CN110117300A - 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂，包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。
背景技术
2012年，据世界卫生组织报道，糖尿病在18周岁以上成年人中的发病率大于为9％。随着人口增加、老龄化和人寿命的延长，糖尿病发病率还会上升。在肥胖人群中，糖尿病发病率更高。根据预测，到2030年，糖尿病将成为第七大致死疾病。
SGLTs作为药物的一类新靶点，在过去数十年来，已经开发出新的靶点药物用于治疗糖尿病。SGLT家族由一些亚型组成，在细胞膜上起转运糖类的作用，这个过程与钠离子转运体结合。SGLT1主要在胃肠通道中表达，主要负责葡萄糖和半乳糖在小肠中的吸收。SGLT1也存在于肾近直小管，此处有助于血糖的重吸收。通过抑制SGLT1来阻碍血糖的吸收利用回血，从而达到降低血糖水平的目标。
由于SGLT1抑制作用对于血糖控制也可能提供一种替代疗法，通过SGLT1抑制作用来提高血糖控制能力具有很大吸引力，因为这种作用可以不依赖肾脏功能。目前的SGLT2选择性抑制剂对于中重度肾损伤患者缺乏疗效，中重度肾损伤患者在所有糖尿病患者中约占30-40％。尽管Sotagliflozin在最大临床剂量下对SGLT1有效，可以部分抑制肠道SGLT1，但仅在肠道中发挥作用的SGLT1抑制剂的更大治疗功效是使用滴定剂量达到更大水平的血糖控制能力。通过这种机理，一种能够在胃肠道副反应以前的SGLT1抑制剂，能够达到血糖控制的最大潜在功效。通过这种作用，也可以避免SGLT2抑制剂的糖尿相关副作用，尤其是生殖器感染。
发明内容
本发明涉及一种新的强效钠葡萄糖协同转运蛋白l(SGLTl)抑制剂的发现。具体的抑制剂是SGLT1的选择性抑制剂。具体的抑制剂在体外测试的细胞具备高的SGLT-1活性。在体内活性测试中表现出延迟肠中通过SGLT-1糖吸收的特性。抑制剂展示出低的全身性暴露的特性。
本发明部分涉及包含下式的化合物及其可药用盐和它们的使用方法：
或其可药用盐，其中：
R1可以是独立地任选取代的R1A、-N(R1A)(R1B)、-OR1A、-SR1A、-S(O)R1A或-S(O)2R1A；
R1可以是不取代、单取代或多取代；
R1A是任选取代的C1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等。
R1A包括以下结构：
R1B是氢或等同于R1A；
R2独立地任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
R2可以是不取代、单取代或多取代；
R3是氢或任选取代的C1-10烷基、C1-10环烷基或多元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R3A取代；
R3A可以是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
R4、R5、R6可以是独立地卤素、羟基、任意碳链的烷基或烷氧基、环烷基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基等。
R4、R5、R6可以等同或不同，可以是相同取代或不同取代。
X1、X2、X3是任选的一个或多个N、O、S、C、P或对应的各种氧化物。
X4是C、NH、O或对应的氧化物。
本发明还涉及包含本文中公开的所述化合物的药物组合物，以及使用它们治疗或管理心血管疾病、代谢疾病(尤其是糖尿病及各种并发症)、肠道疾病、肾脏疾病以及某些类型的癌症的方法。
我们测试了该化合物对SGLT1的生长抑制作用，试验结果发现：该类化合物具有极其显著的抑制SGLT1的活性，通过测定其半数抑制浓度显示其中一个化合物的IC50为18.87±3.27微克/毫升，从而可以预期该化合物或其可药用盐可预期作为SGLT1抑制剂药物尤其是防治II型糖尿病也即非胰岛素依赖型糖尿病药物之用途。
综上所述，我们制备的该化合物既有结构上的独特性，又有抑制SGLT1作用方面研究的新颖性，并在药物代谢动力学测试中发现了不寻常的低的全身性暴露，有望成为抑制SGLT1及治疗糖尿病之候选药物。该化合物对于SGLT1强效抑制属于意想不到的发现，有着确切的原创性。
具体实施方式
必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在上述说明书阐述本发明时，同时提供了实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本发明的实应用包括所有一般变化、配合，或改进。
实施例
化合物2的制备：
将2-甲基-4-溴苯甲酸(1，100g，465mmol)溶解在500mL二氯甲烷中，室温下加入草酰氯(52mL，605mmol)搅拌10分钟。逐滴加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)，连接尾气吸收装置，并将反应在室温下搅拌反应直至反应液变得均质。减压蒸馏除去挥发性溶质，然后将混合物溶解在1000mL的二氯甲烷中，并加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(92g，930mmol)。将反应液冷却至0℃以下，然后剧烈搅拌下缓慢加入三乙胺(215mL，1.533mol)。三乙胺添加完毕后，将反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。TCL点板，反应完成后用饱和氯化铵溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取三次次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤两次，在无水硫酸钠上干燥。过滤，真空减压蒸馏除去溶剂。得到的Weinreb酰胺(110g，97％得率)不需要纯化用于下一步反应。
化合物3制备：
将所述Weinreb酰胺(110g，451mmol)转移到500mL无水四氢呋喃(THF)中，冷却至0℃。在冰浴下添加4-氯苯基溴化镁(1M，在THF中，677mL，677mmol)，加入完毕后转入室温搅拌反应3小时。TCL点板监测反应，反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤并真空减压蒸馏除去溶剂。得到的(5-溴-2-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮(139g，99％得率)不需要进一步纯化用于下一步反应。
化合物4制备：
将(5-溴-2-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮(139g，449mmol)和三乙基硅烷(285mL，1.796mol)溶解在800mL乙腈中，并冷却至0℃。加入三氟化硼乙醚(340mL，2.694mol)，并将反应加热到60℃反应2小时。TCL点板，反应完成后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠的冰水中淬灭。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤并真空减压蒸馏除去溶剂。粗品用100-200目硅胶柱层析，石油醚洗脱。洗脱液浓缩得到白色固体的目标化合物(120g，87％得率)。
化合物5制备：
将((3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)(吗啉基)甲酮(46g，169mmol)溶于300mL THF中，冷却至0℃。氮气保护下加入叔丁基氯化镁(1M，在THF中，200mL，200mmol)，并保持0℃搅拌反应30分钟，记为溶液A。同时，氮气保护下取4-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-甲基苯(60g，203mmol)溶于300mL THF中，冷却至-78℃。通过滴液漏斗逐滴加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，88mL，220mmol)并搅拌20分钟记为溶液B。在-78℃下将溶液A通过插管转移到溶液B中，并保持-78℃搅拌1小时，然后转入室温搅拌反应2小时。TCL点板，反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并由饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品用30％乙酸乙酯/石油醚打浆纯化。过滤白色沉淀物提供标题化合物(50g，73％得率)。
化合物6制备：
将(3-(4-率苯甲基)-4-甲基苯基)((3aS,5S,6R,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲酮(50g，124mmol)和七水氯化铈(55.5g，149mmol)悬浮在500mL甲醇中。缓慢加入硼氢化钠(1.9g，49.6mmol，溶解在20mL 1N NaOH水溶液中)，加入完毕后室温搅拌反应30分钟。TCL点板，反应完成后用500mL饱和氯化铵淬灭，减压蒸馏除去大部分甲醇，残余留物用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取三次，盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩。粗品不需要进一步纯化用于下一步中(48g，95％得率)。
化合物7制备：
将(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)(羟基)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇(48g，119mmol)悬浮在200mL水和200mL冰乙酸中。将反应加热至100℃反应过夜，减压除去溶剂，残留物用甲苯共沸蒸馏三次，然后高真空下抽干溶剂。粗品不需要进一步纯化用于下一步反应。
将上述粗品溶解在500mL乙腈中，加入三乙胺(107mL，774mmol)和乙酸酐(73mL，774mmol)，再加入催化当量的DMAP(300mg)。反应混合物室温搅拌反应3小时。TCL点板，反应完毕后减压除去溶剂，残留物1000mL乙酸乙酯稀释，有机相用饱和硫酸氢钠洗涤两次。酸性水溶液再用500mL乙酸乙酯反萃两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，甲苯共沸两次得到容易转移的棕色固体标题化合物(55g，87％得率)，不需要进一步纯化用于下一步反应。
化合物8制备：
将(3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(55g，103mmol)溶于500mL二噁烷中，然后依次加入硫脲(15.6g，206mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(32mL，175mmol)。反应加热至80℃反应4小时，TCL监测反应。反应完毕后将反应液充分冷却至室温，然后依次缓慢加入碘甲烷(19mL，309mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，90mL，515mmol)。滴加完毕后，室温搅拌反应24小时。TCL点板，反应完成后缓慢加入600mL水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕色固体。将固体分散到400mL甲醇中，搅拌产生大量白色固体。过滤，固体用冷的甲醇洗涤两次得到纯的标题化合物(40g，74％得率)。
化合物9制备：
将(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(10g，19mmol)装入微波小瓶中，依次加入3-丁烯酸甲酯(5.7g，57mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3，1.74g，1.9mmol)，三(叔丁基)四氟硼酸膦鎓盐(2.2g，7.6mmol)，二环己基甲基胺(11.1g，57mmol)和N-甲基吡咯烷酮(100mL)。反应瓶置入微波中，氮气保护，160℃加热搅拌反应40分钟。反应完毕后，冷却至室温，反应液在硅藻土上过滤，乙酸乙酯洗涤。有机层依次用水，饱和硫酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用100-200目硅胶柱层析，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得浅黄色泡沫状固体产物(3g，27％)，未反应的原料(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯回收利用。
化合物10制备：
将(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4甲氧基-4-氧丁基-1-烯基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(3g，5mmol)溶解在1:1(V:V)THF/甲醇溶液中，然后加入Pd/C(10％湿，200mg)，罩上氢气球35℃下氢化反应3小时。TCL点板，反应完毕后垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。减压浓缩得到浅黄色固体目标产物(3g，99％得率)。
化合物11制备：
将(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(3g，5mmol)溶解在甲醇/THF/水(50mL，体积比2:1:2)的混合溶液中，加入一水氢氧化锂(2.1g，50mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。TCL点板，反应完成后用饱和硫酸氢钠酸化到pH＝1-2。酸性水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得泡沫状固体粗产物。粗产物用30％碳酸氢钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取两次除去杂质。碱性水相用饱和硫酸氢钠酸化到pH＝1-2，再用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体目标化合物(2g，89％得率)。
化合物12制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于4mL DMF中，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.33mmol)和2-氨基-N-(4-羟基苯乙基)-2-甲基丙酰胺(58mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(90mg，85％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(s,1H),7.55(t,J＝5.7Hz,1H),7.23–7.12(m,5H),7.09–7.04(m,4H),6.74–6.69(m,2H),4.41(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),4.15(d,J＝9.1Hz,1H),4.02–3.92(m,3H),3.50–3.45(m,2H),3.41(dd,J＝9.1,4.1Hz,2H),3.35–3.31(m,4H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.21(d,J＝4.3Hz,3H),2.20–2.17(m,2H),2.16(s,3H),1.92–1.82(m,2H),1.42(d,J＝8.2Hz,6H).
化合物13制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于4mL DMF中，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.33mmol)和2-氨基-2-甲基-N-(嘧啶基-4-甲基)丙酰胺(51mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(93mg，81％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.68(t,J＝4.7Hz,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.21(d,J＝16.5Hz,1H),7.65(d,J＝5.3Hz,1H),7.21–7.13(m,4H),7.10–7.03(m,4H),5.51(s,1H),4.46(dd,J＝7.2,6.2Hz,2H),4.43–4.39(m,1H),4.15(d,J＝9.1Hz,1H),3.97(s,2H),3.52–3.36(m,5H),2.64–2.58(m,2H),2.29–2.24(m,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.95–1.86(m,2H),1.50(d,J＝9.8Hz,6H).HRMS(ESI)calcd for C33H42N4O6S[M+H]+:623.2859；found:623.2876.
生物测试：
按照文献(Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,710-721，Discovery ofLX2761,a Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 1(SGLT1)Inhibitor Restrictedto the Intestinal Lumen,for theTreatment of Diabetes)记载的方法进行SGLT1的抑制活性测试。
实验结果表明，本发明化合物的SGLT1的抑制活性<150nM。
Claims (18)
1.一种化合物如下式：
或其可药用盐，其中：
R1可以是独立地任选取代的R1A、-N(R1A)(R1B)、-OR1A、-SR1A、-S(O)R1A或-S(O)2R1A；
R1可以是不取代、单取代或多取代；
R1A是任选取代的C1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇，R1A包括以下结构：
R1B是氢或等同于R1A；
R2独立地任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
R2可以是不取代、单取代或多取代；
R3是氢或任选取代的C1-10烷基、C1-10环烷基或多元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R3A取代；
R3A可以是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
R4、R5、R6可以是独立地卤素、羟基、任意碳链的烷基或烷氧基、环烷基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基等；
R4、R5、R6可以等同或不同，可以是相同取代或不同取代；
X1、X2、X3是任选的一个或多个N、O、S、C、P或对应的各种氧化物；
X4是C、NH、O或对应的氧化物。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氢、氘氢、甲基、氘代甲基、乙基、环烷基、芳基。
3.权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6可以是氢、卤素、羟基、任意碳链的烷基或烷氧基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基；尤其是羟基、酯基、硫醇、硫烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是任选取代的C1-4直链或支链烷基；尤其是甲基、乙基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是卤素或任意碳链的烷氧基。
6.权利要求1的化合物，其中R2是任意位置的单取代或多取代。
7.权利要求1的化合物，其中X1、X2、X3是O或S。
8.权利要求1的化合物，其中X4是C、NH或S。
9.权利要求1的化合物，其中R1是任意位置的单取代或多取代。
10.权利要求1的化合物，其由下式表示：
其中：
R1是任选取代的C1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
X4是C、NH、O或对应的氧化物；
R2是独立地卤素、羟基或任选取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基，所述任选取代是用一个或多个R2A取代；
每个R2A独立地是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
R4、R5、R6是氢、氘氢、甲基、烷基、杂环等；
R4、R5、R6可以等同或不同，可以是相同取代或不同取代。
11.权利要求10的化合物，其由下式表示：
其中：
R1是任选取代的C1-20直链或支链烷基，所述任选取代是用一个或多个R1A取代；
每个R1A独立地是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等。
12.权利要求11的化合物，其中R1是任选取代的C1-20直链或支链烷基。
13.权利要求11的化合物，其中R1A是取代或不取代的酰胺、酯等。
14.一种药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物和可药用盐赋形剂和稀释剂。
15.权利要求1-14中在治疗和改善心血管疾病和代谢疾病患者中的应用。
16.权利要求1-14中在治疗和改善糖尿病患者中的应用。
17.权利要求1-14中在治疗和改善糖尿病患者并发症中的应用，包括微血管并发症会导致的视网膜病变、肾病和神经系统疾病。以及大血管综合征导致的心血管疾病。
18.权利要求16-18其中所述患者已服用过或目前正服用其他治疗性药物，包括降血压药、降血脂药、抗糖尿病药、降血糖药、减肥药或食欲抑制剂。
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