于天然ECM的开发，研究者还利用ECM的独特生物特性与生物材料相结合，开发仿生ECM材料应用于组织工程和再生医学。
发明内容
本发明中，我们利用高分子有序纤维和细菌纤维素构建双层的人工血管。采用细菌纤维素作为人工血管的外层，用以增强损伤部位邻边血管细胞的募集和渗透。采用有序高分子纤维作为人工血管的内层，为血管内皮细胞提供粘附位点并引导其极性生长。同时我们还通过体外细胞培养，通过沉积的细胞特异性细胞外基质对有序纤维和细菌纤维素进行修饰。
由于设计的人工血管不仅在结构上与天然血管相似，并且修饰的细胞特异性细胞外基质含有大量信号分子，积极参与控制细胞的生长，极性，形态、迁移和代谢活动，可增强细胞的特异性迁移和选择性粘附，调控不同血管细胞在血管重建不同过程中的生理功能。
本发明制作方法及结构：
外层：以木醋杆菌生产的细菌纤维素为原料，其纤维直径小于100nm，具有与天然细胞外基质相似的结构。首先，将木醋杆菌生产的细菌纤维素水凝胶用清水进行清洗，然后用1％NaOH煮至溶液澄清最后用超纯水浸泡至弱碱性或中性。
内层：以聚己内酯(PCL)等高分子材料为原材料，通过生物快速成型(3D打印)为有序纤维，为血管内皮细胞提供特异性粘附结合位点并诱导其极性生长。
与传统人工血管相比，本发明的创新点在于：
1.本发明采用细菌纤维素为原料，不同于其他人造纳米结构材料，细菌纤维素不会阻碍细胞的渗透，并且因其高生物相容性，能够为细胞活动提供良好的生存环境。
2.本发明为多层结构，内层的有序纤维能够为血管内皮细胞提供结合位点并诱导其极性生长；外层细菌纤维素有利于血管内皮细胞渗透至内层，并为血管平滑肌细胞提供生存空间。
3.本发明运用细胞特异性细胞外基质进行修饰，对自身细胞发挥特异性诱导和选择性粘附作用，调控细胞行为。
4.本发明内层为有序纤维，通过电脑建模，可快速成型(3D打印)制造，并批量生产。
5.本发明外层为细菌纤维素，通过培养木醋杆菌得到，方法简单成本低廉，亦可批量生产。
附图说明
如图所示，
图1为本发明设计的双层人工血管模型。外层为细菌纤维素，内层为高分子有序纤维。
图2为细菌纤维素的显微结构图，其纤维直径小于100nm。
图3为有序纤维显微结构图。
具体实施方式
下面结合实施条例对本专利做进一步的说明。
1)双层人工血管制作方法
外层：细菌纤维素。通过在醋酸菌培养基(#350)培养木醋杆菌得到。细菌纤维素膜先经清水冲洗，然后通过1％NaOH煮至溶液澄清，最后超纯水浸泡至弱碱性或中性。75％医用酒精浸泡10min，紫外照射1h进行灭菌。
内层：有序纤维丝。配制7％(v/v)聚己内酯(PCL)打印溶液，通过3D打印等快速成型手段得到聚己内酯有序纤维。75％医用酒精浸泡10min，紫外照射1h进行灭菌。
2)体外细胞培养
取准备好的有序纤维和细菌纤维素分别培养血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，通过沉积的细胞外基质对两种不同的支架材料进行修饰。
3)双层人工血管的组装
将细胞外基质修饰过的有序纤维和细菌纤维素先后缠绕于直径1.6mm的不锈钢管上，4℃自然干燥，制作内层为有序纤维，外层为细菌纤维素的双层人工血管模型。
上述以较佳实例公开了本专利，然其并非用以限制本专利，凡采用等同替换或者等效替换方式所获得的技术方案，均落在本专利的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种新型人工血管，其特征在于，利用细菌纤维素和有序高分子纤维构建双层结构，并通过体外细胞培养，利用细胞特异性细胞外基质进行修饰，特异性调控细胞行为。
2.根据权利要求1的新型人工血管，其特征在于，基于纤维形貌对细胞行为的影响设计双层人工血管。内层的有序纤维能在为血管内皮细胞提供结合位点的同时诱导其极性生长，外层的细菌纤维素有利于血管细胞的渗透并为血管平滑肌细胞预留生存空间。
3.根据权利要求1的新型人工血管，其特征在于，使用了不同于其他人工纳米纤维结构的材料--细菌纤维素，因而不会阻碍细胞的渗透，并因其高生物相容性，能够为细胞提供良好的生存环境。
4.根据权利要求1的新型人工血管，其特征在于，通过结构和纤维形貌优化物理刺激设计并引入细胞外基质信号诱导作用，在体外重建血管细胞生存的微环境。
5.根据权利要求1的新型人工血管，其特征在于，通过体外细胞培养，利用细胞特异性细胞外基质对支架材料进行修饰，突出强调特定细胞的细胞外基质对自身细胞再接种的行为的特异性调控作用。
6.根据权利要求1的新型人工血管，其特征在于，细胞特异性细胞外基质来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞，强调对周围组织细胞的募集和调控作用，并非来源于血液循环的细胞，因此对老年患者原位血管置换更具潜力。
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