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CN119997937A - 含有灭菌的杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液 - Google Patents

含有灭菌的杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液 Download PDF

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CN119997937A
CN119997937A CN202380069446.7A CN202380069446A CN119997937A CN 119997937 A CN119997937 A CN 119997937A CN 202380069446 A CN202380069446 A CN 202380069446A CN 119997937 A CN119997937 A CN 119997937A
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山下有希
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Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开提供具有优异的再分散性的悬浮液型滴眼液。更具体地，本公开提供一种水基悬浮液制剂，其含有热处理的(E)‑2‑(7‑三氟甲基色满‑4‑亚基)‑N‑(7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。特别地，本公开涉及改进含有杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液的再分散性的技术，或基于其的制剂技术。

Description

含有灭菌的杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液
技术领域
本公开涉及药学、健康护理、生物学、生物技术等领域。特别地，本公开涉及改进含有杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液的再分散性的技术；和基于其的制剂技术。
背景技术
日本的干眼症患者数量估计为至少大约800万人，如果包括未去医院的使用非处方滴眼剂的潜在患者，则为大约2,200万人。据说全世界有10亿以上的干眼症患者。众所周知，在现代社会，电视机、计算机、移动终端等的使用导致人们更频繁地盯着屏幕，从而减少眨眼频率，而空调等的使用使空气干燥，以致泪液蒸发增加并因此引起干眼症。屈光手术和隐形眼镜的使用也会引起干眼症。与干眼症相关的症状包括，例如，眼部不适、干燥、灼热感和眼表刺激。
当干眼症发生时，上述症状表现为主观症状，并且它们的治疗需要长期规律滴眼。因此，目前市场上的大多数干眼症治疗药物通常为频繁给药型。例如，通常，DIQUAS(注册商标)滴眼剂要求每天施加6次，HYALEIN(注册商标)滴眼剂要求每天施加5至6次，MUCOSTA(注册商标)滴眼剂要求每天施加4次。
公开了一种包括(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物，或其用于治疗干眼症的用途(PTL 1)。
[引文列表]
[专利文献]
[PTL 1]
国际公开号WO 2021/066144
发明内容
[问题的解决方案]
本公开提供一种具有优异再分散性的水性悬浮液制剂，所述制剂包括经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(杂环亚基乙酰胺衍生物之一)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
因此，本公开提供以下项目。
(项目1)
一种水性悬浮液制剂，其包含经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(项目1-1)
根据上述项目的水性悬浮液制剂，其中所述热处理是干热处理。
(项目2)
根据上述项目的水性悬浮液制剂，其中所述热处理是灭菌步骤中的处理。
(项目2-1)
根据上述项目的水性悬浮液制剂，其中灭菌步骤中的处理是干热灭菌处理。
(项目3)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其进一步包含非离子表面活性剂。
(项目4)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在低于大约180℃的温度下进行的热处理。
(项目5)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在大约100℃至大约175℃下进行的热处理。
(项目6)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在大约100℃至大约170℃下进行的热处理。
(项目7)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在大约150℃至大约170℃下进行的热处理。
(项目8)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述热处理进行大约30分钟至大约5小时。
(项目9)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.0001w/v％至大约1w/v％的浓度。
(项目10)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.001w/v％至大约0.5w/v％的浓度。
(项目11)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约0.05w/v％的浓度。
(项目12)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨酯、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组的至少一种。
(项目13)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊。
(项目14)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约5w/v％的浓度。
(项目15)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.3w/v％至大约1w/v％的浓度。
(项目16)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
非离子表面活性剂，
所述热处理包括在低于大约180℃的温度下进行的热处理，
所述热处理进行大约30分钟至大约5小时，
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约5w/v％的浓度，并且
所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约0.05w/v％的浓度。
(项目17)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目18)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂包括经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，如通过振荡操作评估，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浮粒子在小于大约35次振荡中再分散于所述水性悬浮液制剂。
(项目19)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂包括经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，如通过翻转操作评估，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浮粒子在小于大约50次翻转中再分散于所述水性悬浮液制剂。
(项目20)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中的再分散性得到改进。
(项目21)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述改进的再分散性是如通过振荡操作评估的在小于大约35次的振荡中再分散悬浮粒子的性质。
(项目22)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述改进的再分散性是如通过翻转操作评估的在小于大约50次的翻转中再分散悬浮粒子的性质。
(项目23)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约1μm至大约10μm的平均粒度(D50)。
(项目24)
一种生产水性悬浮液制剂的方法，所述方法包括：
热处理(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
将如此热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合。
(项目25)
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(项目26)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂具有大约4至大约8的pH。
(项目27)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂包含在塑料容器中。
(项目28)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述塑料容器由聚乙烯或聚丙烯制成。
(项目B1)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(项目B2)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其进一步包含非离子表面活性剂。
(项目B3)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
非离子表面活性剂。
(项目B4)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述γ灭菌处理包括在10至50kGy下进行的γ处理。
(项目B5)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述γ灭菌处理包括在25kGy下进行的γ处理。
(项目B6)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.0001w/v％至大约1w/v％的浓度。
(项目B7)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.001w/v％至大约0.5w/v％的浓度。
(项目B8)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约0.05w/v％的浓度。
(项目B9)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨酯、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组的至少一种。
(项目B10)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊。
(项目B11)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约5w/v％的浓度。
(项目B12)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.3w/v％至大约1w/v％的浓度。
(项目B13)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
非离子表面活性剂，
所述γ灭菌处理包括在10至50kGy下进行的γ处理，
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约5w/v％的浓度，并且
所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约0.05w/v％的浓度。
(项目B14)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目B15)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂包括经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，如通过振荡操作评估，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浮粒子在小于大约35次振荡中再分散于所述水性悬浮液制剂。
(项目B16)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂包括经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，如通过翻转操作评估，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浮粒子在小于大约50次翻转中再分散于所述水性悬浮液制剂。
(项目B17)
一种水性悬浮液制剂，其包含：
经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中的再分散性得到改进。
(项目B18)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述改进的再分散性是如通过振荡操作评估的大约35次以下的振荡中再分散悬浮粒子的性质。
(项目B19)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述改进的再分散性是如通过翻转操作评估的大约50次以下的翻转中再分散悬浮粒子的性质。
(项目B20)
经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(项目B21)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂具有大约4至大约8的pH。
(项目B22)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述水性悬浮液制剂包含在塑料容器中。
(项目B23)
根据上述项目任一项的水性悬浮液制剂，其中所述塑料容器由聚乙烯或聚丙烯制成。
(项目A1)
一种生产水性悬浮液制剂的方法，所述方法包括：
热处理(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
将如此热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合。
(项目A1-1)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理是干热处理。
(项目A2)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理是灭菌步骤中的处理。
(项目A2-2)
根据上述项目任一项的方法，其中灭菌步骤中的处理是干热灭菌处理。
(项目A3)
根据上述项目任一项的方法，其进一步包含与非离子表面活性剂混合。
(项目A4)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理包括在低于大约180℃的温度下进行的热处理。
(项目A5)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理包括在大约100℃至大约175℃下进行的热处理。
(项目A6)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理包括在大约100℃至大约170℃下进行的热处理。
(项目A7)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理包括在大约150℃至大约170℃下进行的热处理。
(项目A8)
根据上述项目任一项的方法，其中所述热处理进行大约30分钟至大约5小时。
(项目A9)
根据上述项目任一项的方法，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.0001w/v％至大约1w/v％的浓度。
(项目A10)
根据上述项目任一项的方法，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.001w/v％至大约0.5w/v％的浓度。
(项目A11)
根据上述项目任一项的方法，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约0.05w/v％的浓度。
(项目A12)
根据上述项目任一项的方法，其中所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨酯、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组的至少一种。
(项目A13)
根据上述项目任一项的方法，其中所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊。
(项目A14)
根据上述项目任一项的方法，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约5w/v％的浓度。
(项目A15)
根据上述项目任一项的方法，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.3w/v％至大约1w/v％的浓度。
(项目A16)
根据上述项目任一项的方法，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目A17)
根据上述项目任一项的方法，其中所述水性悬浮液制剂具有大约4至大约8的pH。
(项目A18)
根据上述项目任一项的方法，其中经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浮粒子，如通过振荡操作评估，在小于大约35次振荡中再分散于所述水性悬浮液制剂。
(项目A19)
根据上述项目任一项的方法，其中经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浮粒子，如通过翻转操作评估，在小于大约50次翻转中再分散于所述水性悬浮液制剂。
(项目A20)
根据上述项目任一项的方法，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有改进的再分散性。
(项目A21)
根据上述项目任一项的方法，其中所述改进的再分散性是如通过振荡操作评估的大约35次以下的振荡中再分散悬浮粒子的性质。
(项目A22)
根据上述项目任一项的方法，其中所述改进的再分散性是如通过翻转操作评估的大约50次以下的翻转中再分散悬浮粒子的性质。
(项目A23)
根据上述项目任一项的方法，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约1μm至大约10μm的平均粒度。
(项目A24)
根据上述项目任一项的方法，其中所述水性悬浮液制剂包含在塑料容器中。
(项目A25)
根据上述项目任一项的方法，其中所述塑料容器由聚乙烯或聚丙烯制成。
(项目C1)
一种生产水性悬浮液制剂的方法，所述方法包括：
γ处理(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
将如此γ处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合。
[本发明的有利效果]
本公开可以提供具有优异的再分散性的水性悬浮液制剂。
通过提供上述特征，本公开抑制悬浮粒子未均匀分散的现象，能够实现所需量的有效成分的稳定施用并且实现药理作用的稳定和充分发挥。这有助于改善患者依从性和便利性。
具体实施方式
将对本公开进行描述。应该理解的是，在本说明书通篇，除非另有说明，单数表述也包括其复数形式的概念。因此，应该理解的是，除非另有说明，单数冠词(例如，英文中的“一(a)”、“一种(an)”、“该(the)”等)也包括其复数形式的概念。还应该理解的是，除非另有说明，本文使用的术语在该领域中通常使用的意义上使用。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，应该以本说明书(包括定义)为准。
(定义)
如本文所用，除非另有说明，术语“大约”是指其后的数值的±10％。
如本文所用，当可以使用上下文中列举的事项的“至少一个或多个”时，使用术语“或”。这同样适用于“或者”。当在本文中指定短语“在两个值”的“范围内”时，该范围包括这两个值本身。
如本文所用，短语“水性悬浮液制剂”以与本领域中通常使用的该术语同样的含义使用，并且是指在其至少一部分中含有水的液体制剂，其中要混合的组分处于悬浮状态并且其中固体粒子存在于该液体中。由于(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物极难溶于水，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在本公开的水性悬浮液制剂中成为悬浮粒子，但部分溶解。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐或无机或有机碱加成盐。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指通过本公开的化合物或其药学上可接受的盐与任何溶剂的相互作用形成的一种聚集体，并且包括例如与有机溶剂的溶剂合物(例如，醇合物(乙醇合物等)和水合物。当形成水合物时，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与任何数量的水分子配位。水合物可包括一水合物和二水合物等。
如本文所用，术语“再分散性”是指已经沉降在含有粒子的液体，如悬浮液的溶剂中的粒子(在悬浮液的情况下，也称为“悬浮粒子”)在该液体储存一段时间之后再次均匀分散在整个液体中的容易度。如本文所用，术语“再分散性”通过用振荡操作或翻转操作进行测试来评估。
如本文所用，短语“振荡操作”是指将装有“水性悬浮液制剂”的容器握在手中并上下振荡的动作。关于“振荡操作”，将该容器垂直向下振荡10至15厘米，然后向上振荡至其原始位置，这被定义为一次振荡。将5次振荡定为一组，并且将容器以1.1秒/组的速率振荡。使用“振荡操作”的再分散性的试验以每种制剂3个样品进行，并且由每个样品再分散所需的组数计算平均组数，然后换算成振荡次数。
如本文所用，短语“翻转操作”是指将装有“水性悬浮液制剂”的容器握在手中并将其上下转动的动作。使用“翻转操作”的再分散性的试验以每种制剂3个样品进行。以1秒/翻转的速率将容器垂直转动180°和然后再次转动180°以直立，这被定义为一次翻转。
如本文所用，短语“改进的再分散性”是指在含有粒子的液体，如悬浮液中已经沉降的粒子更容易再次分散，并且如果对于任何制剂，在比较中上述“振荡操作”或“翻转操作”的动作次数减少，可以说再分散性改进。
如本文所用，短语“悬浮粒子的平均粒度”是指(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的粒子的粒径的中值直径(D50)并且通过激光衍射粒度分布分析仪测量。
如本文所用，短语“非离子表面活性剂”也称为非离子型表面活性剂，并且是指其亲水基团部分为非离子型的表面活性剂。通过检查该化合物在溶解于水时不电离(表现出离子性)，本领域技术人员可以容易地确定化合物是否为非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括泰洛沙泊、聚乙二醇硬脂酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40)、聚乙二醇单硬脂酸酯400等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯等)和聚氧乙烯氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)等)。
如本文所用，短语“热处理”是指对目标物质、分子、水性悬浮液制剂或组合物施加热量，并且只需实质上被加热即可。“热处理”包括例如干热处理、湿热处理和高压蒸汽处理。热处理的温度可以指目标物质、分子、水性悬浮液制剂或组合物的温度，也可以是用于施加热量的设备上设定的温度或显示器上显示的温度。热处理的时间可以指向目标物质、分子、水性悬浮液制剂或组合物施加热量以达到预定温度并保持该预定温度(由平均温度确定)的时间段，也可以是用于施加热量的设备上设定的时间或显示器上显示的时间。在本公开中，热处理(例如干热处理、湿热处理或高压蒸汽处理)是对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物本身进行的。干热处理可以对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的粉末进行。术语“粉末”指粉末或颗粒(由具有任何粒度分布的固体粒子制成，并且其中单个粒子通过例如静电力和范德华力相互作用)。
如本文所用，术语“灭菌”或短语“灭菌处理”是指对目标物质、分子、水性悬浮液制剂或组合物中存在的病毒、微生物等进行基本去除、消毒或灭活等。灭菌可包括例如γ灭菌处理、干热灭菌和高压釜灭菌。因此，短语“γ灭菌处理”是指通过用γ射线照射物质、分子等来对目标物质、分子、水性悬浮液制剂或组合物进行灭菌。此外，短语“干热灭菌”是指在干燥状态下通过加热进行灭菌处理。在本公开中，灭菌或灭菌处理是对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物本身进行的。γ灭菌处理可以对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的粉末进行。
如本文所用，术语“溶剂”用于涵盖水、有机溶剂以及水和有机溶剂的混合物，其可以进行过滤灭菌或其他方式的灭菌。如此灭菌的溶剂也包括在本文的“溶剂”中。除了水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合物外，“溶剂”还可以含有溶解在其中的任何添加剂，如粘稠剂、稳定剂、pH调节剂、缓冲剂和保存剂(防腐剂)。此类含有添加剂的溶剂也包括在本文的“溶剂”中。
(优选实施方案)
将描述本公开的优选实施方案。为了更好地理解本公开而给出下面提供的实施方案，并且本公开的范围不应该限于以下描述。因此，显然，本领域技术人员参考本文的描述可以在本公开的范围内酌情进行修改。本公开的以下实施方案也可以单独使用或组合使用。
(水性悬浮液制剂)
在本公开的一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的另一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和非离子表面活性剂。
在本公开的一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含经在大约150至大约170℃下热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的另一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含经在大约150至大约170℃下热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和非离子表面活性剂。
在本公开的一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含通过在大约100至大约170℃下热处理进行灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的另一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含通过在大约100至大约170℃下热处理进行灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和非离子表面活性剂。
在本公开的一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的另一个方面，可以提供一种水性悬浮液制剂，其包含经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和非离子表面活性剂。
在本公开的一个方面，可以提供一种生产水性悬浮液制剂的方法，所述方法包括热处理(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和将如此热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合。
在本公开的另一个方面，可以提供一种生产水性悬浮液制剂的方法，所述方法包括用γ射线对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行灭菌；和将如此灭菌的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合。
在本公开的一个方面，可以提供经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的一个方面，可以提供经在大约150至大约170℃下热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的一个方面，可以提供通过在大约100至大约170℃下热处理进行灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的另一个方面，可以提供经γ灭菌处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺包括其R异构体(CAS.No.920332-28-1)、其S异构体(CAS.No.920332-29-2)或其外消旋物(CAS.No.920332-27-0)，更优选是其R异构体((E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(在本文中也称为化合物(1))。
本公开的化合物的药学上可接受的盐不受特别限制，只要其是药学上可接受的盐。其具体实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机羧酸，例如脂族单羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等，芳族单羧酸，如苯甲酸、水杨酸等，脂族二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等，脂族三羧酸，如柠檬酸等；与有机磺酸，例如脂族磺酸如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸等，和芳族磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等的酸加成盐；和与金属，例如碱金属或碱土金属如钠、钾、镁、钙等的无机碱加成盐，和有机碱加成盐如甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等。
这些盐可通过常规程序获得，例如通过将当量的本公开的化合物与含有所需酸或碱的溶液混合，然后滤出所需的盐，或通过蒸馏出溶剂而收集所需的盐。本公开的化合物或其盐也可以与水或溶剂如乙醇形成溶剂合物。
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺对瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid1)(下文描述为“TRPV1”。TRPV1也被称为“辣椒素受体1(VR1)”)具有优异的拮抗作用。
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的R异构体(化合物(1))、S异构体或外消旋物描述在PCT国际公开号WO2007/010383、日本专利号4754566、日本专利号6230743、PCT国际公开号WO2018/221543、日本专利号6830569、PCT国际公开号WO2021/038889和PCT国际公开号WO2021/039023中。R异构体(化合物(1))、S异构体或外消旋物可以通过上述专利文献中描述的生产方法生产。上述专利文献的内容整体经此引用并入本文。
TRPV1是响应辣椒素由背根神经节(DRG)作为阳离子通道克隆的TRP通道，对43℃以上的热和质子敏感，并且已经作为关键的伤害感受分子进行研究(SEIKAGAKU Vol.85,No.7:561-565)。TRPV1已知在炎症和组织损伤时提高其活性并引起痛觉过敏。因此，TRPV1已经作为用于治疗疼痛的候选药物靶标引起关注。
TRPV1拮抗剂先前已被报道在各种疼痛模型，包括炎性疼痛、神经性疼痛和骨关节炎中有效(SEIKAGAKU Vol.85,No.7:561-565)。
在本公开的一个实施方案中，对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行热处理，然后将如此热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合以形成水性悬浮液制剂。因此，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物可具有改进的再分散性。
本公开的另一个实施方案中，用γ射线对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行灭菌，然后将如此灭菌的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合以形成水性悬浮液制剂。因此，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物可具有改进的再分散性。
在本公开的一个实施方案中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以以通常大约0.01w/v％至大约5w/v％，优选大约0.1w/v％至大约3w/v％，更优选大约0.2w/v％至大约2w/v％，特别优选大约0.2w/v％至大约1.5w/v％，进一步优选大约0.3w/v％至大约1.0w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮液中。
在本公开的一个实施方案中，当使用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的R异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物时，其可以以通常大约0.01w/v％至大约5w/v％，优选大约0.1w/v％至大约3w/v％，更优选大约0.2w/v％至大约2w/v％，特别优选大约0.2w/v％至大约1.5w/v％，进一步优选大约0.3w/v％至大约1.0w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮液制剂中。
在本公开的一个实施方案中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以作为在(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的灭菌步骤中的处理进行热处理，通常在低于大约180℃，优选大约175℃以下，更优选大约100至大约175℃，特别是大约100至大约170℃，进一步优选大约120至大约170℃，甚至更优选大约145至大约175℃，最优选大约150至大约170℃的温度下进行。
在本公开的一个实施方案中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物通常经热处理大约10分钟至大约24小时，更优选大约30分钟至大约12小时，特别优选大约30分钟至大约8小时，进一步优选大约30分钟至大约5小时。
在本公开的一个实施方案中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以作为在(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的灭菌步骤中的处理用γ射线进行灭菌，通常剂量为大约10至50kGy，更优选大约25kGy。
在本公开的一个实施方案中，对非离子表面活性剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括泰洛沙泊、聚乙二醇硬脂酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40)、聚乙二醇单硬脂酸酯400等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯等)和聚氧乙烯氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)等)。非离子表面活性剂可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。从水性悬浮液制剂的再分散性或稳定性的角度看，非离子表面活性剂优选是泰洛沙泊、聚山梨酯、聚乙二醇单硬脂酸酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油，更优选泰洛沙泊、聚山梨酯或聚乙二醇单硬脂酸酯，进一步优选泰洛沙泊。
在本公开的一个实施方案中，非离子表面活性剂可以以大约0.0001w/v％至大约1w/v％，优选大约0.0005w/v％至大约0.5w/v％，更优选大约0.001w/v％至大约0.5w/v％，特别优选大约0.005w/v％至大约0.1w/v％，进一步优选大约0.01w/v％至大约0.05w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮液制剂中。
(再分散性)
由于(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物较不溶于水，在不存在分散剂如非离子表面活性剂、离子表面活性剂或水溶性聚合物的情况下，其粒子漂浮在水面上，以致无法制备水性悬浮液。此外，如果使用非离子表面活性剂以外的分散剂，该分散剂需要以明显高于药学上可接受的浓度的浓度包含，因此在该水性悬浮液制剂中必须包括非离子表面活性剂。本公开可以通过在非离子表面活性剂作为分散剂存在下热处理(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物来提供具有改进的再分散性的水性悬浮液制剂。
在本公开的另一个方面，通过用γ射线对(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行灭菌，可以提供具有改进的再分散性的水性悬浮液制剂。
在一个实施方案中，当上述再分散所需的振荡的次数通常为小于大约35次，优选大约30次以下，更优选大约25次以下，特别优选大约20次以下时，可以确定再分散性得到改进。
用翻转操作测量可以说是再现了在由于一定的失能或症状而握力较弱并且难以通过振荡再分散的患者使用时的评估，因此也可以说是评估在患者或老年人使用时的再分散性。
在一个实施方案中，当上述再分散所需的翻转操作的次数通常为小于大约50次，优选大约45次以下时，可以确定再分散性得到改进。
在一个实施方案中，再分散性也可以通过任何手段进行评估，例如，通过将本公开的水性悬浮液填充到容器中并以任何速率和/或任何振荡幅度振荡容器，或翻转容器，由此测量悬浮粒子再分散所需的次数。
在一个实施方案中，对本公开的水性悬浮液中的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物的平均粒度(D50)没有特别限制，并且通常为大约1μm至大约10μm，优选大约0.5μm至大约5μm，特别优选大约2μm至大约4μm，进一步优选大约2.3μm至大约3.3μm，最优选大约2.1μm至大约3.3μm。在这样范围内的平均粒度可以改进再分散性。
在一个实施方案中，本公开的水性悬浮液中的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以以结晶形式使用，对其没有特别限制，只要不影响再分散性。例如，在本公开中，可以使用PCT国际公开号WO 2018/221543和日本专利号6230743中公开的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体、II型晶体、III型晶体或其混合物。优选使用I型晶体。
(剂型)
在本公开的一个实施方案中，水性悬浮液制剂是眼用悬浮液制剂，并且可以作为眼部注射液、滴眼剂或眼部灌注液提供。例如，眼用悬浮液制剂可以以活性成分在水性溶剂(例如磷酸盐缓冲盐水)中的悬浮液的形式或以活性成分在水性溶剂中的溶液的形式提供。
在本公开的一个实施方案中，水性悬浮液制剂可以是用于治疗干眼症的滴眼剂。干眼症是伴随着主观症状如眼睛不适并且需要长期和规律治疗的疾病。此外，由于干眼症的治疗药物通常设计为频繁施用，非常需要具有良好的患者依从性和便利性的制剂。此外，在再分散性差的悬浮液的情况下，担心悬浮粒子可能没有均匀分散，可能没有施用所需活性成分并因此可能没有充分发挥药理作用。从这些角度看，再分散性在用于治疗干眼症的滴眼剂中是重大问题，并且具有优异再分散性的本公开的水性悬浮液制剂的提供非常有价值。
本公开的水性悬浮液制剂可以通过由本领域技术人员确定的任何合适的途径施用，并且可以配制为适合通过选自但不限于眼部注射、局部施加(包括施加至眼睛)、滴注、静脉注射、输注、口服、肠胃外、经皮等的施用途径施用。
(添加剂和/或赋形剂)
本公开的水性悬浮液制剂可包括本领域已知的任何药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。添加剂的实例包括但不限于粘稠剂、稳定剂、pH调节剂、缓冲剂和保存剂(防腐剂)。
对粘稠剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括水溶性聚合物，如羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄原胶、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等；和纤维素类聚合物，如羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。粘稠剂可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。从再分散性的角度看，纤维素类聚合物是优选的，甲基纤维素特别优选。
对稳定剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括聚乙烯吡咯烷酮、单乙醇胺、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸盐和乙二胺四乙酸钠。相对于水性悬浮液制剂的总量计，其含量优选为大约0.001w/v％至大约1w/v％。
对pH调节剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括酸，如盐酸、乙酸、硼酸、氨基乙基磺酸、ε-氨基己酸等；碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、硼砂、三乙醇胺、单乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钠等。相对于水性悬浮液制剂的总量计，其含量为例如0至大约20w/v％。
在本公开的一个实施方案中，如果必要，本公开的水性悬浮液可以与上述pH调节剂混合，以实现通常大约4至大约8，优选大约5.0至大约8.0，更优选大约6.0至大约8.0，特别优选大约7.0至大约8.0，进一步优选大约7.2至大约7.8的pH。
对本公开的水性悬浮液制剂中使用的缓冲剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸缓冲剂等，其中从水性悬浮液制剂的再分散性或稳定性的角度看，硼酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂是优选的，硼酸盐缓冲剂特别优选。
从改进再分散性或稳定性的角度看，缓冲剂的浓度可以适当地设定在可赋予水性液体制剂所需缓冲能力的范围内，并且可为例如大约0.1w/v％至大约10w/v％，优选大约1w/v％至大约5w/v％，更优选大约1w/v％至大约3w/v％。
对硼酸盐缓冲剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。例如，可以使用硼酸和/或其盐。对硼酸没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括原硼酸、偏硼酸和四硼酸等。对硼酸的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等；和有机胺盐，如三乙胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪、吡咯烷等。硼酸或其盐可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。硼酸盐缓冲剂的一个合适的方面是硼酸和硼砂的组合。
当硼酸和硼砂组合使用时，对硼酸与硼砂的比率没有特别限制，并且可以为例如，每100质量份的硼酸，10至300质量份，优选10至250质量份，更优选30至100质量份，特别优选40至60质量份的硼砂。
具体地，磷酸盐缓冲剂可以是磷酸和/或其盐。对磷酸的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括磷酸氢二碱金属盐，如如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等；磷酸二氢碱金属盐，如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等；和磷酸三碱金属盐，如磷酸三钠、磷酸三钾等。磷酸的盐也可以是溶剂合物如水合物的形式，例如，磷酸氢二钠可以是十二水合物的形式，或磷酸二氢钠可以是二水合物的形式。作为磷酸盐缓冲剂，选自磷酸及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。在磷酸及其盐中，磷酸盐是优选的，磷酸氢二碱金属盐和磷酸二氢碱金属盐的至少一种更优选，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的至少一种特别优选。
Tris缓冲剂可以是Tris(也称为三羟甲基氨基甲烷)和/或其盐。对Tris的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。例如，可以使用如乙酸盐、盐酸盐、马来酸盐或磺酸盐之类的盐。作为Tris缓冲剂，选自Tris及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。在另一实施方案中，Tris缓冲剂可以具体是氨丁三醇和/或其盐。对氨丁三醇的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。例如，可以使用有机酸盐，如乙酸盐；无机酸盐，如盐酸盐和磺酸盐。作为Tris缓冲剂，选自氨丁三醇及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。在氨丁三醇及其盐中，氨丁三醇是优选的。
具体地，柠檬酸盐缓冲剂可以是柠檬酸和/或其盐。对柠檬酸的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐等。柠檬酸的盐也可以是溶剂合物如水合物的形式。作为柠檬酸盐缓冲剂，选自柠檬酸及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。在柠檬酸及其盐中，柠檬酸的盐是优选的，柠檬酸的碱金属盐更优选，柠檬酸钠特别优选。
具体地，酒石酸盐缓冲剂可以是酒石酸和/或其盐。对酒石酸的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐等。酒石酸的盐也可以是溶剂合物如水合物的形式。作为酒石酸盐缓冲剂，选自酒石酸及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。
具体地，乙酸盐缓冲剂可以是乙酸和/或其盐。对乙酸的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；和铵盐等。乙酸的盐也可以是溶剂合物如水合物的形式。作为乙酸盐缓冲剂，选自乙酸及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。
具体地，氨基酸缓冲剂可以是酸性氨基酸和/或其盐。酸性氨基酸的具体实例包括天冬氨酸和谷氨酸。对酸性氨基酸的盐没有特别限制，只要其是药学上可接受的。例如，可以使用碱金属盐，如钠盐和钾盐。作为氨基酸缓冲剂，选自酸性氨基酸及其盐的一种可以单独使用，或其两种或更多种可以组合使用。
对保存剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的。其实例包括山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等、季铵盐如葡萄糖酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶等、烷基聚氨基乙基甘氨酸、氯丁醇、polyquad、聚六亚甲基双胍、氯己定等。其含量可以根据类型适当地改变，并且可以例如为相对于水性悬浮液制剂的总量计大约0.0001w/v％至大约0.2w/v％。
滴眼剂可以例如通过将如上所述的所需组分溶解或悬浮在水性溶剂如灭菌纯化水、盐水溶液、缓冲液(例如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂或乙酸盐缓冲剂等)或非水性溶剂如植物油，例如棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等中；将所得溶液或悬浮液调节至预定渗透压；和对所得物施以灭菌处理如过滤灭菌来制备。
(容器)
用于容纳本公开的水性悬浮液制剂的容器不受特别限制，并且包括例如玻璃容器或塑料容器。塑料容器可以由任何材料，如聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚芳酯)、聚碳酸酯、聚乙烯或聚丙烯、它们的混合物、或与另一材料的混合物形成。本公开中使用的容器可以是或可以不是医学领域中使用的那些。在一个实施方案中，其可以由任何可满足“滴眼剂用塑料容器标准”或日本的其它等效标准的材料形成。
所用的容器可具有任何形状，并且通常可以使用任何形状，只要其用于滴眼剂。
在特定实施方案中，本公开的水性悬浮液制剂可以填充到医学领域中常用的任何滴眼剂容器中，例如聚乙烯(优选低密度聚乙烯)容器或聚丙烯容器，优选无色聚丙烯容器。
(一般技术)
本文使用的分子生物学、生物化学和微生物学程序是本领域中公知的和常见的，并且描述在例如Sambrook J.等人(1989).Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor及其第3版(2001)；Ausubel,F.M.(1987).Current Protocols inMolecular Biology,Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience；Ausubel,F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium of Methods fromCurrent Protocols in Molecular Biology,Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience；Innis,M.A.(1990).PCR Protocols:A Guide to Methods andApplications,Academic Press；Ausubel,F.M.(1992).Short Protocols in MolecularBiology:A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology,Greene Pub.Associates；Ausubel,F.M.(1995).Short Protocols in MolecularBiology:A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology,Greene Pub.Associates；Innis,M.A.等人(1995).PCR Strategies,Academic Press；Ausubel,F.M.(1999).Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium ofMethods from Current Protocols in Molecular Biology,Wiley和年度更新；Sninsky,J.J.等人(1999).PCR Applications:Protocols for Functional Genomics,AcademicPress,Gait,M.J.(1985).Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRLPress；Gait,M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRLPress；Eckstein,F.(1991).Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,IRL Press；Adams,R.L.等人(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids,Chapman&Hall；Shabarova,Z.等人(1994).Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids,Weinheim；Blackburn,G.M.等人(1996).Nucleic Acids in Chemistry and Biology,Oxford University Press；Hermanson,G.T.(I996).Bioconjugate Techniques,AcademicPress,and Bessatsu Jikken Igaku“Experimental Methods for Gene Transfer&Expression Analysis”,Yodosha,1997等中。这些的相关部分(可能是全文)经此引用并入本文。
本文引用的参考文献，如科学文献、专利和专利申请整体经此引用并入本文，就像在本文中明确阐述一样。
为了便于理解，已经参考优选实施方案描述了本公开。下面将参考实施例描述本公开，但上文的描述和下文的实施例仅出于示例性目的提供，并且无意限制本公开。因此，本公开的范围不限于本文具体描述的实施方案或实施例，而是仅受权利要求书限制。
[实施例]
(试验实施例1:热处理温度对药物再分散性的影响)
悬浮液的制备
根据表1和表2中所示的组成制备基质溶液，并将化合物(1)添加到各基质溶液中并在搅拌下分散在其中。由此获得悬浮液。使用AMRI Rensselaer(Curia Global,Inc.)制造的泰洛沙泊。化合物(1)为上述I型晶体的形式。
容器收容
在通过搅拌器搅拌下以每份5mL收集每种由此制备的悬浮液并填充到滴眼剂容器中。每个滴眼剂容器是由聚乙烯制成的无色容器(用于GATIFRO滴眼剂0.3％的容器(由Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.制造和销售))。
再分散性的评估
通过翻转操作进行评估的方法：确认装在滴眼剂容器的悬浮液中的悬浮粒子已经完全沉降。重复翻转操作(即，将容器握在手中并将其上下转动)直至沉淀物从滴眼剂容器的底面和壁消失并且再分散。注意，以1秒/翻转的速率将容器垂直转动180°和然后再次转动180°以直立，这被定义为一次翻转。计数再分散所需的翻转的次数。该试验以每种制剂3个样品进行，并且计算平均翻转次数。
通过振荡操作进行评估的方法：确认装在滴眼剂容器的悬浮液中的悬浮粒子已经完全沉降。将5次振荡定为一组，并重复振荡直至沉淀物从滴眼剂容器的底面和壁消失并且再分散。注意，一次振荡被定义为：将容器垂直向下振荡10至5厘米，然后向上振荡至其原始位置。此动作以1.1秒/组的速率进行。计数再分散所需的组数，并计算振荡的次数。
粒度的测量
振荡样品直至沉淀物重新分散后，将大约1mL的样品逐滴加入激光衍射粒度分析仪(SALD-2300)的分散槽中。超声处理2分钟后，测量粒度分布，并确定D10、D50和D90值作为粒度。
结果
结果显示在表1和表2中。其中分散有在150至170℃下热处理的化合物(1)的水性悬浮液制剂显示出良好的再分散性。
[表1]
*1 在预定温度下处理2小时
*2 是指翻转操作次数相对于参考例1的变化率
*3 振荡次数为16.7
[表2]
*4 在预定温度下处理2小时
*5 翻转操作次数为45.7
(试验实施例2:热处理时间)
悬浮液的制备
根据表3中所示的组成制备基质溶液，向其中添加化合物(1)并搅拌以分散在其中。由此获得悬浮液。
容器收容
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式填充到容器中。
再分散性的评估
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式评估再分散性。
结果
结果显示在表3中。其中分散有经30分钟至5小时热处理的化合物(1)的水性悬浮液制剂显示出良好的再分散性。
[表3]
(试验实施例3:不同表面活性剂引起的再分散性变化)
悬浮液的制备
根据表4中所示的组成制备基质溶液，向其中添加化合物(1)并搅拌以分散在其中。由此获得悬浮液。使用来自AMRI Rensselaer(Curia Global,Inc.)的泰洛沙泊。使用NOF CORPORATION制造的聚山梨酯80、NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO.,LTD.制造的聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40)和NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO.,LTD.制造的聚氧乙烯氢化蓖麻油60。化合物(1)为上述I型晶体的形式。
容器收容
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式填充到容器中。
再分散性的评估
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式评估再分散性。
结果
结果显示在表4中。其中分散有在160℃下热处理的化合物(1)的水性悬浮液制剂在任何非离子表面活性剂的存在下显示出良好的再分散性。
[表4]
*6 在预定温度下处理2小时
(试验实施例4:表面活性剂的浓度)
悬浮液的制备
根据表5中所示的组成制备基质溶液，向其中添加化合物(1)并搅拌以分散在其中。由此获得悬浮液。使用来自AMRI Rensselaer(Curia Global,Inc.)的泰洛沙泊。化合物(1)为上述I型晶体的形式。
容器收容
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式填充到容器中。
再分散性的评估
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式评估再分散性。
结果
结果显示在表5中。包含浓度在0.01％-0.04％范围内的泰洛沙泊的水性悬浮液制剂显示出良好的再分散性。
[表5]
*7 在预定温度下处理2小时
(试验实施例5:不同灭菌方法引起的再分散性变化)
悬浮液的制备
根据表6中所示的组成制备基质溶液，向其中添加化合物(1)并搅拌以分散在其中。由此获得悬浮液。使用来自AMRI Rensselaer(Curia Global,Inc.)的泰洛沙泊。化合物(1)为上述I型晶体的形式。在对比例7中使用经大约25kGy的电子射线照射的化合物(1)，在实施例13中使用经大约25kGy的γ射线照射的化合物(1)。在实施例14中使用经在160℃下干热处理2小时灭菌的化合物(1)。
容器收容
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式填充到容器中。
再分散性的评估
悬浮液以与试验实施例1中相同的方式评估再分散性。
结果
结果显示在表6中。其中分散有经γ射线处理的化合物(1)的水性悬浮液制剂显示出良好的再分散性。
[表6]
(试验实施例:使用干热药物的制剂的稳定性)
悬浮液的制备根据表7中所示的组成制备基质溶液。使用来自AMRI Rensselaer(Curia Global,Inc.)的泰洛沙泊。化合物(1)为上述I型晶体的形式。
[表7]
容器收容
每种悬浮液均以与试验实施例1中相同的方式填充到容器中。
储存
每种悬浮液均在以下条件下储存。
储存条件：60±2℃(平均：60.1℃)，湿度无人工控制
储存期：开始时、2周、4周
pH的测量
根据日本药典通用试验方法中的pH值测量方法，对pH值进行测量。即，使用带有玻璃电极的pH计进行测量。
渗透压的测量
渗透压是依据日本药典通用试验方法中的渗透压测量法(渗透压摩尔浓度测量法)来测量的。
含量和杂质的测量
在实施例15中，通过用乙腈将悬浮液稀释2倍来制备样品溶液。在实施例16中，精确称取2mL悬浮液，向其中添加流动相B，使其体积恰好为20mL并溶解，用作样品溶液。另外，精确称取约20mg化合物(1)，向其中添加流动相B，使其体积恰好为20mL并溶解，用作标准溶液A。精确称取2mL该溶液，向其中添加流动相B，使其体积恰好为20mL并溶解，用作标准溶液B。在实施例15中使用标准溶液B，在实施例16中使用标准溶液A。精确取样10μL样品和标准溶液，并在以下条件下通过液相色谱法进行试验。
试验条件
检测器：UV吸收分光光度计(测量波长：250nm)
柱：使用由不锈钢管制成的市售柱，内径为4.6mm，长度为250mm，填充有5μm十八烷基硅烷化硅胶，用于液相色谱。
柱温：恒温约40℃
流动相A：1.79g十二水合磷酸氢二钠溶解在1000mL水中。向所得溶液中加入磷酸以将pH值调节至6.5。然后，将350mL乙腈添加到650mL溶液中并混合在一起。
流动相B：乙腈/水混合溶液(80:20)
流动相的输送：根据下表所示的线性浓度梯度控制流动相A和B的混合比。
粒度的测量
以与试验实施例1中相同的方式测量悬浮液的粒度。
结果
结果(n＝3)显示在表8中。每种情况下均显示了4周的储存稳定性。
[表8]
(注释)
尽管已经参考本公开的优选实施方案例示了本公开，但是要理解的是，本公开的范围应该仅由权利要求书来解释。要理解的是，本文引用的专利、专利申请和其它参考文献应该整体经此引用并入本文，就像其内容本身在本文中明确阐述一样。本申请要求2022年9月29日向日本特许厅提交的日本专利申请号2022-156060的优先权，其内容全部经此引用并入本文。
[工业适用性]
本公开可用于医学、药学、健康护理、生物学、生物化学等领域。

Claims (17)

1.一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的水性悬浮液制剂，其中所述热处理是灭菌步骤中的处理。
3.根据权利要求1或2任一项所述的水性悬浮液制剂，其进一步包含非离子表面活性剂。
4.根据权利要求1至3任一项所述的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在低于大约180℃的温度下进行的热处理。
5.根据权利要求1至4任一项所述的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在大约100℃至大约175℃下进行的热处理。
6.根据权利要求1至5任一项所述的水性悬浮液制剂，其中所述热处理包括在大约150℃至大约170℃下进行的热处理。
7.根据权利要求1至6任一项所述的水性悬浮液制剂，其中所述热处理进行大约30分钟至大约5小时。
8.根据权利要求3至7任一项所述的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.0001w/v％至大约1w/v％的浓度。
9.根据权利要求3至8任一项所述的水性悬浮液制剂，其中所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨酯、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组的至少一种。
10.根据权利要求1至9任一项所述的水性悬浮液制剂，其中(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约0.01w/v％至大约5w/v％的浓度。
11.根据权利要求1至10任一项所述的水性悬浮液制剂，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
12.一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中的再分散性得到改进。
13.根据权利要求12所述的水性悬浮液制剂，其中所述改进的再分散性是如通过振荡操作评估的在小于大约35次的振荡中再分散悬浮粒子的性质。
14.根据权利要求12或13所述的水性悬浮液制剂，其中所述改进的再分散性是如通过翻转操作评估的在小于大约50次的翻转中再分散悬浮粒子的性质。
15.一种水性悬浮液制剂，其包含：
经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在所述水性悬浮液制剂中具有大约1μm至大约10μm的平均粒度(D50)。
16.一种生产水性悬浮液制剂的方法，所述方法包括：
热处理(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和
将如此热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与溶剂混合。
17.一种经热处理的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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NZ565080A (en) 2005-07-22 2011-03-31 Mochida Pharm Co Ltd Novel heterocyclidene acetamide derivative
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