CN119977884A - 用于治疗癌症、抑制趋化因子活性和/或诱导细胞死亡的小分子 - Google Patents

Abstract

本申请涉及用于治疗癌症、抑制趋化因子活性和/或诱导细胞死亡的小分子。本公开内容提供了多种化合物能够或可用于诱导多个癌细胞死亡和/或调节一趋化因子的一生物活性，例如：细胞迁移，和/或治疗与一趋化因子的一生物活性和/或细胞迁移相关的疾病及病症，和/或治疗癌症。所述多种化合物是由下列结构式Ia或Ib来共同表示：其中A、B、D、E、G及R₁至R₅如说明书所定义，其中D、E和G中的一个或多个(优选为E)是羟基。

Description

用于治疗癌症、抑制趋化因子活性和/或诱导细胞死亡的小 分子

本申请为申请号CN 202080050533.4(PCT申请号为PCT/IL2020/050535)、申请日2020年05月15日、发明名称“用于治疗癌症、抑制趋化因子活性和/或诱导细胞死亡的小分子”的分案申请。

相关申请案

本申请案根据35USC§119(e)声明主张2019年5月15日所申请的美国临时专利申请案号62/848,008的优先权的利益，其内容通过引用方式整体并入本文。

技术领域和背景技术

在本发明在其一些实施例中涉及治疗，以及更具体地但不限于涉及多个小分子化合物以及利用这些化合物的方法，所述小分子化合物可用于调节一趋化因子的一生物活性、杀死多个癌细胞、抑制趋化因子依赖性细胞迁移和/或治疗与多个趋化因子和/或多个细胞迁移的多个生物活性相关的疾病和病症，例如：癌症。

多个趋化因子是参与炎症性疾病进程的许多生物因子之一。多个趋化因子属于一组小分子的、约8至14千道尔顿(kDa)的、大多数是碱性的肝素结合蛋白，所述多个肝素结合蛋白彼此以其一级结构以及四个保守的半胱氨酸残基的存在互相关联。

所述多个趋化因子是趋化性细胞因子，已被显示为多个选择性化学引诱物，用于在试管中的多个白细胞亚群，并且在体内引发多个炎性细胞的积聚。除了趋化性外，多个趋化因子介导白细胞去颗粒化[Baggiolini和Dahinden，《今日免疫学》(Immunol Today)，1994，15：127至133]，多个粘附受体的上调节[Vaddi和Newton，《免疫学杂志》(ImmunolJ.)，1994，153：4721至4732]以及抑制人免疫缺陷病毒复制的方法[Cocchi等，《科学》(Science)，1995,270：1811至1815]。

多个趋化因子在所述免疫系统的多个细胞的募集和激活中起一重要作用，它们还在所述免疫系统以外的许多不同的细胞类型中具有一广泛的作用，包括例如：在中枢神经系统的各种细胞中[Ma等，《美国国家科学院学报》(PNAS)，1998，95：9448至9453]以及多个内皮细胞。它们导致多个血管生成作用或血管生成抑制作用[Strieter等，《生物化学杂志》(J Biol Chem)，1995，270：27348至27357]。多个特定的趋化因子可能对多个肿瘤具有多个作用，包括血管生成、促进生长及转移以及抑制对癌症的免疫应答，而其他趋化因子则抑制肿瘤介导的血管生成并且促进多个抗肿瘤的免疫应答。

多个趋化因子受体由于其在炎症以及相关病症，例如：哮喘、动脉粥样硬化、移植物排斥、AIDS以及自身免疫病症(例如：多发性硬化、关节炎、重症肌无力、狼疮)的进程中的关键作用而受到越来越多的关注。

SDF-1(基质细胞衍生因子1)，也称为CXCL12(C-X-C基序趋化因子12)，是一种对于多个淋巴细胞具有强趋化性的趋化因子。SDF-1在血管生成中发挥一重要作用，包括与肿瘤进程相关的血管生成，通过SDF-1的受体CXCR4介导的一作用，从所述骨髓中募集多个内皮祖细胞，[Zheng等，《心血管药理学》(Cardiovasc Pharmacol)，2007，50：274至280；Kryczek等，《美国生理学杂志-细胞生理》(Am J Physiol Cell Physiol)，2007，292：C987至C995]。此外，表达CXCR4的多个癌细胞被吸引到多个释放SDF-1的转移标靶组织。

普乐沙福(Plerixafor)是CXCR4的一拮抗剂，与G-CSF(粒细胞集落刺激因子)联合使用，可移动多个癌症患者的多个造血干细胞，特别是淋巴瘤以多发性骨髓瘤患者的多个造血干细胞，随后所述多个干细胞在化学疗法或放射疗法后被移植回所述患者体内。

在多个动物研究中，普乐沙福已被报道可以减少转移[Smith等，《癌症研究》(Cancer Res)，2004，64：8604-8612]、减少与血管生成相关的胶质母细胞瘤的复发[Kioi等，《临床研究杂志》(Clin Investigation)，2010，120：694-705]，并且抵抗鸦片类药物诱导的痛觉过敏[Wilson等，《大脑、行为与免疫》(Brain Behav Immun)，2011，25：565至573]。

本专利权人的WO 2017/103931描述了在筛选和进一步研究能够调节趋化因子活性的多个化合物的天然化合物库时获得的数据，其通过引用并入本文。在WO 2017/103931中描述的研究中，具有某些结构特征的化合物被鉴定为能够调节多个个别的趋化因子对细胞的作用，并能够影响癌症和其他病原细胞。WO 2017/103931将其中称为BKT300(如下所示)的所述化合物描述为例如诱导癌细胞死亡和抑制癌细胞迁移。

本专利权人的WO 2017/103932描述了新设计的BKT300的结构类似物，其通过引用并入本文，其显示诱导多个癌细胞的死亡、抑制癌细胞迁移、在G2M时选择性地阻止癌细胞增殖并通过胱天蛋白酶3(caspase-3)途径诱导凋亡细胞死亡。WO 2017/103932中所述的其中一种化合物被称为BKT300-3-C5，其酮和烯醇形式如下所示。

发明内容

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种由下列结构式Ia和/或Ib表示的化合物：

其中：

A是长度至少为4个碳原子的一烷基(alkyl)；

B是选自于羟基(hydroxy)和烷氧基(alkoxy)；

D和G是各自独立地选自于氢(hydrogen)、羟基、烷氧基和烷基，条件是D和G中的至少一个是氢；

E是羟基；

R₁是选自于氢和烷基；以及

R₂至R₅中的每一个是独立地选自于氢、羟基、卤基(halo)、烷氧基、硫代烷氧基(thioalkoxy)、硫醇(thiol)、硫代烷氧基和胺(amine)。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，B是烷氧基。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，D和G的其中之一是烷氧基。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，当D和G的其中之一是烷基时，所述烷基的长度至少为4个碳原子。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，R₁是氢。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，R₂至R₅中的每一个是氢。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物是由下列结构式IIa或IIb来表示：

其中：

A是长度至少为4个碳原子的一烷基；

B是选自于羟基和烷氧基；

D和G是各自独立地选自于氢、羟基、烷氧基和烷基，条件是D和G中的至少一个是氢；

R₁是选自于氢和烷基；以及

R₂至R₅中的每一个是独立地选自于氢、羟基、卤基、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基和胺。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，R₂至R₅中的每一个是氢。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，R₁是氢。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，D和G的至少一个是烷氧基。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，B是烷氧基。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物是：

此示例性化合物在本说明书中称为BKT300-N1。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够诱导多个细胞死亡。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够在多个细胞中诱导细胞雕亡(apoptosis)。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述细胞雕亡与胱天蛋白酶-3(caspase-3)的裂解(cleavage)有关。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够在多个癌细胞的G2M期诱导癌细胞生长停滞。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够抑制趋化因子诱导的细胞迁移(chemokine-induced cell migration)。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于治疗一有需要的个体的癌症。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述癌症是白血病(leukemia)。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述癌症是选自于白血病、黑色素瘤(melanoma)、肺癌(lung cancer)、淋巴瘤(lymphoma)、骨髓瘤(myeloma)、卵巢癌(ovarian cancer)、肝癌(liver cancer)、脑癌(brain cancer)、大肠癌(colorectalcancer)和前列腺癌(prostate cancer)。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述癌症是一耐药的癌症。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，治疗所述癌症还包括：向所述个体施用一额外的抗癌剂。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于在一有需要的个体中调节一趋化因子的一生物活性。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于治疗一种可通过调节一趋化因子的一生物活性来治疗的一病况。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述趋化因子是SDF-1。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述趋化因子是MCP-1。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述病况是老化性黄斑病变。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述疾病或病症是癌症。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于治疗炎症。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于治疗一非癌性过度增殖性疾病。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于诱导细胞死亡。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于在多个细胞中诱导细胞凋亡。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述细胞雕亡与胱天蛋白酶-3的裂解有关。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述多个细胞是多个癌细胞。

根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述多个细胞是多个耐药的细胞(例如，多个耐药的癌细胞)。

根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb所表示的化合物，所述化合物应用于在多个癌细胞的G2M期诱导癌细胞生长停滞。

除非另加说明，否则本文所使用的所有技术术语和/或科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。虽然本发明的实施方式可以通过类似或等同于本发明的实施方式所述的任何方法和材料实施或测试，本发明的实施方式、列举的方法和/或材料已在下面描述。在冲突的情况下，将以本专利说明书包括定义以控制。此外，材料、方法和实施方式仅是举例性质，并且不必然用以限制。

附图说明

本发明的一些实施例在此仅通过举例的方式并参考多个附图来描述，通过详细说明附图具体的参考资料，应当强调所示的细节仅为举例，用以说明本发明实施例的目的。基于这点，结合所述附图及描述使得本领域技术人员能清楚的实施本发明的实施例。

在附图中：

图1呈现了描绘根据本发明的一些实施例的BKT300-N1的一合成的一方案。

图2是显示不同浓度BKT300-N1对多个Jurkat AML细胞向SDF-1迁移的影响的条形图(*表示p<0.05相对于零浓度)。

图3呈现了与对照相比，使用划痕试验证明不同浓度的BKT300-N1和BKT300-3-C5对多个HCC SNU449细胞迁移的影响的图像。多个SNU449细胞被划伤并与0.05、0.1、0.5、1和10μM(百万分比浓度；microM)的BKT300-N1或BKT300-3-C5一起培养。显示的是培养24小时后的相对伤口面积。

图4A-E呈现了显示BKT300-N1(为简单起见表示为N1)和BKT300-3-C5(为简单起见表示为BKT300)的效果的比较图，浓度为0.05μM(microM)(图4A)、0.1μM(microM)(图4B)、0.5μM(microM)(图4C)、1μM(microM)(图4D)以及10μM(microM)(图4E)，关于IncuCyte分析的相对伤口宽度值(微米；μm)。

图5A-B呈现了比较图，其通过显示如IncuCyte(图5A)分析的相对伤口宽度值(微米)和对照在48小时时以IncuCyte活细胞成像系统获得的伤口宽度图像(对于0.1μM(microM)和0.5μM(microM)的BKT300-N1(图5B))，证明了不同浓度的BKT300-N1对使用划痕试验的MSTO细胞迁移的影响。

图6A-B是条形图，其呈现通过显示膜联蛋白-V-/PI-细胞的数量BKT300-N1和BKT300-3-C5(25-1000nM)对多个U937细胞活力的影响以及呈现对多个U937细胞的细胞凋亡的影响(图6B)。

图7A-B呈现了显示BKT300-N1(0.1、0.5和1μM)培养24小时对多个U937细胞中被切割的胱天蛋白酶-3(cleaved caspase-3)存在的影响的一蛋白质印迹(图7B)，以及呈现了显示BKT300-N1(0.1、0.5和1μM)培养24小时对多个U937细胞中被切割的胱天蛋白酶-3存在的影响(通过光密度(OD)表示并归一化为肌动蛋白)的一个条形图(图7B)。

图8A-B呈现了不同浓度的BKT300-N1(N1)(图8A)和BKT300-3-C5(图8B)在培养24小时后对多个U937细胞的细胞周期的影响。细胞周期阶段是使用7-AAD通过流式细胞术来分析。

图9呈现了培养48小时后，不同浓度的BKT300-N1对多个H69细胞的细胞周期的影响。细胞周期阶段是使用7-AAD通过流式细胞术分析。根据所述细胞周期阶段对细胞进行门控：P1用于G0/G1期；P2-雕亡细胞在亚G0期；以及P3用于G2/M阶段。

图10是显示BKT300-N1对小鼠胰腺癌体内影响的一条形图。所述条形图显示肿瘤重量(毫克)(*p<0.05)。

图11是显示BKT300-N1对小鼠AML的体内影响的一条形图。所述条形图显示肿瘤重量(毫克)(*p<0.05)。

图12是显示BKT300-N1对小鼠肝细胞癌的体内影响的一条形图。所述条形图显示肿瘤重量(毫克)(*p<0.05)。

图13A-C呈现了对比图，其显示了每日剂量为5毫克(低剂量)或10毫克(高剂量)的BKT300-N1对人源性卵巢癌(图13A)、小肺癌细胞(SCL；图13B)和结直肠癌(图13C在异种生物(PDX)中的生长的体内影响，仅与载体相比。

图14A-D是条形图，其显示了BKT300-N1(125nM)和伊立替康(25μM)治疗24小时(图14A)、BKT300-N1(125nM)和伊立替康(100μM)治疗24小时(图14B)、BKT300-N1(125nM)和伊立替康(25μM)治疗48小时(图14C)，以及BKT300-N1(125nM)和伊立替康(100μM)治疗48小时(图14D)后对多个H460细胞的活力的影响，如PI染色确定。

图15呈现了用紫杉醇治疗后多个HEY-T30细胞的FACS分析。红色区域代表处于G0/G1期的多个细胞(P1)，绿色区域代表处于G2/M期的多个细胞(P3)，蓝色区域代表凋亡细胞(P2)。

图16呈现了用紫杉醇治疗后多个OVCAR8细胞的FACS分析。红色区域代表处于G0/G1期的细胞(P1)，绿色区域代表处于G2/M期的细胞(P3)，蓝色区域代表凋亡细胞(P2)。

图17A-C呈现了用紫杉醇(30、15、7.5和3.75nM)治疗后多个HEY-T30细胞(蓝线)和多个OVCAR8细胞(橙线)的细胞周期分析的比较图。图17A呈现了治疗后多个死亡细胞的百分比；图17B呈现了治疗后处于G0/G1期的多个细胞的百分比；图17C呈现了治疗后处于G2/M期的多个细胞的百分比。*p<0.05。

图18A-C呈现了显示用250、125、62.5、31.25和15.6nM的紫杉醇(绿线)或BKT300-N1(红线)治疗后多个HEY-T30细胞的细胞周期分析的比较图。图18A呈现了治疗后死亡细胞的百分比；图18B呈现了治疗后处于G0/G1期的多个细胞的百分比；图18C呈现了治疗后处于G2/M期的多个细胞的百分比。*p<0.05。

具体实施方式

在本发明的一些实施例中，本发明涉及治疗，以及更具体地涉及但不限于多个小分子化合物以及利用这些化合物的方法，所述多个小分子化合物可用于调节一趋化因子的一生物活性、杀死多个癌细胞、抑制趋化因子依赖性细胞迁移和/或治疗与多个趋化因子和/或多个细胞迁移的多个生物活性相关的疾病和病症，例如：癌症。

在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解本发明不一定限定于本发明的构造的细节，以及在以下描述和/或附图图示/或实施方式所阐述的组件和/或方法的排列。本发明能够以其他实施方式或以各种方法来实施或应用。

如上文背景部分所讨论的，本专利权人之前使用费力的筛选分析发现，具有某些结构特征的小分子能够调节多个个别的趋化因子对细胞的影响，并影响癌症和其他致病细胞，并且具有进一步设计了其中一些小分子的结构类似物，发现它们对趋化因子活性和诱导癌细胞死亡的作用甚至有所改善。参见WO 2017/103931和WO 2017/103932。

在寻找调节一趋化因子活性和/或能够诱导癌症和其他病原细胞死亡的其他化合物的过程中，本发明人已发现对WO 2017/103932中教导的化合物结构的修饰导致显着改善这些化合物的所需活性。

不受任何特定理论的束缚，本发明人已发现以一个或多个羟基取代基为特征的化合物，可能通过替换化合物中的一个或多个烷氧基，例如WO 2017/103932中所述，表现出改进的效果。

用于制备示例性此类化合物(本文称为BKT300-N1)的示例性合成途径显示在图1中。

本发明人已经表明，示例性的此类化合物，在本文中称为BKT300-N1，其特征在于对在WO 2017/103932中称为BKT300-3-C5的化合物的结构进行了修饰，在调节多个趋化因子的一生物活性方面表现出改善的效果(参见，例如，图2-5)和作为抗癌剂，通过诱导多个癌细胞死亡和/或影响取消细胞迁移和/或生长，通过与另一种抗癌剂协同作用，并通过诱导多个癌细胞死亡并阻止抗紫杉醇癌细胞的癌细胞生长。例如，请参考图6至18。

本文所述的修饰化合物可用于调节多个趋化因子的一生物活性，并因此可用于治疗与一趋化因子的一生物活性相关的疾病或病症，如下文进一步详细描述的。本文所述的修饰化合物通过诱导多个癌细胞死亡和/或阻止细胞生长和/或影响癌细胞迁移(通过抑制血管生成和/或转移)作为抗癌剂特别有用，如下文进一步详细描述的。

本发明的一些实施例的多个化合物的一般影响已经在各种生物学表现型上示出，包括趋化因子诱导的细胞迁移以及细胞雕亡，这些发现将本说明书所述的多个化合物作为多个强效药物，其可用于治疗各种医学病症，包括：多个炎症(例如：自身免疫疾病)、多个癌症以及多个非癌性过度增殖性疾病。

因此，本发明的多个实施例通常涉及多个新设计的小分子及其用途。多个化合物(小分子)：

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了多个新设计的小分子(化合物)，所述多个小分子可以由结构式Ia共同表示：

其中：

A是长度至少为4个碳原子的一烷基；

B是选自于羟基、烷氧基以及芳氧基，或选自于羟基以及烷氧基；D、E和G是各自独立地选自于氢、羟基、烷氧基、芳氧基以及烷基，条件是D、E和G的其中之一是羟基；

R₁是选自于氢、烷基以及环烷基，或选自于氢以及烷基；以及

R₂至R₅各自独立地选自如本说明书所述的氢、羟基、卤基、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基、胺和任选的炔烃、芳氧基、硫代芳氧基、羧酸根、羰基、磺酰基、磺酸根、亚磺酰基、氰基、硝基以及其它取代基。

结构式Ia的化合物具有酮基(羰基)，并且可以进行酮与烯醇的互变异构反应成为“烯醇”的形式，因此可以由结构式Ib表示：

酮与烯醇互变异构反应在本领域中已知为描述羰基(C＝O)与其烯醇互变异构体之间的快速平衡。

在大多数情况下，酮与烯醇互变异构反应是热力学驱动的，并且在室温下，所述平衡通常有利于所述酮的形式的形成。然而，在例如溶液的pH或离子强度、化合物的浓度、温度、稳定所述烯醇的形式的一试剂的存在等环境条件下，可使所述平衡朝向所述烯醇形式，使所述烯醇形式同等存在或占大多数。

在一些实施例中，并且取决于所述多个环境条件，根据本发明实施例的所述多个化合物可以是所述酮互变异构体(结构式Ia)的形式，或者以所述烯醇形式(结构式Ib)的形式，或者可以平衡于酮形式以及烯醇形式之间。因此，结构式Ia形式和结构式Ib形式皆被采用。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，B、D、E和G中的至少一个为烷氧基或芳氧基，优选地为烷氧基，并且在一些实施例中，B、D、E以及G中的至少两个为烷氧基和/或芳氧基，优选地各自为烷氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述烷氧基具有1至6个碳原子，优选地为1至4个碳原子，多个示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基以及异丁氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述烷氧基是甲氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D、E以及G中不多于一个是烷基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D、E和G中不多于两个或不多于一个是烷氧基或芳氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，当D、E以及G中的两个是烷氧基和/或芳氧基时，D、E以及G均不是烷基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D、E和G的至少一个是羟基，且D、E和G的至少一个是氢。在这些实施例的一些实施例中，D、E和G中的另一个或多个可以是烷氧基、芳氧基和/或烷基，优选为烷氧基和/或烷基，更优选为烷氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是羟基，D是氢，且G是烷基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是氢，E是羟基，且G是一烷氧基，例如，甲氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是一烷氧基，例如，甲氧基，E是羟基，且G是氢。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D和G的其中之一是一烷氧基，例如，甲氧基，D和G中的另一个是羟基，且E是氢。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D和G的其中之一是氢，D和G中的另一个是烷基，且E是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是氢，D是烷基，且G是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G是氢，E是烷基，且D是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是氢，G是烷基，且E是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是氢，G是烷基，且D是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G是氢，D是烷基，且E是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是氢，D是烷氧基，例如，甲氧基，且G是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G是氢，E是烷氧基，例如，甲氧基，且D是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是氢，G是羟基，且E是烷氧基，例如，甲氧基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是氢，G是烷氧基，例如，甲氧基，且D是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G是氢。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是羟基，D是烷氧基(例如，甲氧基)，且G是氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是羟基，G是烷氧基(例如，甲氧基)，且D是氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是羟基，且D和G都是氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是羟基，且E和G都是氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G是羟基，且D和E都是氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D是所述烷基。

在这些实施例的一些实施例中，G和E的其中之一是氢。在这些实施例的一些实施例中，G是氢，且E是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E是羟基，D是烷基，且G是氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如，甲氧基)。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，每当D、E和G中的一个为烷基时，所述烷基的长度为至少4个碳原子。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，长度为至少4个碳原子的烷基可以是，例如：长度为1至20、或1至10、或1至8个碳原子。长度为至少4个碳原子的多个示例性烷基包括取代或未取代的丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、取代或未取代的庚基、取代或未取代的辛基、取代或未取代的壬基、取代或未取代的癸基、取代或未取代的十一烷基、取代或未取代的十二烷基等。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述烷基是长度为4个碳原子的烷基并且是未取代的烷基。在一些实施例中，所述烷基是己基，并且在一些实施例中，是未取代的己基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，A是长度为至少4个碳原子的烷基，以及可选地，D、E和G中的一个是长度为至少4个碳原子的烷基。

当A以及D、E和G中的一个是长度为4个碳原子的烷基时，这些烷基可以是相同或不同的。

在这些实施例的一些实施例中，A以及D、E和G中的一个是一未取代的烷基，以及在一些实施例中，两者都是未取代的己基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R₁是氢。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R₂至R₅中的每一个是独立地选自于氢、羟基、卤基、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基和胺。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R₂至R₅中的每一个是氢。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R₁至R₅中的每一个是氢。

替代地，R₁至R₅中的一个或多个不是氢，以及(多个)相应的取代基的性质不干扰所述小分子与其(多个)生物学靶标的多个相互作用(例如：趋化因子的结合)。

根据本发明的任何实施例的一些实施例，本实施例的所述化合物可以由下列结构式IIa或IIb来共同表示：

其中：

A是长度至少为4个碳原子的一烷基；

B是选自于羟基和烷氧基；

D和G是各自独立地选自于氢、羟基、烷氧基和烷基，条件是D和G中的至少一个是氢；

R₁是选自于氢和烷基；以及

R₂至R₅中的每一个是独立地选自于氢、羟基、卤基、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基和胺。

根据任何实施例中的一些实施例，R₂至R₅中的每一个是氢。

根据任何实施例中的一些实施例，R₁是氢。

根据任何实施例中的一些实施例，D和G的至少一个是烷氧基。或者，或另外，D和G中的至少一个是烷基，如本说明书在任何相应实施例中所描述的。进一步可选地，或另外，D和G的至少一个是羟基。

根据任何实施例中的一些实施例，D和G都是氢。

在任何实施例中的一些实施例中，B是烷氧基。可选地，B是羟基。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的一化合物具有以下化学结构，其由它的酮和烯醇互变异构体表示：

此化合物在本说明书中表示为BKT300-N1。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的一化合物具有以下化学结构，其由它的酮和烯醇互变异构体表示：

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的一化合物具有以下化学结构，其由它的酮和烯醇互变异构体表示：

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的一化合物具有以下化学结构，其由它的酮和烯醇互变异构体表示：

多个治疗应用：

本说明书所述的多个化合物，在各个实施例中的任何一个及其任何组合中，是在本说明书中显示为作为趋化因子依赖性细胞迁移的多个抑制剂和多个癌细胞的多个抑制剂(例如，作为多个癌细胞生长的多个抑制剂和/或作为诱导细胞雕亡和/或作为多个癌细胞迁移的抑制剂)。

因此，本说明书所述的多个化合物中的每一种能够或可用于抑制癌细胞、和/或杀死癌细胞、和/或诱导细胞凋亡、和/或诱导生长停滞、和/或抑制趋化因子依赖性细胞迁移、和/或调节一趋化因子的一生物活性，例如：细胞迁移和/或治疗与细胞迁移相关的疾病和病症，例如：癌症和炎症性疾病及病症；和/或治疗多个增殖性疾病或病症(所述增殖性疾病或病症需要诱导细胞凋亡和/或生长停滞)。

由于炎症和癌症通常由经常与细胞增殖相关的细胞迁移(例如：浸润、转移)控制，因此考虑使用根据本实施例的化合物治疗这些病症。

本说明书所述的多个增殖性疾病和病症，包括除癌症之外的多个医学病症(在本说明书中也称为多个“非癌性过度增殖性疾病”)，由于所述多个化合物的诱导细胞凋亡的影响，也考虑使用本发明的一些实施例的化合物进行治疗。

由于不受任何特定理论的束缚，据信本说明书所述的化合物通过影响趋化因子依赖性癌细胞迁移(例如：通过抑制转移)和/或血管生成以及通过诱导癌细胞死亡和/或通过诱导癌细胞的凋亡和/或通过诱导癌细胞的生长停滞而特别可用作多个抗癌剂；和/或通过影响趋化因子依赖性免疫细胞迁移(例如：免疫细胞浸润)而作为抗炎剂，如下文进一步详细描述。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb中的一小分子化合物能够或可用于诱导致病细胞(例如：多个癌细胞或多个免疫细胞或多个过度增殖的细胞)的死亡。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb中的一小分子化合物能够或可用于诱导多个致病细胞的细胞死亡。

如本说明书所用，术语“细胞凋亡”是指一种在细胞自毁或自杀程序。多个细胞响应于触发刺激，经历一系列事件，包括：细胞收缩、细胞膜起泡和色素浓缩和碎裂，这些事件最终导致细胞转化为膜结合颗粒簇(凋亡小体)，然后所述膜结合颗粒簇被多个巨噬细胞吞噬。

监测由所述多个化合物诱导的多个细胞变化的方法是本领域已知的，包括例如：MTT试验，所述MTT试验是基于多个活细胞的选择性还原黄色盐MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四唑溴化物(西格玛(Sigma)，奥德里奇圣路易斯，密苏里州，美国)成为一紫色至蓝色的不溶性甲臜沉淀物；BrDu测定[细胞增殖酶联免疫吸附测定(ELISA)溴化去氧尿苷(BrdU)比色套组(罗氏，曼海姆，德国)；TUNEL测定[罗氏，曼海姆，德国]；膜联蛋白V测定[膜联蛋白V凋亡套组(Clontech实验室，股份有限公司，加利福尼亚洲，美国)]；与衰老相关的β-半乳糖苷酶测定(Dimri GP，Lee X等，1995)。一种生物标志物，可以在培养的和在体内的老化皮肤中识别衰老的人类细胞。美国国家科学院学报，美国，92：9363-9367)；7-ADD存活率染色(可从MD系统获得)，胱天蛋白酶-3测定(可从MD系统获得)以及各种RNA和蛋白质检测方法(所述方法检测表达水平和/或活性)，其在上文中进一步描述。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书的任何相应的实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物，所述细胞变化是细胞凋亡，例如：通过裂解胱天蛋白酶-3。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书的任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物能够或可用于通过裂解胱天蛋白酶-3诱导细胞凋亡。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书的任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物能够或可用于诱导多个细胞的生长停滞，并且在一些实施例中，所述停滞是在细胞周期的G2M阶段。在这些实施例的一些实施例中，所述多个细胞是多个癌细胞。

趋化因子调节：

根据本发明的一些实施例的一个方面，如本说明书的任何相应实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物能够或可用于调节如本说明书所述的趋化因子的一生物活性。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种调节一趋化因子的一生物活性的方法，所述方法包括使所述趋化因子与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在制备调节一趋化因子的一生物活性的一药物中的用途。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在一趋化因子的一生物活性中的用途。

在一些实施例中，用于调节一趋化因子活性的所述用途和/或所述方法是在体内进行，例如：通过向一有需要的个体施用一治疗有效量的所述化合物。

在一些实施例中，用于调节趋化因子活性的所述用途和/或所述方法是在体外(例如：在试管中)进行，例如：在研究中。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在有需要的个体中治疗一种与一趋化因子的一生物活性相关的疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，调节一趋化因子的一生物活性包括抑制一趋化因子的一生物活性，这可以通过本说明书所述的一小分子如本说明书所举例在多种不同类型的细胞类型中抑制趋化因子诱导的细胞迁移的能力来证明。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在有需要的个体中治疗一疾病或病症，其中调节(例如：抑制)一趋化因子的一生物活性对于所述疾病或病症是有利的，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在有需要的个体中可通过调节(例如：抑制)一趋化因子的一生物活性治疗的一疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，本说明书所述的化合物(根据任何相应的实施例)有效地调节趋化因子依赖性细胞迁移。在这些实施例的一些实施例中，如本说明书所述，所述趋化因子依赖性细胞迁移与癌症和/或炎症相关。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种调节一趋化因子的一生物活性的方法或用途，所述趋化因子是MCP-1和/或SDF-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是MCP-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是SDF-1。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中涉及一种调节一趋化因子的活性的化合物、方法和/或药物(根据本说明书所述的任何相应实施例)，所述化合物、方法和/或药物用于抑制一趋化因子的一生物活性。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是MCP-1和/或SDF-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是MCP-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是SDF-1。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述趋化因子是MIP3a。

多个与MIP3a的活性相关的多个疾病和病症的示例(例如：其中MIP3a活性的抑制是有利的)包括但不限于：多种自身免疫疾病和病症，例如：牛皮癣、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、特应性皮炎、干眼症以及老年性黄斑病变(AMD)。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种疾病或病症的治疗，所述疾病或病症不是一细菌感染。

SDF-1和/或CXCR4抑制：

根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib的一小分子化合物能够或可用于调节如本说明书所述SDF-1和/或CXCR4的一生物活性。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的方法，所述方法包括使SDF-1和/或CXCR4与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在制备抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的一药物中的用途。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性中的用途。

在任何实施例的一些实施例中，涉及一种抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的用途和/或方法，所述用途和/或方法是在体内进行，例如：通过向有需要的个体给予一治疗有效量的化合物。

在一些实施例中，所述用于抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的用途和/或方法是在体外(例如：在试管中)实现，例如：在研究中。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗与SDF-1和/或CXCR4的一生物活性相关的疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗一疾病或病症，其中抑制SDF-1和/或CXCR4的生物活性对于所述疾病或病症是有利的，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物有利于用于在一有需要的个体中治疗可通过抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性治疗的疾病或病症。例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

技术人员将理解CXCR4是一个介导SDF-1活性的受体，而且SDF-1的活性和CXCR4的活性通常是重叠的。

多个与SDF-1和/或CXCR4的一活性相关的疾病和病症的多个示例(例如：在所述疾病和病症中SDF-1和/或CXCR4活性的抑制是有利的)包括但不限于：Whim综合征；宫颈腺癌；乳腺癌；滑液囊炎；结核病；眼内淋巴瘤；巨细胞病毒性视网膜炎；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变；眼高压；多发性神经根神经病；树突状细胞肿瘤；视网膜血管母细胞瘤；疟疾；内皮炎；白血病；类风湿关节炎；关节炎；前列腺炎；前列腺癌；结直肠癌；慢性淋巴细胞白血病；胰腺炎；神经元炎；肺癌；骨关节炎；缺氧；腺癌；胰腺癌(pancreatic cancer)；多发性骨髓瘤；神经母细胞瘤；骨髓性白血病；星形细胞瘤；牙周炎；胶质母细胞瘤；先兆子痫；黑色素瘤；肝炎；食管炎；骨髓瘤；子痫；宫颈炎；牙周疾病；中枢神经系统淋巴瘤；散发性乳腺癌；肝细胞癌；系统性红斑狼疮；哮喘；肾细胞癌；心肌梗塞；髓母细胞瘤；子宫内膜癌；红斑狼疮；食道癌；卵巢早衰；腹膜炎；血管疾病；酒精性肝炎；肾脏疾病；皮肤利什曼病；脑炎；斑秃；淋巴细胞白血病；腺瘤；套细胞淋巴瘤；少突神经胶质瘤；麦芽淋巴瘤；百日咳；缺血；葡萄膜黑色素瘤；牙龈炎；垂体腺瘤；毛细支气管炎；视神经脊髓炎；间皮瘤；脱发；宫颈癌，体细胞；多形性胶质母细胞瘤；闭塞性毛细支气管炎；脑损伤；结直肠腺瘤；舌鳞状细胞癌；B细胞淋巴瘤；创伤性脑损伤；血管内大B细胞淋巴瘤；过敏性哮喘；蜱传脑炎；浆细胞样树突状细胞；少突星形细胞瘤；儿童皮肌炎；肾嗜酸细胞瘤；子宫内膜腺癌；视神经炎；精原细胞瘤；干燥综合症；胸膜炎；神经炎；炎症性肠病；巨细胞病毒感染；恶性胸膜间皮瘤；口腔鳞状细胞癌；骨骼肌再生；显性的埃-德二氏肌营养不良。

在一些实施例中，多个与SDF-1和/或CXCR4的一活性相关的示例性疾病和病症(例如：在所述疾病和病症中SDF-1和/或CXCR4活性的抑制是有利的)包括但不限于：有害的血管生成、肿瘤转移、WHIM综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobuolinaemia,WM)以及鸦片类药物诱导的痛觉过敏。

在本说明书中，术语“有害的血管生成”是指一种与临床和/或美容上不合合意的结果相关的血管生成。

与肿瘤相关的血管生成是有害血管生成的非限制性示例。

如本说明书所用，短语“肿瘤转移”是指一恶性肿瘤从所述恶性肿瘤的主要位置扩散到身体的其他部分，例如：转移至肺部的乳腺癌。肿瘤转移通常涉及肿瘤细胞的迁移。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种调节一趋化因子的一生物活性的方法或用途，所述调节包括根据所描述的任何相应实施例抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物活性。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种抑制SDF-1和/或CXCR4的生物学活性，抑制SDF-1和/或CXCR4的一生物学活性是用于实现免疫刺激。

在一些实施例中，免疫刺激作为一癌症治疗的一部分来实现，例如：以刺激针对多个癌细胞的免疫活性。

在一些实施例中，免疫刺激包括增加一个体的外周血中的多个造血干细胞的一水平。

在一些实施例中，在一个体中增加外周血中的多个造血干细胞的水平作为造血干细胞移植的一初步部分来实现(例如：为了产生可用于收集并随后移植回所述个体的多个造血干细胞)。多个可通过造血干细胞移植治疗的多个病症的示例包括但不限于：白血病(例如：急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、骨髓瘤(例如：多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、增生性小圆细胞瘤、尤文氏肉瘤、绒毛膜癌、骨髓增生异常、贫血(例如：阵发性睡眠性血红蛋白尿、再生障碍性贫血、布—戴二氏贫血、范可尼贫血、获得性纯红细胞再生障碍)、血红蛋白病、镰状细胞病、重型β-地中海贫血、多个骨髓增生性疾病(例如：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化)、淀粉样蛋白轻链淀粉样病变、放射性中毒、病毒性疾病(例如：人类T淋巴细胞病毒(HTLV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染)、神经元蜡样脂褐质沉着症、尼曼-皮克病、戈谢病、脑白质营养不良症(例如：肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、克腊伯氏病)、粘多糖病、糖蛋白病(例如：脂质过多症第II型、岩藻糖苷病、天冬氨酰葡萄糖尿症、α-甘露糖苷病)、沃尔曼氏病、免疫缺陷症(例如：共济失调性毛细血管扩张症、迪格奥尔格综合征、严重联合免疫缺陷症、维斯科特—奥尔德里奇综合症、柯士文综合征、舒—戴二氏综合征、格里塞利综合征、NF-κB必需调节剂缺乏症)、无巨核细胞性血小板减少症以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

在一些实施例中，所述造血干细胞移植用于治疗一增殖性疾病，例如：癌症(例如：根据任何相应实施例的本说明书所述的癌症)。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中涉及多个造血干细胞，所述治疗包括增加所述个体的外周血中的多个造血干细胞的一水平，从所述个体的外周血获得多个造血干细胞，向所述个体施用一细胞毒性疗法(例如：抗增殖性化学疗法和/或放射疗法)，以及在细胞毒性疗法之后将至少一部分的干细胞移植回所述患者体内。

MCP-1抑制：

根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例及其任何组合中所述的结构式Ia和/或Ib的一小分子化合物能够或可用于调节如本说明书所述MCP-1的一生物活性。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种抑制MCP-1的一生物活性的方法，所述方法包括使MCP-1与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在制备抑制MCP-1的一生物活性的一药物中的用途。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在抑制MCP-1的一生物活性中的用途。

在任何实施例的一些实施例中，涉及一种抑制MCP-1的一生物活性的用途和/或方法，所述用途和/或方法是在体内进行，例如：通过向有需要的个体给予一治疗有效量的化合物。

在一些实施例中，所述用于抑制MCP-1的一生物活性的用途和/或方法是在体外(例如：在试管中)实现，例如：在研究中。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制MCP-1的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗与MCP-1的一生物活性相关的疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制MCP-1的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗一疾病或病症，其中抑制MCP-1的生物活性对于所述疾病或病症是有利的，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制MCP-1的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物有利于用于在一有需要的个体中治疗可通过抑制MCP-1的一生物活性治疗的疾病或病症。例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。

多个与MCP-1的一活性相关的多个疾病和病症的示例(例如：其中MCP-1活性的抑制是有利的)包括但不限于以单核细胞浸润为特征的多个疾病和病症。

根据一些实施例，多个与MCP-1的一活性相关的多个疾病和病症的示例(例如：在所述疾病和病症中MCP-1活性的抑制是有利的)包括但不限于：结核病；人类免疫缺陷病毒第1型(HIV-1)；增殖性肾小球肾炎；神经管畸形；黄色肉芽肿性肾盂肾炎；巩膜炎；急进性肾小球肾炎；尘肺病；脑炎；腹膜炎；动脉粥样硬化；银屑病；登革热休克综合征；颞动脉炎；复发性多软骨炎；糖尿病血管病；系膜增生性肾小球肾炎；交感性眼炎；输尿管疾病；狼疮性肾炎；肺炎；根尖周肉芽肿；埃德海姆-切斯特病；肾小球肾炎；动脉疾病；病毒性脑炎；原发性皮肤淀粉样病变；动脉硬化；非特异性间质性肺炎；急性后链球菌性肾小球肾炎；冠状动脉疾病；委内瑞拉马脑炎；糖尿病性黄斑水肿；肺外结核；肾炎；类风湿关节炎；川崎病；关节炎；疟疾；肥胖；精神疾病；癌症(例如：如本说明书所述)；炎症(例如：如本说明书所述的炎症性疾病和病症)；神经退行性疾病；如本说明书所述，老化性黄斑病变(AMD，例如：干性或湿性)。

根据一具体实施例，所述疾病包括但不限于：牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、癫痫、阿尔茨海默病、脑缺血、创伤性脑损伤、第II型糖尿病以及老化性黄斑病变。

根据一个具体实施例，根据本实施例的一化合物是用于治疗老化性黄斑病变(AMD)。

根据一个具体实施例，老化性黄斑病变(AMD)是萎缩性、非新生血管性(aAMD)。

根据一个具体实施例，老化性黄斑病变(AMD)是新生血管性。

癌症治疗：

根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于治疗癌症。

根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于诱导多个癌细胞的死亡(杀死多个癌细胞)。

根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于在多个癌细胞中诱导细胞凋亡。

根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于在多个癌细胞中诱导生长停滞，并且在一些实施例中，所述停滞是在细胞周期的G2M阶段。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种治疗一有需要的个体的一癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用一治疗有效量的根据任何实施例的一小分子化合物，从而治疗所述癌症。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一小分子化合物在制备治疗癌症的一药物中的用途。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一小分子化合物在治疗一癌症中的用途。

如本说明书所用，术语“癌症”和“肿瘤”可互换使用，所述术语是指由异常和不受控制的细胞增殖(细胞分裂)所述引起的恶性生长和/或肿瘤。术语“癌症”包括肿瘤转移。

术语“癌细胞”描述了形成所述恶性生长或肿瘤的所述多个细胞。

多个可根据本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例(包括本说明书所述的任何方面)来治疗的癌症和/或肿瘤转移的非限制性示例包括：任何实体或非实体癌症和/或肿瘤转移，包括但不限于：胃肠道肿瘤(例如：结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、结肠直肠癌、结肠直肠腺瘤、遗传性非息肉病第1型、遗传性非息肉病第2型、遗传性非息肉病第3型、遗传性非息肉病型第6型；结直肠癌、遗传性非息肉病第7型、小肠癌和/或大肠癌、食管癌、食管癌伴发甲状腺肥大、胃癌、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤)、子宫内膜癌、皮肤纤维肉瘤、胆囊癌、胆道肿瘤、前列腺癌、前列腺腺癌、肾癌(例如：魏尔姆瘤第2型或第1型)、肝癌(例如：肝母细胞瘤、肝细胞恶性肿瘤、肝细胞癌)、膀胱癌、胚胎性横纹肌肉瘤、生殖细胞瘤、滋养细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢未成熟畸胎瘤、子宫癌、上皮性卵巢癌、骶尾部肿瘤、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮成人肿瘤、卵巢癌、浆液性卵巢癌、卵巢性索肿瘤、宫颈癌、子宫颈癌、小细胞和非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌(例如：导管乳腺癌、浸润性导管内乳腺癌)、散发性乳腺癌、乳腺癌易感性、第4期乳腺癌、乳腺癌第一型、乳腺癌第三型、乳腺癌—卵巢癌、鳞状细胞癌(例如：头颈部)、神经源性肿瘤、星形细胞瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤(例如：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、胸腺淋巴瘤)、胶质瘤、腺癌、肾上腺肿瘤、遗传性肾上腺皮质癌、脑恶性肿瘤(肿瘤)、各种其他癌(例如：支气管大细胞、导管、埃利希—利特氏腹水癌)、表皮样、大细胞、路易斯肺、髓质、粘液表皮样、燕麦细胞、小细胞、梭形细胞、棘细胞、移行细胞、未分化的、癌肉瘤、绒毛膜癌、囊腺癌)、内淋巴母细胞瘤、上皮瘤、红白血病(例如：弗伦德、淋巴母细胞)、纤维肉瘤、巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤(例如：多形性、星形细胞瘤)、胶质瘤肝癌、异种杂交瘤、异体骨髓瘤、组织细胞瘤、杂交瘤(例如：B细胞)、肾盂瘤、胰岛素瘤、胰岛瘤、角膜瘤、平滑肌母细胞瘤、平滑肌肉瘤、白血病(例如：急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞前B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、急性巨核细胞白血病、单核细胞白血病、急性髓性白血病、急性髓性白血病、急性髓性白血病伴嗜酸性粒细胞增多症、B细胞白血病、嗜碱性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性B细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、弗伦德白血病、粒细胞或骨髓细胞白血病、毛细胞白血病、淋巴细胞白血病、巨核细胞白血病、单核细胞白血病、单核细胞—巨噬细胞白血病、成髓细胞白血病、髓样白血病、粒单核细胞白血病、浆细胞白血病、前B细胞白血病、早幼粒细胞白血病、亚急性白血病、T细胞白血病、淋巴肿瘤、易感性对于骨髓性恶性肿瘤、急性非淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤、肥大细胞瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、单核细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、肾母细胞瘤、神经组织胶质瘤、神经组织神经元肿瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤、骨软骨瘤、骨髓瘤、骨肉瘤(例如：尤因氏)、乳头状瘤、移行细胞、嗜铬细胞瘤、垂体瘤(侵入性)、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤(例如：尤因氏、组织细胞、Jensen、成骨细胞、网状细胞)、神经鞘瘤、皮下肿瘤、畸胎癌(例如：多能性)、畸胎瘤、睾丸肿瘤、胸腺瘤和毛发上皮瘤、胃癌、纤维肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、多发性血管球瘤、李弗劳明综合征、脂肪肉瘤、林奇癌症家族综合征第II型、男性生殖细胞肿瘤、肥大细胞白血病、甲状腺髓样、多发性脑膜瘤、内分泌肿瘤粘液瘤、副神经节瘤、家族性非嗜铬细胞瘤、毛细血管瘤、乳头状、家族性和散发性、横纹肌样易发性综合征、家族性、横纹肌样瘤、软组织肉瘤和伴随胶质母细胞瘤的特科特综合征。

在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症是白血病、淋巴瘤、卵巢癌、脑癌(例如神经母细胞瘤)、胰腺癌、前列腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、结直肠癌和/或肺癌(例如小细胞肺癌)。

可以在本发明的一些实施例的背景下治疗的多种白血病的多个示例包括但不限于：急性白血病，例如：急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)以及急性淋巴细胞白血病。

在本发明的一些实施例的背景下可治疗的淋巴瘤的多个示例包括但不限于：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤。伯基特淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤的一非限制性示例。

在本发明的一些实施例的背景下可治疗的肺癌的多个示例包括但不限于：大细胞肺癌以及小细胞肺癌。

在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症是白血病，且在一些实施例中，其是AML。

在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症是一胰腺癌。

在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症以表达CXCR4为特征的细胞。在一些这样的实施例中，本说明书所述的用于治疗癌症的所述多个化合物中的一种化合物，所述化合物用于抑制SDF-1和/或CXCR4活性。

不受任何特定理论的束缚，据信在以表达CXCR4为特征的癌症中，SDF-1和CXCR4的活性通常与转移相关，因此，具有SDF-1和/或CXCR4活性的一抑制剂的治疗是特别有利的。

在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症是一耐药的癌症。在这些实施例的一些实施例中，所述癌症对一抗血管生成化学治疗剂(例如一紫杉烷(例如紫杉醇))具有耐药性。在这些实施例的一些实施例中，所述癌症是一种多重耐药性癌症。所述多个癌细胞的耐药性可以是后天的耐药性(例如，治疗或重复治疗后产生的耐药性)或固有的耐药性。在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述多个癌细胞对紫杉醇具有耐药性。在这些实施例的一些实施例中，所述耐药性是固有的。

在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述多个癌细胞对伊立替康或喜树碱家族的任何其他化学治疗剂具有耐药性。在这些实施例的一些实施例中，所述耐药性是后天的。

在本说明书中与癌症的治疗有关的任何实施例的一些实施例，所述治疗还包括施用至少一种额外的抗癌剂(即，除了上述化合物之外)。

所述额外的抗癌剂可以是在医学领域中用于治疗一癌症的任何药剂，多个抗癌剂的多个示例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；亚德里亚霉素；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；醋酸阿米替尼；氨鲁米特；安吖啶；阿纳托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；阿斯匹林；阿扎胞苷；阿扎替派；偶氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡芦睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；考布他汀A-4磷酸盐；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；放线菌素D；盐酸柔红霉素；多西紫杉醇；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸雌莫司汀钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法曲唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫佛新；干扰素2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；罗氮芥；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；苯丙氨酸氮芥；美洛格瑞；巯嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；四甲尿烷亚胺；美妥替哌；米汀多酰胺；米托卡星；丝裂红素；丝林霉素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；洛可达唑；诺加拉霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；天门冬酰胺酶；佩利霉素；戊氮芥；硫酸培来霉素；哌磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸必散特隆；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；盐酸沙芬戈；甲环亚硝脲；双曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺旋氮芥；顺螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；台罗西隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；替莫唑胺；替莫唑胺；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；甲基诺龙；磷酸曲西瑞宾；曲美沙特；三甲曲沙葡萄醛酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春花碱酰胺；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春烯碱；硫酸异长春碱；硫酸长春氮芥；伏罗唑；折尼拉汀；新制癌菌素；盐酸佐柔比星。多个额外的抗癌剂包括揭露在第52章的多个抗癌剂，多个抗肿瘤药(Paul Calabresi和Bruce A.Chabner)以其介绍，1202至1263，以及Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasisof Therapeutics)”，第8版，1990麦格劳希尔公司(卫生专业部)，其内容通过引用并入本说明书。

在本说明书描述的任何实施例中的一些实施例中，所述额外的抗癌剂的特征在于多个癌细胞对所述药剂的耐药性是与SDF-1和/或CXCR4的活性有关。在一些这样的实施例中，与所述额外的抗癌剂组合使用的所述化合物是本说明书所述的任何一种化合物。

在本说明书描述的任何实施例中的一些实施例中，所述至少一种额外的抗癌剂包括考布他汀A-4磷酸盐、奥拉布林和/或考布他汀的任何其他衍生物。

不受任何特定理论的束缚，据信SDF-1/CXCR4的活性降低了例如是考布他汀A-4磷酸盐和奥拉布林等考布他汀的衍生物的抗治疗作用。

在本说明书描述的任何实施例中的一些实施例中，本实施例的所述小分子化合物和所述至少一种额外的抗癌剂协同作用。

“协同作用”是指当两种药剂一起与癌细胞接触时，治疗活性高于每种药剂单独的相加和活性。在一些实施例中，治疗活性是减少活细胞的数量，并且在一些实施例中，治疗活性是阻止细胞的生长，如本文所述。

协同作用可以通过本领域已知的方法确定。在一些实施例中，协同作用是通过等值线图来确定的，如本领域中广泛描述的。

当两种药剂协同作用时，利用这些药物的联合治疗允许使用其中至少一种药物的较低量。这在已知用抗癌剂治疗可诱导获得性耐药性时特别有用。

根据本说明书一些在癌症治疗的背景下描述的任何实施例中的实施例，提供了一种组合治疗，其包括向有需要的个体施用根据本发明实施例的小分子化合物和至少一种额外的抗癌剂。

在这些实施例的一些实施例中，至少一种额外的抗癌剂以亚治疗剂量给药，即以低于其治疗有效量的剂量(例如，如本文所述和/或在与所述抗癌剂相关的技术)。

这两种药剂可以依次、以任何顺序或同时给药，并且可以任选地配制在相同的药物组合物中。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述额外的抗癌剂是伊立替康。

多种非癌性过度增殖性疾病：

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，根据本实施例的一小分子化合物是应用于治疗一非癌性过度增殖性疾病。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，提供了一种治疗一非癌性过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向一有需要的个体(患有所述疾病的一个体、患有与所述疾病相关的症状的一个体、诊断为患有所述疾病的一个体或怀疑患有所述疾病的一个体)施用一治疗有效量的如本文所述的一小分子化合物。

在本说明书所述的实施例的一些实施例中，根据本实施例的小分子化合物用于制造用于治疗非癌性过度增殖性疾病的药物。

非癌性过度增殖性疾病也称为“非肿瘤性增生性疾病”及“非癌性增殖性疾病”是指与非恶性细胞增殖相关的疾病或病症的发病或进展。此类医学病症的多个示例包括但不限于：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、纤维化、特发性肺纤维化、硬皮病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄以及肝硬化。多个炎症性疾病和病症：

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，根据本实施例的一小分子化合物是应用于在一有需要的个体中治疗一炎症性疾病和病症。

在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，提供了一种治疗一炎症性疾病和病症的方法，所述方法包括向一有需要的个体(患有所述疾病的一个体、患有与所述疾病相关的症状的一个体、诊断为患有所述疾病的一个体或怀疑患有所述疾病的一个体)施用一治疗有效量的如本文所述的一小分子化合物。

在本说明书所述的实施例的一些实施例中，根据本实施例的小分子化合物用于制造用于治疗炎性疾病或病症的药物。

多个炎症性疾病和病症通常包括与炎症相关的多个疾病和病症。

如本说明书所用的术语“炎症”是一通用术语，是指由物理损伤、感染或一局部免疫应答引发的多个液体、血浆蛋白以及白细胞的局部积聚。炎症可能与多个个迹象有关，例如：发红、疼痛、发热、肿胀和/或功能丧失。炎症是许多疾病和病症的一个方面，包括但不限于：与免疫病症、病毒以及细菌感染、关节炎、自身免疫疾病、胶原病、过敏、哮喘、花粉症以及特应性过敏症相关的疾病(例如：下面进一步详述)。

因此，炎症可以由损伤引发，例如：对皮肤、肌肉、肌腱或神经的损伤。炎症可以作为一免疫应答的一部分而被触发，例如：病理性自身免疫应答。炎症也可以由感染引发，其中病原体识别和组织损伤可以在感染部位引发一炎症反应。

根据本教导的炎症可以与多个慢性(长期)炎症性疾病或病症或多个急性(短期)炎症性疾病或病症有关。

根据一个具体实施例，所述炎症与选自于由感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性相关炎症、移植物的排斥以及损伤所组成的疾病相关。

根据一个具体实施例，所述炎症包括皮肤炎症。

根据一个具体实施例，所述皮肤炎症是牛皮癣。

以皮肤炎症为特征的疾病包括但不限于：皮炎、特应性皮炎(湿疹、特应性)、接触性皮炎、疱疹性皮炎、全身性剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、药疹、多形红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、毒物常春藤、毒栎、中毒性表皮坏死松解症、玫瑰红斑、牛皮癣以及痤疮，炎症也可能由皮肤上的物理性伤害引起。

炎症可能由多个肌肉、肌腱或神经的各种损伤引发。因此，例如：炎症可能由身体的一部分的重复运动引起，即重复性劳损(RSI)。以重复性劳损引发的炎症为特征的疾病包括但不限于：滑囊炎、腕管综合征、杜普尔特伦挛缩、上髁炎(例如：网球肘)、神经节(即在一腱鞘中形成的一囊肿中的炎症，所述炎症通常发生在手腕上)、肩袖综合征、腱炎(例如：跟腱炎)、腱鞘炎以及触发手指(伴有肌腱肿胀的多个手指或拇指的多个腱鞘炎)。

与多个感染性疾病相关的许多疾病包括多个炎症反应，其中所述多个炎症反应通常是由入侵的病原体所触发的先天免疫系统的一部分。炎症也可以由细胞和组织上的物理(机械)损伤所引起的感染触发。多个传染病的多个示例包括但不限于：慢性传染病，亚急性传染病，急性传染病，病毒性疾病，细菌性疾病，原生动物疾病，寄生虫病，真菌病，支原体病以及朊病毒病。根据一个实施例，多个以炎症为特征的感染的多个示例包括但不限于：脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎、病毒性胃肠炎以及病毒性肝炎。

此外，许多免疫疾病包括：急性或慢性炎症。例如：关节炎被认为是以关节炎为特征的免疫病症，但关节炎同样被认为是以对关节组织的免疫攻击为特征的炎性病症。

根据本教导的炎症可能与一缺乏的免疫应答(例如：人类免疫缺陷病毒、获得性免疫缺陷综合征(AIDS))或具有过度活跃的免疫应答(例如：过敏、自身免疫性疾病)有关。因此，根据本教导的炎症可以与以下任何一种相关联：

多个与过敏有关的炎症性疾病：

超敏反应的多个示例包括但不限于：第I型超敏反应、第II型超敏反应、第III型超敏反应、第IV型超敏反应、即时超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应以及迟发型超敏反应(DTH)。

第I型或即时超敏反应，例如：哮喘。

第II型超敏反应包括但不限于：类风湿性疾病、类风湿性自身免疫性疾病、类风湿性关节炎(Krenn V.等，《组织蛋白酶组织病理学检查》(Histol Histopathol)2000年7月；15(3)：791)、脊椎炎、强直性脊柱炎(Jan Voswinkel等，《关节炎研究》(Arthritis Res)2001；3(3)：189)，全身性疾病、系统性自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮(Erikson J.等，《免疫研究》(Immunol Res)1998；17(1-2)：49)，硬化症、系统性硬化症(Renaudineau Y等，《临床与诊断实验室免疫学》(Clin Diagn Lab Immunol)1999年3月；6(2)：156)；Chan OT.等，《免疫学评论》(Immunol Rev)1999年6月；169：107)，腺性疾病、腺体自身免疫疾病、胰腺自身免疫疾病、糖尿病、第I型糖尿病(Zimmet P.《糖尿病研究与临床实践》(DiabetesResClin Pract)1996年10月；34增补：S125)，甲状腺疾病、自身免疫性甲状腺疾病、格雷夫斯病(Orgiazzi J.《北美洲内分泌代谢门诊》(Endocrinol Metab Clin North Am)2000年6月；29(2)：339)，甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.和Yu S，《免疫学杂志》(J Immunol)2000年12月15；165(12)：7262)，桥本氏甲状腺炎(Toyoda N.等，《日本临床》(Nippon Rinsho)1999年8月；57(8)：1810)，粘液性水肿、特发性粘液性水肿(MitsumaT.《日本临床》(Nippon Rinsho)1999年8月；57(8)：1759)；自身免疫性生殖疾病、卵巢疾病、卵巢自身免疫(Garza KM.等，《生殖免疫学杂志》J Reprod Immunol 1998年2月；37(2)：87)、自身免疫性抗精子不育症(Diekman AB.等，《美国生殖免疫学杂志》(Am JReprodImmunol)2000年3月；43(3)：134)，反复胎儿丢失(Tincani A.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S107-9)、神经退行性疾病、神经疾病、神经性自身免疫疾病、多发性硬化症(Cross AH等，《神经免疫学杂志》(J Neuroimmunol)2001年1月1日；112(1-2)：1)，阿尔茨海默病(Oron L.等，《神经传递杂志》(J Neural Transm)增补：1997；49:77)，重症肌无力(Infante AJ.和Kraig)E，《国际免疫学评论》(Int Rev Immunol)1999；18(1-2)：83)，运动神经病(Kornberg AJ.《临床神经科学杂志》(J Clin Neurosci.)2000 5月；7(3)：191)，格林—巴利综合征、神经病以及自身免疫性神经病(Kusunoki S.《美国医学杂志》(Am JMedSci.)2000年4月；319(4)：234)，肌无力疾病、郎伯综合征(Takamori M.《美国医学杂志》(Am J Med Sci.)2000年4月；319(4)：204)，副肿瘤性神经系统疾病、小脑萎缩、副肿瘤性小脑萎缩，非副肿瘤性僵硬综合征、小脑萎缩、进行性小脑萎缩、脑炎、拉斯穆森脑炎、肌萎缩侧索硬化症、辛登南氏舞蹈症、吉尔斯-多拉-图雷特综合征、多内分泌病、自身免疫性多内分泌病(Antoine JC.和Honnorat《神经病学杂志》(J.Rev Neurol)(巴黎)2000年1月；156(1)：23)；神经病、神经病病变神经病(Nobile-Orazio E.等，《脑电图与临床神经生理学》(Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl)1999；50：419)；神经性肌强直、获得性神经性肌强直、多发性先天性关节病(Vincent A.等，《纽约科学院年鉴》(Ann N YAcadSci.)1998年5月月13日；841：482)、心血管疾病、心血管自身免疫疾病、动脉粥样硬化(Matsuura E.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S135)、心肌梗塞(Vaarala O.Lupus.1998；7增补2：S132)、血栓形成(Tincani A.等、《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S107-9)、肉芽肿病、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、高安氏动脉炎以及川崎综合征(Praprotnik S.等，《维也纳临床周刊》(Wien Klin Wochenschr)2000年8月25日；112(15-16)：660)；抗凝血因子VIII自身免疫疾病(Lacroix-Desmazes S.等，《血栓形成与止血研究会》(Semin ThrombHemost.)2000；26(2)：157)；血管炎、坏死性小血管血管炎、显微镜下多血管炎、丘格-斯特劳斯综合征、肾小球肾炎、帕西免疫性局灶性坏死性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎(Noel LH.《内科学史》(Ann Med Interne)(巴黎)2000年5月；151(3)：178)；抗磷脂综合征(Flamholz R.等，《临床分离杂志》(J Clin Apheresis)1999；14(4)：171)；心脏衰竭、在心脏衰竭中的激动剂样β-肾上腺素能受体抗体(Wallukat G.等，《美国心脏病学杂志》(Am JCardiol.)1999年6月17；83(12A)：75H)、血小板减少性紫癜(Moccia F.《意大利内科学年刊》(Ann Ital MedInt.)1999年4月至6月；14(2)：114)；溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血(Efremov DG.等，《白血病与淋巴瘤》(Leuk Lymphoma)1998年1月；28(3-4)：285)、胃肠道疾病、胃肠道自身免疫性疾病、肠道疾病、慢性炎症性肠病(Garcia Herola A.等啊，《肠胃病学与肝病期刊》(Gastroenterol Hepatol.)2000年6月；23(1)：16)，乳糜泻(Landau YE.和ShoenfeldY.Harefuah 2000年1月16日；138(2)：122)、肌肉组织的自身免疫性疾病、肌炎、自身免疫性肌炎、干燥综合征(Feist E.)等啊，《国际变态反应和免疫学档案》)(Int Arch AllergyImmunol)2000年9月；123(1)：92)；平滑肌自身免疫疾病(ZauliD.等，《生物医学与药物治疗》(Biomed Pharmacother)1999年6月；53(5-6)：234)，肝病、肝自身免疫疾病、自身免疫性肝炎(Manns MP.《肝脏病学杂志》(J Hepatol)2000年8月；33(2)：326)以及原发性胆汁性肝硬化(Strassburg CP.等，《欧洲胃肠病学与肝病杂志》(EurJ Gastroenterol Hepatol.)1999年6月；l l(6)：595)。

第IV型超敏反应或T细胞介导的超敏反应，包括但不限于：类风湿性疾病、类风湿性关节炎(Tisch R，McDevitt HO.《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国1994年1月18；91(2)：437)，全身性疾病、系统性自身免疫疾病、系统性红斑狼疮(Datta SK.，《狼疮》(Lupus)1998；7(9)：591)，腺性疾病、腺体自身免疫疾病、胰腺疾病、胰腺自身免疫疾病、第I型糖尿病(Castano L.和Eisenbarth GS.《免疫学年鉴》(Ann.Rev Immunol.)8：647)；甲状腺疾病、自身免疫性甲状腺疾病、格雷夫斯病(Sakata S.等，《分子和细胞内分泌学》(MolCell Endocrinol)1993年3月；92(1)：77)；卵巢疾病(Garza KM.等，《生殖免疫学杂志》(JReprod Immunol)1998年2月；37(2)：87)，前列腺炎、自身免疫性前列腺炎(AlexanderRB.等，《泌尿科》(Urology)1997年12月；50(6)：893)、多腺综合征、自身免疫多腺综合征，I型自身免疫性多腺综合征(Hara T.等，《血液》(Blood)1991 3月1日；77(5)：1127)，神经系统疾病、自身免疫性神经系统疾病、多发性硬化症、神经炎、视神经炎(Soderstrom M.等，《神经病学、神经外科和精神病学杂志》(J Neurol Neurosurg Psychiatry)1994年5月；57(5)：544)，重症肌无力(Oshima M.等，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol)1990年12月；20(12)：2563)、僵硬综合征(Hiemstra HS.等，《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国2001年3月27日；98(7)：3988)，心血管疾病、恰加斯病的心脏自身免疫(Cunha-Neto E.等，《临床调查杂志》(J Clin Invest)1996年10月15日；98(8)：1709)、自身免疫性血小板减少性紫癜(Semple JW.等，《血液》(Blood)1996年5月15日；87(10)：4245)、抗辅助性T淋巴细胞自身免疫(Caporossi AP.等，《病毒免疫学》(Viral Immunol)1998；11(1)：9)、溶血性贫血(Sallah S.等，《血液学年鉴》(Ann Hematol)1997年3月；74(3)：139)、肝脏疾病、肝脏自身免疫疾病，肝炎、慢性活动性肝炎(Franco A.等，《临床免疫学与免疫病理学》(ClinImmunol Immunopathol)1990年3月；54(3)：382)、胆汁性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化临床科学(Jones DE.《临床科学》(Clin Sci)(科尔切斯特)1996年11月；91(5)：551)、肾病、肾性自身免疫性疾病、肾炎、间质性肾炎(Kelly CJ.《美国肾脏学会杂志》(J AmSocNephrol)1990年8月；l(2)：140)、结缔组织疾病、耳疾病、自身免疫结缔组织疾病、自身免疫性耳病(Yoo TJ.等，《细胞免疫学》(Cell Immunol)1994年8月；157(1)：249)、内耳疾病(Gloddek B.等，《纽约科学院年鉴》(Ann NY Acad Sci)1997年12月29；830：266)、皮肤病(skin diseases)、皮肤病(cutaneous diseases)、皮肤病(dermal diseases)、大疱性皮肤病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮以及天疱疮。

迟发型超敏反应的多个示例包括但不限于接触性皮炎以及药疹。

T淋巴细胞介导的超敏反应的多个类型的多个示例包括但不限于辅助性T淋巴细胞以及细胞毒性T淋巴细胞。

辅助性T淋巴细胞介导的超敏反应的多个示例包括但不限于第1型辅助性T细胞(T_h1)淋巴细胞介导的超敏反应以及第2型辅助性T细胞(T_h2)淋巴细胞介导的超敏反应。

根据一个具体实施例，眼部疾病是老化性黄斑病变(AMD)。

根据一个具体实施例，老化性黄斑病变(AMD)是萎缩性、非新生血管性(aAMD)。

根据一个具体实施例，老化性黄斑病变(AMD)是新生血管性。

多个自身免疫性疾病：

多个自身免疫疾病包括但不限于：心血管疾病，类风湿疾病、腺体疾病、胃肠疾病、皮肤病、肝病、神经疾病、肌肉疾病、肾病、与生殖有关的疾病、结缔组织疾病以及全身性疾病。

多个自身免疫性心血管疾病的多个示例包括但不限于：动脉粥样硬化(MatsuuraE.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S135、心肌梗塞(Vaarala O.《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S132、血栓形成(Tincani A.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S107-9、韦格纳肉芽肿病，高安氏动脉炎，川崎综合征(Praprotnik S.等，《维也纳临床周刊》(WienKlinWochenschr)2000年8月25日；112(15-16)：660、抗凝血因子VIII自身免疫疾病(Lacroix-Desmazes S.等，《血栓形成与止血研究会》(Semin Thromb Hemost.)2000；26(2)：157、坏死小血管炎、显微镜下多血管炎、丘格-斯特劳斯综合征、免疫性局灶性坏死性和新月体性肾小球肾炎(Noel LH.《内科学史》(Ann Med Interne)(巴黎)2000年5月；151(3)：178、抗磷脂综合征(Flamholz R.等，《临床分离杂志》(J Clin Apheresis)1999；14(4)：171、抗体诱导的心力衰竭(Wallukat G.等，《美国心脏病学杂志》(Am J Cardiol.)1999年6月17；83(12A)：75H、血小板减少性紫癜(Moccia F.《意大利内科学年刊》(Ann ItalMed Int.)1999年4月至6月；14(2)：114；Semple JW.等，《血液》(Blood)1996年5月15日；87(10)：4245、自身免疫性溶血性贫血(Efremov DG.等，《白血病与淋巴瘤》(Leuk Lymphoma)1998年1月；28(3-4)：285；Sallah S.等，《血液学年鉴》(Ann Hematol)1997年3月；74(3)：139、恰加斯病的心脏自身免疫(Cunha-Neto E.等，《临床调查杂志》(J Clin Invest)1996年10月15日；98(8)：1709)以及抗辅助性T淋巴细胞自身免疫(Caporossi AP.et al，《病毒免疫学》(ViralImmunol)1998；11(1)：9)。

多个自身免疫性类风湿病的示例包括但不限于：类风湿性关节炎(Krenn V.等，《组织蛋白酶组织病理学检查》(Histol Histopathol)2000年7月；15(3)：791；Tisch R，McDevitt HO.《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国1994年1月18；91(2)：437)以及强直性脊柱炎(Jan Voswinkel等，《关节炎研究》(Arthritis Res)2001；3(3)：189)。

多个自身免疫性腺病的示例包括但不限于：胰腺疾病、第I型糖尿病、甲状腺疾病、格雷夫斯病、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、特发性粘液性水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育、自身免疫性前列腺炎以及第I型自身免疫性多腺体综合征、疾病包括但不限于：胰腺的自身免疫疾病、第1型糖尿病(Castano L.和EisenbarthGS.《免疫学年鉴》(Ann.Rev Immunol.)8:647；Zimmet P.《糖尿病研究与临床实践》(Diabetes Res Clin Pract)1996年10月；34增补：S125)、自身免疫性甲状腺疾病、格雷夫斯病(Orgiazzi J.(Endocrinol Metab Clin North Am)2000年6月；29(2)：339；SakataS.等，《分子和细胞内分泌学》(Mol Cell Endocrinol)1993年3月；92(1)：77)、自发性自身免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.和Yu S，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol)2000年12月15；165(12)：7262)、桥本氏甲状腺炎(Toyoda N.等，《日本临床》(NipponRinsho)1999年8月；57(8)：1810)、特发性粘液性水肿(Mitsuma T.《日本临床》(NipponRinsho)1999年8月；57(8)：1759)、卵巢自身免疫(Garza KM.等，《生殖免疫学杂志》(JReprod Immunol)1998年2月；37(2)：87)、自身免疫抗精子不育症(Diekman AB.等，《美国生殖免疫学杂志》(Am J Reprod Immunol)2000年3月；43(3)：134)、自身免疫性前列腺炎(Alexander RB.等，《泌尿科》(Urology)1997年12月；50(6)：893)和第I型自身免疫性多腺体综合征(Hara T.等，《血液》(Blood)1991年3月1日；77(5)：1127)。

自身免疫性胃肠疾病的示例包括但不限于：慢性炎性肠病(Garcia Herola A.等，《肠胃病学与肝病期刊》(Gastroenterol Hepatol.)2000年1月；23(1)：16)，腹腔疾病(Landau YE.和Shoenfeld Y.Harefuah 2000年1月16日；138(2)：122)、结肠炎、回肠炎以及克罗恩病。

自身免疫性皮肤病的示例包括但不限于：自身免疫性大疱性皮肤病，例如但不限于：寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮以及落叶性天疱疮。

自身免疫性肝病的示例包括但不限于：肝炎、自身免疫性慢性活动性肝炎(FrancoA.等，《临床免疫学与免疫病理学》(Clin Immunol Immunopathol)1990年3月；54(3)：382)，原发性胆汁性肝硬化(Jones DE.《临床科学》(Clin Sci)(科尔切斯特)1996年11月；91(5)：551；Strassburg CP.等，《欧洲胃肠病学与肝病杂志》(Eur JGastroenterolHepatol.)1999年6月；l l(6)：595)和自身免疫性肝炎(Manns MP.《肝脏病学杂志》(JHepatol)2000年8月；33(2)：326)。

自身免疫性神经疾病的示例包括但不限于：多发性硬化症(Cross AH.等，《神经免疫学杂志》(J Neuroimmunol)2001年1月1日；112(1-2)：1)、阿尔茨海默氏病(Oron L.等，《神经传递杂志》(J Neural Transm)增补1997；49:77)、重症肌无力(Infante AJ.和KraigE，《国际免疫学评论》(Int Rev Immunol)1999；18(1-2)：83；Oshima M.等，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol)1990年12月；20(12)：2563)、神经病、运动神经病(Kornberg AJ.J《临床神经科学杂志》(J Clin Neurosci.)2000年5月；7(3)：191)；格林—巴利综合征和自身免疫性神经病(Kusunoki S.《美国医学杂志》(Am J Med Sci.)2000年4月；319(4)：234)、肌无力疾病、郎伯综合征(Takamori M.《美国医学杂志》(Am J Med Sci.)2000年4月；319(4)：204)；副肿瘤性神经疾病、小脑萎缩、副肿瘤性小脑萎缩和僵硬综合征(Hiemstra HS.等，《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国2001年3月27；98(7)：3988)；非副肿瘤性僵硬综合征、进行性小脑萎缩、脑炎、拉斯穆森脑炎、肌萎缩侧索硬化症、辛登南氏舞蹈症、吉尔斯-多拉-图雷特综合征和自身免疫性多内分泌病(Antoine JC。和Honnorat《神经病学杂志》(J.Rev Neurol)(巴黎)2000年1月；156(1)：23)；免疫性神经病(Nobile-OrazioE.等，《脑电图与临床神经生理学》(Electroencephalogr Clin NeurophysiolSuppl)增补1999；50：419)；获得性神经性肌强直、关节病多发性先天性(Vincent A.等，《纽约科学院年鉴》(Ann N Y Acad Sci.)1998年5月月13日；841：482)、神经炎、视神经炎(Soderstrom M.等，《神经病学、神经外科和精神病学杂志》(J Neurol NeurosurgPsychiatry)1994年5月；57(5)：544)以及神经退行性疾病。

自身免疫性肌肉疾病的示例包括但不限于：肌炎、自身免疫性肌炎以及原发性干燥综合征(Feist E.等，《国际变态反应和免疫学档案》(Int Arch Allergy Immunol)2000年9月；123(1)：92)和平滑肌自身免疫疾病(Zauli D.等，《生物医学与药物治疗》(BiomedPharmacother)1999年6月；53(5-6)：234)。

多个自身免疫性肾病的示例包括但不限于：肾炎以及自身免疫性间质性肾炎(Kelly CJ.《美国肾脏学会杂志》(J Am Soc Nephrol)1990年8月；1(2)：140)。

多个与生殖有关的自身免疫疾病的示例包括但不限于：重复的胎儿丢失(TincaniA.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S107-9)。

自身免疫结缔组织疾病的多个示例包括但不限于：耳疾病、自身免疫性耳疾病(Yoo TJ.等，《细胞免疫学》(Cell Immunol)1994年8月；157(1)：249)以及内耳自身免疫疾病(Gloddek B.等，《纽约科学院年鉴》(Ann NY Acad Sci)1997年12月29日；830：266)。

自身免疫性全身性疾病的示例包括但不限于：系统性红斑狼疮(Erikson J.等，《免疫研究》(Immunol Res)1998；17(1-2)：49)以及系统性硬化症(Renaudineau Y.等，《临床与诊断实验室免疫学》(Clin Diagn Lab Immunol)1999年3月；6(2)：156)；Chan OT.等，《免疫学评论》(Immunol Rev)1999年6月；169：107)。

根据一个实施例，所述自身免疫疾病是克罗恩病、牛皮癣、硬皮病或类风湿性关节炎。

多个移植排斥疾病：

多个与移植物移植相关的疾病的示例包括但不限于：移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、超急性移植物排斥、急性移植物排斥以及移植物抗宿主病。

多个过敏性疾病：

过敏性疾病的多个示例包括但不限于：哮喘、荨麻疹(hives)、荨麻疹(urticarial)、花粉过敏、尘螨过敏、毒液过敏、化妆品过敏、乳胶过敏、化学过敏、药物过敏、昆虫咬伤过敏、动物皮屑过敏、刺痛植物过敏、毒常春藤过敏以及食物过敏。

其他应用：

根据本文所述的本发明的实施方案的任何方面，本文所述的化合物可用于涂覆医疗器械，包括可植入医疗器械，特别是需要抑制细胞迁移和/或增殖的医疗器械。

示例性的此类医疗装置包括支架、导管、气管内导管、管道、假体、医疗植入物、人工关节、人工瓣膜、针头、静脉通路装置、插管、胆管支架、肾造口管、血管移植物、输液泵、粘合剂贴片、缝合线、网片、手术工具或器械、插管装置、心血管支架、心脏手术装置、矫形手术装置、正畸或牙周装置、牙科手术装置、兽医手术装置、骨支架、血液透析管或设备、血液交换装置、植入式假体、心脏瓣膜、眼科设备和乳房植入物。

根据本发明的一些实施例，医疗器械是可植入器械，例如支架、留置导管或气管导管。

导管包括例如导尿管、中心静脉导管、胆管导管、肺动脉导管、外周静脉导管、动脉导管、中心静脉导管、腹膜导管、硬膜外导管和中枢神经系统导管。

可植入装置可以是永久或暂时可植入装置。

任何可商购的或定制的医疗决定，例如本文所述的可植入装置，都被考虑在内。

根据本发明的一些实施例，提供了一种如本文所述的医疗装置，所述医疗装置具有在与所述医疗装置的至少一部分相关联的任何相应实施例中的如本文所述的化合物。在一些实施例中，所述化合物沉积在医疗器械的外表面的至少一部分(例如，涂覆)。

所述化合物可以直接，例如，通过被包括内或吸收到形成设备中的材料相关联的设备(例如，被混合或吸收，以从所述装置由聚合物材料)。或者，或另外，所述化合物可以通过聚合物膜或任何其他包含或吸收化合物的涂层材料沉积在装置的外表面上。

多个药物组合物：

本说明书所述的根据本发明的多个实施例的任何方面所述的多个化合物自身或在一药物组合物中可使用于(例如：施用于一个体)，其中所述化合物与多个合适的载体或赋形剂混合。

如本说明书所用，一“药物组合物”是指一种根据本说明书所述的任何实施例的一种或多种化合物包括其他化学组分(例如：多个生理学上合适的载体和赋形剂)的制剂，所述药物组合物的目的是有助于一化合物向一生物体的给药。

在下文中，可互换使用的短语“生理学上可接受的载体”以及“药学上可接受的载体”是指不会对一生物体造成显着刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性以及多个特性的一载体或一稀释剂。这些短语包括一佐剂。

本说明书中术语“赋形剂”是指一种被添加到一药物组合物中以进一步促进一活性成分的给药的惰性物质，多个赋形剂的多个示例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。

当使用所述化合物本身或在药学上可接受的组合物中时，所述化合物本身(即不包括如本说明书所述与所述化合物共同配制的多个载体或多个赋形剂的重量)可选地纯度为至少80％(以干重计)、可选地纯度为至少90％(以干重计)、可选地纯度为至少95％(以干重计)、可选地纯度为至少98％(以干重计)以及可选地纯度为至少99％纯度(以干重计)。可以通过本领域已知的任何合适的技术，例如通过去除与所述化合物的合成相关的多个杂质或从一天然来源分离所述化合物来提高纯度。多个用于配制和施用多个药物的技术可以在“雷明顿制药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州的最新版本中找到，其通过引用并入本说明书。

多个合适的给药途径可以包括例如：口服、直肠、经粘膜、特别是经鼻、肠或肠胃外给药，包括肌肉内、皮下和髓内注射，以及鞘内、直接心室内、心脏内、例如：进入右心室或左心室腔、进入冠状动脉、静脉注射、腹膜内、鼻内或眼内注射。

替代地，可以以一局部而非全身的方式施用所述药物组合物，例如：通过将所述药物组合物直接注射到一患者的一组织区域中。

术语“组织”是指由设计用于执行一种或多种功能的多个细胞组成的一生物体的一部分。多个示例包括但不限于：脑组织、视网膜、皮肤组织、肝组织、胰腺组织、乳房组织、骨、软骨、结缔组织、血液组织、肌肉组织、心脏组织脑组织、血管组织、肾组织、肺组织、性腺组织、造血组织。

本发明的一些实施例的多个药物组合物可以通过本领域熟知的多个方法制备，例如：通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。

因此，根据本发明的一些实施例使用的多个药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括多个赋形剂和多个助剂，所述多个赋形剂和多个助剂有助于将所述多个活性成分加工成可以在药学上使用的多个制剂，适当的配方取决于所选择的给药途径。

对于注射，所述药物组合物的所述活性成分可以配制在多个水溶液中，优选地在生理上相容的缓冲液中，例如：汉克氏液，林格氏液或生理盐缓冲液。对于透粘膜给药，在所述制剂中使用适合于要渗透的所述屏障的多个渗透剂，这样的多个渗透剂在本领域中通常是已知的。

对于口服给药，所述药物组合物可以容易地通过将所述多个活性化合物与本领域熟知的在药学上可接受的所述载体组合来配制，这样的载体使所述药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，供一患者口服摄取。口服使用的多个药物制剂可以使用一固体赋形剂来制备，可选地研磨所得的混合物，并且如果需要，在加入多个合适的助剂后加工所述颗粒混合物，以获得多个片剂或多个糖衣丸核心。多个合适的赋形剂特别是例如糖类的填充剂，包括：乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如：玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物、例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入多个崩解剂，例如：交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如：海藻酸钠。

多个糖衣丸芯具有合适的多个涂层，为此目的，可以使用多个浓缩糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液以及多个合适的有机溶剂或溶剂混合物，可以将多个染料或多个颜料添加到多个片剂或多个糖衣丸包衣中以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的多个药物组合物包括由明胶制成的推合式胶囊以及由明胶和增塑剂，例如：甘油或山梨糖醇所制成的多个软密封胶囊。所述推合式胶囊可包含与例如是乳糖的填充剂、例如是淀粉的粘合剂，例如是滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，以及可选地多个稳定剂所掺合的所述多个活性成分。在多个软胶囊中，所述多个活性成分可以溶解或悬浮在多个合适的液体中，例如：脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加多个稳定剂。所有用于口服给药的制剂应该是适合于所选择的给药途径的多个剂量。

对于口腔给药，所述多个组合物可以采用以常规方式配制的多个片剂或多个锭剂的形式。

对于通过鼻吸入给药，根据本发明的一些实施例使用的所述多个活性成分可方便地从一加压的包装或一喷雾器并使用一合适的推进剂，以一气溶胶喷雾的形式来递送，例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一阀门来确定一剂量单位，以递送可计量的数量。例如用于一分配器中的凝胶胶囊和凝胶柱，例如：由明胶制成的凝胶胶囊和凝胶柱，可以配制为包含本发明化合物的一粉末混合物以及一合适粉末基质，例如：乳糖或淀粉。

本说明书所述的所述药物组合物可以配制为用于肠胃外给药，例如：通过推注或连续输注。用于注射的多个制剂可以以单位剂量的形式存在，例如：在多个安瓿中或在多个多剂量的容器中。可选地，具有一添加的防腐剂。所述多个组合物可以是油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂，例如：悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

多个用于肠胃外给药的药物组合物包括所述活性制剂在水溶形式中的多个水溶液。额外地，所述多个活性成分的多个悬浮液可以制备成多个适当的油性或水基注射悬浮液，多个合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如：芝麻油或合成脂肪酸酯，例如：油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。多个水性注射悬浮液可包含多个增加悬浮液粘度的物质，例如：羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，所述悬浮液还可包含多个合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂，以制备多个高浓度溶液。

替代地，所述活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与一合适的载体来构建，所述载体例如：无菌、无热原的水基溶液。

本发明的一些实施例的所述药物组合物还可以配制成多个直肠组合物，例如：多个栓剂或保留灌肠剂，使用例如：多个常规的栓剂基质，例如：可可脂或其他甘油酯。

适用于本发明一些实施例的上下文的多个药物组合物包括多个组合物，所述组合物包含一有效量的所述活性成分，以实现预期目的。更具体地，一治疗有效量是指有效预防、缓解或改善一病症(例如：癌症或转移性癌症)的症状或延长被治疗的个体的存活的(多个)活性成分的一用量。

一治疗有效量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本说明书所提供的详细公开内容。

对于本发明的所述多个方法中使用的任何制剂，最初可以从在试管中以及多个细胞培养测定中估计所述治疗有效量或剂量。例如：可以在多个动物模型中配制一剂量以达到所需的浓度或滴度，这些信息可用于更准确地测定在多个人体中的多个有用剂量。

本说明书所述的多个活性成分的毒性及治疗功效可通过在试管中的多种标准药学方法、多种细胞培养或多种实验动物测定。从这些在试管中及多个细胞培养测定以及多个动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。所述剂量可根据所使用的剂型和所用的给药途径而变化，确切的制剂、给药途径以及剂量可以由各个医师根据患者的病况来选择(参见，例如：Fingl等(1975)，“治疗学的药理学基础(ThePharmacologicalBasis of Therapeutics)”，第1章第1页)。

可以单独地调整剂量和间隔以提供足以诱导或抑制生物效应(最小有效浓度，MEC)的所述活性成分的蛋白质(例如：SDF-1和/或CXCR4)的多个抑制水平。对于每种制剂，所述MEC将有所不同，但可以从在试管中的数据来估计，例如：基于本说明书所述的趋化因子诱导的(例如：SDF-1诱导的)迁移抑制上的结果。实现MEC所需的多个剂量取决于多个个体特征以及给药途径，多个检测分析可用于测定多个血浆浓度。

在本说明书描述的任何实施例中的一些实施例中，所述化合物的一有效量小于100微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于10微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于5微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于1微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于0.5微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于0.1微摩尔浓度。

在本说明书描述的任何实施例中的一些实施例中，一有效量是所述化合物对趋向于被抑制的一趋化因子(例如：SDF-1)的IC50的至少100％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少200％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少300％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少500％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少1000％。

在本说明书描述的任何实施例中的一些实施例中，一有效量是所述化合物对于诱导多个待抑制的癌细胞的细胞死亡的IC50的至少100％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对所述多个癌细胞的IC50的至少200％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对所述多个癌细胞的IC50的至少300％。

根据待治疗的病况的严重程度和反应性，给药可以是单次或多次给药，治疗的过程持续数天至数周或直至实现治愈或疾病状态的得到减轻。

当然，被给药的所述组合物的量取决于所治疗的所述个体、痛苦的严重程度、给药方式、处方医师的判断等。

如果需要，本发明的一些实施例的多个组合物可以存在在一包装或分配器装置中，例如：一FDA批准的套组，所述套组可以包含一种或多种包含所述活性成分的单位剂型。所述包装可以例如：包括金属或塑料箔，例如：一泡罩包装。所述包装或分配器装置可附有多个给药说明。所述包装或分配器也可以包括与所述容器相关的一通知，所述通知的形式由管理多个药品的制造、使用或销售的政府机构所规定，所述通知反映了所述机构批准的所述组合物或人或动物的给药的形式。例如：这种通知可以是由美国食品药品管理局批准的用于处方药或批准的产品插页的标签。还可以制备包含在一相容的药物载体中配制在本发明的一制剂的多个组合物，放置于一合适的容器中，如本说明书进一步详述，并标记用于治疗一指定的病症。

应当理解，本说明书所述的多个化合物可以单独地提供或与其他活性成分组合提供，这些活性成分在本领域中是众所周知的，用于缓解医学病况。

因此，例如：所述化合物可以与一免疫调节剂一起给药，或者在一共同制剂中或在一独立的制剂中一起给药。

根据一个具体实施例，癌症(和其他多个过度增殖的疾病)的治疗是与一抗癌免疫调节剂组合进行。

如本说明书所用，术语“抗癌免疫调节剂”是指一种能够针对一癌细胞引发一免疫应答的一药剂，所述免疫应答(例如：T细胞，NK细胞)。

根据具体实施例，所述药剂是选自于癌抗原、癌症疫苗、抗癌抗体、能够诱导一T细胞活化和/或增殖的一细胞因子以及一免疫检查点调节剂。

或者或另外，此类调节剂可以是免疫刺激剂，例如：免疫检查点调节剂，其在癌症治疗中具有特定价值。

如本说明书所用，术语“免疫检查点调节剂”是指一种以一激动或拮抗的方式来调节一种或多种免疫检查点蛋白的活性的分子，以导致一免疫细胞的活化。

如本说明书所用，术语“免疫检查点蛋白”是指一种调节免疫细胞活化或功能的蛋白质。多个免疫检查点蛋白可以是共刺激蛋白(即传递一刺激信号，导致一免疫细胞活化)或多个抑制蛋白(即传递一抑制信号，导致抑制一免疫细胞的活性)。根据具体实施例，所述免疫检查点蛋白调节一T细胞的活化或功能。许多检查点蛋白质是本领域已知的，包括但不限于：PD1、PDL-1、B7H2、B7H4、CTLA-4、CD80、CD86、LAG-3、TIM-3、KIR、IDO、CD19、OX40、4-1BB(CD137)、CD27、CD70、CD40、GITR、CD28以及ICOS(CD278)。

根据具体实施例，所述免疫检查点调节剂是选自于抗CTLA4、抗PD-1以及CD40激动剂。

根据具体实施例，所述免疫检查点调节剂是选自于抗CTLA4、抗PD-1、抗PDL-1、CD40激动剂、4-IBB激动剂、GITR激动剂以及OX40激动剂。

CTLA4是免疫球蛋白超级家族中的一成员，CTLA4被表达在辅助T细胞的表面上，并在配体结合时将一抑制信号传递给多个T细胞。如本说明书所用，术语“抗CTLA4”是指结合CTLA4(CD152)并抑制其抑制活性的一拮抗分子。因此，抗CTLA4阻止所述抑制信号的传递，从而作用于一共刺激分子。根据一具体实施例，所述抗CDLA4分子是一抗体。

PD-1(程序性死亡1)是延伸的CD28/CTLA-4家族的T细胞调节因子的一成员，PD-1被表达在多个活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞的表面上，并在配体结合时传递一抑制信号。如本说明书所用，术语“抗PD1”是指结合PD-1并抑制其抑制活性的一拮抗分子。因此，抗PD-1阻止所述抑制信号的传递，从而作用于一共刺激分子。根据一具体实施例，所述抗PD1分子是一抗体。本领域已知许多抗PD-1抗体参见例如Topalian等，《新英格兰医学杂志》(NEJM)2012。

PDL-1是PD-1的一配体，PDL-1与其受体PD-1的结合将一抑制信号传递到表达所述PD-1的细胞。如本说明书所用，术语“抗PDL-1”是指一种通过结合或抑制PD-L1避免PD-1的结合和/或活化来抑制PD-1的信号传导的拮抗分子。因此，抗PD-1阻止所述抑制信号的传递，从而作用于一共刺激分子。根据一具体实施例，所述抗PD-L1是一个抗PD-L1抗体。本领域已知许多抗PDL-1抗体参见例如Brahmer等，《新英格兰医学杂志》(NEJM)2012。

CD40(CD154)是一种在多个抗原呈递细胞上发现的共刺激受体，并在配体结合时传递一激活信号。如本说明书所用，术语“CD40激动剂”是指结合CD40(CD154)的一激动剂分子，从而诱导所述抗原呈递细胞的活化。

OX40属于TNF受体超家族，并且导致CD4阳性和CD8阳性的T细胞的扩增。如本说明书所用，术语“OX40激动剂”是指一种结合并激活OX40的激动剂分子。

GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体)是一种表面受体分子，已被证明参与抑制多个T调节细胞的抑制活性并且延长多个T效应细胞的存活。如本说明书所用，术语“GITR激动剂”是指一种结合并激活GITR的激动剂分子。根据一具体实施例，所述GITR激动剂是一抗体。

所述化合物可以与如本文在任何相应实施例中所述的一额外的抗癌剂一起给药，或者在一共同制剂(例如，在相同的药物组合物中)中或在一独立的制剂中一起给药。

根据一个具体实施例，癌症(和其他多个过度增殖的疾病)的治疗是与一如本文在任何相应实施例中所述的额外的抗癌剂组合进行。

如本文所述的药物组合物可进一步包含如本文所述的任何额外药剂，或者，被鉴定用于与如本文所述的任何额外药剂组合使用。

根据本说明书所述的另一个方面，提供了一种用于治疗本说明书所述的一病况的套组(例如：治疗癌症或预防肿瘤转移或治疗非癌性增殖性疾病或病症或治疗炎症)，所述套组包括包装本说明书所述化合物的一包装材料。

在这些实施例的一些实施例中，所述试剂盒还包含如本文在任何相应实施例中所述的额外的试剂，并且这两种试剂单独包装在试剂盒内。

在这些实施例的一些实施例中，所述试剂盒进一步包括在任何相应实施例中使用所述化合物与如本文所述的额外的药剂(例如，另外的抗癌癌症)组合的说明。

在一些实施例中，如本说明书所述，所述化合物被鉴定为与所述病况的发作或进展相关的一SDF-1和/或CXCR4活性的一抑制剂。

在一些实施例中，如本说明书所述，所述化合物被鉴定为诱导与所述病况相关的细胞凋亡和/或细胞生长停滞。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含在任何相应实施例中的本文所述的小分子化合物，任选地与药学上可接受的载体组合，并且进一步任选地与如所述的其他活性物质组合在各个实施例中。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了在任何相应实施例中描述的小分子化合物，用作药物或在药物的制造中使用。

药物可以是如本文在各个实施方案中的任一个中所述的药物组合物。

所述药物可用于治疗本文所述的任何医学病症、疾病和/或病症。

多个定义：

如本说明书所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。例如：在预防转移和/或血管生成的上下文中，术语“预防”是指停滞、停止、抑制转移和/或血管生成过程或进展以及随后的转移和/或血管生成。

如本说明书所用，术语“个体”是指一哺乳动物(例如：人类)，例如：已被诊断患有本说明书所述的一病症(例如：癌症)的哺乳动物。

术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。

所述术语“由…组成(consisting of)”意思是“包括及不限于”。

所述术语“主要由…组成(consisting essentially of)”意思是所述组合物，方法或结构可以包括额外的成分，步骤和/或部件，但只有当额外的成分、步骤和/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征及新特征。

如本说明书所用的单数形式“一(a)”，“一(an)”以及“所述(the)”除非在上下文另有明确指出，否则本发明可包括复数个参考物。例如：术语“一化合物(a compound)”或“至少一化合物(at least one compound)”可以包括多个化合物，包括它们的混合物。

在整个本申请中，本发明的多个实施例可以结合参考文献以一范围格式来呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应被解释为对本发明范围的严格的限制。因此，对范围的描述应当被认为是具体公开的所有可能的子范围以及所述范围内的各个数值，例如：描述一范围像是“从1到6(from 1 to 6)”应被理解为揭露多个子范围像是“从1到3(from 1 to 3)”、“从1到4(from 1 to 4)”、“从1到5(from 1 to 5)”、“从2到4(from 2 to 4)”、“从2到6(from 2 to 6)”、“从3到6(from 3 to 6)”等；亦揭露在此范围内的各个数字,例如：1、2、3、4、5和6.无论范围的宽度如何都适用于此。

每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。术语：第一指示数字及第二指示数字“之间的范围”及第一指示数字“到”第二指示数字“的范围”在本文中可互换，并指包括第一及第二指示数字，及其间的所有分数及整数。

本文中所使用的术语“方法”是指用于完成一特定任务的方式(manner)、手段(means)、技术(technique)和步骤(procedures)，所述给定任务包括但不限于那些方式，手段，技术以及步骤，其是已知的，或是从已知的方式，手段，技术或步骤很容易地被化学、药理、生物、生化及医学领域从业者所开发。

在本说明书中，所述术语"连接基团"描述了通过两个或多个其原子连接至化合物中另外部分的基团(取代基)。为了区分一连接基团与通过其一个原子与化合物中的另一个部分连接的取代基，后者在本说明书中称为一“端基”。

如本说明书所用，术语“胺”描述-NR’R“端基以及-NR’-连接基团，其中R’和R”各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基，这些术语在下文定义。

因此，胺基可以是伯胺，其中R’和R“皆为氢，可以是仲胺，其中R’为氢，R”为烷基、环烷基或芳基，或可以是叔胺，其中R’和R’各自R“独立地为烷基、环烷基或芳基。

替代地，R’和R“各自独立地为羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤化物、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、羰基、C-羧酸盐、O-羧酸盐、N-硫代氨基甲酸盐、O-硫代氨基甲酸盐、尿素、硫脲、N-氨基甲酸盐、O-氨基甲酸盐、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。

术语“胺”在本说明书中用于描述在胺是如下文所定义的端基的情况下的-NR’R“基团，并且在本说明书中用于描述在胺是或者形成一链接组的一部分的情况下的-NR’-基团。

术语“烷基”描述饱和的脂族烃，包括直链和支链基团。优选地，所述烷基具有1至20个碳原子。任意的数值范围；例如在本说明书中，“1至20”表示所述基团，在这种情况下所述烷基可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子。在一些实施例中，所述烷基是一个具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。除非另有说明，所述烷基是一个具有1至4个碳原子的低级烷基。在一些实施例中，所述烷基具有至少4个碳原子，例如：所述烷基具有4至12或4至10或4至8个碳原子。所述烷基可以是取代的的或未取代的。取代的烷基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。

所述烷基可以是一个端基，如所述短语在上文中所定义，其中所述端基与一单一相邻的原子或一连接基团连接，如上文所定义的所述短语，所述端基通过其链上的至少两个碳原子连接两个或更多个部分。当烷基是一连接基团时，它在本说明书中也称为“亚烷基”，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

术语“烯基”描述如本说明书所定义的烷基，其中至少一对碳原子通过双键彼此连接。

术语“炔基”或“炔烃”描述如本说明书所定义的烷基，其中至少一对碳原子通过三键彼此连接。

术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即共享一对相邻的碳原子的多个环)的基团，其中所述多个环中的一个或多个不具有一完全地共轭的π电子系统，并且可以进一步被取代或未被取代。取代的环烷基可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。所述环烷基可以是端基，所述短语如上文所定义，所述环烷基连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述环烷基在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。

如本文所使用的术语“杂脂环族”描述在所述(多个)环中具有一个或多个原子，例如：氮、氧及硫的一个单环或稠环基团。所述多个环也可以具有一个或多个双键。然而，所述多个环没有完全共轭π电子系统，所述杂脂环可以是取代的或未取代的。取代的杂脂环族可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。所述杂脂环基团可以是端基，所述短语如上文所定义，所述杂脂环族连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述杂脂环族在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。多个代表性的示例是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉代等。

术语“芳基”描述具有一完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环的(即共享一对相邻的碳原子的多个环)基团。芳基可以是取代的或未取代的。取代的芳基可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。所述芳基可以是端基，所述短语如上文所定义，所述芳基连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述芳基在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。优选地，所述芳基是苯基。可选地，所述芳基是萘基。

术语“杂芳基”描述在环中具有一种或多种原子，如，例如氮、氧和硫的基团，以及额外地具有一完全共轭π电子系统的单环或稠环(即共享一对相邻的碳原子的多个环)基团。杂芳基的示例包括但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、喹啉、异喹啉以及嘌呤。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。取代的杂芳基可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。所述杂芳基可以是端基，所述短语如上文所定义，所述环烷基连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述杂芳基在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。

术语“烷芳基”描述如本说明书所定义的烷基，被一个或多个芳基或杂芳基所取代。烷芳基的一示例是苄基。

术语“卤化物”和“卤素”描述氟、氯、溴或碘。

术语“卤代烷基”描述如上定义的烷基，进一步被一种或多种卤化物取代。

术语“硫酸盐”描述-O-S(＝O)₂-OR’的端基，所述术语如上文所定义，或-O-S(＝O)₂-O-的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。

术语“硫代硫酸盐”描述-O-S(＝S)(＝O)-OR’的端基或-O-S(＝S)(＝O)-O-基团的连接基团，因为这些短语在上文中定义其中R’如上所定义。

术语“亚硫酸盐”描述-O-S(＝O)-O-R’的端基或-O-S(＝O)-O-基团的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。

术语“硫代亚硫酸盐”描述-O-S(＝S)-O-R’的端基或-O-S(＝S)-O-基团的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。

术语“亚磺酸盐”或“亚磺酰基”描述-S(＝O)-OR’的端基或-S(＝O)-O-基团的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。

术语“亚砜”描述-S(＝O)R’端基或-S(＝O)-连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。

术语“磺酸盐”或“磺酰基”描述-S(＝O)₂-OR’的端基(本说明书中也称为-SO₃R’或-SO₃H)或--O-S(＝O)₂-连接基团。这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。

术语“S-磺酰胺”描述-S(＝O)₂-NR’R“端基或-S(＝O)₂-NR’-连接基团，如这些短语如上文所定义，其中R’和R“如本说明书所定义。

术语“N-磺酰胺”描述R’S(＝O)₂-NR”-端基或-S(＝O)₂-NR’-连接基团，因为这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。

术语“二硫化物”是指-S-SR’端基或-S-S-连接基团，因为这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。

术语“磷酸盐”描述-P(＝O)(OR’)(OR”)端基或-P(＝O)(OR’)(O)-连接基团，因为这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。

术语“硫代磷酸盐”描述-P(＝S)(OR’)(OR“)端基或-P(＝S)(OR’)(O)-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。

如本说明书所用的术语“羰基”或“碳酸酯”或“酮”描述-C(＝O)-R’端基或-C(＝O)-连接基团，这些短语如上文所定义，R’如本说明书所定义。

本说明书所用的术语“硫代羰基”描述-C(＝S)-R’端基或-C(＝S)-连接基团，如上文定义的这些短语，R’如本说明书所定义。

如本说明书所用的术语“氧代”描述了a＝O端基。

如本说明书所用的术语“硫代氧代”描述了a＝S端基。

术语“肟”描述a＝N-OH端基或a＝N-O-连接基团，这些短语如上文所定义。

术语“羟基”或“羟基”描述-OH基团。

术语“烷氧基”描述了如本说明书所定义的-O-烷基以及-O-环烷基。

术语“芳氧基”描述了如本说明书所定义的-O-芳基以及-O-杂芳基。

术语“硫代羟基”或“硫代”描述-SH基团。

术语“硫代烷氧基”描述了如本说明书所定义的-S-烷基以及-S-环烷基。

术语“硫代芳氧基”描述了如本说明书所定义的-S-芳基以及-S-杂芳基。

术语“氰基”或“腈”描述-C≡N基团。

术语“异氰酸酯”描述-N＝C＝O基团。

术语“硝基”描述-NO₂基团。

本说明书所用的术语“羧酸盐”包括C-羧酸盐以及O-羧酸盐。

术语“C-羧酸酯”描述-C(＝O)-OR’端基或-C(＝O)-O-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。

术语“O-羧酸盐”描述-OC(＝O)R’端基或-OC(＝O)-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。

本说明书所用的术语“硫代羧酸盐”包括“C-硫代羧酸盐以及O-硫代羧酸盐”。

术语“C-硫代羧酸酯”描述-C(＝S)-OR’端基或-C(＝S)-O-连接基团，如上文定义的这些短语，其中R’如本说明书所定义。

术语“O-硫代羧酸酯”描述-OC(＝S)R’端基或-OC(＝S)-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。

本说明书所用的术语“氨基甲酸酯”包括N-氨基甲酸酯以及O-氨基甲酸酯。

术语“N-氨基甲酸酯”描述R“OC(＝O)-NR’-端基或-OC(＝O)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。

术语“O-氨基甲酸酯”描述-OC(＝O)-NR’R“端基或-OC(＝O)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。

本说明书所用的术语“硫代氨基甲酸酯”包括N-硫代氨基甲酸酯以及O-硫代氨基甲酸酯。

术语“O-硫代氨基甲酸酯”描述-OC(＝S)-NR’R“端基或-OC(＝S)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。

术语“N-硫代氨基甲酸酯”描述R“OC(＝S)NR”-端基或-OC(＝S)NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R“如本说明书所定义。

本说明书所用的术语“二硫代氨基甲酸盐”包括N-二硫代氨基甲酸盐以及S-二硫代氨基甲酸盐。

术语“S-二硫代氨基甲酸酯”描述-SC(＝S)-NR’R“端基或-SC(＝S)NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所此定义。

术语“N-二硫代氨基甲酸酯”描述R“SC(＝S)NR’-端基或-SC(＝S)NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。

术语“脲”在本说明书中也称为“脲基”，描述-NR’C(＝O)-NR”R”’端基或-NR’C(＝O)-NR”-连接基团，这些短语在上文中定义，其中R’和R“如本说明书所定义，R”’如本说明书中对R’和R”所定义的。

术语“硫脲”在本说明书中也称为“硫脲基”，描述了-NR’-C(＝S)-NR”R”’端基或-NR’-C(＝S)-NR”-连接基团，如本说明书所定义的R’，R”以及R”’。

本说明书所用的术语“酰胺”包括C-酰胺以及N-酰胺。

术语“C-酰胺”描述-C(＝O)-NR’R”端基或-C(＝O)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。

术语“N-酰胺”描述R’C(＝O)-NR”-端基或R’C(＝O)-N-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。

术语“脒基”描述R’R”NC(＝N)-端基或-R’NC(＝N)-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。

术语“胍”描述-R’NC(＝N)-NR”R”’端基或-R’NC(＝N)-NR”-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’、R”和R”’如本说明书所定义。

术语“肼”描述-NR’-NR”R”’端基或-NR’-NR”-连接基团，这些短语如上文所定义，R’、R”和R”’如本说明书所定义。

如本说明书所用，术语“酰肼”描述-C(＝O)-NR’-NR”R”’端基或-C(＝O)-NR’-NR”-连接基团，这些短语是如上所定义，其中R’、R”以及R”’如本说明书所定义。

如本说明书所用，术语“硫代酰肼”描述-C(＝S)-NR’-NR”R”’端基或-C(＝S)-NR’-NR”-连接基团，这些短语是如上所定义，其中R’、R“和R”’如本说明书所定义。

对于本说明书所述的任何实施例，本说明书所述的化合物可以是其盐的形式，例如：其药学上可接受的盐和/或所述化合物的一前药的形式。

如本说明书所用，短语“药学上可接受的盐”是指所述母体化合物的一带电种类及所述带电种类的反离子，所述反离子通常是用于修饰所述母体化合物的所述溶解特性和/或减少对于一生物体的任何显着的刺激，同时不消除所述给药的化合物的生物学活性以及多个性质。

在一些本发明实施例的上下文中，本说明书所述化合物的一药学上可接受的盐可选地为碱加成盐，所述碱加成盐包括所述化合物的至少一个酸性(例如：苯酚和/或羧酸)基团。所述酸性基团是在一带负电荷的形式(例如：其中酸性基团被去质子化)，与至少一种衍生自所述被选定的碱的反离子组合，以形成一药学上可接受的盐。

因此，本说明书所述化合物的碱加成盐可以是在所述药物的一个或多个酸性基团与一个或多个当量碱基之间形成的络合物。

所述多个碱加成盐可包括各种有机和无机的反离子和碱，例如但不限于：钠(例如：通过添加NaOH)、钾(例如：通过添加KOH)、钙(例如：通过添加Ca(OH)₂、镁(例如：通过添加Mg(OH)₂)、铝(例如：通过添加Al(OH)₃和铵(例如：通过添加氨)。这些术语如本说明书所定义，这些酸加成盐中的每一个中可以是一单加成盐或多加成盐。

在一些本发明实施例的上下文中，本说明书所述化合物的一药学上可接受的盐可选地为包含所述多个化合物的至少一个碱基(例如：胺或酰胺基团)的一酸加成盐，其为带一正电荷的形式。(例如：其中-NH-基团被质子化)，与衍生自所选择的酸的至少一种反离子组合，形成一药学上可接受的盐。

因此，本说明书所述多个化合物的所述多个酸加成盐可以是在所述药物的一个或多个碱性基团与一个或多个当量的酸之间形成的络合物。

所述多个酸加成盐可以包括各种有机酸和无机酸，例如但不限于：提供盐酸加成盐的盐酸、提供氢溴酸加成盐的氢溴酸、提供乙酸加成的乙酸盐，提供抗坏血酸加成盐的抗坏血酸、提供苯磺酸加成盐的苯磺酸、提供樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸、提供柠檬酸加成盐的柠檬酸、提供马来酸加成盐的马来酸、提供苹果酸加成盐的苹果酸、提供甲磺酸(甲磺酸盐)加成盐的甲磺酸、提供萘磺酸加成盐的萘磺酸、提供草酸加成盐的草酸、提供磷酸的磷酸酸加成盐、提供对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸、提供琥珀酸加成盐的琥珀酸、提供硫酸加成盐的硫酸、提供酒石酸加成盐的酒石酸以及提供三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。如同所述多个术语在本文中所定义的，所述多个酸加成盐中的每一种可以是一个单加成盐或一个多加成盐。

取决于所述化合物中的所述(多个)带电基团与所述盐中的所述反离子之间的所述化学计量的多个比例，所述多个酸加成盐可以是多个单加成盐或多个多加成盐。

如本文所使用的所述短语“单加成盐”是指一种盐，其中所述化合物的所述反离子及所述带电形式之间的所述化学计量比为1：1，使得所述加成盐在每摩尔当量的化合物中包含1摩尔当量的所述反离子。

如本文所使用的所述短语“多加成盐”是指一种盐，其中所述化合物的所述反离子及所述带电形式之间的所述化学计量比大于1：1，并且为例如：2：1、3：1、4：1等，使得所述加成盐在每摩尔当量的化合物中包含2摩尔当量或更多摩尔当量的反离子。

如本说明书所用，术语“前体药物”是指一种在体内被转化为所述活性化合物(所述活性母体药物)的药物。前体药物通常设计成有助于给药，例如：通过增强吸收。一前药可包括，例如：用多个酯基修饰的所述活性化合物，例如：其中一化合物的任何一个或多个羟基被酰基修饰，可选地被(C_1-4)酰基(例如：乙酰基)基团修饰来形成酯基，和/或所述化合物的任何一个或多个羧酸基团被烷氧基或芳氧基修饰，可选地被(C_1-4)烷氧基(例如：甲基、乙基)基团修饰以形成酯基。

此外，本说明书所述的多个化合物中的每一种，包括所述多个化合物的盐，可以是所述多个化合物的一溶剂化物或水合物的形式。

术语“溶剂化物”是指由一溶质(本发明的所述化合物)和一溶剂所组成的可变化学计量(例如：二-、三-、四-、五-、六-等)的一络合物，因此所述溶剂不影响所述溶质的所述生物活性。

术语“水合物”是指一种如上文所定义的溶剂化物，其中所述溶剂是水。

本说明书所述的多个化合物可以用作多晶型物，以及本发明的实施例还包括所述多个化合物的任何同形体及其任何组合。

本发明的多个实施例还包括如本说明书所述的多个化合物的任何对映异构体以及非对映异构体。

如本文使用的术语“对映异构体”是指仅通过彼此的完全翻转/反射(镜像)而与它的对应物是可重合的化合物的立体异构体。由于它们像右手和左手一样互相对应，对映异构体据说具有“手性”。除了当存在于自身具有手性的一环境如所有的生命体系中时，对映异构体具有相同的化学特性和物理特性。在本发明的多个实施例的上下文中，一化合物可以展现出一个或多个手性中心，每个所述手性中心展现出一个R组态或一个S组态以及任何组合，并且根据本发明的一些实施例的多个化合物，可以具有它们的任何手性中心并呈现一个R组态或一个S组态。

如本文所使用的术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。非对映异构是发生在当一种化合物的两种或更多种立体异构体在一个或多个但不是全部的所述相等(相关)立体中心处具有不同组态，并且彼此不是镜像。当两个非对映异构体在仅一个立体中心上彼此不同时，它们是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两种不同的组态，因此产生两种不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明的多个实施例涵盖具有多个手性中心的化合物，所述多个化合物以立体组态的任何组合形式出现，即任何非对映异构体。

在本文全文中，术语“约”描述±10％或±5％。

可以理解，本发明中的特定特征，为清楚起见，在分开的实施例的内文中描述，也可以在单一实施例的组合中提供。相反地，本发明中，为简洁起见，在单一实施例的内文中所描述的各种特征，也可以分开地、或者以任何合适的子组合、或者在适用于本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的内文中所描述的特定特征，并不被认为是那些实施方案的必要特征，除非所述实施例没有那些元素的情况下不起作用。

如上文描绘和下文权利要求部分所要求的本发明的各种实施例和各个方面可在下文的多个实施例中找到实验支持。

多个示例：

现在参考以下实施例，其与以上多个描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施例。

示例1

多个化学合成

根据本实施例的示例性化合物，表示为BKT300-N1，如图1所示和如下所述来制备。

BKT300-N1的化学结构可以表示为两个互变异构体：

酮互变异构体的化学名称是8-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮。

烯醇互变异构体的化学名称是4-羟基-8-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2(1H)-酮。

为简单起见，在下文中，仅提及所述烯醇互变异构体。然而，应当注意，所述两种互变异构体可以取决于环境条件而平衡存在或作为所述多个互变异构体中的一个存在。

4-(芐氧基)-2-甲氧基苯甲醛(S2)的制备：

在0℃下，向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(S1)(150.0克，985毫摩尔)的DMF(1.0L)溶液中加入K₂CO₃，且将所得的混合物搅拌30分钟。在0℃下将BnBr(270克，1576毫摩尔，1.6当量)加入到反应混合物中。使反应混合物达到室温并搅拌过夜。TLC表明反应完成。将反应混合物用饱和NH₄Cl淬灭并用乙酸乙酯(EA)(800毫升x 3)萃取。有机层用水(1000毫升x 2)和盐水(800毫升)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。所述残余物通过管柱纯化，以得到呈无色油状的产物4-(芐氧基)-2-甲氧基苯甲醛(S2)(215.0克，90％产率)。

4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯酚(S3)的制备：

向4-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛(S2)(200.0克，825毫摩尔)和H₂O₂(150毫升，4412毫摩尔，5当量)在MeOH(1250毫升)中的悬浮液中加入H₂SO₄(15.0毫升，248毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明反应完成。反应混合物用水(1000毫升)稀释并用EA(500毫升×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过管柱纯化残余物以得到呈无色油状的产物4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯酚(S3)(136.8克，72％产率)。

4-(芐氧基)-2-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)苯(2)的制备：

向4-(苄氧基)-2-甲氧基苯酚(S3)(125克，540毫摩尔)的THF(2.0升)溶液中分批加入NaH(60％)(23.8克，594毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(1)(93.0克，540毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明反应完成(使用石油醚(PE):乙酸乙酯10:1作为洗脱剂)。将反应混合物倒入冰水中并用EA(800毫升x 3)萃取。有机层用盐水(500毫升x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，用PE:EA 10:1洗脱，得到呈棕色油状的产物2(155.0克，72％产率)。

LC-MS：m/z＝382.1(M⁺+H)

2-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(3)的制备：

向4-(苄氧基)-2-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)苯(2)(155克，275毫摩尔)和SnCl₂·2H₂O(372克，1655毫摩尔，6.0当量)在EtOH(900毫升)中的混合物中加入HCl(850毫升，6N)。将反应混合物加热至回流并在回流下搅拌过夜。LC-MS表明反应完成(使用PE:EA2:1作为洗脱液)。将反应混合物用水(1000毫升)稀释并用饱和Na₂CO₃洗涤，过滤并用EA(600毫升x 3)萃取滤液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。滤液真空浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化，用(PE:EA 4:1)洗脱，以得到呈黑色油状的产物3(100.0克，83％产率)。

LC-MS：m/z 352.4(M⁺+H)

2-((2-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)庚酸乙酯(4)的制备：

对2-(4-(苄基氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(3)(100克，285毫摩尔)、2-戊丙二酸二乙酯(SM-1)(39克，855毫摩尔，3.0当量)和吡啶(45.0毫升，575毫摩尔，2.0当量)在甲苯(300毫升)中的混合物回流搅拌72小时。LC-MS表明反应完成。将反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用(PE:EA 7:1)洗脱，以得到呈棕色油状的产物4(100克，67％产率)。

LC-MS：m/z 536.3(M⁺+H)

2-((2-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)庚酸(5)的制备：

向乙基2-((2-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)庚酸甲酯(4)(100克，187毫摩尔)在THF(500毫升)和H₂O(300毫升)的混合溶液中的溶液中加入LiOH(22克，920毫摩尔，5.0当量)。将反应在室温下搅拌过夜。TLC表明反应完成。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在H₂O(300毫升)中并使用浓HCl酸化至PH 2-3。用EA(500毫升x 3)萃取反应混合物。有机层用盐水(500毫升)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色油状的产物5(90克，96％产率)。

8-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2(1H)-一(6)的制备：

将2-((2-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)庚酸(5)(30克，59.1毫摩尔)添加到伊顿试剂(42克，177.3毫摩尔，3.0当量)的DCM(300毫升)溶液中。反应混合物在40℃下搅拌2小时。LC-MS表明化合物5被完全消耗。将反应混合物倒入H₂O(50毫升)中并用饱和NaHCO₃洗涤，并用EA(100毫升x 3)萃取。有机层用盐水(100毫升)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。滤液真空浓缩。通过管柱纯化残余物，以得到呈浅黄色固体状的产物6(10.1克，35.1％产率)。

4-羟基-8-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2(1H)-酮(BKT300-N1)的制备：

将2-((2-(4-(芐氧基)-2-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)庚酸(6)(30克，59.1毫摩尔)添加到三氟乙酸(150毫升)溶液中，并在室温下搅拌12小时。LC-MS表明化合物6已被完全消耗。在30℃真空下去除TFA溶液。残余物用H₂O(250毫升)稀释并用EA(300毫升x 3)萃取。合并的有机层用盐水(500毫升)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过管柱纯化，以得到最终产物BKT300-N1，其为白色固体(10.5克，44.7％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)＝10.26(s,1H),9.97(s,1H),9.53(s,1H),7.02(s,1H),6.96(m,1H),6.57(s，1H)，6.38(m,1H)，6.12(s,1H)，3.69(s,3H)，3.68(s,3H)，2.56(m,2H)，1.45(m,2H)，1.28(s,4H),0.87(t,3H)。

HPLC纯度：97.8％(254nm)、97.7％(214nm)

MS m/z(ESI)：m/z＝400.1(M⁺+H)。

使用上述程序的要点，可通过选择与化合物S3、1和SM-1相对应的相应化合物来合成结构式Ia和/或Ib或者结构式IIa和/或IIb的其它化合物，如本文和图1所示。

示例2

体外迁移和侵袭测定

迁移测定：

将600微升(μl)的包含1％胎牛血清(fetal calf serum,FCS)RPMI培养基加入多个迁移板的多个下室中，添加100微克/毫升(ng/ml)的SDF-1。除了多个对照的样品以外，将BKT300-N1以指定浓度添加到所述多个下室中。在所述迁移测定开始之前，将所述SDF-1与BKT300-N1在室温下培养30分钟。在培养30分钟后，将2×10⁵个Jurkat细胞加入到所述迁移板的所述多个上室中，一总体积为100微升。使用一FACScaliburTM流式细胞仪对于在3小时内迁移至板体的下室的多个细胞进行计数。

结果显示在图2中，显示0.5μM、1μM或5μM浓度的BKT300-N1显着抑制淋巴细胞Jurkat细胞向SDF-1的迁移。

这些结果表明BKT300-N1是SDF-1功能的有效抑制剂，并且表明所述化合物有效治疗与SDF-1和CXCR4(SDF-1的受体)的活性相关的病况。

划痕分析：

进行划痕试验以评估BKT300-N1与BKT300-3-C5对细胞侵袭和迁移的影响。所述系统实时测量划痕闭合，并自动计算每个时间点初始空白区域内的相对伤口密度和伤口宽度。相对伤口密度是占用面积与初始划伤区域的总面积之比。

将细胞铺在96孔图像锁定板(Essen Bioscience)上并生长过夜以形成空间均匀的单层。

通过使用96孔工具WoundMaker^TM(Essen BioScience)进行划痕，以在96孔板的所有孔中产生均匀、可重复的划痕。在产生划痕后，吸出培养基并用新鲜培养基洗涤孔两次以从划痕区域去除任何细胞。洗涤后，将含有不同浓度测试化合物的新鲜培养基添加到孔中。加入新鲜培养基后，将所述板放入IncuCyte ZOOM^TM设备中，每4小时记录一次集体细胞扩散的图像，总持续时间为60小时。

使用IncuCyte S3活细胞分析系统进行数据处理和分析。

使用HCC SNU449细胞进行划痕试验。细胞被划伤并与0.05、0.1、0.5、1和10μM的BKT300-N1或BKT300-3-C5一起培养。

图3显示了24小时时的相对伤口面积，并证明了BKT300-N1在0.1μM浓度下的改善效果。

图4A-E呈现的比较图显示了由IncuCyte在与0.05、0.1、0.5、1和10μM BKT300-N1(为简单起见，表示为N1)培养时以及培养时分析的伤口宽度值(微米)分别使用0.05、0.1、0.5、1和10μM的BKT300-3-C5(为简单起见，表示为BKT300)，并与对照相比，进一步证明了BKT300-N1优于BKT300-3-C5的改进效果，特别是在较低浓度下。

在另一个划痕试验中，MSTO细胞被划伤并与0.5μM、0.1μM、0.05μM、10nM、5nM、1nM和0.5nM的BKT300-N1一起培养。

图5A呈现了比较图，显示了由IncuCyte分析的相对伤口宽度值(微米)。

图5B显示了在48小时时用IncuCyte活细胞成像系统获得的伤口宽度图像，用于对照，以及用浓度为0.1μM和0.5μM的BKT300-N1培养的细胞。

示例3

体外细胞活力测定

Annexin-V细胞雕亡检测：

使用Annexin-V试剂盒通过流式细胞术分析确定细胞雕亡。

U937癌细胞在含有1％胎牛血清(FCS)的RPMI细胞培养基中以1x10⁶个细胞/孔的浓度在24孔板中以1毫升的终体积培养。以指定浓度将测试化合物(BKT300-N1或BKT300-3-C5)添加到细胞中。培养24小时后，收集培养基和细胞并离心，然后根据制造商的说明用Annexin-V和碘化丙啶(PI试剂盒染色。活细胞数(Annexin-V阴性/PI阴性)；早期雕亡细胞(Annexin-V阳性/PI阴性)；然后通过流式细胞术(FACS)评估晚期雕亡细胞(Annexin-V阳性/PI阳性)和坏死细胞(Annexin-V阴性/PI阳性)。

图6A-B呈现了在所述测定中获得的数据。图6A是一个条形图，其显示了BKT300-N1和BKT300-3-C5(25-1000nM)对U937细胞活力的影响，以及Annexin-V-/PI-活细胞的数量，并证明了BKT300-N1在所有试验浓度下的改善效果。图6B是显示BKT300-N1和BKT300-3-C5(25-1000nM)通过呈现膜联蛋白V+细胞百分比对U937细胞凋亡的影响的条形图。

获得的数据清楚地显示了BKT300-N1在通过细胞雕亡降低活细胞百分比方面的显着更高的效果。

被切割的胱天蛋白酶-3的蛋白质印迹：

CASP-3(胱天蛋白酶-3)蛋白是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的成员。多个胱天蛋白酶的顺序激活在细胞雕亡的执行阶段起着核心作用。多个胱天蛋白酶作为无活性的酶原存在，在保守的天冬氨酸残基处进行蛋白水解加工，产生两个大亚基和小亚基，二聚化形成活性酶。活性酶裂解并激活多个胱天蛋白酶6和7，并被多个胱天蛋白酶8、9和10加工和激活。

测试了胱天蛋白酶-3(CASP3)在BKT300-N1诱导的AML细胞系U937细胞雕亡中的作用。细胞与BKT300一起培养-N1(0.1、0.5和1μM)24小时，然后通过蛋白质印迹分析使用mAb对人被切割的胱天蛋白酶3进行测试是否存在被切割的胱天蛋白酶3。

图7A呈现了显示BKT300-N1(0.1、0.5和1μM)的24小时培养对U937细胞中被切割的胱天蛋白酶-3的存在的影响的蛋白质印迹。

图7B是显示BKT300-N1(0.1、0.5和1μM)培养24小时对U937细胞中被切割的胱天蛋白酶-3存在的影响(通过光密度(OD)所表示并归一化为肌动蛋白)的条形图。

获得的数据清楚地表明BKT300-N1诱导的细胞雕亡是通过胱天蛋白酶-3激活。

通过7-AAD染色进行细胞周期分析：

为了评估BKT300-N1对细胞周期分布的影响，使用了7-氨基放线菌素D(7-AAD)方案。将细胞接种在微孔板的24个孔中，密度为1×10⁶个细胞/孔，并在37℃的CO₂培养箱中暴露于不同浓度的受试化合物BKT300-N1或BKT300-3-C5中24或48小时。培养时间后，收集细胞并用冷PBS洗涤。细胞在4℃下固定20分钟，并根据7-AAD标记方案进行处理。通过流式细胞术测量染色细胞中染料的强度。细胞周期分析从7-AAD面积直方图计算G0/G1、G2/M和亚G0期。

使用上述方案，U937细胞用不同浓度的BKT300-N1或BKT300-3-C5(0.05、0.1、0.5和1μM)处理24小时，然后使用7-AAD通过流式细胞术分析细胞周期阶段。

图8A-B呈现了BKT300-N1(图8A)和BKT300-3-C5(图8B)对U937细胞的细胞周期的影响，并进一步支持BKT300-N1对BKT300-3-C5的改善效果，这在测试的较低浓度下更为明显。如图8A所示，用所有测试浓度的BKT300-N1处理导致细胞周期停滞，并诱导多个细胞死亡，由此，如图8B所示，用BKT300-3-C5处理的浓度低于0.5μM，不诱导多个细胞死亡。

使用上述方案，用不同浓度的BKT300-N1处理多个H69细胞48小时，然后使用7-AAD通过流式细胞术分析细胞周期阶段。根据细胞周期阶段对细胞进行门控：P1为G0/G1期；P2-亚G0期的雕亡细胞；以及P3用于G2/M阶段。获得的数据呈现在图9中。

获得的数据显示BKT300-N1在细胞周期的G2M期阻止生长并诱导细胞雕亡。

图8A-B和图9中呈现的数据进一步显示了BKT300-N1在可变癌细胞的细胞周期停滞中的改进活性。

示例4

多个在体内研究

在NOD Scid gamma(NSG)小鼠或C57BL/6小鼠中检查了BKT300-N1对体内癌细胞增殖和存活的影响。

C57BL/6小鼠被SC移植了鼠胰腺细胞系Panc02，5x10⁶个细胞/小鼠。

NSG小鼠被SC移植人肝细胞癌细胞系SNU449或人AML细胞系U937，5x10⁶细胞/小鼠。

当肿瘤达到相当大并且清晰可见时，治疗组被注射BKT300-N1。BKT300-N1(30毫克/毫升在Cremophor EL 49.7％(V/V)无水乙醇中配制，并用0.9％NaCl进一步按1:6稀释至5毫克/毫升)以2.5毫克/小鼠每次注射的剂量皮下注射连续3-4天。一些小鼠接受了肿瘤内注射BKT300-N1(30毫克/毫升在Cremophor EL 49.7％(V/V)脱水乙醇中配制)的治疗，剂量为每次注射0.6毫克/小鼠，连续2-4天。最后一次治疗后24小时处死小鼠，评估肿瘤大小并称重。

携带Panc02 SC肿瘤的C57BL6小鼠用BKT300-N1(30毫克/毫升配制在CremophorEL 49.7％(v/v)脱水乙醇中，并进一步用0.9％NaCl 1:6稀释至5毫克/毫升)处理。BKT300-N1以2.5毫克/小鼠的剂量皮下注射或以0.6毫克/小鼠的剂量瘤内注射。BKT300-N1每天注射4次。

图10是通过显示治疗后的肿瘤重量(毫克)(*p<0.05)显示BKT300-N1对小鼠胰腺癌的体内影响的条形图。

带有U937 SC肿瘤的NSG小鼠用BKT300-N1(30毫克/毫升配制在Cremophor EL49.7％(v/v)脱水乙醇中，并进一步用0.9％NaCl 1:6稀释至5毫克/毫升)处理。BKT300-N1以每天2.5毫克/小鼠的剂量皮下注射，持续4天，或以每天0.6毫克/小鼠的剂量进行肿瘤内注射，持续2天。

图11是通过显示治疗后的肿瘤重量(毫克)(*p<0.05)显示BKT300-N1对小鼠AML的体内影响的条形图。

携带SNU449 SC肿瘤的NSG小鼠用BKT300-N1(30毫克/毫升配制在Cremophor EL49.7％(v/v)脱水乙醇中，并进一步用0.9％NaCl 1:6稀释至5毫克/毫升)处理。BKT300-N1以每天2.5毫克/小鼠的剂量皮下注射，持续3天。

图12是通过显示治疗后的肿瘤重量(毫克)(*p<0.05)显示BKT300-N1对小鼠肝细胞癌的体内影响的条形图。

在另外的实验中，测试了BKT300-N1对雌性免疫功能低下小鼠皮下、低代Champions’患者来源的人类非小细胞肺癌(CTG-0198)、结直肠癌(CTG-0923)和卵巢癌(CTG-1086)异种移植(PDX)模型生长的体内疗效。

将6-8周龄的无胸腺Nude-Foxn1nu(Immunocompromised)雌性小鼠在左侧单侧植入1-1.5cm³收获的肿瘤。当肿瘤达到200立方毫米的平均体积时，对照组每天用载体治疗，治疗组每只小鼠每次注射2.5毫克(低剂量)或每只小鼠每次注射5毫克(高剂量)治疗BKT300-N1。对照组皮下(SC)注射用0.9％氯化钠按1:6稀释的载体(Cremophore EL和乙醇50％/50％体积/体积)。

对于低剂量治疗组，在载体中制备30毫克/毫升BKN300-N1的储备溶液，并用0.9％氯化钠进一步按1:6稀释至最终浓度为5毫克/毫升。动物每12小时接受0.5毫升皮下(SC)注射(2.5毫克/注射＝5毫克日剂量)。

对于高剂量治疗组，在载体中制备30毫克/毫升BKN300-N1的储备溶液，并用0.9％氯化钠进一步按1:3稀释至最终浓度为10毫克/毫升。动物每12小时接受0.5毫升皮下(SC)注射(5毫克/注射＝10毫克日剂量)

获得的数据呈现在图13A-C中，并且清楚地显示了在所有测试肿瘤中，与对照相比，治疗组中肿瘤生长的显着减少甚至停滞。

这些结果进一步表明BKT300-N1可有效抑制多种癌症类型的肿瘤生长。

示例5

BKT300-N1和伊立替康联合治疗

H460细胞(1x10⁶细胞/毫升)在含有10％FCS(胎牛血清)的12孔板中培养。24小时后，培养基更换为1％FCS和BKT300-N1(125nM)、伊立替康(25或100μM)，或BKT300-N1(125nM)和伊立替康(25或100μM)的组合，分别添加。

培养24或48小时后，收集培养基和细胞并离心，然后根据制造商的说明用碘化丙啶(PI；1:100)试剂盒染色。培养24或48小时后，通过流式细胞术(FACS)评估活细胞(PI阴性)和死细胞(PI阳性)的数量。

获得的数据显示在图14A-D中，图14A-B显示24小时培养后获得的数据，图14C-D显示48小时培养后获得的数据。结果以平均值±SD表示。统计差异通过双尾Student t检验分析确定。p<0.05的值被认为具有统计学意义。数据是每组重复细胞数的平均值±SD。*与对照相比，p<0.05；**与单独的伊立替康相比，p<0.05。

如图14A-D中可见，BKT300-N1和伊立替康的联合治疗显示出对测试肺癌细胞存活的有益作用。联合治疗比单独的每种治疗诱导更多的细胞死亡，表明有协同作用。这种协同效应允许使用更少量的伊立替康，并可能降低对伊立替康治疗的获得性耐药性。

示例6

紫杉醇耐药性癌细胞

紫杉醇是一种化学治疗剂，通过直接与微管相互作用并稳定它们以防止解聚，从而导致有丝分裂停滞和细胞死亡。然而，由于耐药性的发展，其临床疗效受到了阻碍。紫杉醇耐药性是治疗各种癌症的主要挑战。

因此，使用以下方案测试了BKT300-N1对紫杉醇耐药性细胞的影响。

细胞(1x10⁶个细胞/毫升)在10％FCS的12孔板中培养。24小时后，用1％FCS替换培养基并加入BKT300-N1或紫杉醇(250-3.75nM)。

培养24小时，收获细胞并用PBS洗涤。通过添加200微升Fix/Perm缓冲液和涡旋来固定沉淀。固定的细胞在4℃下培养20分钟，然后加入1毫升Perm/Wash缓冲液。离心后，去除上清液，将细胞重新悬浮在100微升Perm/Wash和4微升7-AAD中并涡旋。然后将细胞在黑暗中在4℃下培养20分钟，然后加入300微升PBS。通过收集每个样品20,000个事件来进行流式细胞术分析。根据细胞在周期的三个主要阶段的分布进行分析：G0/G1(蓝色)、S(紫色)、G2/M(绿色)和雕亡细胞(红色)，如图15至18。

所有结果均以平均值±SD表示。统计差异通过双尾Student t检验分析确定。p<0.05的值被认为具有统计学意义。

在第一组实验中，测试了两种卵巢癌细胞系OVCAR8和HEY-T30对紫杉醇的敏感性。

细胞在不同剂量的紫杉醇(30、15、7.5、3.75nM)中培养24小时，然后如上文所述进行分析。

针对Hey-T30细胞获得的数据显示在图15中。可以看出，在用紫杉醇处理后，在HEY-T30细胞中未观察到对细胞周期的影响，表明这些细胞对浓度高达30nM的紫杉醇具有耐药性。

OVCAR8细胞获得的数据显示在图16中。可以看出，对细胞周期的影响在紫杉醇的最低浓度中已经很明显了3.75nM，表明OVCAR8细胞对紫杉醇敏感。

图17A-C是比较两个测试细胞系中紫杉醇对细胞活力、G0/G1期细胞百分比和G2/M期细胞水平的影响的图示，进一步证明了HEY的耐药性-T30细胞对紫杉醇的敏感性与OVCAR8细胞对紫杉醇的敏感性相比。

接下来，测试了BKT300-N1对紫杉醇耐药性细胞的影响。两种卵巢癌细胞系均与BKT300-N1(250、125、62.5、31.25、15.6nM)一起培养。为了比较，还测试了相同量紫杉醇的效果。

获得的数据显示在图18A-C中。发现BKT300-N1通过增加62.5nM浓度的死细胞水平(图18A；红线)和降低G0/G1期细胞百分比显着影响紫杉醇耐药性细胞HEY-T30细胞在125nM的浓度下(图18B；红线)，同时在125nM的浓度下增加G2/M期的细胞水平(图18C；红线)。

相比之下，在任何测试浓度下都没有观察到紫杉醇对HEY-T30耐药性细胞的显着影响(图18A-C；绿线)。

这些数据证明了BKT300-N1在影响(阻止)对紫杉醇具有耐药性的癌细胞的生长和活力方面的治疗潜力。

虽然本发明已经结合其特定实施例进行了描述，但是显而易见的是，许多备选方案，修饰以及变化对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明旨在涵盖所有落入所述权利要求的精神和范围内的所有这样的备选方案、修饰以及变化。

在本说明书中提及的所有出版物，专利和专利申请以其整体作为参考文献并入本说明书中，其程度如同各独立的出版物、专利或专利申请案被明确地且个别地标示为以引用的方式并入本文中。此外，本申请中任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

此外，本申请的任何优先权文件在此通过引用整体并入本文。

Claims (9)

1.一种下列结构式Ia和/或Ib表示的化合物在制备用于治疗一有需要的受试者的选自以下的一疾病或病症的药物的用途：

其中：

A是长度至少为4个碳原子的一烷基；

B是烷氧基；

D和G是各自独立地选自于氢、烷氧基和烷基，条件是D和G中的至少一个是氢，另一个是烷氧基或烷基，其中所述烷基的长度至少为4个碳原子；

E是羟基；

R₁是选自于氢和烷基；以及

R₂至R₅是氢；

结核病、人类免疫缺陷病毒第1型、增殖性肾小球肾炎、神经管畸形、黄色肉芽肿性肾盂肾炎、巩膜炎、急进性肾小球肾炎、尘肺病、脑炎、腹膜炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、登革热休克综合征、颞动脉炎、复发性多软骨炎、第II型糖尿病、糖尿病血管病、系膜增生性肾小球肾炎、交感性眼炎、输尿管疾病、狼疮性肾炎、肺炎、根尖周肉芽肿、埃德海姆-切斯特病、肾小球肾炎、动脉疾病、病毒性脑炎、原发性皮肤淀粉样病变、动脉硬化、非特异性间质性肺炎、急性后链球菌性肾小球肾炎、冠状动脉疾病、委内瑞拉马脑炎、糖尿病性黄斑水肿、肺外结核、肾炎、类风湿关节炎、川崎病、关节炎、疟疾、肥胖、精神疾病、神经退行性疾病、老化性黄斑病变、Whim综合征、滑液囊炎、结核病、眼内淋巴瘤、巨细胞病毒性视网膜炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、眼高压、多发性神经根神经病、树突状细胞肿瘤、视网膜血管母细胞瘤、疟疾、内皮炎、前列腺炎、胰腺炎、神经元炎、肺癌、骨关节炎、缺氧、星形细胞瘤、牙周炎、先兆子痫、肝炎、食管炎、骨髓瘤、子痫、宫颈炎、牙周疾病、系统性红斑狼疮、哮喘、心肌梗塞、红斑狼疮、卵巢早衰、腹膜炎、血管疾病、酒精性肝炎、肾脏疾病、皮肤利什曼病、脑炎、斑秃、少突神经胶质瘤、百日咳、缺血、葡萄膜黑色素瘤、牙龈炎、垂体腺瘤、毛细支气管炎、视神经脊髓炎、间皮瘤、脱发、闭塞性毛细支气管炎、脑损伤、结直肠腺瘤、舌鳞状细胞癌、创伤性脑损伤、脑缺血、过敏性哮喘、蜱传脑炎、浆细胞样树突状细胞、少突星形细胞瘤、儿童皮肌炎、视神经炎、精原细胞瘤、干燥综合症、胸膜炎、神经炎、炎症性肠病、巨细胞病毒感染、骨骼肌再生、显性的埃-德二氏肌营养不良、纤维化、特发性肺纤维化、硬皮病、多发性硬化、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、鸦片类药物诱导的痛觉过敏、肝硬化、感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性相关炎症、移植物的排斥、损伤以及皮肤炎症。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：D和G的其中之一是烷氧基。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R₁是氢。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物是：

和/或

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述疾病或病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、癫痫、阿尔茨海默病、脑缺血、创伤性脑损伤、第II型糖尿病以及老化性黄斑病变。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述疾病或病症选自有害的血管生成、肿瘤转移、WHIM综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及鸦片类药物诱导的痛觉过敏。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述疾病或病症选自感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性相关炎症、移植物的排斥以及损伤。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述疾病或病症为皮肤炎症。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述疾病或病症选自皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、疱疹性皮炎、全身性剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、药疹、多形红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、毒物常春藤、毒栎、中毒性表皮坏死松解症、玫瑰红斑、牛皮癣以及痤疮。