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CN110167536A - 艾日布林及其中间体的制备方法 - Google Patents

艾日布林及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN110167536A
CN110167536A CN201780082761.8A CN201780082761A CN110167536A CN 110167536 A CN110167536 A CN 110167536A CN 201780082761 A CN201780082761 A CN 201780082761A CN 110167536 A CN110167536 A CN 110167536A
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alkyl
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P·拉奥
V·V·V·R·埃达
S·沃鲁甘蒂
K·萨尔维施
D·巴苏
R·G·佩努曼德拉
P·K·帕尔瓦伊
A·K·曼达尔
V·H·达昂乌卡
G·A·米克
S·A·沃伦
M·E·福克斯
R·W·M·戴维森
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Abstract

本申请涉及制备式II的四氢呋喃化合物、式V的4‑亚甲基四氢呋喃化合物和式IX的四氢吡喃化合物的方法，这些化合物可用作制备诸如艾日布林或其药学上可接受的盐的软海绵素B类似物的中间体。

Description

艾日布林及其中间体的制备方法
引言
本申请的多个方面涉及制备式II的四氢呋喃化合物、式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物和式IX的四氢吡喃化合物的方法。这些化合物可用作制备诸如艾日布林或其药学上可接受的盐等的软海绵素B类似物的中间体。
名称为艾日布林的药物化合物，是软海绵素B的一种合成类似物，并且如式I的结构表示。
艾日布林是一种适用于治疗转移性乳腺癌患者的微管抑制剂，这些患者以前接受过至少两种化疗方案来治疗转移性疾病。美国专利号6,214,865公开了艾日布林及其药学上可接受的盐。
制备式IIIa的四氢呋喃化合物的方法已在PCT申请号WO 2005/118565以及Synlett 2013年第24卷第327至332页公开。
制备式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法已在PCT申请号2005/118565A1及2017/064627 A2、J.Am.Chem.Soc.1992年第114卷第3162页以及Org.Lett.2002年第4期第3411至3414页公开。
上述报道方法存在的主要缺陷，包括产量低、非对映选择性低以及用以提高纯度的结晶程序过于繁琐。因此，仍然需要提供一种简单、经济且工业上可行的高效方法来制备式II的四氢呋喃化合物、式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物以及式IX的四氢吡喃化合物。
发明内容
在第一实施方案中，本申请提供一种制备式II的四氢呋喃化合物的方法，
其中P1、P2和P3为相同或不同的醇保护基团；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式III的化合物转化为式IV的化合物，以及
其中P1、P2和P3独立为氢或醇保护基团；
(b)使用合适的催化剂还原式IV的酮基，得到式II的化合物，
其中P1、P2和P3定义如上。
在第二实施方案中，本申请提供一种制备式IIa的四氢呋喃化合物的方法，
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式IIIa的化合物转化为式IVa的化合物，以及
(b)使用合适的催化剂还原式IVa的酮基，得到式IIa的化合物。
在第三实施方案中，本申请提供一种制备式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，
其中P1为H或醇保护基团；P2为H或醇保护基团或–SO2(R1)，其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基，X为卤素；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式VI的化合物转化为式VII的化合物；
其中P为醇保护基团；R2、R3相同或不同，并独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基，所有均可通过可用的碳原子任选地被1、2、3、4或5个选自以下组中的基团取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基、氨基或取代的氨基等，或者R2和R3一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的4-7元环，其中该4-7元环的一个或多个碳原子或杂原子任选地被卤素、烷基、烷氧基、羰基、硫代羰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基或氨基取代；条件是当R2为甲基时，则R3不为甲氧基，或者当R3为甲基时，则R2不为甲氧基。例如，-NR2R3包括；
或其立体异构体；
(b)将式VII的化合物转化为式VIII的化合物；以及
(c)将式VIII的化合物转化为式V的化合物。
在第四实施方案中，本申请提供一种制备式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，
其中P1为H或醇保护基团；P2为H或醇保护基团或–SO2(R1)，其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基，X为卤素；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式VIa的化合物转化为式VII的化合物；
其中P为醇保护基团；
(b)将式VII的化合物转化为式VIII的化合物；以及
(c)将式VIII的化合物转化为式V的化合物。
在第五实施方案中，本申请提供一种制备式IX的四氢吡喃化合物的方法，
其中P1、P2和P3为醇保护基团；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)使式Va的化合物与式X的化合物反应，得到式XI的化合物；
其中P1、P2和P3为醇保护基团，X是选自Cl、Br或I的卤素；
(b)将式XI的化合物转化为式IX的化合物。
在第六实施方案中，本申请提供式Va的化合物、或式Vb的化合物、或式VII的化合物、或式XI的化合物、或式XIa的化合物、或其立体异构体，
其中P、P1、P2和P3为相同或不同的醇保护基团，X是选自Cl、Br或I的卤素。
在第七实施方案中，本申请提供一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括由式Va的化合物、式Vb的化合物、式VII的化合物、式XI的化合物、或式XIa的化合物或其立体异构体中的一种或多种来合成艾日布林或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
在第一实施方案中，本申请提供一种制备式II的四氢呋喃化合物的方法，
其中P1、P2和P3独立为氢或醇保护基团；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式III的化合物转化为式IV的化合物，以及
其中P1、P2和P3独立为氢或醇保护基团；
(b)使用合适的催化剂还原式IV的酮基，得到式II的化合物，
其中P1、P2和P3定义如上。
步骤(a)涉及将式III的化合物转化为式IV的化合物；
其中P1、P2和P3独立为氢或醇保护基团。
可在步骤(a)中使用的合适的试剂包括高锰酸钾等或本领域已知的任何其它氧化剂。
步骤(a)可在酸性条件或碱性条件下进行，也可在两种条件的组合下进行。可在步骤(a)中使用的合适的酸包括乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、草酸等或其混合物。可在步骤(a)中使用的合适的碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等或其混合物。
可在步骤(a)中使用的合适的溶剂包括水、醚、酮、脂族和脂环族烃、芳烃、卤代烃、腈、极性非质子溶剂或其混合物。
从步骤(a)中获得的反应混合物可任选地进行处理以除去任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤等方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(a)的产物可以在步骤(a)的反应结束之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于步骤(b)，或可经进一步纯化。
步骤(b)涉及使用合适的催化剂还原式IV的酮基得到式II的化合物，
其中P1、P2和P3定义如上。
可在步骤(b)中使用的合适的试剂包括硼氢化钠、氢化铝锂、三甲氧基硼氢化钠、硼氢化锂、乙酰氧基硼氢化物、氰基硼氢化物、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠溶液(+)二异松蒎基氯硼烷、(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、二异丁基氢化铝、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、儿茶酚硼烷、频那醇硼烷、环己基硼烷或本领域已知的任何其他合适的还原剂。可在步骤(b)中使用的合适的酶包括酮还原酶，例如的KRED-P1-C01、KRED-P1-H10、KRED-P2-D11和KRED-101；Prozomix的ProAKR007和ProAKR045；Enzymeworks的KRED-EW-N122和KRED-EW-N124；Almac的CRED A231和CRED A631，等等；或本领域已知的任何其他合适的酶。
可在步骤(b)中使用的合适的溶剂包括水、醇、醚、脂族和脂环族烃、卤化烃、芳烃或其中任意两种或多种的混合物。
从步骤(b)中获得的反应混合物可任选地进行处理以除去任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤等方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(b)的产物可以在步骤(b)中反应结束之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于下一步骤，或如果分离的话，可进一步纯化。
第一实施方案的一个方面还包括将其中获得的式II的化合物转化为艾日布林或其药学上可接受的盐。
由式II化合物至艾日布林或其药学上可接受的盐的所述转化可以通过本领域已知的合适方法进行。
在第二实施方案中，本申请提供一种制备式IIa的四氢呋喃化合物的方法，
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式IIIa的化合物转化为式IVa的化合物，并
(b)使用合适的催化剂还原式IVa的酮基，得到式IIa的化合物。
步骤(a)涉及将式IIIa的化合物转化为式IVa的化合物。
可在步骤(a)中使用的合适的试剂包括高锰酸钾等或本领域已知的任何其它氧化剂。
步骤(a)可在酸性条件或碱性条件下进行，也可在两种条件的组合下进行。可在步骤(a)中使用的合适的酸包括乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、草酸等或其混合物。可在步骤(a)中使用的合适的碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等或其混合物。
可在步骤(a)中使用的合适的溶剂包括水、醚、酮、脂族和脂环族烃、芳烃、卤代烃、腈、极性非质子溶剂或其混合物。
从步骤(a)中获得的反应混合物可任选地进行处理以除去任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤等方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(a)的产物可以在步骤(a)中反应结束之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于步骤(b)，或可经进一步纯化。
步骤(b)涉及使用合适的催化剂还原式IVa的酮基，得到式IIa的化合物。
可在步骤(b)中使用的合适的试剂包括硼氢化钠、氢化铝锂、三甲氧基硼氢化钠、硼氢化锂、乙酰氧基硼氢化物、氰基硼氢化物、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠溶液(+)二异松蒎基氯硼烷、(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、二异丁基氢化铝、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、儿茶酚硼烷、频那醇硼烷、环己基硼烷或本领域已知的任何其他合适的还原剂。可在步骤(b)中使用的合适的酶包括酮还原酶，例如的KRED-P1-C01、KRED-P1-H10、KRED-P2-D11和KRED-101；Prozomix的ProAKR007和ProAKR045；Enzymeworks的KRED-EW-N122和KRED-EW-N124；Almac的CRED A231和CRED A631，等等；或本领域已知的任何其他合适的酶。
可在步骤(b)中使用的合适的溶剂包括水、醇、醚、脂族和脂环族烃、卤化烃、芳烃或其中任意两种或多种的混合物。
从步骤(b)中获得的反应混合物可任选地进行处理以除去任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤等方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(b)的产物可以在步骤(b)中反应结束之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于下一步骤，或如果分离的话，可进一步纯化。
第二实施方案的一个方面还包括将其中获得的式IIa的化合物转化为艾日布林或其药学上可接受的盐。
由式IIa化合物至艾日布林或其药学上可接受的盐的所述转化可以通过本领域已知的合适方法进行。
在第三实施方案中，本申请提供一种制备式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，
其中P1为H或醇保护基团；P2为H或醇保护基团或–SO2(R1)，其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X为卤素；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式VI的化合物转化为式VII的化合物；
其中P为醇保护基团；R2、R3相同或不同，并独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基，所有均可通过可用的碳原子任选地被1、2、3、4或5个选自以下组中的基团取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基、氨基或取代的氨基等，或者R2和R3一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的4-7元环，其中该4-7元环的一个或多个碳原子或杂原子任选地被卤素、烷基、烷氧基、羰基、硫代羰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基或氨基取代；条件是当R2为甲基时，则R3不为甲氧基，或者当R3为甲基时，则R2不为甲氧基。例如，-NR2R3包括；
或其立体异构体；
(b)将式VII的化合物转变成式VIII的化合物；以及
(c)将式VIII的化合物转变成式V的化合物。
步骤(a)涉及将式VI的化合物转变成式VII的化合物。
通过根据我们共同未决的PCT申请号PCT/IB2017/053082中公开的方法来制备式VI的化合物。
步骤(a)可以是直接将式VI的化合物转变成式VII的化合物或可以以两个步骤进行。第一步涉及还原式VI的化合物以提供式VI的相应醇化合物，以及第二步涉及将醇化合物氧化成式VII的醛化合物。
可用于步骤(a)中用于还原式VI化合物的合适试剂包括正丁基锂、三(乙氧基)氢化铝锂、二异丁基氢化铝、二异戊基硼烷、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等，或本领域已知的任何其它合适的试剂。
可用于步骤(a)中用于还原式VI的化合物的合适溶剂包括醚类、脂族和脂环族烃、卤代烃或其混合物。
可用于步骤(a)中用于氧化的合适试剂包括Swern条件、戴斯-马丁试剂(DessMartin periodinane)、TPAP/NMO、TEMPO/双乙酰氧基碘代苯、铬(VI)氧化剂诸如PDC、PCC等，或本领域已知的任何其它合适的氧化剂。
可用于步骤(a)中用于氧化的合适溶剂包括醚类、脂族和脂环族烃、卤代烃、极性非质子溶剂或其混合物。
从步骤(a)获得的反应混合物可任选地进行处理以去除任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤的方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(a)的产物可以在步骤(a)中完成反应之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于步骤(b)，或其可被进一步纯化。
步骤(b)涉及将式VII的化合物转变成式VIII的化合物。
可用于步骤(b)的合适试剂包括乙基膦酸酯、异丙基膦酸酯、叔丁基膦酸酯，例如二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯等。
可用于步骤(b)的合适碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙；碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾；醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾；有机碱，例如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、吡啶、可力丁4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、吗啉、咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑等，或本领域已知的任何其它合适的碱。
可用于步骤(b)的合适溶剂包括醇类、卤代烃、腈类、极性非质子溶剂、硝基甲烷或其混合物。
可任选地处理从步骤(b)获得的反应混合物以去除任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤的方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(b)的产物可以在反应在步骤(b)中完成之后或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后，直接从反应混合物本身中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于步骤(c)，或其可被进一步纯化。
步骤(c)涉及将式VIII的化合物转变成式V的化合物。
由式VIII的化合物转变成式V化合物可以使用PCT公开号WO 2017/064627 A2中公开的方法进行。
任选地，步骤(a)至(c)或任何两个或更多个步骤可以在原位进行，即在每个阶段无需分离中间体。
第三实施方案的一个方面进一步包括将其中获得的式V化合物转变成艾日布林或其药学上可接受的盐。
由化合物式V至艾日布林或其药学上可接受的盐的所述转化可以通过本领域已知的合适方法进行。
在第四实施方案中，本申请提供一种制备式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，
其中P1是H或醇保护基团；P2是H或醇保护基团或–SO2(R1)，其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)将式VIa的化合物转变成式VII的化合物；
其中P是醇保护基团；
(b)将式VII的化合物转变成式VIII的化合物；以及
(c)将式VIII的化合物转变成式V的化合物。
在第五实施方案中，本申请提供一种制备式IX的四氢呋喃化合物的方法，
其中P1、P2和P3是醇保护基团；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)使式Va的化合物与式X的化合物反应以提供式XI的化合物；
其中P1、P2和P3是醇保护基团；X是选自Cl、Br或I的卤素；
(b)将式XI的化合物转变成式IX的化合物。
步骤(a)涉及使式Va的化合物与式X的化合物反应以提供式XI的化合物。
式Va的化合物是通过用2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯处理式Vc的相应醇化合物而制备的。
筛选式Vc的化合物的各种磺酸盐衍生物，包括式Vc的对甲苯磺酸盐、式Vc的对硝基苯磺酸盐、式Vc的对甲氧基苯磺酸盐、式Vc(式Va)的2,4,6-三异丙基苯磺酸盐以及式Vc的甲烷磺酸盐，以得到式Vc的适合的磺酸盐化合物，用于合成式IX的化合物。我们发现，式Vc(式Va)的2,4,6-三异丙基苯磺酸盐有成果地参与NHK，随后进行环化反应，以提供具有更纯净反应进程的期望的式XI化合物和随后的式IX的环化反应化合物。例如，从式Vc的2,4,6-三异丙基苯磺酸盐(式Vb的化合物)开始，将式IX的化合物制备成具有14:1的非对映立体选择性，而当从式Vc的化合物的甲烷磺酸盐衍生物开始制备式IX的化合物时，式IX的化合物的非对映立体选择性为9:1。
可用于步骤(a)的合适试剂包括氯化铬和任选存在的配体(例如(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基苯基)甲磺酰胺等)，氯化镍和任选存在的配体(例如2,9-二甲基-1,10-菲咯啉等)，或本领域已知的用于Hiyama–Kishi(NHK)反应的任何其它合适的催化剂或配体。
可用于步骤(a)的合适碱包括氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、六甲基二硅胺基锂、氨基钠、1,8-双(二甲基氨基)萘(质子-海绵)等；其他有机碱，例如三乙胺、乙二胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，吗啉、咪唑等，或本领域已知的任何其它合适的碱。
可用于步骤(a)的合适溶剂包括醚类、脂族和脂环族烃、芳族烃、腈类、极性非质子溶剂或其混合物。
从步骤(a)获得的反应混合物可任选地进行处理以去除任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤的方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(a)的产物可以在步骤(a)中完成反应之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于步骤(b)，或者如果分离的话，其可被进一步纯化以提高产物的纯度。
步骤(b)涉及将式XI的化合物转变成式IX的化合物。
可用于步骤(b)的合适的试剂包括双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)或本领域已知的任何其它合适的还原剂。
可用于步骤(b)的合适溶剂包括醚类、脂族和脂环族烃、芳族烃、腈类、极性非质子溶剂或其混合物。
从步骤(b)获得的反应混合物可任选地进行处理以去除任何不溶性固体，并且可通过诸如倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤的方法或用于去除固体的任何其它技术来去除颗粒。步骤(b)的产物可以在步骤(b)中完成反应之后直接从反应混合物本身中分离，或者在采用诸如过滤、用合适的试剂淬灭、萃取等技术的常规后处理后从反应混合物中分离。任选地，所得产物可经分离或不分离直接用于下一步骤，或者如果分离的话，其可被进一步纯化以提高产物的纯度。
第五实施方案的一个方面进一步包括将其中获得的式IX的化合物转变成艾日布林或其药学上可接受的盐。
由式IX的化合物至艾日布林或其药学上可接受的盐的所述转化可以通过本领域已知的合适方法进行。
在第六实施方案中，本申请提供式Va的化合物或式Vb的化合物或式VII的化合物或式XI的化合物或式XIa的化合物或其立体异构体。
其中P1、P2和P3是相同或不同的醇保护基团；X是选自Cl、Br或I的卤素。
在第七实施方案中，本申请提供一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括从式Va的一种或多种化合物或式Vb的化合物或式VII的化合物或式XI的化合物或式XIa的化合物或其立体异构体中合成艾日布林或其药学上可接受的盐。
定义
除非上下文另外指出，否则结合本申请使用以下定义。通常，在给定基团或化合物中存在的碳原子的数目被指定为“Cx-Cy”，其中“x”和“y”分别是下限和上限。例如，指定为“C1-C6”的基团含有1-6个碳原子。在本文的定义中所使用的碳数目是指碳主链和碳支链，但不包括取代基(诸如烷氧基取代基等)的碳原子。
如本文所用，“醇保护基团”是保护醇基团不参与在分子的其它部分中发生的反应的官能团。在本申请中使用的合适醇保护基团包括通过形成丙酮化合物(环状缩酮)而共同受保护的两个醇基团、乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、对甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、新戊酰、三苯甲基、甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBMDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚)、四氢吡喃基(THP)、甲基醚和乙氧基乙醚(EE)或本领域已知的用于保护醇的任何合适的醇保护基团。
如本文中所使用，术语“低级烷基”、“烷基”或“烷”包括在正链中含有1-20个碳、优选1-10个碳、更优选1-8个碳的直链和支链烃，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基-戊基、壬基、癸基，十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体。
如本文所使用，其本身或作为另一基团的一部分用于本文的术语“低级烯基”或“烯基”是指在正链中2-20个碳，优选2-12个碳，更优选1-8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括一到六个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8,12-十四烷三烯等。
如本文所使用的，单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“卤素”或“卤代基”是指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“芳基”是指在环部分中含有6-10个碳的单环和双环芳基，例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基等。
如本文所使用，单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”、“芳烷基氧基”包括连接于氧原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
如本文所使用，单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“杂芳基”是指5-或6-元芳环，其包括1、2、3或4个诸如氮、氧或硫的杂原子，并且这种环稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并包括可能的N-氧化物。
“醇”是含有与羟基键合的碳的有机化合物。“C1-C6醇”可包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇，1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊基醇、叔戊醇、环己醇、二乙二醇单甲醚，二乙二醇单乙醚、环己醇、苯酚、甘油、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等。
“脂族烃”是液体烃化合物，其可以是直链的、支链的或环状的，并且可以是饱和的或具有多达两个双键。含有在环中具有三个双键的六碳基团的液体烃化合物称为“芳族”。“C5-C8脂族或芳族烃”的例子包括正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷、异己烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、正庚烷、异庚烷、3-甲基己烷、新庚烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、3,3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2,2,3-三甲基丁烷、正辛烷、异辛烷、3-甲基庚烷、新辛烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、石油醚等。
“芳族烃溶剂”是指含有一个或多个环的液体不饱和环状烃，其具有离域的共轭π体系。芳族烃溶剂的例子包括苯、甲苯、乙基苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二氢化茚、萘、四氢化萘、三甲基苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、苯甲醚、C6-C12芳族烃等。
“酯”是含有与两个其它碳原子键合的羧基-(C＝O)-O-的有机化合物。“C3-C6酯”包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等。
“醚”是含有与两个其他碳原子键合的氧原子-O-的有机化合物。“C2-C6醚”包括二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、二甲基呋喃、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、苯甲醚等。
“卤代烃”是含有与卤素结合的碳的有机化合物。卤代烃包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、全氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。
“酮”是含有与其他两个碳原子键合的羰基-(C＝O)-的有机化合物。“C3-C6酮”包括丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、酮等。
“腈”是含有与另一个碳原子键合的氰基-(C≡N)的有机化合物。“C2-C6腈”包括乙腈、丙腈、丁腈等。
“极性非质子溶剂”包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮等。
将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面和实施方案，所述实施例仅出于说明的目的而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。所描述的过程的合理变化旨在落入本申请的范围内。虽然已经说明和描述了本申请的特定方面，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出许多其他改变和修改。因此，所附的权利要求书旨在包括属于本发明的范围内的所有这些变化和修改。
实施例
实施例1：1-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙-2-酮的制备
在0℃下，将乙酸(13.2mL)加入到含有(3aR,5R,6S,6aR)-5-烯丙基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(10.2g)、丙酮(306mL)和水(62mL)的反应物料中。在0℃下，将含有高锰酸钾(11g)的丙酮(102mL)和水(40mL)溶液缓慢加入到反应物料中，并将所得反应混合物在0℃下搅拌3小时。在5℃下将乙醇加入到反应物料中，通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(60mL)洗涤。减压浓缩滤液。将所得滤液用乙酸乙酯(2×70mL)萃取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×100mL)，盐水溶液(1×50mL)洗涤，并使用硫酸钠(50g)干燥。将得到的有机层真空浓缩，并使用柱色谱法提纯，得到标题化合物(5.7g)。
实施例2：3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙基-1,2-二醇的制备
在-78℃下，将硼氢化钠(0.98g)加入到含有1-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙-2-酮(5.6g)的THF(56mL)溶液中，并将所得反应混合物在-78℃下搅拌4小时。在-50℃下，用饱和NH4Cl溶液(28mL)淬灭反应混合物，并使其温热至室温30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(2×42mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(1×28mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(5.5g；通过HPLC测得α-异构体-28.34％和β-异构体-68.68％。
实施例3：3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙基-1,2-二醇的制备
在0℃下，将(+)DIP-Cl(0.506g，1.6M在己烷中)加入到含有1-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙-2-酮(0.35g)的THF(8mL)溶液中，将得到的反应混合物在30℃下搅拌24小时。在30℃下，将10％NaOH(8mL)和20％H2O2(8mL)加入到反应混合物中并搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(1×10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将得到的有机层真空浓缩，并使用柱色谱法提纯，得到标题化合物(0.24g；HPLC测得纯度：94.87％β-异构体和5.13％α-异构体)。
实施例4：(S)-3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙基-1,2-二醇的制备
制备由溶于50mM磷酸钾缓冲液(pH8)(20mL)中的KRED-101(44mg)、NAD(20mg)、CDX-901(7.5mg)和D-葡萄糖(1.2g)组成的缓冲液混合物。将得到的缓冲液混合物加入到(3aR,5R,6S,6aR)-5-烯丙基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(1.2g 50wt％)的甲苯溶液中。将反应混合物在25℃下连续搅拌并通过自动滴定仪定期添加10wt％碳酸钾水溶液将pH维持在7，保持19.5小时。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反应混合物。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，得到标题化合物(收率：549mg；通过HPLC测定非对映异构体过量(不对称合成术语)＝99.7％。
实施例5：(S)-3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙基-1,2-二醇的制备
制备由溶于50Mm磷酸钾缓冲液(pH8)(20ml)中的CRED A631(10mg)，NAD(20mg)，CDX-901(8mg)和D-葡萄糖(1g)组成的缓冲液混合物。将缓冲液混合物加入到(3aR,5R,6S,6aR)-5-烯丙基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯的甲苯溶液(1.2g 50wt％溶液)中，将所得反应混合物在25℃下搅拌24小时，并通过定期添加10wt％碳酸钾水溶液将pH维持在7.5。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反应混合物，用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，减压除去溶剂，得到标题化合物。
实施例6：(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-6-((2S,5S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-甲基己醛的制备
硼烷氨络合物溶液/悬浮液的制备：
在氮气环境下，在圆底烧瓶中加入硼烷氨络合物(82mg，2.66mmol)。然后通过三次抽真空/氮气再填充循环使其惰化，在氮气下加入四氢呋喃(1mL)并将悬浮液保持在27℃的氮气氛下。
在-75℃下，将正丁基锂(1.6mL，1.6M在己烷中)滴加到含有四氢呋喃(1.5mL)和二异丙胺(373μl)的溶液中，并将所得溶液在-75℃下搅拌5分钟，缓慢升温至3℃并在3℃下搅拌10分钟。在3℃下滴加硼烷氨悬浮液并在3℃下搅拌10分钟。将溶液温热至27℃，在27℃下搅拌10分钟，然后冷却至3℃。在氮气氛和3℃下，滴加(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1R,2R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基丙-2-基)-6-((2S,5S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基四氢呋喃-2-基)-N,2-二甲基己酰胺(270mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液，并将所得反应混合物在27℃下搅拌17小时。在氮气氛下加入MTBE(5mL)，然后加入1M盐酸(9mL)和另外的MTBE(5mL)。将两相混合物搅拌1小时并分离各相。用MTBE(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用1M盐酸(3×5mL)，1M氢氧化钠(2×5mL)，盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。使用快速柱色谱法(123mg，71％)纯化获得的粗醇化合物。
将圆底烧瓶中的醇化合物(60mg)通过三次真空/氮气再填充循环惰化，然后加入二氯甲烷(1mL)。加入DMSO(170μl)和三甲胺(170μl)，将所得溶液冷却至3℃。在3℃下将吡啶-三氧化硫复合物(76mg)加入到反应物料中并搅拌19小时，同时升温至27℃。加入饱和碳酸氢钠溶液(1mL)和水(1mL)，然后加入MTBE(10mL)。分离各相，有机相用水(5mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。合并的水相用MTBE(8mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。使用快速柱色谱法纯化获得的粗化合物，得到无色油状(45mg，75％)的标题化合物，以及回收的醇化合物(9mg，15％)。
实施例7：叔丁基(3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基庚-6-炔-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙氧基)二甲基硅烷的制备
通过氮气吹扫使圆底烧瓶中的(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2S,5S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-甲基己醛(43mg)惰性化。加入甲醇(0.5mL)并将溶液在氮气氛下转移至反应烧瓶中。在氮气氛下加入甲醇(0.5mL)。在氮气流下，向反应物料中加入二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(500mg，10％乙腈溶液)，然后加入碳酸钾(27mg，0.20mmol)，将得到的反应混合物搅拌19小时。将MTBE(15mL)加入到反应混合物中，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(39mg，92％)。
实施例8：3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-6-碘-5-甲基-3-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)庚-6-烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙基新戊酸酯的制备
在5℃下，将N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.947g)加入到含有3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-羟基-6-碘-5-甲基庚-6-烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙基新戊酸酯(1.03g)和二氯甲烷(15.45mL)的溶液中。在5℃下，将三乙胺(0.545g)加入到反应物料中。在5℃下，将2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(1.956g)加入到反应物料中，并将所得反应物料在28℃下搅拌16小时。在28℃下将水(5.15mL)加入到反应物料中并在相同温度下搅拌10分钟。分离各相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10.3mL)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(5.15mL)洗涤，有机相真空浓缩。用庚烷(5.15mL)处理。加入庚烷(10.m mL)并搅拌10分钟。缓慢加入乙腈(10.3mL)并搅拌5分钟。加入水(10.3mL)并搅拌5分钟。分离各相，水相用庚烷(5.15mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(5.15mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.46g，91％)。
实施例9：3-((2S,5S)-5-((3R,5R,7R)-8-((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-甲氧基-3-((苯基磺酰基)甲基)四氢呋喃-2-基)-7-羟基-5-甲基-6-亚甲基-3-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)辛基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙基新戊酸酯的制备
在28℃的手套箱中，将氯化铬(II)(0.924g)加入到含有(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基苯基)甲磺酰胺(2.43g)和无水四氢呋喃(25mL)的反应混合物中。在32℃下将三乙胺(0.768g)滴加到反应物料中，并在31-32℃下搅拌3小时30分钟。在31℃下加入氯化镍(II)(0.025g)。在31℃下，将含有2-((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-甲氧基-3-((苯基磺酰基))甲基)四氢呋喃-2-基)乙醛(0.67g)、3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-6-碘-5-甲基-3-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)庚-6-烯-1-基)-4-乙烯基四氢呋喃-2-基)丙基新戊酸酯(1.573g)和四氢呋喃(15mL)的溶液缓慢加入到反应混合物中，并在31℃下搅拌16小时。在-4℃下将乙二胺(1.3g)缓慢加入到反应物料中，并在0-2℃下搅拌1小时。在10℃下缓慢加入水(10mL)和正庚烷(20mL)，然后在16℃下将MTBE(20mL)缓慢加入到反应物料中并搅拌20分钟。分离各相，水相用MTBE(2×30mL)萃取，合并的有机相用碳酸氢钠(1.0g)和氯化钠(3g)的水(12mL)溶液洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将得到的粗化合物用四氢呋喃(2×30mL)处理并用于环化反应(下一步)。
实施例10：3-((2S,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-甲氧基-3-(苯基磺酰基)甲基)四氢呋喃-2-基)甲基)-4-甲基-5-亚甲基四氢-2氢-吡喃-2-基)已基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙基新戊酸酯的制备
在-20℃下，将KHMDS(0.5M甲苯溶液)(20.5mL)缓慢加入到含有3-((2S,5S)-5-((3R,5R,7R)-8-((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-甲氧基-3-((苯基磺酰基)甲基)四氢呋喃-2-基)-7-羟基-5-甲基-6-亚甲基-3-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)辛基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙基新戊酸酯(1.675g)和四氢呋喃(40mL)的反应物料中，并在-20℃下搅拌1小时。在-8℃下将反应物料插管到氯化铵(5.0g)的水(50mL)溶液中，加入MTBE(50mL)并在30分钟内温热至环境温度。分离各相，水相用MTBE(2×30mL)萃取，合并的有机相用盐水溶液(30mL)洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将获得的粗化合物经Combiflash纯化，得到标题化合物(0.52g，HPLC纯度95.02％)。

Claims (10)

1.制备式II的四氢呋喃化合物的方法，
其中P1、P2和P3是相同或不同的醇保护基团；所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(c)将式III的化合物转变成式IV的化合物，
其中P1、P2和P3独立地为氢或醇保护基团；
(d)使用合适的催化剂还原式IV的酮基，以得到式II的化合物，
其中P1、P2和P3如上定义。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式II的化合物是
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式III的化合物是
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是
5.制备式V的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，
其中P1是氢或醇保护基团；P2是氢或醇保护基团或–SO2(R1)，其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(d)将式VI的化合物转变成式VII的化合物；
其中P是醇保护基团；R2、R3相同或不同，并独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；所有都任选地通过可用的碳原子被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基、氨基或取代的氨基等，或R2和R3一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的4-7元环，其中该4-7元环的一个或多个碳原子或杂原子任选被卤素、烷基、烷氧基、羰基、硫代羰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基或氨基取代；条件是当R2是甲基时，则R3不是甲氧基，或当R3是甲基时，则R2不是甲氧基，例如，-NR2R3包括：
或其立体异构体；
(e)将式VII的化合物转变成式VIII的化合物；及
(f)将式VIII的化合物转变成式V的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述式VI的化合物是
7.制备式IX的化合物的方法，
其中P1、P2和P3为醇保护基团；
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(c)使式Va的化合物与式X的化合物反应，得到式XI的化合物；
(d)将式XI的化合物转变成式IX的化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述式Va的化合物是
9.式Va的化合物或式Vb的化合物或式VII的化合物或式XI的化合物或式XIa的化合物或其立体异构体，
其中P、P1、P2和P3为相同或不同的醇保护基团。
10.制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，其是由权利要求1-9中任一项的化合物制备。
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