CN119977870A - 一种芳烷基氨基酸类化合物的衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种芳烷基氨基酸类化合物的衍生物及其用途。具体地，本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及其在治疗2型糖尿病及其并发症的药物制备中的用途。

Description

一种芳烷基氨基酸类化合物的衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种芳烷基氨基酸类化合物的衍生物及其用途。

背景技术

糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，目前它困扰着全球相当一部分人群。它分为两种类型：(1)1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或者根本不分泌胰岛素；(2)2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。2型糖尿病患者的核心问题是胰岛素抵抗，即外周组织如肌肉、肝脏和脂肪组织等对胰岛素刺激的血糖吸收和代谢出现障碍，进而加重胰岛分泌胰岛素的负担，最终导致胰岛功能进行性下降乃至丧失。2型糖尿病的治疗通常包括生活方式管理和药物治疗。除胰岛素外的口服或注射治疗药物按照治疗机制已经有至少8大类、但是现有药物的治疗的有效人群和长期疗效都存在局限性。因此，开发新的疗效更好的治疗2型糖尿病的需求一直存在。

发明内容

本发明发现了一类对2型糖尿病具有优异疗效的芳烷基氨基酸类化合物。

本发明提供了一种通式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆各自独立地选自氢或氘，且X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅或X₂₆中至少有一个选自氘。

在一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。

在一些优选的实施方案中，所述碱金属盐包括钾盐和钠盐。

在一些更优选的实施方案中，所述碱金属盐为钠盐。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐具有如通式(Ⅱ)所示结构：

其中，T选自钠(Na)、钾(K)、镁(Mg)、钙(Ca)、胺(NH₄)；

X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆的定义如前所述。

在一些优选的实施方案中，所述通式(Ⅱ)具有如通式(Ⅱ')所示结构：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆的定义如前所述。

在一些实施方案中，通式(Ⅰ)所示的化合物具有以下结构之一：

在一些实施方案中，通式(Ⅰ)所示的化合物具有以下结构之一：

在一些实施方案中，通式(Ⅱ)结构具有以下结构之一：

在一些实施方案中，通式(Ⅱ)结构具有以下结构之一：

以上所述的通式(Ⅱ)的代表性化合物中，均可用K、Mg、Ca、NH₄替代Na，形成新的化合物。

本发明所述化合物的任何原子如未作特别说明，均指的是其稳态的原子的同位素。除非有特别说明，当分子结构上的一个位点选为“H”或者“氢”时，该位点应该被理解具有氢同位素的天然丰度。同样地，如未特别说明，当一个位点选为“D”或者“氘”时，该位点应该被理解为其氘同位素丰度至少是其天然丰度的3000倍(氘同位素的天然丰度为0.015％)，即45％的氘原子富集。优选的，本发明的氘代化合物的每一个氘代位点的氘原子丰度至少是其天然丰度的3500倍(52.2％的氘原子富集)。更优选的，至少是4500倍(67.5％的氘原子富集)。更优选的，至少是5000倍(75％的氘原子富集)。更优选的，至少是6000倍(90％的氘原子富集)。更优选的，至少是6333倍(95％的氘原子富集)。更优选的，至少是6466.7倍(97％的氘原子富集)。更优选的，至少是6600倍(99％的氘原子富集)。更优选的，至少是6633.3倍(99.5％的氘原子富集)。

本发明通式(I)所述化合物及其盐型通式(Ⅱ)所述化合物的制备可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知的合成方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献常规合成(如Scifinder提供的)或购买。

下面的合成路线描述了本发明的式(I)化合物及其盐型通式(Ⅱ)化合物的制备方法，如下合成路线中所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可通过合成路线中所描述的方法或其类似方法制得，这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因素如上下文定义。

下面各变量的定义如前所述，而新变量定义如本部分内容所述。另外，通式(I)所述的化合物及涉及的中间体均可通过常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶及硅胶柱层析分离等。所用200-300目的硅胶和薄层层析硅胶板均由青岛海洋化工厂生产。所用化学试剂为一般试剂的分析纯或化学纯市售商品，使用时未经进一步纯化。

本发明提供一种通式(I)所示化合物及其盐型通式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：

1)式(I-a)所示化合物在第一溶剂中，经第一碱催化后，与式(I-b)所示化合物，通过亲核取代反应得到式(I-c)所示化合物；

2)式(I-c)所示化合物在第二溶剂中，与(I-d)所示化合物在第二碱的作用下得到式(I-e)所示化合物；

3)式(I-e)所示化合物与(I-f)所示化合物在第三碱的作用下，并在第三溶剂中发生取代反应，得到式(I-g)所示化合物；

4)式(I-g)所示化合物在第四碱作用下经酯水解反应得到式(I)所示化合物；

5)式(I)所示化合物在第五碱作用下经酸成盐反应后得到式(Ⅱ)所示化合物；

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆的定义如前所述；

M选自溴、碘；

W选自甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟甲磺酰基(Tf)；

T选自钠(Na)、钾(K)、镁(Mg)、钙(Ca)、胺(NH₄)。

在一些实施方案中，步骤1)中，所述的第一溶剂选自二氯甲烷(DCM)，1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶(Py)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其组合。

在一些实施方案中，步骤1)中，所述的第一碱选自三乙胺(TEA)、吡啶(Py)、N,N'-二甲基乙二胺(DIPEA)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)或其组合。

在一些实施方案中，步骤2)中，所述的第二溶剂选自二氯甲烷(DCM)，1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶(Py)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其组合。

在一些实施方案中，步骤2)中，所述的第一碱选自三乙胺(TEA)、吡啶(Py)、N,N'-二甲基乙二胺(DIPEA)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)或其组合。

在一些实施方案中，步骤3)中，所述的第三碱选自碳酸铯(Cs₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)或其组合。

在一些实施方案中，步骤3)中，所述的第三溶剂选自甲苯、二甲苯、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶(Py)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其组合。

在一些实施方案中，步骤4)中，所述的第四碱选自氢氧化锂(LiOH)、氢氧化锂(KOH)、氢氧化钠(NaOH)。

在一些实施方案中，步骤5)中，所述的第五碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(KOH)、氢氧化镁(Mg(OH)₂)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)、及可以成盐的不同的有机胺。

本发明所提供化合物均可通过以上通式制备方法使用一一对应的原料制备得到。

本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述第一方面所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。

本发明还提供了前述第一方面所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或前述第二方面所述的药物组合物，在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述疾病为糖尿病为2型糖尿病。

本发明的有益效果：

本发明的化合物(例如代表性化合物I-1与Ⅱ-1、I-2与Ⅱ-2、I-3与Ⅱ-3)对PPAR三个亚型均有激活活性，其可增加胰岛素的敏感性，降低血糖和改善其他代谢综合征，为治疗2型糖尿病及其并发症提供了一种新的化合物。

本发明的技术术语：

在以下的描述中，阐述某些具体的细节以便提供对不同实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应当理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。此外，本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释请求保护的发明的范围或含义。

贯穿本说明书提到的“一些实施方案”或“实施方案”意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并非必然全都指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。还应指出，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。

术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。

术语“异构体”指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、同位素异构体、对映异构体或非对映异构体。其中，同位素异构体是指结构上只有同位素不同而其他结构完全一致的不同分子。

具体实施方案

除非另外定义，本发明中所有的技术和科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义一致。按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的，也应视为本发明的保护范围。

LC-MS分析方法：

质谱条件：仪器Thermo ISQ EC；离子源ESI(EA+EA-)；源温度300℃；鞘气压50.0psi；辅助气压5.0psi；吹扫气压0.5psi；气化室温度300℃。

色谱条件：仪器Thermo U3000；检测器DAD-3000(RS)(二极管阵列检测器)；色谱柱菲罗门Titank C18 3μm 4.6×50mm；流速2.0mL/min，分流；柱温35℃；流动相A含0.05％甲酸和5％乙腈的水；流动相B含0.05％甲酸的乙腈；洗脱方法为在0～1.0min内，A相从100％到5％线性洗脱，再用5％的A相保持1.2min。

HPLC分析方法：

仪器Thermo U3000；检测器VWD-3×00(RS)(紫外检测器)；波长254nm；色谱柱岛津inertsil 3μm 4.6×150mm；流速0.8mL/min；柱温35℃；流动相A含0.05％甲酸和5％乙腈的水；流动相B含0.05％甲酸的乙腈；洗脱方法为先用100％的A相保持1.0min，在1.0～8.0min内，A相从100％到5％线性洗脱，最后用5％的A相保持4.0min。

¹H-NMR分析方法：

¹H-NMR在室温下采用BRUKER AVANCE-400MHz型核磁共振波谱仪在DMSO-d₆或CDCl₃等中以TMS为内标物测定，信号峰表示为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)，tt(双三重峰)。耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。

按照上述说明方法，本发明制备了代表性化合物I-1、Ⅱ-1、I-2、Ⅱ-2、I-3、Ⅱ-3(见表1)，并检测记录其纯度。

表1：代表性化合物

下面结合具体实例进一步阐述本发明内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域技术人员在实施本发明时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然有可能得到预期结果。另外，以下实施例中的原料如无特别说明，均可商购获得，例如可以购自上海毕得医药科技有限公司、江苏艾康生物医药研发有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海韶远试剂有限公司、赫淳生物科技(上海)有限公司。

实施例1：化合物I-1与Ⅱ-1的制备

步骤一：中间体I-1c的制备

将KOH(2.11g,37.65mmol,6.0eq)悬浮于超干DMF(15mL)中，在室温下搅拌10min后，加入I-1a(1.10g,6.27mmol,1.0eq)，搅拌30min后，加入I-1b(1.10g,8.78mmol,1.4eq)，所得混合物继续搅拌16h。用水(150mL)淬灭反应，用EA(150mL)萃取2次。合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗3次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析纯化(PE/EA(v/v)＝2/1)分离后，得到类白色固体I-1c。(960.00mg,收率69.53％)。LC-MS MS-ESI(m/z)220.1[M+H]⁺。

步骤二：中间体I-1e的制备

将I-1c(960.00mg,4.38mmol,1.0eq)溶于DCM(30mL)中，加入TEA(1.33g,13.13mmol,3.0eq)，用冰/盐浴冷却至-10℃，滴加I-1d(1.00g,8.76mmol,2.0eq)，所得混合液在室温下搅拌2h。用水(150mL)淬灭反应，用DCM(100mL)萃取2次。合并有机相，浓缩，得到浅黄色固体I-1e。(1.29g,收率99.10％)。LC-MS MS-ESI(m/z)298.2[M+H]⁺。

步骤三：中间体I-1g的制备

将I-1e(1.29g,4.34mmol,1.5eq)悬浮于甲苯(30mL)中，加入I-1f(1.14g,2.89mmol,1.0eq)和Cs₂CO₃(1.88g,5.78mmol,2.0eq)，所得混合液加热到100℃，搅拌6h，冷却至室温。用水(150mL)淬灭反应，用EA(150mL)萃取2次。合并有机相，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析纯化(PE/EA(v/v)＝4/1和3/1)分离后，得到黄色固体I-1g。(1.51g,收率87.86％)。LC-MS MS-ESI(m/z)595.3[M+H]⁺。

步骤四：化合物I-1的制备

将I-1g(1.51g,2.54mmol,1.0eq)溶于THF(20mL)中，加入LiOH·H₂O(1.07g,2.54mmol,10.0eq)的H₂O(20mL)溶液，所得混合液在室温下搅拌16h。浓缩反应液除去THF，残余水相用1M稀盐酸调pH为5-6，用DCM(150mL)萃取2次。合并有机相，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1,30/1,20/1和10/1)分离后，得到黄色固体I-1。(1.05g,收率71.19％)。LC-MS MS-ESI(m/z)581.3[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.66-7.50(m,2H),7.39-7.23(m,4H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.63(s,1H),6.52(t,J＝7.4Hz,1H),4.72(t,J＝5.0Hz,2H),4.41-4.31(m,1H),4.29-4.20(m,2H),3.10(dd,J＝13.8,5.0Hz,1H),2.94(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H).

步骤五：化合物Ⅱ-1的制备

将I-1(174.20mg,0.30mmol,1.0eq)溶于THF(15mL)中，加入1M NaOH溶液(315.00uL,0.32mmol,1.05eq)，所得混合液在室温下搅拌16h。浓缩反应液得到黄色固体Ⅱ-1。(180.00mg,收率99.56％)。LC-MS MS-ESI(m/z)581.4[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.72(d,J＝6.7Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.35-7.17(m,4H),7.00(s,1H),6.98(s,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.38(t,J＝7.4Hz,1H),4.73(t,J＝5.3Hz,2H),4.24(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(q,5.7Hz,1H),3.04(dd,J＝13.6,5.1Hz,1H),2.86(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H).

实施例2：化合物I-2与Ⅱ-2的制备

步骤一：中间体I-2c的制备

类白色固体I-2c是由KOH(1.86g,33.24mmol,6.0eq)，I-2a(925.57mg,5.54mmol,1.0eq)和I-2b(1.00g,7.45mmol,1.4eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(770.00mg,收率64.56％)。LC-MS MS-ESI(m/z)216.4[M+H]⁺。

步骤二：中间体I-2e的制备

浅黄色固体I-2e是由I-2c(770.00mg,3.58mmol,1.0eq)，TEA(1.08g,10.73mmol,3.0eq)和I-1d(819.00mg,7.15mmol,2.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(1.03g,收率98.07％)。LC-MS MS-ESI(m/z)294.1[M+H]⁺。

步骤三：中间体I-2g的制备

黄色固体I-2g是由I-2e(1.03g,3.51mmol,1.5eq)，I-1f(920.70mg,2.34mmol,1.0eq)和Cs₂CO₃(1.52g,4.68mmol,2.0eq)按照实施例中间体I-1g中的类似步骤制备而成。(1.32g,收率95.34％)。LC-MS MS-ESI(m/z)591.4[M+H]⁺。

步骤四：化合物I-2的制备

黄色固体I-2是由I-2g(1.32g,2.23mmol,1.0eq)和LiOH·H₂O(938.50mg,22.35mmol,10.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(437.00mg,收率33.98％)。LC-MS MS-ESI(m/z)577.2[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.55(d,J＝7.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.39-7.27(m,4H),7.14-7.22(m,2H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.64(s,1H),6.55(t,J＝7.5Hz,1H),4.50-4.31(m,1H),3.10(dd,J＝13.9,5.1Hz,1H),2.95(dd,J＝13.9,6.5Hz,1H).

步骤五：化合物Ⅱ-2的制备

将I-2(173.00mg,0.30mmol,1.0eq)溶于THF(15mL)中，加入1M NaOH溶液(315.00uL,0.32mmol,1.05eq)，所得混合液在室温下搅拌16h。浓缩反应液得到黄色固体Ⅱ-2。(164.00mg,收率91.32％)。LC-MS MS-ESI(m/z)577.2[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.72(d,J＝6.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.23-7.14(m,4H),7.00(s,1H),6.98(s,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.38(t,J＝7.4Hz,1H),3.85(q,5.7Hz,1H),3.04(dd,J＝13.6,5.1Hz,1H),2.85(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H).

实施例3：化合物I-3与Ⅱ-3的制备

步骤一：中间体I-3c的制备

类白色固体I-3c是由KOH(1.86g,33.24mmol,6.0eq)，I-1a(971.16mg,5.54mmol,1.0eq)和I-2b(1.00g,7.45mmol,1.4eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(710.00mg,收率57.38％)。LC-MS MS-ESI(m/z)224.2[M+H]⁺。

步骤二：中间体I-3e的制备

浅黄色固体I-3e是由I-3c(710.00mg,3.18mmol,1.0eq)，TEA(965.30mg,9.54mmol,3.0eq)和I-1d(728.10mg,6.36mmol,2.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(940.00mg,收率98.07％)。LC-MS MS-ESI(m/z)301.3[M+H]⁺。

步骤三：中间体I-3g的制备

黄色固体I-3g是由I-3e(940.00mg,3.12mmol,1.5eq)，I-1f(818.00mg,2.08mmol,1.0eq)和Cs₂CO₃(1.35g,4.16mmol,2.0eq)按照实施例中间体I-1g中的类似步骤制备而成。(1.14g,收率91.54％)。LC-MS MS-ESI(m/z)599.3[M+H]⁺。

步骤四：化合物I-3的制备

黄色固体I-3是由I-3g(1.14g,1.90mmol,1.0eq)和LiOH·H₂O(799.70mg,19.04mmol,10.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(658.00mg,收率59.23％)。LC-MS MS-ESI(m/z)585.3[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.41-7.26(m,4H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.65(s,1H),6.56(t,J＝7.5Hz,1H),4.50-4.35(m,1H),3.10(dd,J＝13.9,5.2Hz,1H),2.96(dd,J＝13.9,6.5Hz,1H).

步骤五：化合物Ⅱ-3的制备

将I-3(175.40mg,0.30mmol,1.0eq)溶于THF(15mL)中，加入1M NaOH溶液(315.00uL,0.32mmol,1.05eq)，所得混合液在室温下搅拌16h。浓缩反应液得到黄色固体Ⅱ-3。(170.00mg,收率93.40％)。LC-MS MS-ESI(m/z)585.4[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.73(d,J＝6.7Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.36-7.27(m,2H),7.26-7.16(m,2H),7.01(s,1H),6.98(s,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.38(t,J＝7.4Hz,1H),3.86(q,5.7Hz,1H),3.04(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),2.86(dd,J＝13.8,6.0Hz,1H).

体外生物学评价

实施例A本发明化合物对人PPAR受体的活化

PPAR报告基因模型包括三个亚型的表达质粒，RXR表达质粒、带有荧光素酶的报告基因质粒，和作为转染内参的GFP表达质粒。人肝细胞株L-02接种96孔板中，数量为15000个/孔，37℃培养24小时，使细胞融合度达到约50％孔底面积。采用罗氏公司的FuGENE6向每孔细胞中转入相应的表达质粒(pHD荧光素酶报告基因质粒+PPARα表达质粒+GFP表达质粒用于PPARα活性检测；pACOX荧光素酶报告基因质粒+PPARγ表达质粒+RXR表达质粒+GFP表达质粒用于PPARγ活性检测；pGL3-PPRE荧光素酶报告基因质粒+PPARδ表达质粒+RXR表达质粒+GFP表达质粒用于PPARδ活性检测)。

转染48小时后，向各测试孔中分别加入不同终浓度的测试药物，并设置加入相当体积DMSO的孔作为溶剂对照，每种处理组设置三个重复孔。

加药24小时后，弃去细胞培养液，将96孔板倒置于吸水纸上将培养液彻底去除，每孔加入80μL细胞裂解液(Promega，E153A)，室温下静置5分钟后用移液器吹打均匀，每孔吸取60μL细胞裂解液转移至检测用白板中(Corning，3693)。

使用荧光酶标仪首先检测每孔中的绿色荧光蛋白(GFP)的荧光度值(波长485-527nm)作为内参标准，然后向每孔中加入30μL荧光素酶底物(Promega，E151A)，轻微晃动混匀后检测波长为562nm的荧光度值，测试药物所测得荧光度值以内参GFP荧光度值校正后与溶剂对照的校正值相比，得到一个相对的报告基因激活强度，通过不同浓度的活性计算测试药物的半数激活活性(AC50)。

由结果可知：本发明的代表性化合物I-1与Ⅱ-1、I-2与Ⅱ-2、I-3与Ⅱ-3对PPAR三个亚型均有激活活性。

产业上的可应用性

本发明提供的化合物均有PPAR三个亚型的激动活性，可用于制备治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病及其并发症的药物。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种如通式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆各自独立地选自氢或氘，且X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅或X₂₆中至少有一个选自氘。

2.如权利要求1所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐；

所述碱金属盐包括钾盐和钠盐；优选钠盐；

所述碱土金属盐包括钙盐和镁盐；

所述异构体选自S构型和R构型。

3.如权利要求1所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐具有如通式(Ⅱ)所示结构：

其中，T选自Na、K、Mg、Ca、NH₄；

X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆的定义如权利要求1所述。

4.如权利要求3所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述通式(Ⅱ)具有如通式(Ⅱ')所示结构：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄、X₂₅和X₂₆的定义如权利要求1所述。

5.如权利要求1所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述式(Ⅰ)化合物具有以下结构之一：

6.如权利要求1所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述式(Ⅰ)化合物具有以下结构之一：

7.如权利要求3所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(Ⅱ)结构具有以下结构之一：

8.如权利要求3所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(Ⅱ)结构具有以下结构之一：

9.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

10.权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求9所述的药物组合物，在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途

优选地，所述糖尿病为2型糖尿病。