CN110179976A - 用于治疗癌症的组合药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于治疗癌症的组合药物制剂，所述组合药物包括有效量的PD‑L1抗体和吡非尼酮；本发明所述药物制剂可以提高免疫治疗的有效率，解决现有的PD‑L1抗体单药抑瘤效果不好的问题，让更多的癌症患者受益。
Description
技术领域
本发明涉及治疗癌症领域，具体涉及一种用于治疗癌症的组合药物制剂。
背景技术
程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫检查点单抗药物，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和尿道上皮癌等多种癌症患者身上具有很好的疗效。它不仅改变了恶性肿瘤的治疗模式，还延长了患者的总生存时间。在肿瘤微环境中，PD-L1抗体能靶向竞争PD-L1与PD-1的结合，解除T细胞激活抑制，使抗原呈递细胞更高效的将抗原呈递给T细胞并使得T细胞分化激活。
然而，免疫治疗在癌症患者身上的有效率仅在20％左右，如何提高有效率是目前亟待解决的问题。有大量研究表明，肿瘤微环境中的胶原基质可形成纤维屏障，阻止免疫细胞的浸润，使患者对免疫治疗产生原发或继发性耐药。
因此，抑制胶原形成、减少纤维沉积可能是一种提高免疫治疗有效率的方法。
发明内容
本发明针对现有PD-L1抗体单药抑癌效果不够理想的问题，提供了一种用于治疗癌症的组合药物制剂，该药物制剂采用有效剂量PD-L1抗体(程序性细胞死亡蛋白-1抗体)和吡非尼酮联合使用在抑制肿瘤生长方面的显著作用，联合了免疫检查点抑制剂与抗纤维化药物，可解决部分患者对免疫检查点抑制剂反应不佳的问题。
为实现上述目的，本发明所设计一种用于治疗癌症的组合药物制剂，所述组合药物包括有效量的PD-L1抗体和吡非尼酮。
吡非尼酮是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，化学名为5甲基1苯基2-(1 H)吡啶酮，是一种白色或淡黄色结晶性粉末，其能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化(IPF)有一定疗效的药物。
本发明中吡非尼酮可以抑制成纤维细胞增殖，阻止成纤维细胞向肌成纤维转化，减少促纤维相关因子表达。因此，将吡非尼酮辅助用于增强免疫检查点抑制剂的疗效是一个行之有效的方法。
进一步地，所述药物制剂中，吡非尼酮的含量为10-50mg/ml、PD-L1抗体为0.1～0.3mg/ml。
再进一步地，所述药物制剂中，PD-L1抗体与吡非尼酮的质量配比为1：100～300。
再进一步地，所述药物制剂中，所述吡非尼酮的含量为20-30mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml。
再进一步地，所述药物制剂中，所述吡非尼酮的含量为30mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml。
再进一步地，所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
再进一步地，所述辅料为生理盐水、葡萄糖溶液、维生素C、山梨醇、甘露醇、木糖醇、果糖、氨基酸、葡甲胺、糊精、硬脂酸镁和蔗糖中任意一种或两种。
再进一步地，所述癌症为肺癌、结肠癌。
本发明的有益效果：
本发明所述药物制剂可以提高免疫治疗的有效率，解决现有的PD-L1抗体单药抑瘤效果不好的问题，让更多的癌症患者受益。
附图说明
图1为小鼠肿瘤体积生长曲线图(*表示P<0.05)；
图中，左图为小鼠肺癌模型生长曲线图；右图为小鼠结肠癌模型生长曲线图；
图2为小鼠生存曲线图；
图中，左图为小鼠肺癌模型生存曲线图；右图为小鼠结肠癌模型生存曲线图；
图3为运用流式细胞术检测肿瘤组织中CD45+免疫细胞浸润程度；
图中，图3a为CD45+免疫细胞占活细胞比例的流式示意图；图3b为CD45+免疫细胞占活细胞比例的统计图；
图4为运用流式细胞术检测肿瘤组织中CD8+免疫细胞浸润程度；
图中，图4a为CD8+T细胞占总T细胞比例的流式示意图；图4b为CD8+T细胞占总T细胞比例的统计图；
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。
实施例1：吡非尼酮联合PD-L1抗体体内抑制肿瘤生长的作用
实验所用材料：正常6-8周龄雌性C57BL/6鼠若干、MC38小鼠结肠癌细胞株、LLC小鼠肺癌细胞株、吡非尼酮、PD-L1抗体、1640培养基、10％胎牛血清、无菌PBS；
小鼠实验流程如下：
1)用剃毛刀剃除小鼠右背部毛发，皮下注射1*106个MC38肿瘤细胞；
2)待接种部位肿瘤体积100cm3时，将小鼠随机分成4组，对照组(control，腹腔注射无菌PBS)、吡非尼酮单药组(PFD，腹腔注射吡非尼酮300mg/kg)、PD-L1抗体单药组(αPD-L1，腹腔注射PD-L1抗体2mg/kg)、联合组(PFD+αPD-L1，腹腔注射混合药物，含吡非尼酮300mg/kg、PD-L1抗体2mg/kg)。每天给药一次，直至小鼠因肿瘤负荷过重导致死亡，或肿瘤体积超过2000cm3；
3)每三天测量一次小鼠肿瘤体积，当肿瘤体积超过2000cm3时，处死小鼠。
实验结果：
1、PD-L1抗体单药组肿瘤生长抑制作用不明显(图1)；
2、吡非尼酮单药可抑制肿瘤生长，但老鼠未见明显生存获益(图1～2)；
3、两药联合组小鼠肿瘤生长抑制明显，较单药组效果好，达到统计学意义；联合组小鼠生存时间明显延长(图1～2)。
实施例2：吡非尼酮联合PD-L1抗体对小鼠肿瘤微环境的影响
实验所用材料：正常6-8周龄雌性C57BL/6鼠若干、MC38细胞株、吡非尼酮、PD-L1抗体、1640培养基、10％胎牛血清、无菌PBS、IV型胶原酶、荧光标记的抗体(Cy5.5 anti-mouseCD4、APC anti-mouse CD8、FITC anti-mouse CD45)、BD LSRII流式仪；
实验流程：
1)接种瘤细胞，给药步骤与实施例1相同；
2)给药第十天，处死小鼠，去出皮下瘤，将瘤体减成小块，用IV型胶原酶消化成单细胞悬液；
3)将单细胞悬液分为若干小管，离心，弃上清，往沉淀中加入荧光标记的抗体混合液，4度孵育30分钟；
4)用PBS洗去抗体，用500微升PBS重悬细胞，用流式细胞仪进行检测，用Flowjo软件分析结果。
实验结果：
1、图3A显示，两药联合组相较对照、单药组，免疫细胞(CD45+白细胞)比例增多；图3B显示联合组每单位重量肿瘤中免疫细胞比例增多；-
2、图4A显示，两药联合组相较对照组、单药组，细胞毒性T细胞(CD8+淋巴细胞)比例增多；图4B显示联合组每单位重量肿瘤中T细胞比例增多；
因此，联合用药可改变肿瘤的免疫微环境，增强机体自身的抗肿瘤效应，从而达到抑制肿瘤生长的作用。
实施例3
用于治疗癌症的组合药物制剂1，其中，吡非尼酮的含量为10mg/ml、PD-L1抗体为0.3mg/ml，其余为生理盐水。
实施例4
用于治疗癌症的组合药物制剂2，其中，吡非尼酮的含量为30mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml，其余为生理盐水。
实施例5
用于治疗癌症的组合药物制剂3，其中，吡非尼酮的含量为10mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml，其余为生理盐水。
实施例6
用于治疗癌症的组合药物制剂4，其中，所述药物制剂中，吡非尼酮的含量为20mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml，其余为生理盐水。
实施例7
用于治疗癌症的组合药物制剂5，其中，所述药物制剂中，吡非尼酮的含量为50mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml，其余为生理盐水。
实施例8
用于治疗癌症的组合药物制剂6，其中，所述药物制剂中，吡非尼酮的含量为30mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml，其余为生理盐水。
其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (8)
1.一种用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述组合药物包括有效量的PD-L1抗体和吡非尼酮。
2.根据权利要求1所述用于抗癌的组合药物制剂，其特征在于：所述药物制剂中，吡非尼酮的含量为10-50mg/ml、PD-L1抗体为0.1～0.3mg/ml。
3.根据权利要求2所述用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述药物制剂中，PD-L1抗体与吡非尼酮的质量配比为1：100～300。
4.根据权利要求3所述用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述药物制剂中，吡非尼酮的含量为20-30mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml。
5.根据权利要求5所述用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述药物制剂中，所述药物制剂中，所述吡非尼酮的含量为30mg/ml、PD-L1抗体为0.1mg/ml。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述辅料为生理盐水、葡萄糖溶液、维生素C、山梨醇、甘露醇、木糖醇、果糖、氨基酸、葡甲胺、糊精、硬脂酸镁和蔗糖中任意一种或两种。
8.根据权利要求1所述用于治疗癌症的组合药物制剂，其特征在于：所述癌症为肺癌或结肠癌。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 王海洋、俞晓晴: "免疫检查点抑制剂一线治疗晚期NSCLC的", 《中国肺癌杂志》 * |
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