CN119909046A - 包含f6h8的眼用组合物 - Google Patents

Abstract

本公开提供使用包含半氟化烷烃的眼用组合物治疗干燥性角膜结膜炎和/或睑板腺功能障碍的方法，该方法提供眼部组织富集半氟化烷烃，以及任选地半氟化烷烃从富集的眼部组织至角膜和/或结膜的表面和/或至睑板腺的延迟释放的方法。

Description

包含F6H8的眼用组合物

本申请是申请号为201880064649.6的中国专利申请(申请日：2018年10月3日、发明名称：包含F6H8的眼用组合物)的分案申请。

技术领域

本公开涉及包含半氟化烷烃的眼用组合物的领域，所述眼用组合物可用于治疗干燥性角膜结膜炎和/或睑板腺功能障碍及与其相关的症状，该方法可提供半氟化烷烃在眼部组织中的富集。在一些实施方案中，本发明提供半氟化烷烃从富集的眼部组织至角膜和/或结膜的表面和/或至睑板腺的延迟释放的方法。

背景技术

干燥性角膜结膜炎，也称为干眼病(DED)或泪液功能障碍综合征，是泪膜和眼表的多功能紊乱，这种紊乱可导致不适、视觉障碍，并且甚至经常导致眼表损伤。其患病率因地区不同而极大地不同，且估算为从美国的约7.4％到日本的约33％的范围内(J.L.Gayton，Clinical Ophthalmology 2009:3，405-412)。根据另一项估计，仅在美国就有约320万女性和105万男性患有干燥性角膜结膜炎。若还考虑症状轻微的病例，美国可能有多达2000万受影响的人群。

泪膜的主要生理功能是润滑眼表和内眼睑。另外，它给眼表提供其所需的营养成分，给眼睛提供光滑且规则的光学表面。此外，泪膜通过多种机制，包括机械去除外来颗粒的机制且通过其包含的抗微生物物质来保护眼表免受病原体的侵害。因此，泪膜的结构、组成、体积和分布的动态稳定性的丧失以及泪膜的清除会导致干眼病的发生。

泪膜是由粘液组分、水性组分和脂质组分构成的动态结构。膜的最内层是粘液层或粘液组分，其通过由结膜杯状细胞和由结膜和角膜的复层鳞状细胞产生的粘蛋白分子的相互作用与眼上皮结合。泪膜的润滑作用基本上基于粘液层及其组成。

位于粘液层之上的是由主泪腺和副泪腺产生的水层。其主要功能是水合粘液组分并有助于将营养成分、电解质、抗菌化合物和氧输送到眼表。水性组分包含水、电解质、溶菌酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白(特别是IgA)、视黄醇、肝细胞生长因子和表皮生长因子作为其重要成分。

最外层是脂质层，其覆盖水层。脂质层是由位于眼睑的睑板处的睑板腺和某种程度上也由通入睫毛毛囊的睑缘腺分泌的睑脂(极性和非极性脂质的复杂混合物，包括蜡和胆固醇酯、磷脂、甘油二酯和甘油三酯以及碳氢化合物)形成。具有低熔点并在组织和角膜的温度保持流体状态的脂质混合物被分泌到上下眼睑边缘的边缘储库中。应当理解的是，眨眼动作有助于促进脂质在脂质层中的扩散和混合。脂质层的主要作用主要是降低水层通过蒸发的蒸发率，但它也起到增强泪膜铺展、形成防止泪膜污染的屏障并提供清晰的光学表面的作用。已提出的是，泪膜稳定性增加与泪膜脂质层较厚有关。与在健康的眼睛中看到的相比，患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者、特别是有功能性障碍的睑板腺的患者显示出具有组成异常的睑脂。

干燥性角膜结膜炎是一种复杂的多功能紊乱，其涉及几种相互作用的病理生理机制，这些机制才刚刚开始被理解。(H.D.Perry，Am.J.Man.Care13:3，S79-S87，2008)。两种公认的机制是泪液高渗透压性和泪膜不稳定性，这两种机制是相辅相成的。高渗泪液可由泪膜蒸发过度或房水流量减少引起。这引起炎症级联反应并导致炎症介质释放到泪液中，伴随多种病理生理作用而最终导致泪膜不稳定性和泪膜蒸发进一步增加。因此，泪膜不稳定性可为高渗透压性的结果。可选择地，泪膜不稳定性可通过其自身的病因途径、例如通过脂质层组成的异常(诸如来自睑板腺疾病)而发生。

炎症循环是维持并潜在地推进干眼病的关键过程之一。取决于病况的严重性，患者通常发生眼上皮的可逆性鳞状中期和点状糜烂。其发展可由干眼病引发的继发性疾病包括丝状角膜炎、微生物性角膜炎、角膜新血管形成和眼表角质化。

现已区分开两种主要类别的干眼病(DED)，即缺水性DED和蒸发性DED。这些病况不一定相互排斥。

在缺水性形式的DED类别中，区分出两个主要的亚型，即舍格伦型和非舍格伦型。舍格伦综合征患者患有自身免疫疾病，其中泪腺被活化的T细胞侵袭，这不仅导致干燥性角膜结膜炎而且导致口干症。患有缺水性DED的非舍格伦型患者通常具有泪腺功能不全、泪管堵塞或反射分泌不足。

第二个主要类别，即蒸发性DED，就某方面来说也是异质的，并可因为多种多样的根本原因而形成。与泪膜的蒸发性损失增加有关的原因包括睑板腺疾病或功能障碍、眼睑孔病症、眨眼失调(如在帕金森病中)或眼表病症(如在过敏性结膜炎中)。特别地，睑板腺疾病和功能障碍普遍与蒸发性干眼病有关。例如，睑板腺功能障碍(也缩写为MGD)可导致泪膜所需脂质组分的定量或定性分泌发生变化。与正常睑脂相比，睑脂还可具有改变的组成、富集某些组分和/或缺乏其它组分。这可导致物理性质发生变化，诸如异常的粘度或异常的溶解度。反过来，这会导致无法形成稳定且连续的泪膜，继之是蒸发性损失和高渗透压性。睑板腺功能障碍的特征通常在于腺体过度角质化和睑脂粘度增加所致的腺体阻塞和堵塞。功能障碍可由原发性睑缘相关的疾病或由全身性病症(诸如红斑痤疮或脂溢性皮炎)引起的继发性疾病引起。

干眼病的控制依赖于非药物途径和药物途径两者，且治疗的选择很大程度上取决于疾病状态的严重性(M.A.Lemp，Am.J.Man.Care 14:3，S88-S101，2008)。

中度至更严重形式的干燥性角膜结膜炎需要药物治疗。然而，目前很少有可用的药物疗法被证明是有效的和/或已由监管机构批准。在美国，中度至重度干燥性角膜结膜炎的主要药物治疗是使用环孢素(即环孢素A(ciclosporin A)，也称为环孢霉素A(cyclosporine A))，其为眼用乳剂形式的经批准的药物(丽眼达)，用于增加“患者的泪液产生，该患者的泪液产生假定由于与干燥性角膜结膜炎有关的眼部炎症而受到抑制”(丽眼达处方信息)。

当只出现轻微的症状时，可先使用非药物途径治疗干眼病及其症状，非药物途径也作为支持药物和医学干预的缓和措施。非药物途径包括避免恶化因素，例如避免干燥的空气、风和通风、烟草烟雾、工作习惯的改变；眼睑卫生；泪液补充；借助于泪点塞或治疗性隐形眼镜的物理泪液滞留。对于由睑板腺功能障碍加剧或引起的干眼病的情况，通常还建议采用传统措施，例如热敷、眼睑按摩或强行压迫腺体。

非药物DED治疗的主旨是使用人造泪液用于泪液替换。大部分的可用产品被设计成润滑剂。另外，它们可作为营养成分和电解质(重要的有钾和碳酸氢盐)的载体发挥作用，且某些产品试图修正物理参数，例如增加某些形式的DED中的渗透压。人造泪液组合物的主要功能性组分是增加或调解粘度从而增加在眼表上停留时间并且同时还表现出润滑剂功能的试剂。用于该目的的常见化合物包括羧甲基纤维素及其钠盐(CMC，羧甲纤维素)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)、透明质酸及其钠盐和羟丙基瓜儿胶。

一些人造泪液包含脂质作为脂质组分的替代物，其目的是模仿天然泪膜的脂质层，以降低泪液蒸发率。例如，US 5,981,607披露了用于减轻与干眼基乳液相关的症状的组合物，该干眼基乳液具有高级脂肪酸甘油酯，诸如蓖麻油、玉米油或葵花籽油或轻质矿物油。然而，这些类型的脂质在物理和生化上与天然脂质组合物的相关性很差。另外，在生理环境下，与泪液混合的乳液的确切命运(exact fate)也不是完全可预测的，特别是考虑到干眼病患者的泪膜的体积和内容物存在变化。

通常，这种用于眼部给药的、包含油的制剂的缺点之一是它们固有地可对视力产生负面影响。无论用作油性溶液还是水包油型乳剂，它们的折射率都与生理性泪液的折射率显著不同，从而导致视觉障碍和模糊。

而且，与单相系统相反，乳液可能更复杂且难以制造，尤其是无菌形式的乳液。通常，在不对乳液的物理性质产生负面影响的情况下，乳液不易于通过热处理灭菌。另一方面，无菌处理是复杂且昂贵的，并且伴随着较高的失败风险，即微生物污染。水包油乳液在使用过程中也更容易受到微生物的污染。

眼用制剂中可使用的防腐剂潜在地对眼睛有害，特别是对眼表造成伤害，且在干眼病的情况下应避免使用。这对于有中度至重度干眼病症状、可能需要经常使用以缓解症状的患者，以及需要多种防腐局部药物的患者尤其重要。

一些制造商试图通过依靠开发用于给药非防腐制剂的单一剂量容器来避免防腐问题。然而，与常规的多剂量瓶相比，这些成本效率较低并且对于患者而言不方便处理。此外，使用“消失性”防腐剂(诸如亚氯酸钠或过硼酸钠)的眼用制剂在滴入并与泪膜接触后可转化为无毒离子和水，该制剂可能仍会刺激患者，尤其是那些患有严重疾病的患者，他们可能不具有足够的泪液体积以有效地降解防腐剂。

WO 2011/073134披露了用于治疗干燥性角膜结膜炎的眼用局部药物组合物，其包含免疫抑制剂大环内酯类诸如环孢素A和半氟化烷烃。所披露的组合物中的半氟化烷烃用作将治疗性药物递送至眼部的适合液体媒介物，并且特别地具有溶解难溶性化合物例如环孢素的高能力。然而，在该作用中，仅教导了将半氟化烷烃用作活性治疗剂的药学上惰性的溶剂。

US 7,001,607披露了包含至少一种水溶性氟化表面活性剂、水和非极性组分的多微泡凝胶泪液替代物，其中非极性组分可为碳氟化合物或硅油。该凝胶组合物被特定地给药至结膜囊内以形成凝胶储库，并且由于眨眼动作，该组合物仅以角膜上的液体膜的形式铺展在眼睛的角膜上。因而，对于由眼睑/眨眼失调(例如，作为帕金森病的结果)引起的干眼症状的患者，不可使用这种组合物。

US2015-0224064A1披露了用于治疗干眼病以及与其有关的症状和病症的半氟化烷烃组合物。所披露的发明主要涉及包含至少两种不同的半氟化烷烃的混合物的组合物。可在诸如患有干燥性角膜结膜炎和/或睑板腺功能障碍的患者中向眼部或眼部组织给药这些组合物。该公布文本没有披露或暗示提供任何半氟化烷烃在眼部组织中的富集或半氟化烷烃的延迟眼部释放的方法。

因此，本发明的目的是提供组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎和/或睑板腺功能障碍的改善且更有效的方法中。

发明内容

本发明提供新的提供半氟化烷烃的延迟眼部释放的方法，例如，由于使用包含半氟化烷烃的眼用组合物的治疗从富集半氟化烷烃的眼部组织中释放，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H。在一些实施方案中，所述组合物包含单一半氟化烷烃，且任选地不含任何可用于眼部治疗的药学活性药物。在一些实施方案中，所述组合物由单一半氟化烷烃构成。在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的患者的眼部以足以在眼部组织中富集半氟化烷烃的量和/或频率给药所述组合物。在一些实施方案中，少于每天4次，例如，每天3次，或每天2次或每天1次，或少于每天1次(例如，隔天)给药所述组合物。

在另一个方面，本公开提供用于提供半氟化烷烃例如从富集半氟化烷烃的眼部组织的延迟眼部释放和在眼部组织富集半氟化烷烃的方法以及用于该方法中的包含半氟化烷烃的眼用组合物，所述用途包括向有此需要的患者的眼部局部给药包含半氟化烷烃的眼用组合物，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H。

在另一个方面，本公开提供包含半氟化烷烃的眼用组合物，所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H，其用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或用于治疗结膜或角膜的病况的方法中，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以每眼单滴的剂量每天2次局部给药所述组合物的步骤。在一些实施方案中，使用的眼用组合物由半氟化烷烃1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成。

在更进一步的方面，本公开提供治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或用于治疗结膜或角膜的病况的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以每眼单滴的剂量每天2次局部给药包含半氟化烷烃的眼用组合物的步骤，所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H。在一些实施方案中，所述方法包括给药由半氟化烷烃1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的组合物。

进一步地，根据以下描述、实施例和专利权利要求书，本发明的目的将变得清楚。

附图说明

图1(a)至1(d).眼表损伤评估(荧光素角膜染色，NEI量表分级)–描述了第2次随访(2周)、第3次随访(4周)和第4次随访(8周)自基线(第1次随访，第1天)变化的角膜的眼表损伤，其中真实药物(Verum)表示用NOV03(基本上由1-全氟己基辛烷构成的眼用组合物；实线)的每天2次治疗(BID)且安慰剂表示盐水溶液(0.9％氯化钠溶液；QID+BID；虚线)。

图1(a)描述了通过荧光素染色测定的总角膜区的眼表损伤自基线的变化。

图1(b)描述了通过荧光素染色测定的中央角膜区的眼表损伤自基线的变化。

图1(c)描述了通过荧光素染色测定的鼻侧角膜区的眼表损伤自基线的变化。

图1(d)描述了通过荧光素染色测定的颞侧角膜区的眼表损伤自基线的变化。

图2(a)至2(e).在视觉模拟量表(VAS)上由眼部干燥评分(Eye Dryness Score)确定的干燥症状评估。描述了第2次随访(2周)、第3次随访(4周)和第4次随访(8周)自基线(第1次随访，第1天)变化，其中真实药物表示用NOV03(基本上由1-全氟己基辛烷构成的眼用组合物；实线)的每天2次治疗(BID)且安慰剂表示盐水溶液(0.9％氯化钠溶液；QID+BID；虚线)。

图2(a)描述了关于“干燥的严重程度”的VAS自基线的变化。

图2(b)描述了关于“干燥的频率”的VAS参数自基线随访的变化。

图2(c)描述了关于“干燥意识”的VAS参数自基线随访的变化。

图2(d)描述了关于“视力模糊”的VAS参数自基线随访的变化。

图2(e)描述了关于“光敏感度”的VAS参数自基线随访测得的变化。

图3.总眼表疾病指数(OSDI)–描述了对于第2次随访(2周)、第3次随访(4周)和第4次随访(8周)的总OSDI评分自基线(第1次随访，第1天)变化，其中真实药物表示用NOV03(基本上由1-全氟己基辛烷构成的眼用组合物；实线)的每天2次治疗(BID)且安慰剂表示盐水溶液(0.9％氯化钠溶液；QID+BID；虚线)。干燥症状的改善由眼表疾病指数(OSDI)评分确定(有关OSDI问卷调查的详细信息，请参见实验部分)。

图4.使用视觉模拟量表(VAS)上眼部干燥评分基于干燥的严重程度评估的NOV03-治疗(BID)的响应评估；所描绘的是绘制与使用盐水((0.9％氯化钠溶液；QID+BID；安慰剂；虚线)治疗的患者相比，在用NOV03(基本上由1-全氟己基辛烷构成的眼用组合物；真实药物；实线)治疗的受试者中，在开始治疗后不久患者对干燥症状“干燥的严重程度”的响应的图表。

在本文中，对治疗的响应定义为干燥症状“干燥的严重程度”中的改善≥25％。研究表明，在治疗开始后的2周内，NOV03-BID部分中已有50％的患者对治疗产生了响应，而在安慰剂治疗的患者中只有35％。

具体实施方式

在第一方面，本公开提供了提供半氟化烷烃从例如由于使用包含半氟化烷烃的眼用组合物的治疗而富集半氟化烷烃的眼部组织延迟眼部释放的方法(方法1)，其中所述方法包括以下步骤：(a)向有此需要的患者的眼部给药一定量的包含半氟化烷烃的眼用组合物，任选地其中该量有效地使眼部组织富集半氟化烷烃，以及任选地，(b)半氟化烷烃从富集的眼部组织中延迟释放；且其中半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H。本公开的进一步的实施方案提供如下：

1.1方法1，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H和F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

1.2方法1或1.1，其中所述半氟化烷烃为F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

1.3方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物包含所述单一半氟化烷烃。

1.4方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

1.5方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物由单一半氟化烷烃构成。

1.6方法1或1.1至1.2中任一项，其中所述组合物包含至少一种其它半氟化烷烃。

1.7方法1.6，其中所述其它半氟化烷烃具有式F(CF₂)_n(CH₂)_mH，且其中n为4至8的整数且m为5至10的整数，且其中所述其它半氟化烷烃与所述第一种半氟化烷烃不同。

1.8方法1.7，其中所述其它半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H、F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H、F(CF₂)₈(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H。

1.9方法1.6、1.7或1.8，其中所述组合物包含两种半氟化烷烃。

1.10方法1.6-1.9中任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

1.11方法1.6-1.10中任一项，其中所述组合物由两种半氟化烷烃构成。

1.12方法1或1.1以下任一项，其中所述眼用组合物以液滴的形式向角膜和/或结膜的表面给药。

1.13方法1或1.1以下任一项，其中所述患者患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)，例如，所述患者患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

1.14方法1.13，其中所述干眼病为缺水性干眼病。

1.15方法1.13或1.14，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。

1.16方法1或1.1以下任一项，其中所述患者患有睑板腺功能障碍。

1.17方法1.16，其中所述患者对治疗睑板腺功能障碍(MGD)的传统物理方法(例如，在Blackie等人，Review of Optometry，June 21，2012，pp.1-12中讨论的方法，通过引用将该参考文献整体并入本文)不响应。

1.18方法1或1.1以下任一项，其中所述患者对使用水性眼用滴眼组合物的治疗不响应。

1.19方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量给药少于每天4次，例如，每天3次，或每天2次或每天1次，或少于每天1次(例如，隔天)。

1.20方法1.19，其中各滴的体积为9-13μL，例如，9-12μL，或10-13μL，或10-12μL，或10-11μL，或约11μL。

1.21方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以30-33μL的净体积每天3次给药。

1.22方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-22μL的净体积每天2次给药。

1.23方法1或1.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以10-11μL的净体积每天1次给药。

1.24方法1或1.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织为睑结膜、角膜、睑板腺、泪腺和/或球结膜。

1.25方法1或1.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织为例如上眼睑和/或下眼睑的睑板腺。

1.26方法1或1.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药所述组合物的最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少60％，或在8小时内释放至少80％。

1.27方法1或1.1以下任一项，其中，在依序给予所述组合物(例如，在24小时内至少给药2剂量)后，所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少50％，或在8至12小时内释放至少70％。

1.28方法1或1.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织包含约0.00001至0.5重量％的半氟化烷烃，任选地0.0001至0.05重量％，例如，0.0001至0.001重量％，或0.0004至0.0009重量％，或0.001至0.01重量％，或0.001至0.003重量％，或0.001至0.05％，或0.005至0.03％的半氟化烷烃。

1.29方法1或1.1以下任一项，其中所述富集的眼部组织为睑板腺，且所述睑板腺包含0.0001至0.05重量％，任选地0.0005至0.05重量％，或0.001至0.03重量％的半氟化烷烃。

1.30方法1或1.1以下任一项，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天。

1.31方法1或1.1以下任一项，其中所述方法(a)增加泪膜厚度，(b)增加脂质层厚度，(c)补充泪膜，(d)润滑眼表，(e)治疗干眼病，(f)治疗睑板腺功能障碍，或(g)治疗患有干眼病的患者的结膜或角膜的病况，或其任何组合。

1.32方法1或1.1以下任一项，其中所述方法有效(a)增加泪膜厚度，(b)增加脂质层厚度，(c)补充泪膜，(d)润滑眼表，(e)治疗干眼病，(f)治疗睑板腺功能障碍，或(g)治疗患有干眼病的患者的结膜或角膜的病况，或其任何组合。

1.33方法1或1.1以下任一项，其中所述患者为人类患者。

1.34方法1或1.1以下任一项，其中所述患者为动物患者，例如，哺乳动物，诸如狗、猫、兔和/或农场动物，诸如马、猪、牛或绵羊。

1.35方法1.33，其中所述患者为女性患者。

1.36方法1.33，其中所述患者为男性患者。

1.37方法1.35或1.36，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。

在第一方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

1.38方法1，或1.1至1.37中任一项，其中所述组合物由1-(全氟己基)辛烷(F6H8)构成。

1.39方法1或1.1至1.37中任一项，其中所述组合物由F6H8和2-(全氟己基)辛烷的混合物构成。

1.40方法1.39，其中所述组合物包含多至约3重量％，或多至约2重量％，或多至约1重量％的量的2-(全氟己基)辛烷。

1.41方法1或1.1-1.40中任一项，其中所述组合物以约10-12μl，或约10-11μl或约11μl的单滴剂量每只患者的眼睛每天2次给药。

1.42方法1或1.1-1.41中任一项，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)低于5秒(例如，低于3.8秒)，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)高于25(例如，高于36)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4至11(例如，5至9)，

iv.Schirmer试验I大于5mm(例如等于或高于10mm，或等于或高于15mm)，和

v.MGD评分高于3(例如，高于4)。

1.43方法1.42，其中所述患者至少一只眼睛符合标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。

1.44方法1或1.1-1.43中任一项，其中所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史至少6个月。

1.45方法1或1.1-1.44中任一项，其中所述组合物有效地同时治疗(减少)患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或睑板腺功能障碍的患者的一个或多个角膜区的眼损伤和干燥症状。

1.46方法1.45，其中所述组合物在首次给药所述组合物后的2周内、4周内或8周内有效地减少所述眼损伤和干燥症状。

1.47方法1.45至1.46，其中一个或多个角膜区的眼表损伤选自：

i.总角膜区的眼表损伤；

ii.中央角膜区的眼表损伤；

iii.鼻侧角膜区的眼表损伤；

iv.颞侧角膜区的眼表损伤；和

v.它们的组合。

1.48方法1.45至1.47，其中眼表损伤的减少由角膜荧光素染色(NEI量表)确定。

1.49方法1.48，其中所述眼表损伤由通过角膜荧光素染色对一种或多种选自以下的角膜区进行分级确定：总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区和颞侧角膜区。

1.50方法1或1.1-1.49中任一项，其中所述组合物有效地减少与由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或睑板腺功能障碍有关的一种或多种干燥症状。

1.51方法1.45-1.50，其中所述一种或多种干燥症状选自：

i.干燥的严重程度；

ii.视力模糊；

iii.光敏感度；

iv.干燥的频率；

v.干燥意识；和

vi.它们的任何组合。

1.52方法1.51，其中所述症状(i)至(iii)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(iv)至(v)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

1.53方法1.45至1.51，其中所述一种或多种症状使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

1.54方法1.53，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

在第一方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

1.55方法1或1.1至1.54中任一项，其中所述组合物由F6H8(1-(全氟己基)辛烷)构成。

1.56方法1.55，其中所述延迟眼部释放来自选自以下的眼前段组织：睑板腺、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、角膜、巩膜(前巩膜)、泪腺(副泪腺)、泪腺(主泪腺)和泪液(例如，泪膜)。

1.57方法1.56，其中所述方法在眼前段组织中提供每克组织至少2000ng的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，任选地，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药40-60mg的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

1.58方法1.56，其中所述方法在眼前段组织中提供每克组织至少2270ng的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，任选地，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药40-60mg的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

1.59方法1.57或1.58，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药约50mg(例如约47mg)的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

1.60方法1.57至1.59中任一项，其中达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度的所述眼前段组织选自睑板腺、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、角膜、巩膜(前巩膜)和泪液。

1.61方法1.60，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后的0.25至2小时(例如，0.25至1小时，或0.25至0.5小时)内达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

1.62方法1.56至1.61中任一项，其中达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度的眼前段组织选自泪腺(副泪腺)和泪腺(主泪腺)。

1.63方法1.62，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后的3至5小时(例如，4小时)内达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

1.64方法1.56至1.63中任一项，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后，所述方法提供以下半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，其至少为：

a.在睑板腺中，222,000ng/g组织；

b.在结膜(球结膜)中，5450ng/g组织；

c.在结膜(睑结膜)中，14,000ng/g组织；

d.在角膜中，8230ng/g组织；

e.在巩膜(前巩膜)中，2270ng/g组织；

f.在泪腺(副泪腺)中，4280ng/g组织；

g.在泪腺(主泪腺)中，4130ng/g组织；和/或

h.1300ng/g泪液。

1.65方法1.64，其中所述方法提供至少5000ng/g泪液的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，例如，至少10,000ng/g，或至少50,000ng/g，或至少100,000ng/g，或至少500,000ng/g，或至少1,000,000ng/g，或至少2,000,000ng/g，多至约2,330,000ng/g泪液的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

在第二方面，本公开提供增加泪膜厚度和/或增加脂质层厚度和/或补充泪膜和/或润滑眼表的方法(方法2)，其中所述方法包括以下步骤：(a)向有此需要的患者的眼部给药一定量的包含半氟化烷烃的眼用组合物，所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H，任选地其中该量有效地使眼部组织富集半氟化烷烃，以及任选地，(b)半氟化烷烃从富集的眼部组织中延迟释放。本公开的进一步的实施方案提供如下：

2.1方法2，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H和F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

2.2方法2或2.1，其中所述半氟化烷烃为F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

2.3方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物包含单一半氟化烷烃。

2.4方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

2.5方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物由单一半氟化烷烃构成。

2.6方法2或2.1至2.2中任一项，其中所述组合物包含至少一种其它半氟化烷烃。

2.7方法2.6，其中所述其它半氟化烷烃具有式F(CF₂)_n(CH₂)_mH，且其中n为4至8的整数且m为5至10的整数，且其中所述其它半氟化烷烃与所述第一种半氟化烷烃不同。

2.8方法2.7，其中所述其它半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H、F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H、F(CF₂)₈(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H。

2.9方法2.6、2.7或2.8，其中所述组合物包含两种半氟化烷烃。

2.10方法2.6至2.9中任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

2.11方法2.6至2.10中任一项，其中所述组合物由两种半氟化烷烃构成。

2.12方法2或2.1以下任一项，其中所述眼用组合物以液滴的形式向角膜和/或结膜的表面给药。

2.13方法2或2.1以下任一项，其中所述患者患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)，任选地所述患者患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

2.14方法2.13，其中所述干眼病为缺水性干眼病。

2.15方法2.13或2.14，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。

2.16方法2或2.1以下任一项，其中所述患者患有睑板腺功能障碍。

2.17方法2.16，其中所述患者对治疗睑板腺功能障碍MGD的传统物理方法(例如，在Blackie等人，Review of Optometry，June 21，2012，pp.1-12中讨论的方法，通过引用将该参考文献整体并入本文)不响应。

2.18方法2或2.1以下任一项，其中所述患者对使用水性眼用滴眼组合物的治疗不响应。

2.19方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量给药少于每天4次，例如，每天3次，或每天2次或每天1次，或少于每天1次(例如，隔天)。

2.20方法2.19，其中各滴的体积为9-13μL，例如，9-12μL，或10-13μL，或10-12μL，或10-11μL，或约11μL。

2.21方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以30-33μL的净体积每天3次给药。

2.22方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-22μL的净体积每天2次给药。

2.23方法2或2.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以10-11μL的净体积每天1次给药。

2.24方法2或2.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织为睑结膜、角膜、睑板腺、泪腺和/或球结膜。

2.25方法2或2.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织为例如上眼睑和/或下眼睑的睑板腺。

2.26方法2或2.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药所述组合物的最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少60％，或在8小时内释放至少80％。

2.27方法2或2.1以下任一项，其中，在依序给予所述组合物(例如，在24小时内至少给药2剂量)后，所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少50％，或在8至12小时内释放至少70％。

2.28方法2或2.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织包含约0.00001至0.5重量％的半氟化烷烃，任选地0.0001至0.05重量％，例如，0.0001至0.001重量％，或0.0004至0.0009重量％，或0.001至0.01重量％，或0.001至0.003重量％，或0.001至0.05％，或0.005至0.03％的半氟化烷烃。

2.29方法2或2.1以下任一项，其中所述富集的眼部组织为睑板腺，且所述睑板腺包含0.0001至0.05重量％，任选地0.0005至0.05重量％，或0.001至0.03重量％的半氟化烷烃。

2.30方法2或2.1以下任一项，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天(例如连续天数)。

2.31方法2或2.1以下任一项，其中所述患者为人类患者。

2.32方法2或2.1以下任一项，其中所述患者为动物患者，例如，哺乳动物，诸如，狗、猫、兔和/或农场动物，诸如马、猪、牛或绵羊。

2.33方法2.31，其中所述患者为女性患者。

2.34方法2.31，其中所述患者为男性患者。

2.35方法2.33或2.34，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。在第二方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

2.36方法2或2.1至2.35中任一项，其中所述组合物由1-(全氟己基)辛烷(F6H8)构成。

2.37方法2或2.1至2.35中任一项，其中所述组合物由F6H8和2-(全氟己基)辛烷的混合物构成。

2.38方法2.37，其中所述组合物包含多至约3重量％，或多至约2重量％，或多至约1重量％的量的2-(全氟己基)辛烷。

2.39方法2或2.1-2.38中任一项，其中所述组合物以约10-12μl，或约10-11μl或约11μl的单滴剂量每只患者的眼睛每天2次给药。

2.40方法2或2.1-2.39中任一项，其中所述患者具有高度症状性眼病，例如，其特征为符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)低于5秒(例如，低于3.8秒)，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)高于25(例如，高于40)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4至11(例如，5至9)，

iv.Schirmer试验I大于5mm(例如等于或高于10mm，或等于或高于15mm)，和

v.MGD评分高于3(例如，高于4)。

2.41方法2.40，其中所述患者至少一只眼睛符合标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。

2.42方法2或2.1-2.41中任一项，其中所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史至少6个月。

2.43方法2或2.1-2.42中任一项，其中所述组合物有效地同时治疗(减少)患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中的一个或多个角膜区的眼损伤和干燥症状。

2.44方法2.43，其中所述组合物在首次给药所述组合物后的2周内，或在4周内或8周内有效地减少所述眼表损伤和干燥症状。

2.45方法2或2.1-2.44中任一项，其中所述组合物在首次给药所述组合物后的2周内、优选地在4周内、更优选地或在8周内有效地减少一个或多个角膜区的眼损伤和干燥症状。

2.46方法2.43至2.45，其中所述眼表损伤选自：

i.总角膜区的眼表损伤；

ii.中央角膜区的眼表损伤；

iii.鼻侧角膜区的眼表损伤；

iv.颞侧角膜区的眼表损伤；和

v.它们的组合。

2.47方法2.43至2.46，其中眼表损伤的减少由角膜荧光素染色(NEI量表)确定。

2.48方法2.47，其中所述眼表损伤由通过角膜荧光素染色对一种或多种选自以下的角膜区进行分级确定：总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区和颞侧角膜区。

2.49方法2或2.1-2.48中任一项，其中所述组合物有效地减少与由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或睑板腺功能障碍有关的一种或多种干燥症状。

2.50方法2.43-2.49，其中所述一种或多种干燥症状选自：

i.干燥的严重程度；

ii.视力模糊；

iii.光敏感度；

iv.干燥的频率；

v.干燥意识；和

vi.它们的任何组合。

2.51方法2.50，其中所述症状(i)至(iii)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(iv)至(v)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

2.52方法2.43至2.50，其中所述一种或多种干燥症状使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

2.53方法2.52，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

在第二方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

2.54方法2或2.1至2.53中任一项，其中所述组合物由F6H8(1-(全氟己基)辛烷)构成。

2.55方法2.54，其中所述延迟眼部释放来自选自以下的眼前段组织：睑板腺、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、角膜、巩膜(前巩膜)、泪腺(副泪腺)、泪腺(主泪腺)和泪液(例如，泪膜)。

2.56方法2.55，其中所述方法在眼前段组织中提供每克组织至少2000ng的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，任选地，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药40-60mg的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

2.57方法2.55，其中所述方法在眼前段组织中提供每克组织至少2270ng的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，任选地，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药40-60mg的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

2.58方法2.56或2.57，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药约50mg(例如约47mg)的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

2.59方法2.55至2.58中中任一项，其中达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度的所述眼前段组织选自睑板腺、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、角膜、巩膜(前巩膜)和泪液。

2.60方法2.59，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后的0.25至2小时(例如，0.25至1小时，或0.25至0.5小时)内达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

2.61方法2.55至2.60中中任一项，其中达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度的眼前段组织选自泪腺(副泪腺)和泪腺(主泪腺)。

2.62方法2.61，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后的3至5小时(例如，4小时)内达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

2.63方法2.55至2.62中中任一项，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后，所述方法提供以下半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，其至少为：

a.在睑板腺中，222,000ng/g组织；

b.在结膜(球结膜)中，5450ng/g组织；

c.在结膜(睑结膜)中，14,000ng/g组织；

d.在角膜中，8230ng/g组织；

e.在巩膜(前巩膜)中，2270ng/g组织；

f.在泪腺(副泪腺)中，4280ng/g组织；

g.在泪腺(主泪腺)中，4130ng/g组织；和/或

h.1300ng/g泪液。

2.64方法2.63，其中所述方法提供至少5000ng/g泪液的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，例如，至少10,000ng/g，或至少50,000ng/g，或至少100,000ng/g，或至少500,000ng/g，或至少1,000,000ng/g，或至少2,000,000ng/g，多至约2,330,000ng/g泪液的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

在第三方面，本公开提供治疗干眼病和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法(方法3)，其中所述方法包括以下步骤：(a)向有此需要的患者的眼部给药一定量的包含半氟化烷烃的眼用组合物，任选地其中该量有效地使眼部组织富集半氟化烷烃，以及任选地，(b)半氟化烷烃从富集的眼部组织中延迟释放，且其中半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H。本公开的进一步的实施方案提供如下：

3.1方法3，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H和F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

3.2方法3或3.1中任一项，其中所述半氟化烷烃为F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

3.3方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物包含单一半氟化烷烃。

3.4方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

3.5方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物由单一半氟化烷烃构成。

3.6方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物包含至少一种其它半氟化烷烃。

3.7方法3.6，其中所述其它半氟化烷烃具有式F(CF₂)_n(CH₂)_mH，且其中n为4至8的整数且m为5至10的整数，且其中所述其它半氟化烷烃与所述第一种半氟化烷烃不同。

3.8方法3.7，其中所述其它半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H、F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H、F(CF₂)₈(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H。

3.9方法3.6，3.7或3.8，其中所述组合物包含两种半氟化烷烃。

3.10方法3.6至3.9中中任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

3.11方法3.6至3.10中中任一项，其中所述组合物由两种半氟化烷烃构成。

3.12方法3或3.1以下任一项，其中所述眼用组合物以滴剂的形式向角膜和/或结膜的表面给药。

3.13方法3或3.1以下任一项，其中所述患者患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)，任选地所述患者患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

3.14方法3.13，其中所述干眼病为缺水性干眼病。

3.15方法3.13或3.14，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。

3.16方法3或3.1以下任一项，其中所述患者患有睑板腺功能障碍。

3.17方法3.16，其中所述患者对治疗睑板腺功能障碍(MGD)的传统物理方法(例如，在Blackie等人，Review of Optometry，June 21，2012，pp.1-12中讨论的方法，通过引用将该参考文献整体并入本文)不响应。

3.18方法3或3.1以下任一项，其中所述患者对使用水性眼用滴眼组合物的治疗不响应。

3.19方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量给药少于每天4次，例如，每天3次，或每天2次或每天1次，或少于每天1次(例如，隔天)。

3.20方法3.19，其中各滴的体积为9-13μL，例如，9-12μL，或10-13μL，或10-12μL，或10-11μL，或约11μL。

3.21方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以30-33μL的净体积每天3次给药。

3.22方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-22μL的净体积每天2次给药。

3.23方法3或3.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以10-11μL的净体积每天1次给药。

3.24方法3或3.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织为睑结膜、角膜、睑板腺、泪腺和/或球结膜。

3.25方法3或3.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织为例如上眼睑和/或下眼睑的睑板腺。

3.26方法3或3.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药所述组合物的最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少60％，或在8小时内释放至少80％。

3.27方法3或3.1以下任一项，其中，在依序给予所述组合物(例如，在24小时内至少给药2剂量)后，所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少50％，或在8至12小时内释放至少70％。

3.28方法3或3.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织包含约0.00001至0.5重量％的半氟化烷烃，任选地0.0001至0.05重量％，例如，0.0001至0.001重量％，或0.0004至0.0009重量％，或0.001至0.01重量％，或0.001至0.003重量％，或0.001至0.05％，或0.005至0.03％的半氟化烷烃。

3.29方法3或3.1以下任一项，其中所述富集的眼部组织为睑板腺，且所述睑板腺包含0.0001至0.05重量％，任选地0.0005至0.05重量％，或0.001至0.03重量％的半氟化烷烃。

3.30方法3或3.1以下任一项，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天，例如连续天数.

3.31方法3或3.1以下任一项，其中所述患者为人类患者。

3.32方法3或3.1以下任一项，其中所述患者为动物患者，例如，哺乳动物，诸如，狗、猫、兔和/或农场动物，诸如马、猪、牛或绵羊。

3.33方法3.31，其中所述患者为女性患者。

3.34方法3.31，其中所述患者为男性患者。

3.35方法3.33或3.34，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。

在第三方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

3.36方法3或3.1至3.35中任一项其中所述组合物由1-(全氟己基)辛烷(F6H8)构成。

3.37方法3或3.1至3.35中任一项，其中所述组合物由F6H8和2-(全氟己基)辛烷的混合物构成。

3.38方法3.37，其中所述组合物包含多至约3重量％，或多至约2重量％，或多至约1重量％的量的2-(全氟己基)辛烷。

3.39方法3或3.1-3.38中任一项，其中所述组合物以约10-12μl，或约10-11μl或约11μl的单滴剂量每只患者的眼睛每天2次给药。

3.40方法3或3.1-3.39中任一项，其中所述患者具有高度症状性眼病，例如，其特征为符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)低于5秒(例如，低于3.8秒)，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)高于25(例如，高于40)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4至11(例如，5至9)，

iv.Schirmer试验I大于5mm(例如等于或高于10mm，或等于或高于15mm)，和

v.MGD评分高于3(例如，高于4)。

3.41方法3.40，其中所述患者至少一只眼睛符合标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。

3.42方法3或3.1-3.41中任一项，其中所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史至少6个月。

3.43方法3或3.1-3.42中任一项，其中所述组合物有效地减少患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者的眼表损伤和一种或多种干燥症状。

3.44方法3.43，其中所述组合物在首次给药所述组合物后的2周内、

4周内或8周内有效地减少所述眼表损伤和一种或多种干燥症状。3.45方法3.44，其中一个或多个角膜区的眼表损伤选自：

i.总角膜区的眼表损伤；

ii.中央角膜区的眼表损伤；

iii.鼻侧角膜区的眼表损伤；

iv.颞侧角膜区的眼表损伤；和

v.它们的组合。

3.46方法3.43至3.45，其中眼表损伤的减少由角膜荧光素染色(NEI量表)确定。

3.47方法3.46，其中所述眼表损伤由通过角膜荧光素染色对一种或多种选自以下的角膜区进行分级确定：总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区和颞侧角膜区。

3.48方法3或3.1-3.47中任一项，其中所述组合物有效地减少与由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或睑板腺功能障碍有关的一种或多种干燥症状。

3.49方法3.43至3.48，其中所述一种或多种干燥症状选自：

i.干燥的严重程度；

ii.视力模糊；

iii.光敏感度；

iv.干燥的频率；

v.干燥意识；和

vi.它们的任何组合。

3.50方法3.49，其中所述症状(i)至(iii)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(iv)至(v)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

3.51方法3.57，其中所述一种或多种干燥症状使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

3.52方法3.51，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

在第三方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

3.53方法3或3.1至3.52中任一项，其中所述组合物由F6H8(1-(全氟己基)辛烷)构成。

3.54方法3.53，其中所述延迟眼部释放来自选自以下的眼前段组织：睑板腺、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、角膜、巩膜(前巩膜)、泪腺(副泪腺)、泪腺(主泪腺)和泪液(例如，泪膜)。

3.55方法3.54，其中所述方法在眼前段组织中提供每克组织至少2000ng的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，任选地，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药40-60mg的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

3.56方法3.54，其中所述方法在眼前段组织中提供每克组织至少2270ng的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，任选地，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药40-60mg的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。

3.57方法3.55或3.56，其中所述浓度通过每天1次或每天2次给药约50mg(例如约47mg)的半氟化烷烃(例如，F6H8)的单滴剂量提供。3.58方法3.54至3.57中任一项，其中达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度的所述眼前段组织选自睑板腺、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、角膜、巩膜(前巩膜)和泪液。

3.59方法3.58，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后的0.25至2小时(例如，0.25至1小时，或0.25至0.5小时)内达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

3.60方法3.54至3.57中任一项，其中达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度的眼前段组织选自泪腺(副泪腺)和泪腺(主泪腺)。3.61方法3.60，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后的3至5小时(例如，4小时)内达到所述半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

3.62方法3.54至3.61中任一项，其中在每天1次或每天2次给药所述组合物的单滴剂量后，所述方法提供以下半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，其至少为：

a.在睑板腺中，222,000ng/g组织；

b.在结膜(球结膜)中，5450ng/g组织；

c.在结膜(睑结膜)中，14,000ng/g组织；

d.在角膜中，8230ng/g组织；

e.在巩膜(前巩膜)中，2270ng/g组织；

f.在泪腺(副泪腺)中，4280ng/g组织；

g.在泪腺(主泪腺)中，4130ng/g组织；和/或

h.1300ng/g泪液。

3.63方法3.62，其中所述方法提供至少5000ng/g泪液的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度，例如，至少10,000ng/g，或至少50,000ng/g，或至少100,000ng/g，或至少500,000ng/g，或至少1,000,000ng/g，或至少2,000,000ng/g，多至约2,330,000ng/g泪液的半氟化烷烃(例如，F6H8)的最大浓度。

本公开进一步提供包含半氟化烷烃的眼用组合物，其用于方法1至3中任一项或任何其后的实施方案(即，方法1.1至1.65、方法2.1至2.64和方法3.1至3.63)。在另一个方面，本公开还提供包含半氟化烷烃的眼用组合物，即，如方法1至3中任一项或任何其后的实施方案(即，方法1.1至1.65、方法2.1至2.64和方法3.1至方法3.63)中所定义的眼用组合物，用于生产或制备局部给药的眼用药品或药物的用途。

在第四方面，本公开提供包含半氟化烷烃的眼用组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)，和/或由治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或用于治疗结膜或角膜的病况的方法(方法4)中，所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H，其中所述方法包括以每眼单滴的剂量每天2次向有此需要的患者的眼部局部给药所述组合物的步骤。本公开的进一步的实施方案提供如下：

4.1用于方法4的组合物，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H和F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

4.2用于方法4或4.1中任一项的组合物，其中所述半氟化烷烃为F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

4.3用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述组合物包含单一半氟化烷烃。

4.4用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

4.5用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述组合物由单一半氟化烷烃构成。

4.6用于方法4或4.1至4.2中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少一种其它半氟化烷烃。

4.7用于方法4.6的组合物，其中所述其它半氟化烷烃具有式F(CF₂)_n(CH₂)_mH，且其中n为4至8的整数且m为5至10的整数，且其中所述其它半氟化烷烃与所述第一种半氟化烷烃不同。

4.8用于方法4.7的组合物，其中所述其它半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H、F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H、F(CF₂)₈(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H。

4.9用于方法4.6、4.7或4.8的组合物，其中所述组合物包含两种半氟化烷烃。

4.10用于方法4.6至4.9中任一项的组合物，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

4.11用于方法4.6至4.10中任一项的组合物，其中所述组合物由两种半氟化烷烃构成。

4.12用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述眼用组合物以液滴的形式向角膜和/或结膜的表面给药。

4.13用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述患者患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)，任选地其中所述患者患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

4.14用于方法4.13的组合物，其中所述干眼病为缺水性干眼病。4.15用于方法4.13或4.14的组合物，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。

4.16用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述患者患有睑板腺功能障碍。

4.17用于方法4.16的组合物，其中所述患者对治疗睑板腺功能障碍的传统物理方法(例如，在Blackie等人，Review of Optometry，June 21，2012，pp.1-12中讨论的方法，通过引用将该参考文献整体并入本文)不响应。

4.18用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述患者对使用水性眼用滴眼组合物的治疗不响应。

4.19用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中各滴的体积为9-13μL，例如，9-12μL，或10-13μL，或10-12μL，或10-11μL，或约11μL。

4.20用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以30-33μL的净体积每天3次给药。

4.21用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-22μL的净体积每天2次给药。

4.22用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以10-11μL的净体积每天1次给药。

4.23用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中眼部组织富集半氟化烷烃，且其中所述半氟化化合物从富集的眼部组织中的释放被延迟。

4.24用于方法4.23的组合物，其中所述富集的眼部组织选自睑结膜、角膜、睑板腺、泪腺和/或球结膜。

4.25用于方法4.23至4.24的组合物，其中所述眼部组织为例如上眼睑和/或下眼睑的睑板腺。

4.26用于方法4.23至4.25的组合物，其中所述富集的组织在给药所述组合物的最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少60％，或在8小时内释放至少80％。

4.27用于方法4.23至4.26的组合物，其中在依序给予所述组合物(例如在24小时内给药2剂量)后，所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少50％，或在8至12小时内释放至少70％。

4.28用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织包含约0.00001至0.5重量％的半氟化烷烃，任选地0.0001至0.05重量％，例如，0.0001至0.001重量％，或0.0004至0.0009重量％，或0.001至0.01重量％，或0.001至0.003重量％，或0.001至0.05％，或0.005至0.03％的半氟化烷烃。

4.29用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述富集的眼部组织为睑板腺，且所述睑板腺包含0.0001至0.05重量％，任选地0.0005至0.05重量％，或0.001至0.03重量％的半氟化烷烃。

4.30用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天。

4.31用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述患者为人类患者。

4.32用于方法4或4.1以下任一项的组合物，其中所述患者为动物患者，例如，哺乳动物，诸如，狗、猫、兔和/或农场动物，诸如马、猪、牛或绵羊。

4.33用于方法4.31的组合物，其中所述患者为女性患者。

4.34用于方法4.31的组合物，其中所述患者为男性患者。

4.35用于方法4.33或4.34的组合物，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。

在第四方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

4.36用于方法4或4.1至4.35中任一项的组合物，其中所述组合物由1-(全氟己基)辛烷(F6H8)构成。

4.37用于方法4或4.1至4.35中任一项的组合物，其中所述组合物由F6H8和2-(全氟己基)辛烷的混合物构成。

4.38用于方法4.37的组合物，其中所述组合物包含多至约3重量％，或多至约2重量％，或多至约1重量％的量的2-(全氟己基)辛烷。

4.39用于方法4或4.1至4.35中任一项的组合物，或4.36至4.38，其中所述组合物以约10-12μl，或约10-11μl或约11μl的单滴剂量每只患者的眼睛每天2次给药。

4.40用于方法4或4.1至4.39中任一项的组合物，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-24μL的净体积每天2次给药。

4.41用于方法4或4.1-4.40中任一项的组合物，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为5秒，或更低(即0至5秒)，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为25或更高(即OSDI评分为25至100)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4至11，

iv.Schirmer试验I为5mm或更大(例如等于，或大于10mm，或等于或高于15mm)，和

v.睑板腺功能障碍(MGD)评分为3或更高(即评分为3至15)。

4.42用于方法4.41的组合物，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低(即0至3.8秒)，或2至3.8秒，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高(即36至100)，或36至74，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4.6至8.8，优选5至9；

iv.Schirmer试验I为5mm或更大，优选10mm或更大，和

v.睑板腺功能障碍(MGD)评分为3.6，或更高(例如评分为3.6至15)，或评分为3.6至11，优选4至15。

4.43用于方法4.41或4.42的组合物，其中所述患者至少一只眼睛符合所有的标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。

4.44用于方法4或4.1-4.43中任一项的组合物，其中所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史至少6个月。

4.45用于方法4或4.1-4.44中任一项的组合物，其中所述组合物有效地减少患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者的一个或多个角膜区的眼表损伤和/或一种或多种干燥症状。

4.46用于方法4.45的组合物，其中所述组合物在首次给药所述组合物后的2周内或4周内或8周内有效地减少所述眼表损伤和干燥症状。

4.47用于方法4.45-4.46的组合物，其中一个或多个角膜区的眼表损伤选自总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区、颞侧角膜区的眼表损伤及其组合。

4.48用于方法4.45至4.47的组合物，其中眼表损伤的减少由角膜荧光素染色确定(根据NEI量表)。

4.49用于方法4.45至4.48的组合物，其中所述眼表损伤由通过角膜荧光素染色对一种或多种选自以下的角膜区进行分级确定：总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区、颞侧角膜区及其组合。

4.50用于方法4或4.1-4.49中任一项的组合物，其中所述组合物有效地减少患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者的一种或多种干燥症状。

4.51用于方法4.45至4.50的组合物，其中所述一种或多种干燥症状选自：

i.干燥的严重程度；

ii.视力模糊；

iii.光敏感度；

iv.干燥的频率；

v.干燥意识；和

vi.它们的任何组合。

4.52用于4.51的组合物，其中所述症状(i)至(iii)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(iv)至(v)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

4.53用于方法4.45至4.52的组合物，其中所述一种或多种干燥症状使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

4.54用于方法4.53的组合物，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

4.55用于方法4.36至4.54的组合物，其中所述患者患有伴随疾病，例如，结膜炎、睑腺炎、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑浮肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏，或其任何组合。

4.56用于方法4.36至4.55的组合物，其中所述患者患有由伴随疾病的治疗引起的干燥性角膜结膜炎，例如，使用以下任何一种或多种药物的治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环抗抑郁药、降压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺剂、鼻血管收缩剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪类、阿托品阿片类(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是并行的或在先的，且进一步任选地，其中任何此类治疗是全身性的(例如，口服或肠胃外)。

4.57用于方法4.36至4.56的组合物，其中所述患者患有由眼外科手术干预引起的干燥性角膜结膜炎，例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术，任选地其中任何此类眼科手术为并行的或在先的。

4.58用于方法4.36至4.57的组合物，其中所述患者同时正在接受另一种局部眼用药物的治疗，例如，抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉药、抗组胺剂，或其任何组合。

4.59用于方法4.36至4.58的组合物，其中所述患者为隐形眼镜佩戴者。

4.60用于方法4.36至4.59的组合物，其中所述患者对干燥性角膜结膜炎(干眼病)的在先治疗不响应或响应不足。

4.61用于方法4.60的组合物，其中所述在先治疗包含一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂给药(例如，局部水性环孢素给药)、局部皮质类固醇给药，或局部水性人工泪液给药。

在第五方面，与第四方面相关，本公开进一步提供用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或用于治疗结膜或角膜的病况的方法(方法5)，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以每眼单滴的剂量每天2次局部给药包含半氟化烷烃的眼用组合物的步骤，所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H。本公开的进一步的实施方案提供如下：

5.1方法5，其中所述半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H和F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

5.2方法5或5.1中任一项，其中所述半氟化烷烃为F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

5.3方法5或5.1以下任一项，其中所述组合物包含单一半氟化烷烃。

5.4方法5或5.1以下任一项，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

5.5方法5或5.1以下任一项，其中所述组合物由单一半氟化烷烃构成。

5.6方法5或5.1至4.2中任一项，其中所述组合物包含至少一种其它半氟化烷烃。

5.7方法5.6，其中所述其它半氟化烷烃具有式F(CF₂)_n(CH₂)_mH，且其中n为4至8的整数且m为5至10的整数，且其中所述其它半氟化烷烃与所述第一种半氟化烷烃不同。

5.8方法5.7，其中所述其它半氟化烷烃选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H、F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H、F(CF₂)₈(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H。

5.9方法5.6、5.7或5.8，其中所述组合物包含两种半氟化烷烃。

5.10方法5.6至5.9，其中所述组合物不含任何可用于眼用治疗的药学活性药物。

5.11方法5.6至5.10，其中所述组合物由两种半氟化烷烃构成。

5.12方法5或5.1以下任一项，其中所述眼用组合物以液滴的形式向角膜和/或结膜的表面给药。

5.13方法5或5.1以下任一项，其中所述患者患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)，任选地其中所述患者患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

5.14方法5.13，其中所述干眼病为缺水性干眼病。

5.15方法5.13或5.14，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。

5.16方法5或5.1以下任一项，其中所述患者患有睑板腺功能障碍。

5.17方法5.16，其中所述患者对治疗睑板腺功能障碍的传统物理方法(例如，在Blackie等人，Review of Optometry，June 21，2012，pp.1-12中讨论的方法，通过引用将该参考文献整体并入本文)不响应。

5.18方法5或5.1以下任一项，其中所述患者对使用水性眼用滴眼组合物的治疗不响应。

5.19方法5或5.1以下任一项，其中各滴的体积为9-13μL，例如，9-12μL，或10-13μL，或10-12μL，或10-11μL，或约11μL。

5.20方法5或5.1以下任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-22μL的净体积每天2次给药。

5.21方法5或5.1以下任一项，其中眼部组织富集半氟化烷烃，且其中所述半氟化化合物从富集的眼部组织中的释放被延迟。

5.22方法5.21，其中所述富集的眼部组织选自睑结膜、角膜、睑板腺、泪腺和/或球结膜。

5.23方法5.21至5.22，其中所述眼部组织为例如上眼睑和/或下眼睑的睑板腺。

5.24方法.21至5.23，其中所述富集的组织在给药所述组合物的最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少60％，或在8小时内释放至少80％。

5.25方法5.21至5.24，其中在依序给予所述组合物(例如在24小时内给药2剂量)后，所述富集半氟化烷烃的眼部组织在给药最后剂量的24小时内、任选地在8小时内释放所有的或基本上所有的半氟化烷烃，所述富集的组织任选地在给药所述组合物的最后剂量的4至8小时内释放至少50％，或在8至12小时内释放至少70％。

5.26方法5或5.1以下任一项，其中所述富集半氟化烷烃的眼部组织包含约0.00001至0.5重量％的半氟化烷烃，任选地0.0001至0.05重量％，例如，0.0001至0.001重量％，或0.0004至0.0009重量％，或0.001至0.01重量％，或0.001至0.003重量％，或0.001至0.05％，或0.005至0.03％的半氟化烷烃。

5.27方法5或5.1以下任一项，其中所述富集的眼部组织为睑板腺，且所述睑板腺包含0.0001至0.05重量％，任选地0.0005至0.05重量％，或0.001至0.03重量％的半氟化烷烃。

5.28方法5或5.1以下任一项，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天。

5.29方法5或5.1以下任一项，其中所述患者为人类患者。

5.30方法5或5.1以下任一项，其中所述患者为动物患者，例如，哺乳动物，诸如，狗、猫、兔和/或农场动物，诸如马、猪、牛或绵羊。

5.31方法5.29，其中所述患者为女性患者。

5.32方法5.29，其中所述患者为男性患者。

5.33方法5.31或5.32，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。

在第五方面的进一步实施方案中，本公开进一步提供如下其它实施方案：

5.34方法5或5.1至5.33中任一项，其中所述组合物由1-(全氟己基)辛烷(F6H8)构成。

5.35方法5或5.1至5.33中任一项，其中所述组合物由F6H8和2-(全氟己基)辛烷的混合物构成。

5.36方法5.35，其中所述组合物包含多至约3重量％，或多至约2重量％，或多至约1重量％的量的2-(全氟己基)辛烷。

5.37方法5或5.1-5.36中任一项，其中所述组合物以约10-12μl，或约10-11μl或约11μl的单滴剂量每只患者的眼睛每天2次给药。

5.38方法5或5.1-5.37中任一项，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-24μL的净体积每天2次给药。

5.39方法5或5.1-5.37中任一项，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为5秒，或更低(即0至5秒)，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为25，或更高(即OSDI评分为25至100)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4至11(例如，5至9)，

iv.Schirmer试验I为大于5mm(例如等于或大于10mm，或等于或高于15mm)，和

v.MGD评分为3或更高(即评分为3至15，例如，4或更高)。

5.40方法5或5.1至5.38中任一项，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒，或更低(即0至3.8秒)，或2至3.8秒；

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高(即OSDI评分为36至100)，或36至74；

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为4至8.8，优选5至9；

iv.Schirmer试验I大于5mm(例如等于或大于10mm，或等于或高于15mm)，和

v.MGD评分为3.6，或更高(例如评分为3.6至15)，或评分为3.6至11，优选4至15。

5.41方法5.39或5.40，其中所述患者至少一只眼睛符合标准(i)、(iii)、(iv)和(v)，或其中所述患者

5.42方法5或5.1-5.41中任一项，其中所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史至少6个月。

5.43方法5或5.1至5.42中任一项，其中所述组合物有效地减少患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者的一个或多个角膜区的眼表损伤和/或一种或多种干燥症状。

5.44方法5.43，其中所述组合物在首次给药所述组合物后的2周内、4周内、8周内有效地减少所述眼表损伤和干燥的症状。

5.45方法5.43至5.44，其中一个或多个角膜区的眼表损伤选自总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区、颞侧角膜区及其组合。

5.46方法5.43至5.45，其中眼表损伤的减少由角膜荧光素染色确定(根据NEI量表)。

5.47方法5.43至5.46，其中眼表损伤由通过角膜荧光素染色对一种或多种角膜区的分级确定，所述角膜区选自总角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区、颞侧角膜区以及其组合。

5.48方法5或5.1-5.47中任一项，其中所述组合物在患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中有效地减少一种或多种干燥症状。

5.49方法5.43至5.48，其中所述一种或多种眼部症状选自：

i.干燥的严重程度；

ii.视力模糊；

iii.光敏感度；

iv.干燥的频率；

v.干燥意识；和

vi.它们的任何组合。

5.50方法5.49，其中所述症状(i)至(iii)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(iv)至(v)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

5.51方法5.43至5.49，其中所述一种或多种干燥症状使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

5.52方法5.50，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

5.53方法5.34至5.52，其中所述患者患有伴随疾病，例如，结膜炎、睑腺炎、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑浮肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏，或其任何组合。

5.54用于方法5.34至5.53的组合物，其中所述患者患有由伴随疾病的治疗引起的干燥性角膜结膜炎，例如，使用以下任何一种或多种药物的治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环抗抑郁药、降压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺剂、鼻血管收缩剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪类、阿托品阿片类(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是并行的或在先的，且进一步任选地，其中任何此类治疗是全身性的(例如，口服或肠胃外)。

5.55用于方法5.34至5.54的组合物，其中所述患者患有由眼外科手术干预引起的干燥性角膜结膜炎，例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术，任选地其中任何此类眼科手术为并行的或在先的。

5.56用于方法5.34至5.55的组合物，其中所述患者同时正在接受另一种局部眼用药物的治疗，例如，抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉药、抗组胺剂，或其任何组合。

5.57用于方法5.34至5.56的组合物，其中所述患者为隐形眼镜佩戴者。

5.58用于方法5.34至5.57的组合物，其中所述患者对干燥性角膜结膜炎(干眼病)的在先治疗不响应或响应不足。

5.59用于方法5.58的组合物，其中所述在先治疗包含一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂给药(例如，局部水性环孢素给药)、局部皮质类固醇给药，或局部水性人工泪液给药。

在第六方面，本公开还提供：

6.1由1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的眼用组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法中，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以单滴每天2次、约10-12μL每眼的剂量局部给药所述组合物的步骤。

6.2由1-全氟己基-辛烷(F6H8)和任选地多至3重量％，或多至约1重量％的2-全氟己基-辛烷构成的眼用组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法中，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以单滴每天2次、约10-12μL每眼的剂量局部给药所述组合物的步骤。

6.3由1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的眼用组合物，其用于治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗结膜或角膜的病况的方法中，其中所述方法包括向患者的眼部以单滴约10-12μL每眼的剂量每天2次局部给药所述组合物的步骤。

6.4用于6.1、6.2或6.3的组合物，其中所述组合物作为10-11μL的单滴、优选作为约11μL的单滴向患者的眼部给药。

6.5用于6.1、6.2或6.3的组合物，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-24μL的净体积每天2次给药。

6.6用于6.4的组合物，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-22μL的净体积或约22μL的净体积每天2次给药。

6.7用于6.1至6.6的组合物，其中第二剂量在第一剂量的至少1小时后给药，或其中第二剂量在第一剂量的至少2小时后给药，或其中第二剂量在第一剂量的至少3小时后给药，或其中第二剂量在第一剂量的至少4小时后给药。

6.8用于6.1至6.7的组合物，其中给药第一和第二剂量之间的时间间隔不超过约8小时或不超过12小时。

6.9用于6.1至6.8的组合物，其中在治疗之前，所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎，或睑板腺功能障碍的病史至少6个月。

6.10用于6.1至6.9的组合物，其中所述治疗方法包括在至少2周、至少4周或至少8周的时间内给药所述组合物。

6.11用于6.1至6.10的组合物，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低(例如0至3.8秒)，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高(例如36至100)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iv.Schirmer试验I为10mm或更大，

v.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4或更高(例如评分为4至15)，和

vi.VAS干燥的严重程度评分高于50，例如50至100。

6.12用于6.1至6.11的组合物，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为2至3.8秒，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36至74，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9，

iv.Schirmer试验I为10mm或更大，

v.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4至11；和

vi.VAS干燥的严重程度评分为50至90。

6.13用于6.11或6.12的组合物，其中所述患者至少一只眼睛符合所有的标准(即干眼病的体征)(i)、(iii)、(iv)和(v)。

6.14用于6.11或6.12的组合物，其中所述患者符合所有标准(i)至(vi)。

6.15用于6.11或6.12的组合物，其中所述患者的特征在于至少一项选自(i)、(iii)、(iv)和(v)的标准(即与干眼病的体征相关)以及至少一项选自(ii)和(vi)的标准(即与干眼病的症状相关)。

6.16用于6.1至6.10的组合物，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低(例如0至3.8秒)，ii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iii.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4或更高(例如评分为4至15)

iv.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高(例如36至100)，

v.VAS干燥的严重程度评分高于50，例如50至100。

6.17用于6.1至6.10或6.16的组合物，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为2至3.8秒，

ii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iii.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4至11，和

iv.总眼表疾病指数(OSDI)为36至74)

v.VAS干燥的严重程度评分为50至90。

6.18用于6.16或6.17的组合物，其中所述患者至少一只眼睛符合所有的标准(即干眼病的体征)(i)、(ii)和(iii)。

6.19用于6.16或6.17的组合物，其中所述患者符合所有标准(i)至(v)。

6.20用于6.16或6.17的组合物，其中所述患者的特征在于至少一项选自(i)、(ii)和(iii)的标准(即与干眼病的体征相关)以及至少一项选自(iv)和(v)的标准(即与干眼病的症状相关)。

6.21用于6.1至6.20的组合物，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

6.22用于6.1至6.21的组合物，其中所述患者具有角膜的病况，该病况的特征在于角膜的一个或多个区的眼表损伤，例如，总角膜区和/或中央角膜区和/或鼻侧角膜区和/或颞侧角膜区。

6.23用于6.1至6.22的组合物，其中所述治疗包括减少角膜的一个或多个区的眼表损伤，例如，总角膜区和/或中央角膜区和/或鼻侧角膜区和/或颞侧角膜区。

6.24用于6.23的组合物，其中患者具有角膜的病况，该病况的特征在于眼表损伤，且其中治疗的方法包括治疗或减少以下的眼表损伤：

i.总角膜区和中央角膜区；

ii.总角膜区和鼻侧角膜区

iii.总角膜区和颞侧角膜区

iv.中央角膜区和鼻侧角膜区

v.中央角膜区和颞侧角膜区

6.25用于6.1至6.24的组合物，其中所述方法包括在患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤和/或治疗或减少一种或多种干燥症状。

6.26用于6.25的组合物，其中所述方法包括在患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤，以及治疗或减少一种或多种干燥症状。

6.27用于6.26的组合物，其中一个或多个角膜区的眼表损伤选自(a)总角膜区，(b)中央角膜区，(c)鼻侧角膜区，(d)颞侧角膜区和(e)它们的任何组合。

6.28用于6.22至6.27的组合物，其中所述眼表损伤和/或其减少由角膜荧光素染色确定，任选地其中通过荧光素染色对所述一个或多个角膜区分级是使用(美国国立眼科研究所)NEI量表进行的。

6.29用于6.25至6.28的组合物，其中所述一种或多种干燥症状选自(a)干燥的严重程度，(b)视力模糊，(c)光敏感度，(d)干燥的频率；(e)干燥意识和(d)它们的任何组合。

6.30用于6.29的组合物，其中症状(a)至(c)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(d)和(e)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

6.31用于6.11至6.30的组合物，其中所述干燥症状和/或其减少使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

6.32用于6.31的组合物，其中总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

6.33用于6.1至6.32的组合物，其中所述组合物在治疗开始后的2周内有效减轻干燥症状严重程度。

6.34用于6.33的组合物，其中所述患者的干燥症状严重程度减少至少25％。

6.35用于6.1至6.34的组合物，其中所述患者具有选自蒸发性干眼病的干燥性角膜结膜炎(干眼病)，或其中所述患者具有选自由睑板腺功能障碍引起的蒸发性干眼病的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

6.36用于6.1至6.35的组合物，其中所述患者没有患水性干眼病或水液缺乏性干眼病。

6.37用于6.1至6.36的组合物，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天。

6.38用于6.1至6.37的组合物，其中所述患者为人类患者。

6.39用于6.38的组合物，其中所述患者为女性患者。

6.40用于6.38的组合物，其中所述患者为男性患者。

6.41用于6.39或6.40的组合物，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。

6.42用于6.1至6.41的组合物，其中所述患者患有伴随疾病，例如，结膜炎、睑腺炎、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑浮肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏，或其任何组合。

6.43用于6.1至6.42的组合物，其中所述患者患有由伴随疾病的治疗引起的干燥性角膜结膜炎，例如，使用以下任何一种或多种药物的治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环抗抑郁药、降压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺剂、鼻血管收缩剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪类、阿托品阿片类(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是并行的或在先的，且进一步任选地，其中任何此类治疗是全身性的(例如，口服或肠胃外)。

6.44用于6.1至6.43的组合物，其中所述患者患有由眼外科手术干预引起的干燥性角膜结膜炎，例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术，任选地其中任何此类眼科手术为并行的或在先的。

6.45用于6.1至6.44的组合物，其中所述患者同时正在接受另一种局部眼用药物的治疗，例如，抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉药、抗组胺剂，或其任何组合。

6.46用于6.1至6.45的组合物，其中所述患者为隐形眼镜佩戴者。

6.47用于6.1至6.46的组合物，其中所述患者对干燥性角膜结膜炎(干眼病)的在先治疗不响应或响应不足。

6.48用于6.47的组合物，其中所述在先治疗包含一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂给药(例如，局部水性环孢素给药)、局部皮质类固醇给药，或局部水性人工泪液给药。

本发明使用的组合物可以试剂盒的形式向患者提供。在第六方面的进一步且相关的方面，本公开还提供试剂盒的用途，或用于以下的试剂盒：

6.49试剂盒，其包含：

a.眼用组合物，其基本上由1-全氟己基辛烷构成，或如在6.1或6.2的组合物中任一项定义的组合物，和

b.容器，其用于容纳所述组合物，

用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)，和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法中。

6.50用于6.49的试剂盒，其用于6.1至6.48中所述的方法中任一项中。

6.51用于6.49的试剂盒，其用于治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗角膜的病况的方法中。

6.52用于6.49至6.51的试剂盒，其中所述容器适于容纳至少

600-720μl的所述组合物。

6.53用于6.49至6.52的试剂盒，其中所述容器适于容纳支持每日2次治疗持续至少30天的组合物的量。

6.54用于6.49至6.53的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含适用于分配10-12μl体积的液滴、10至11μl体积的液滴或约11μl体积的液滴的液滴分配器。

6.55用于6.49至6.54的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含使用说明，且其中所述使用说明采用可读或有形的形式，优选地为印刷的形式(例如以小册子或容器标签的插页的形式提供)或以任何机器或计算机可读的形式(例如机器可读的标签，诸如条形码或QR码)表示根据6.1至6.48中所述的方法中任一项，或任选地根据前述方法4或4.1至4.61或方法5或5.1至5.59中中任一项，每天2次每日给药所述组合物。

本公开还进一步提供第七方面，与第六方面相关，关于根据以下实施方案的治疗方法：

7.1治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以每眼单滴约10-12μL每眼的剂量每天2次局部给药由1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的眼用组合物的步骤。

7.2一种用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以每眼单滴约10-12μL每眼的剂量每天2次局部给药由1-全氟己基-辛烷(F6H8)和任选地多至3重量％或多至约1重量％的2-全氟己基-辛烷的构成的眼用组合物步骤。

7.3治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗结膜或角膜的病况的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者的眼部以单滴约10-12μL每眼的剂量、每天2次局部给药由1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的眼用组合物的步骤。

7.4根据7.1、7.2或7.3的方法，其中所述组合物作为10-11μL的单滴、优选作为约11μL的单滴向患者的眼部给药。

7.5根据7.1、7.2或7.3的方法，其中所述组合物以每眼单滴的剂量、以20-24μL的净体积每天2次给药。

7.6根据7.4的方法，其中所述组合物以单滴每眼的剂量、以20-22μL的净体积或约22μL的净体积每天2次给药。

7.7根据7.1至7.6的方法，其中第二剂量在第一剂量的至少1小时后给药，或其中第二剂量在第一剂量的至少2小时后给药，或其中第二剂量在第一剂量的至少3小时后给药，或其中第二剂量在第一剂量的至少4小时后给药。

7.8根据7.1至7.7的方法，其中给药第一和第二剂量之间的时间间隔不超过约8小时或不超过12小时。

7.9根据7.1至7.8的方法，其中在治疗之前，所述患者一只或两只眼睛具有干燥性角膜结膜炎(干眼病)，或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎，或睑板腺功能障碍的病史至少6个月。

7.10根据7.1至7.9的方法，其中所述方法包括在至少2周、至少4周或至少8周的时间内给药所述组合物。

7.11根据7.1至7.10的方法，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低(例如0至3.8秒)，ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高(例如36至100)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iv.Schirmer试验I为10mm或更大，

v.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4或更高(例如评分为4至15)，和

vi.VAS干燥的严重程度评分高于50，例如50至100。

7.12根据7.1至7.11的方法，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为2至3.8秒，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36至74，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9，

iv.Schirmer试验I为10mm或更大，

v.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4至11；以及

vi.VAS干燥的严重程度评分为50至90。

7.13根据7.11或7.12的方法，其中所述患者至少一只眼睛符合所有的标准(即干眼病的体征)(i)、(iii)、(iv)和(v)。

7.14根据7.11或7.12的方法，其中所述患者符合所有标准(i)至(vi)。

7.15根据7.11或7.12的方法，其中所述患者的特征在于至少一项选自(i)、(iii)、(iv)和(v)的标准(即与干眼病的体征相关)以及至少一项选自(ii)和(vi)的标准(即与干眼病的症状相关)。

7.16根据7.1至7.10的方法，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低(例如0至3.8秒)，ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高(例如36至100)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iv.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4或更高(例如评分为4至15)

v.VAS干燥的严重程度评分高于50，例如50至100。

7.17根据7.1至7.10或7.16的方法，其中所述患者符合至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为2至3.8秒，

ii.总眼表疾病指数(OSDI)为36至74)，

iii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iv.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4至11，和

v.VAS干燥的严重程度评分为50至90。

7.18根据7.16或7.17的方法，其中所述患者至少一只眼睛符合所有的标准(即干眼病的体征)(i)、(iii)和(iv)。

7.19根据7.16或7.17的方法，其中所述患者符合所有标准(i)至(vi)。

7.20根据7.16或7.17的方法，其中所述患者的特征在于至少一项选自(i)、(iii)、(iv)的标准(即与干眼病的体征相关)以及至少一项选自(ii)和(v)的标准(即与干眼病的症状相关)。

7.21根据7.1至7.20的方法，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。7.22根据7.1至7.21的方法，其中所述患者具有角膜的病况，该病况的特征在于角膜的一个或多个区的眼表损伤，例如，总角膜区和/或中央角膜区和/或鼻侧角膜区和/或颞侧角膜区。

7.23根据7.1至7.22的方法，其中所述治疗包括减少角膜的一个或多个区的眼表损伤，例如，总角膜区和/或中央角膜区和/或鼻侧角膜区和/或颞侧角膜区。

7.24根据7.23的方法，其中患者具有角膜的病况，该病况的特征在于眼表损伤，且其中治疗的方法包括治疗或减少以下的眼表损伤：

i.总角膜区和中央角膜区；

ii.总角膜区和鼻侧角膜区

iii.总角膜区和颞侧角膜区

iv.中央角膜区和鼻侧角膜区

v.中央角膜区和颞侧角膜区

7.25根据7.1至7.24的方法，其中所述方法包括在患有睑板腺功能障碍和/或由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤和/或治疗或减少一种或多种干燥症状。

7.26根据7.25的方法，其中所述方法包括在患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤，以及治疗或减少一种或多种干燥症状。

7.27根据7.26的方法，其中一个或多个角膜区的眼表损伤选自(a)总角膜区，(b)中央角膜区，(c)鼻侧角膜区，(d)颞侧角膜区和(e)它们的任何组合。

7.28根据7.22至7.27的方法，其中所述眼表损伤和/或其减少由角膜荧光素染色确定，任选地其中通过荧光素染色对所述一个或多个角膜区分级是使用(美国国立眼科研究所)NEI量表进行的。

7.29根据7.25至7.28的方法，其中所述一种或多种干燥症状选自(a)干燥的严重程度(b)视力模糊，(c)光敏感度，(d)干燥的频率；(e)干燥意识和(d)它们的任何组合。

7.30根据7.29的方法，其中症状(a)至(c)在表示患者不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(d)和(e)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

7.31根据7.11至7.30的方法，其中所述干燥症状和/或其减少使用总眼表疾病指数(OSDI)评分进行分级。

7.32根据7.31的方法，其中总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

7.33根据7.1至7.32的方法，其中所述组合物在治疗开始后的2周内有效减轻干燥症状严重程度。

7.34根据7.33的方法，其中所述患者的干燥症状严重程度减少至少25％。

7.35根据7.1至7.34的方法，其中所述患者具有选自蒸发性干眼病的干燥性角膜结膜炎(干眼病)，或其中所述患者具有选自由睑板腺功能障碍引起的蒸发性干眼病的干燥性角膜结膜炎(干眼病)。

7.36根据7.1至7.35的方法，其中所述患者没有患水性干眼病或水液缺乏性干眼病。

7.37根据7.1至7.36的方法，其中治疗进行约至少1天，或至少5天，或至少10天，或至少30天，或至少60或至少90天。

7.38根据7.1至7.37的方法，其中所述患者为人类患者。

7.39根据7.38的方法，其中所述患者为女性患者。

7.40根据7.38的方法，其中所述患者为男性患者。

7.41根据7.39或7.40的方法，其中所述患者在治疗时的年龄为20-80岁，例如20-50岁，或20-70岁，或30-80岁，或30-50岁，或30-70岁，或40-80岁，或40-60岁，或40-70岁，或50-80岁，或50-70岁。

7.42根据7.1至7.41的方法，其中所述患者患有伴随疾病，例如，结膜炎、睑腺炎、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑浮肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏，或其任何组合。

7.43根据7.1至7.42的方法，其中所述患者患有由伴随疾病的治疗引起的干燥性角膜结膜炎，例如，使用以下任何一种或多种药物的治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环抗抑郁药、降压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺剂、鼻血管收缩剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪类、阿托品阿片类(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是并行的或在先的，且进一步任选地，其中任何此类治疗是全身性的(例如，口服或肠胃外)。

7.44根据7.1至7.43的方法，其中所述患者患有由眼外科手术干预引起的干燥性角膜结膜炎，例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术，任选地其中任何此类眼科手术为并行的或在先的。

7.45根据7.1至7.44的方法，其中所述患者同时正在接受另一种局部眼用药物的治疗，例如，抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉药、抗组胺剂，或其任何组合。

7.46根据7.1至7.45的方法，其中所述患者为隐形眼镜佩戴者。

7.47根据7.1至7.46的方法，其中所述患者对干燥性角膜结膜炎(干眼病)的在先治疗不响应或响应不足。

7.48根据7.47的方法，其中所述在先治疗包含一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂给药(例如，局部水性环孢素给药)、局部皮质类固醇给药，或局部水性人工泪液给药。

在第七方面的进一步且相关的方面，本公开还进一步提供根据以下实施方案的治疗的方法：

7.49治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗睑板腺功能障碍和/或治疗结膜或角膜的病况的方法，或如方法7.1至7.41中任一项所定义的方法，其中所述方法包括向患者给药基本上由1-全氟己基辛烷构成的眼用组合物，或如在7.1或7.2的组合物中任一项定义的组合物，其中所述组合物作为试剂盒提供，其包含：

a.眼用组合物，其基本上由1-全氟己基辛烷构成，或如7.1或7.2所定义，和

b.容器，其用于容纳所述组合物。

7.50根据7.49的方法，其中所述方法如方法7.1至7.48中任一项所定义。

7.51根据7.49的方法，其中所述方法包括治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗角膜的病况。

7.52根据7.49至7.51的方法，其中所述容器适于容纳至少600-720

μl的所述组合物。

7.53根据7.49至7.52的方法，其中所述容器适于容纳支持每日2次治疗持续至少30天的组合物的量。

7.54根据7.49至7.53的方法，其中所述试剂盒进一步包含适用于分配10-12μl体积的液滴、10至11μl体积的液滴或约11μl体积的液滴的液滴分配器。

7.55根据7.49至7.54的方法，其中所述试剂盒进一步包含使用说明，且其中所述使用说明采用可读或有形的形式，优选地为印刷的形式(例如以小册子或容器标签的插页的形式提供)或以任何机器或计算机可读的形式(例如机器可读的标签，诸如条形码或QR码)表示根据7.1至7.48中所述的方法中任一项，或任选地根据前述方法4或4.1至4.61或方法5或5.1至5.59中任一项，每天2次每日给药所述组合物。

尽管在本领域中已经描述了半氟化烷烃，例如在EP-A 2 335 735中描述了半氟化烷烃作为用于局部治疗诸如干燥性角膜结膜炎的病况的眼科药物的有用载体，本发明基于当以适当的剂量方案给药时半氟化烷烃可使某些眼部组织富集半氟化烷烃的意外发现。已发现，即使向角膜表面或结膜局部给药，半氟化烷烃也定位于某些眼部组织并使其富集，例如上眼睑和/或下眼睑的睑板腺。这导致半氟化烷烃在此类组织中积聚，形成“贮库”，该“贮库”可将半氟化烷烃从贮库释放回眼表，例如角膜或结膜。该作用是半氟化烷烃自眼部组织贮库的延迟释放之一，从而导致在给药一定剂量的包含半氟化烷烃的眼用组合物之间维持治疗有效浓度的半氟化烷烃。与眼用组合物的初始剂量结合，其作用是半氟化烷烃的持续释放之一，这种持续释放是在滴眼剂给药后不久开始并一直持续到富集的眼部组织耗尽其半氟化烷烃储存，或者，当遵循多次或连续给药方案时，每次给药新剂量的眼用组合物，使眼部组织重新富集半氟化烷烃，从而使眼部组织连续富集半氟化烷烃。

本公开还基于以下发现：包含半氟化烷烃的组合物可以以每天少于4次的剂量方案给药。作为标准治疗方案，每天每眼单滴10-11μl的4次剂量方案施用被认为是有效的。例如，在伴随F6H8产品组合物的给药说明书中，受试者被指导每天4次给药F6H8的组合物的滴剂，除非医师另有建议。出乎意料的是，已发现，降低的给药频率也可以提供相似的治疗结果。预料不到的是，还发现，使用每天2次的降低给药频率，在此方案下，作为干眼患者经历的症状，干燥的严重程度可在开始治疗后两周内明显降低。

本公开的一个实施方案中，本发明所使用的组合物可在至少2周或至少4周或至少8周的治疗期内给药。在另一个实施方案中，当干眼病的症状或体征例如眼表损伤持续存在时，如本文所述方法中任一项所确定的，可连续给药如本文所述用于治疗干眼病病况和病症的药物组合物。

减少包含半氟化烷烃的组合物的量不仅在经济上是有益的，而且由于减少了与化合物的接触，还可具有减少患者在接受治疗时可能发生的任何不良事件(若存在)的发生可能性的效果。与每天4次给药方案相比，每天2次给药(BID)的降低的给药频率对于患者而言也将更加方便，因此可增加患者依从的可能性。此外，在由睑板腺功能障碍引起的干眼病和/或干眼病的体征和/或症状已经减轻到不需要更频繁地给药组合物的程度的情况下，BID治疗对于患者而言是方便的。

干燥性角膜结膜炎是如上所述的复杂、多层面的疾病或病况。其还称作干眼综合征、干眼病(DED)或泪液功能障碍综合征。缺水性DED和蒸发性DED在干燥性角膜结膜炎的范围内，且形成其特定的亚型。舍格伦综合征、泪腺不足、睑板腺疾病、睑板腺功能障碍及其它病况都落在干燥性角膜结膜炎的范围内，是其直接或间接原因。

睑板腺疾病涵盖了广泛的睑板腺病症，其包括瘤形成和先天性病症。另一方面，睑板腺功能障碍被理解为睑板腺的异常，其通常以腺管阻塞和/或腺体分泌的变化(定性和/或定量)为特征。通常，引起或导致脂质向泪膜的异常、减少或增加的递送的病况或疾病状态可引起干燥性角膜结膜炎及其有关症状。

干燥性角膜结膜炎的症状包括眼部干燥、发痒、砂砾感或沙质感；异物感；疼痛或酸痛；刺痛或灼痛；瘙痒；眨眼增加；眼疲劳；畏光；视力模糊；发红；粘液排出；隐形眼镜不耐受；过度反射流泪。除了描述的干燥性角膜结膜炎症状外，患有睑板腺功能障碍的患者还会出现瘙痒、发红、肿胀、疼痛或酸痛、排出物积聚或结痂的症状，特别是在睑缘。应理解的是，并非所有患有干燥性角膜结膜炎的患者都同时表现出所有症状。因此，目前没有用于诊断该疾病的统一标准。还应理解的是，患者可患有干燥性角膜结膜炎的一种或多种亚型，或引起干燥性角膜结膜炎的一种或多种病况或疾病途径。然而，重要的是要注意，在本发明的范围内，可解决干眼病的任何方面、症状或病理生理后果。

半氟化烷烃是直链或支链烷烃，其中一些氢原子已被氟取代。本发明中使用的半氟化烷烃(SFA)由至少一个非氟化烃链段和至少一个全氟化烃链段构成，并且具有通式F(CF₂)_n(CH₂)_mH。在本文中可以使用的另一种命名法是指具有以上两种链段的上述SFA，称为RFRH，其中RF表示全氟化烃链段，RH表示非氟化链段。另外，这些化合物也可以称为FnHm，其中F表示全氟化烃链段，H表示非氟化链段，且n和m为各个相应链段的碳原子数。例如，F6H8用于表示1-全氟己基辛烷。此外，这种命名法通常用于具有线性链段的化合物。因此，除非另有说明，否则应假定F3H3表示1-全氟丙基丙烷，而不是2-全氟丙基丙烷、1-全氟异丙基丙烷或2-全氟异丙基丙烷。

在一些实施方案中，如本公开的上下文所定义的包含半氟化烷烃的组合物不含活性成分或是不含药物的组合物，即不含任何可用于眼科治疗的药学活性药物。在特定的实施方案中，所述组合物不含或排除治疗有效量的任何活性成分或药学活性药物物质，即例如可用于眼科治疗的任何活性成分或药学活性药物物质。如本文所用，活性成分是指可用于病况或疾病的预防、诊断、稳定、治疗或一般而言的管理的任何类型的药物活性化合物或衍生物。治疗有效量是指可用于产生所需药理作用的剂量、浓度或强度。如本文所用，“不含活性成分”或“不含药物物质”或“不含任何可用于眼科治疗的药学活性药物”或其类似变体的本公开的组合物是包含至少一种或多种半氟化烷烃、但不包含任何其它例如可用于眼科治疗或对眼科治疗有活性的药学活性成分或药物物质的组合物。

在一些实施方案中，本发明的SFA为式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，特别是式F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₈H的SFA。在特定的实施方案中，SFA为F(CF₂)₆(CH₂)₈H。

在其它实施方案中，本发明的组合物可由半氟化烷烃1-全氟己基辛烷以及任选的基于组合物的总重量的多至3重量％的2-全氟己基辛烷构成。2-全氟己基辛烷为式F(CF₂)₆-CH(CH₃)(CH₂)₆H的半氟化烷烃。在进一步的实施方案中，组合物可由1-全氟己基辛烷以及多至2重量％的2-全氟己基辛烷或多至1重量％的2-全氟己基辛烷构成。在其它实施方案中，本发明的组合物可基本上仅由半氟化烷烃F(CF₂)₆(CH₂)₈H构成。

如本文所用，术语“重量％”是指组分的重量占总体测定的组合物的重量的百分比分数。关于参数诸如重量％之前的术语，包括精确值以及落入通常在参数的测量和测定中观察到的可变程度内的任何值，该测量和测定包括本领域已知的标准技术和设备。

在一些实施方案中，所述组合物还可包括第二种SFA，其为式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，其中n是4至8范围内的整数，且m是5至10的范围内的整数，尤其包括F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H、F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H、F(CF₂)₈(CH₂)₈H和F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H。在包含两种的SFA实施方案中，SFA可以以至少约3:1，例如，至少约50:1或至少约30:1，或至少约10:1的重量比存在。

液体SFA具有化学和生理惰性，无色且稳定。其典型密度为1.1至1.7g/cm³(例如F6H8的密度为1.35g/cm³)，且其表面张力可低至19mN/m。F(CF₂)_n(CH₂)_mH类型的SFA不溶于水但也有些两亲性，其亲脂性的增加与非氟化链段的大小的增加相关。

商业上已将RFRH类型的液体SFA用于展开和重新应用视网膜，用于长期填塞作为玻璃状液(vitreous humour)替代物(H.Meinert等人，European Journal ofOphthalmology，Vol.10(3)，pp.189-197，2000)，并作为玻璃体视网膜手术后残留硅油的冲洗液。在实验上，它们也已被用作血液替代物(H.Meinert等人，Biomaterials，ArtificialCells，and Immobilization Biotechnology，Vol.21(5)，pp.583-95，1993)。这些应用已将SFA确定为生理耐受性良好的化合物。

如临床前测试所示，眼睛对SFA的耐受性良好。相比之下，在局部向眼部给药时，有机或非水溶剂(可能油性化合物除外)通常会非常刺激或甚至造成严重伤害。

此外，与局部使用的眼用组合物中的油性载体或媒介物相比，SFA的折射率在1.29至1.35范围内，这与视力影响最小的目标更好地兼容，因此引起些许模糊或不引起模糊。

当向眼部给药时，本发明的SFA组合物具有几种有用的功能效果。半氟化烷烃能够与非极性和亲脂性物质很好地混合和/或溶解。据建议，在本发明的上下文中定义的SFA，例如，选自F(CF₂)₄(CH₂)₅H(F4H5)、F(CF₂)₄(CH₂)₆H(F4H6)、F(CF₂)₆(CH₂)₆H(F6H6)、F(CF₂)₆(CH₂)₈H(F6H8)和F(CF₂)₈(CH₂)₈H(F8H8)的SFA，例如，F4H5或F6H8，或F6H8，可对于溶解睑脂脂质和去除堵塞的睑板腺管中产生的异常和阻塞性睑脂特别有用。

睑脂是睑板腺管的脂质分泌物，且通常以透明液体的形式分泌，该液体包含极性和非极性脂质例如胆固醇和蜡酯、酰基甘油酯、游离脂肪酸和磷脂的复杂混合物。在其功能障碍的状态下，产生睑脂的腺体可表达那些脂质的具有改变组成的分泌物，其表现出增加的粘度并且还可包含颗粒状细胞物质。此类分泌物可阻塞腺管，可无法有效形成功能稳定且连续的泪膜脂质层，导致脂质泪膜缺乏以及干燥性角膜结膜炎的病况和症状。如本发明的上下文中所定义的包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的半氟化的眼用组合物有效地溶解睑脂，尤其是有效地溶解阻塞睑板腺和/或睑板腺管的异常(例如，粘性)睑脂。

另外，本发明的眼用组合物还可以作为泪膜脂质层的替代、替代物或补充。对于患有干眼症状的患者，本发明的SFA组合物可具有润滑以及保护作用。据信，SFA组合物能够在角膜表面上形成保护膜，并防止泪膜的水性蒸发性损失。

在一个实施方案中，本公开中定义的眼用SFA组合物可作为泪膜脂质层的替代、替代物或补充，例如作为润滑剂和/或形成保护膜，并且还有效地溶解睑脂，尤其是有效地溶解阻塞睑板腺和/或睑板腺管的异常(例如，粘性)睑脂。

此外，SFA表现出显著的润湿和铺展行为，由此它们可以快速有效地铺展在角膜的表面和结膜上。这种显著的润湿和铺展行为使SFA迅速而完全地从所给药的滴眼剂中分散开，进一步使SFA可进入上眼睑和/或下眼睑上的睑板腺管。SFA由于其高溶解能力，可渗透在睑板腺功能障碍(MGD)或疾病中普遍存在的睑脂栓塞，从而溶解并除去栓塞，恢复适当的睑板腺功能。

润湿是指当两个分子靠在一起时由分子间相互作用使液体建立并维持与固体表面的接触的能力。粘合力和内聚力之间的平衡决定了润湿度。相对于内聚力，粘合力越高，则越多的液滴将铺展遍及固体材料表面。相反，液体内非常高的内聚力将导致液滴形成球形，从而避免与表面接触。相似地，铺展还可发生在彼此处于接触状态的两种液体的界面上。

润湿和铺展的量度是接触角θ。接触角是液体-蒸气界面遇到固体-液体或液体-液体界面时的角度。液滴向外铺展的趋势随接触角减小而增加。因此，接触角提供润湿性的反向量度。

小于90°的低接触角表示高的润湿性和/或铺展，而较高的接触角表示差的润湿性和铺展。完美的润湿和铺展导致接触角为0°，也记录为没有可测量的接触角。

这种包含SFA的眼用组合物的增强的铺展行为和稳定的膜性质对于治疗干眼病特别有利。给药至眼表的液滴可导致SFA混合物组合物在角膜表面上快速铺展并形成膜。不会立即破裂的稳定膜可为眼表提供更持久的润滑效果。有效的铺展不仅使SFA更有效地分布在眼表上，而且可分布至更远的眼部组织，例如睑板腺或泪腺。

其结果之一是显著减少了对患者眨眼机制的依赖(这种机制可能无效或受患病状态的阻碍)，从而使组合物铺展在眼表上。据信，与通常的水基且具有较差铺展行为的常规制剂相比，本发明的组合物因而可更有效地向眼表给药。因此，使用这些组合物可实现对干眼给药用于缓解的频率降低。

特别地，以上实施方案中描述的本发明的组合物可以用于治疗对治疗睑板腺功能障碍或由睑板腺功能障碍引起或加重的干眼病的传统物理方法无响应的患者，例如睑脂的物理或强迫表达或来自睑板腺的睑脂阻塞，施加热敷，例如对眼睑施加热敷(热疗法)，同时进行物理表达和热疗法、眼睑擦洗或睑板腺口的管内探查。对治疗无响应可指在尽管有规定或建议的治疗期，例如使用传统的治疗方法，但是患者的睑板腺功能障碍及其有关症状的持续病况、进展或复发的情况。本发明的组合物和治疗方法的使用可用来代替这种疗法，或者也可作为这种传统方法的替代性疗法，这些传统方法通常可能需要在医生诊室进行并且由于应用这些物理方法导致的疼痛而难以忍受和/或不方便。

在另一个方面，本发明的组合物可用于治疗上述实施方案中所述的病况，其中所述患者对使用水性眼用滴眼组合物的治疗不响应。特别地，所述组合物可用于治疗患有睑板腺功能障碍的患者，并且该患者对用水基眼科滴眼组合物(例如乳液或水性溶液(例如泪液补充剂或泪液替代物))治疗无响应，并且该患者尽管经过此类组合物的疗程，但仍可具有干眼病或MGD或其症状的持续的病况、进展或复发。

使用包含SFA的眼用组合物的另一个优点是，当从常规滴管(例如常规眼用滴管)中分配时，SFA能够形成非常小的液滴，例如约10-11μl体积的液滴。约10-11μl的F6H8的液滴体积转化为13.5-14.85mg的单一剂量(其中F6H8密度＝1.35g/ml)。不受理论的束缚，据信，小液滴尺寸是SFA在其密度、粘度和表面张力方面的独特性质相互作用的结果。据信，对于眼部的局部给药而言，小液滴或小体积给药是非常有利的，因为泪囊接收和保持液体(fluid)的容量非常有限。实际上，十分常见的是，基于水或油的常规滴眼制剂的给药立即导致排出大部分所给药的药物以及一些泪液。同时，存在一些给药剂量将通过鼻泪管全身性吸收的风险。

本发明还提供了配制微生物学稳定的非水性眼用组合物的手段。水性眼用组合物易受细菌污染。相比之下，SFA具有抑菌特性，不支持微生物生长。因此，可配制对许多患者、特别是患有干燥性角膜结膜炎的患者具有更好耐受性的不含防腐剂的眼用组合物。这种组合物也不会在患有例如睑板腺阻塞或堵塞的患者中促进睑缘的细菌感染。

眼部组织包括眼部解剖结构的任何表面，或者可被(即通过非手术方式)局部暴露。任选地，将所述组合物作为单滴给药至角膜或结膜。眼部组织包括但不限于角膜、结膜(球结膜和睑结膜)、泪腺(包括泪道和泪囊)、睑板腺和巩膜。

在一些实施方案中，本发明的组合物可用于减轻或缓解与眼部症状有关的眼部病症或病况，包括干燥性角膜结膜炎和睑板腺功能障碍。例如，除包含活性成分的、给药频率通常受耐受性或安全性考量限制的药物外，还可使用本发明的组合物。所述组合物可减轻或缓解任何与疾病无关的眼部的干燥感、刺激性或不适感。所述组合物可与含药物活性成分(例如免疫抑制剂滴眼剂)的眼用组合物同时使用或与之组合使用，其旨在治愈或治疗眼科疾病的根本致病途径。

在一些实施方案中，本发明的组合物可用作眼部或眼部组织的清洁溶液。所述组合物用于清洁或帮助去除或洗去任何累积的碎屑或排出物，诸如眼睑、睑缘、睫毛或眼缝的睑脂分泌物。与水性制剂相比，SFA组合物能够更容易地铺展，因此能够到达眼睑解剖结构更难以接近的区域。在一个特定的实施方案中，用作清洁溶液的组合物被配制成喷雾剂进行给药。这可用于不愿意或无法通过滴眼剂应用所述组合物的患者。

任选地，本发明的组合物是高度稳定的、无水的、无防腐剂的。

任选地，在SFA组合物中可使用一种或多种其它赋形剂。除SFA以外，其它赋形剂也可导致患有干燥性角膜结膜炎、相关病况及其相关症状的患者的泪膜和泪膜脂质层不足。在一些实施方案中，赋形剂具有生物相容性并可被眼睛耐受，且为液体和/或在SFA中可溶和可混溶。特别地，赋形剂任选地选自脂质、油、亲脂性维生素、润滑剂、粘度剂、抗氧化剂、表面活性剂及其两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，组合物还可包含所需或有用的其它赋形剂，例如酸、碱、电解质、缓冲液、溶质、抗氧化剂、稳定剂、增效剂以及在特定情况下需要的防腐剂。组合物可配制成作为液体溶液、凝胶剂或喷雾剂来给药。它们可通过用于制造所述液体溶液、凝胶或喷雾剂的公知技术来制备。

如本文所用，术语“富集”是指SFA在眼部组织中的临时存储，其作为局部眼用组合物被给药和递送，而与所讨论的组织先前是否保留或存储过任何SFA无关。可富集SFA的组织任选地包括结膜、角膜、泪腺和/或睑板腺。如本文所用，组织富集SFA的重量百分数是指相对于组织的总重量在组织中测量的SFA的重量。

组织的SFA富集是取决于所给药的组合物的性质、组合物所给药的组织的性质、特别是取决于用于给药组合物的给药方案的性质。技术人员将认识到的是，现有技术不会使得“包含半氟化烷烃的液体局部眼用组合物的给药导致任何眼部组织的这种半氟化烷烃富集”是显而易见的。例如，不受理论的束缚，可预期的是，若眼用组合物的给药太稀少或体积太小，则无法将足够的SFA递送至眼部而导致眼部组织的富集。此外，所述组合物的其它组分，诸如表面活性剂或水可影响SFA分配至并富集于特定眼部组织的能力。此外，剂量太大(例如，液滴太大，例如，液滴体积大于30μl)可导致不必要的眨眼，从而减弱SFA富集于眼部组织的能力。

技术人员还将认识到的是，液体局部眼用组合物通常在眼中具有短的停留时间。眼部周围的腺体不断产生泪液和油脂，这些泪液和油脂会通过泪器不断从角膜上被洗去。机械搅动和眨眼可进一步减少此类组合物与眼部组织接触的停留时间。这是许多常见的局部眼部治疗需要每天多次给药的原因。眼部组织以足以使组合物的活性组分连续、延迟释放回到眼表的程度富集眼用组合物缓解了这一问题。

本文所描述的所有专利、出版物及其它参考文献均通过引用整体并入本文。

实施例

实施例1：向兔眼部局部给药后¹⁴C-F6H8的药代动力学和分布

为了评估向荷兰带纹(经着色的)雌性兔局部眼部给药¹⁴C-1-全氟己基辛烷(F6H8，)后的眼部组织分布，进行此项研究。

在给药的第1天，将5.474mL的¹⁴C-F6H8与9.526mL的F6H8合并。将剂量配方磁力搅拌，且其表现为无色溶液。将剂量制剂分装入小瓶中，以提供每天一小瓶进行剂量给药，并将其保存在约-20℃。剂量给药前，每天解冻一小瓶。在两次给药之间，在不使用时，将小瓶封盖并保存在约5℃。

在第1天和第5天剂量给药的之前和之后，从剂量制剂中取双份称重的等分试样，并通过液体闪烁计数(LSC)进行分析以确定放射性浓度和均一性。

通过用HPLC分析给药前和给药后的等分试样，证明给药条件下测试制品的稳定性。

剂量给药前动物不禁食。所有动物每只眼睛均接受单一35μL-滴剂的剂量制剂，右眼先给药。所有收集时间均基于第二只(左)眼睛最后一次给药的时间(如适用)。

眼部局部剂量通过正排量微量吸液管给药于角膜的中央或上端，并使其铺展在整个眼表。给药剂量后，使眼睛自然闭合。然后约束每只动物约1分钟，以防止揉搓眼睛。

收集泪液和眼部组织：在单一剂量或多剂量方案的最后剂量之后，在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时的每个时间点从每组两只动物中收集泪液。使用不含染料的TearFlo Test(TFT)条收集泪液。对每个时间点的每只眼睛使用一条试纸。收集后，将装有试纸条的管放在干冰上或在约-70℃的温度保存直至进行分析。

在处死时，摘除两只眼睛，且收集眼部组织，包括水状液、结膜(球结膜)、结膜(睑结膜)、泪腺(副泪腺)、泪腺(主泪腺)、睑板腺(睑板)、脉络膜-视网膜色素上皮(脉络膜-RPE)、角膜、虹膜-睫状体(ICB)、视网膜、巩膜(前巩膜)、巩膜(后巩膜)和玻璃状液。

放射分析：使用Ultima Gold XR或Hionic Fluor闪烁混合液(Perkin Elmer)，在2900TR型液体闪烁计数器(Packard Instrument Company)中分析所有样品的放射性至少5分钟或100,000次计数。除非将整个样品用于分析，否则在放射分析之前将每个样品均质化。若样本大小允许，则所有样本均一式两份进行分析。

对于结膜(球结膜和睑结膜)、角膜、泪腺(主泪腺)、睑板腺、视网膜和巩膜(前巩膜和后巩膜)，将每个样品在2M氢氧化钠/乙醇(80:20，v:v)中消化，并在室温或在设置为不高于30℃的烤箱中保持直至溶解。添加闪烁混合液，将样品振荡并直接通过LSC分析。

对于泪腺(副泪腺)，将每个样品在2M氢氧化钠/乙醇(80:20，v:v)中消化，并在室温或在设置为不高于30℃的烤箱中保持直至溶解。通过混合将样品均质化，并通过LSC直接分析一式两份称重的等分试样。

对于泪液，添加至少10mL的Ultima Gold XR闪烁混合液，然后将样品振荡并通过LSC分析。

定量的放射自显影：将动物用戊巴比妥钠安乐死，并通过心脏穿刺收集血液。采血后立即将动物冷冻以进行定量的放射自显影。冷冻的头部被包埋在冷却的羧甲基纤维素中并冷冻成块。在Leica CM 3600低温切片机中，将适当的切片收集在厚度为40mm的粘胶带上。将装好的切片与强化的血液标准品一起在磷光成像屏幕上暴露4天，以进行图像分析软件的后续校准，然后使用Typhoon扫描仪进行扫描。使用InterFocus ImagingLtd.MCID^TMAnalysis软件对放射自显影标准图像数据进行采集，以创建校准的标准曲线。分析指定的组织和体液。从每个标准曲线以纳居里/克内插组织浓度，然后根据测试物的比活度将其换算为ng当量/g。

单次局部眼部给药，眼部组织的放射分析：兔的两只眼睛均接受单次局部眼部给药。目标剂量水平为45.6mg/眼(25μCi/眼)。在35μl的¹⁴C-F6H8的单一局部眼部给药之后，在给药0.25、0.5、1、2、4、8和24小时后，每个时间点以稀疏采样方式处死两只动物。处死时，从所有动物中收集眼部组织(包括在处死前收集的泪液)。

表1.在向雌性荷兰带纹兔单次局部眼部给药¹⁴C-F6H8后的特定的时间，通过液体闪烁计数确定的眼部组织(球结膜、睑结膜、角膜、前巩膜、睑板腺、副泪腺、主泪腺、泪液)中的平均放射性浓度：

在眼睛的前部观察到雌性荷兰带纹兔的眼部组织中物质相关性¹⁴C-F6H8的最高浓度(通过放射分析确定)。在给药后0.25至4小时之间，最高平均浓度(>1000ng当量¹⁴C-F6H8/g)依次为泪液(2390000)>睑板腺(294000)>睑结膜(14200)>角膜(8230)>球结膜(5450)>副泪腺(4280)>主泪腺(4130)>前巩膜(2270)。浓度随时间下降，特别是在所有这些组织中给药后8小时内，在给药后24小时仍可检测到背景水平。

在玻璃状液和视网膜中观察到低水平的放射性，表明物质相关性¹⁴C-F6H8在这些组织内的一些次要分布。在虹膜-睫状体和脉络膜-视网膜色素上皮中未检测到放射性。到目前为止，在泪液、睑板腺和前部组织中观察到物质相关性¹⁴C-F6H8的最高暴露。

单次局部眼部给药，眼部组织的定量放射自显影：对雌性荷兰带纹兔单次局部眼部给药35μl的¹⁴C-F6H8后，通过放射自显影对整个头部进行分析，显示放射分析后观察到的在眼部组织中的分布相当。在前部组织中发现最高浓度(>10000ng当量¹⁴C-F6H8/g)依次为睑缘(443000)>内眼睑(171000)>角膜(33500)。具有高浓度的其它组织为外眼睑皮肤、鼻泪管和鼻甲。

多次局部眼部给药：兔接受连续4天每天2次(相距约12小时±20分钟)双眼给药35μl的¹⁴C-F6H8，第5天早上向双眼单次给药(共9次给药)。每次给药时的给药剂量水平约为47mg/眼，相当于29mCi/眼。在研究第5天的最后给药之后，在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，每个时间点以稀疏采样方式处死两只动物。处死时，从所有动物中收集眼部组织(包括在处死前收集的泪液)。

表2.在向雌性荷兰带纹兔多次局部眼部给药¹⁴C-F6H8后的特定的时间，通过液体闪烁计数确定的眼部组织(球结膜、睑结膜、角膜、前巩膜、睑板腺、副泪腺、主泪腺、泪液)中的平均放射性浓度：

在多次局部眼部给药35μl的¹⁴C-F6H8后，再次在泪液、睑板腺、球结膜和睑结膜以及角膜中观察到眼部组织中的最高浓度，这表明物质相关性¹⁴C-F6H8的暴露和分布大多发生在眼睛的前部。浓度随时间下降，特别是在所有这些组织中给药后的8小时内，但在给药后24小时仍可检测到。最高平均浓度(>5000 ng当量¹⁴C-F6H8/g)依次为泪液(2330000)>睑板腺(222000)>角膜(27600)>睑结膜(14000)>副泪腺(9280)>主泪腺(8890)>球结膜(8290)，并在给药后0.25至4小时之间观察到。在此，与单次局部眼部给药相比，通过多次局部眼部给药方案检测到更高浓度的¹⁴C-F6H8。

实施例2

为了评估1-全氟己基-辛烷(F6H8，)对轻度至中度干眼病患者的泪膜厚度的影响，进行此项研究。在此将1-全氟己基-辛烷的给药与Hydrabak(0.9％氯化钠，Laboratoires Théa)进行比较。

48名患者(安全人群)随机(1:1比例)接受F6H8或Hydrabak。在每只眼睛中滴入一滴F6H8(液滴体积＝10-11μl)或Hydrabak，每天4次，持续30天。在第1次随访(第0天，基线)、第2次随访(15±2天)和第3次随访(30±3天)记录DED相关性临床指标。主要结果变量包括通过高分辨率光学相干断层扫描(OCT)测量的泪膜厚度(TFT)，而次要结果变量包括泪膜的脂质层厚度(LLT)(使用LipiView干涉仪)、使用Bon Antares泪膜地形图仪的无创泪液破裂时间(NITFBUT)、使用LipiView干涉仪的动态睑板腺成像(DMI)、眨眼频率(使用LipiView干涉仪)、干眼视觉模拟量表(VAS)、角膜荧光素染色、结膜丽丝胺绿染色、Schirmer I测试，泪膜破裂时间(TFBUT)、眼表疾病指数(OSDI)、不良事件(AE)等。

研究通过证明F6H8在DED患者中相对于盐水溶液(Hydrabak)增加了泪膜厚度(TFT)，从而达到了其主要目标。最初的MMRM分析表明，对于48名安全人群的受试者，使用F6H8的泪膜厚度自基线的相对变化(％)明显高于Hydrabak。

在第1次随访的单次给药后，滴注后F6H8暂时地增加泪膜厚度(TFT)(参见表3)。

表3：在比较F6H8和Hydrabak的研究的第1次随访的单次给药后，基于给药前基线测量值的相对变化，得出泪膜厚度(TFT)测量值。滴注后立即(即10分钟)观察到泪膜厚度(TFT)增加，表示明显的早期起效。

多次给药后，F6H8随着时间的推移逐渐增加泪膜厚度，在研究末尾、4周的治疗后达到最大效果(第3次随访)，这与F6H8通过支持脂质层防止蒸发的起效模式一致。根据事后分析中计算的主要功效混合模型重复测量分析(MMRM)，每次随访估算的最小二乘均方差证实了这种潜在的持续效果。在研究期间，这些估计值表明，使用F6H8的泪膜更明显且逐渐增厚，对于48名安全人群的受试者，在第1次随访时为1.29％，在第2次随访时为4.33％，在第3次随访时达到了显著水平6.42％。

表4：与Hydrabak相比，多次给药F6H8后，基于相对于基线给药前测量值的相对变化的泪膜厚度(TFT)测量值。经过4周的治疗(第3次随访)，观察到TFT在研究末尾时随时间逐渐增加，效果最大。与对Hydrabak观察到的相比，与基线给药前测量值相比的相对变化显著。

F6H8组在第2次和第3次随访时，给药前脂质层厚度(LLT)的增加进一步证实了DED患者泪膜的总体改善。对滴入前记录的值的事后MMRM分析表明，F6H8的LLT自基线的相对变化(％)显著高于Hydrabak，估算的最小二乘均方差为16.34％。

表5：基于与研究首次给药前早晨确定的基线给药前测量值相比的相对变化，F6H8或Hydrabak的脂质层厚度(LLT)测量值。与2周时Hydrabak的LLT时相比，观察到明显的早期起效。

与基线相比，两个治疗组的其它体征终点(荧光素角膜染色，TFBUT)以及症状终点(OSDI，VAS)均得到改善。尽管在第3次随访时对于大多数参数而言，对照部分中的Hydrabak效果也与F6H8效果相似。F6H8组的角膜染色倾向于更强地降低。与Hydrabak组相比，F6H8组在4周的整个研究过程中显示出更加可持续的改善效果。

总体而言，通过证明F6H8增加泪膜厚度和脂质层厚度，本研究达到其主要目标。这种效果会随着时间的推移而逐渐建立，并在4周研究的末尾达到其表观最大值，这与F6H8通过补充和增强脂质层而防止蒸发的起效模式一致。一致地，在F6H8组中观察到的LLT的增加进一步证实了总体观察到的泪膜的改善。因为所有已记录的不良反应/器械不良反应均较轻且发生率较低，所以F6H8在DED患者中表现为安全且耐受性良好。

实施例3

二期、多中心、随机、双盲、盐水对照研究用于评价在两种不同的给药方案下1-全氟己基辛烷(NOV03；F6H8)对干眼病(DED)的体征和症状的影响。该研究在美国的11个研究城市进行。该研究由相应的伦理委员会审查和批准，并在www.clinicaltrials.gov(NCT03333057)上注册。

进行这项研究旨在评价与盐水相比，两种不同给药方案的F6H8对干眼病的体征和症状的安全性、功效和耐受性。

研究受试者在第1、15、30和60天的4次随访阶段接受以下治疗中的一种：

(1)F6H8(NOV03)，每天4次(QID)；

(2)F6H8(NOV03)，每天2次(BID)；

(3)盐水溶液(0.9％氯化钠溶液)，每天4次(QID)；

(4)盐水溶液(0.9％氯化钠溶液)，每天2次(BID)。

在BID治疗中，研究受试者每天2次向每个下眼睑结膜穹隆处双侧滴入一滴。滴入的F6H8滴液体积为约10-12μl，换算为13.5-16.2mg的单一剂量(F6H8密度＝1.35g/ml)。

每次随访时，都要评估广泛的DED相关临床指标，包括不良事件询查、视敏度、睑板腺评估、眼表疾病指数(OSDI)、针对干燥的严重程度的视觉模拟量表(VAS)(烧伤/刺痛、粘腻感、异物感、瘙痒、视力模糊、光敏感度以及疼痛和干燥频率)、泪膜破裂时间(TFBUT)、荧光素染色角膜NEI中央区、荧光素染色角膜NEI下部区、角膜和结膜丽丝胺绿染色(Oxford)、Schirmer试验I。

结果表明，用F6H8进行BID治疗——涉及每天给药20-24μl(BID)的F6H8——改善了干眼病的体征和/或症状。此外，每天2次安排(BID)显示出不良反应较少的趋势。

每天2次治疗的受试者入选和排除标准如下：

入选标准：

·受试者必须：

·年满18岁。

·提供书面知情同意书。

·在第0次随访之前的至少6个月，受试者报告双眼有干眼病的病史。

·在第0次随访和第1次随访时，泪膜破裂时间(TFBUT)≤5秒。

·在第0次随访和第1次随访时，总眼表疾病指数(OSDI)≥25。

·在第0次随访和第1次随访时，Schirmer试验I≥5mm。

·在第0次随访和第1次随访时，睑板腺功能障碍(MGD)定义为MGD评分≥3(将评价下眼睑上5个中央腺的分泌物，每个的评分为0-3；0＝正常，1＝厚/黄色，发白、颗粒状2＝糊状物；3＝无/堵塞；总评分范围为0-15)。

·在第0次随访和第1次随访时，根据美国国立眼科研究所(NEI)分级，总角膜荧光素染色评分为4≤X≤11(即下角膜区、上角膜区、中央角膜区、鼻侧角膜区和颞侧角膜区的总和)。

·在第0次随访和第1次随访时，至少有一只眼睛(同一只眼睛)满足以上d、f、g和h的所有标准。

·能够并愿意遵循指示，包括参与所有研究评估和随访。

排除标准：(节选)

·怀孕、哺乳或计划怀孕的女性

·若有生育能力，不愿在筛查和最后一次随访时提交血液妊娠试验(或提前终止随访)，或不愿使用可接受的节育手段

·筛查时，具有临床意义的裂隙灯发现或眼睑解剖异常

·眼部/眼周恶性肿瘤

·疱疹性角膜炎病史

·活跃性眼部过敏或预期在研究期间会活跃的眼部过敏

·持续的眼部或全身感染

·在筛查前一个月内配戴隐形眼镜或研究期间预期使用隐形眼镜

·前6个月内进行了眼内手术或眼部激光手术，或已计划在研究期间进行眼部和/或眼睑手术

·存在无法控制的全身性疾病

·对研究药物或盐水组分存在已知的过敏和/或敏感性

·在筛查之前的2个月内，使用任何局部类固醇治疗、局部环孢霉素、利非斯特(lifitegrast)、血清泪液或局部抗青光眼药物治疗。

符合条件的受试者随机接受从第1次随访至第4次随访进行双侧给药的以下治疗之一：

在接受有关如何使用治疗物的培训后，建议患者在双眼的每只眼中分别滴入1滴相应的治疗物。

单滴NOV03(基本上由1-全氟己基-辛烷构成的眼用组合物；d＝1.35g/ml)的液滴体积涉及10-12μl，换算为每眼单一剂量为13.5-16.2mg，或每天2次的治疗(BID)的每眼每日剂量为27-32.4mg(20-24μl)。

单滴盐水溶液(0.9％氯化钠溶液)的液滴体积涉及35-40μl，换算为每天2次的治疗(BID)的每眼每日剂量为70-80μl。

在下文中，NOV03(基本上由1-全氟己基-辛烷构成的眼用组合物)治疗物也称为“真实药物”，而盐水(0.9％氯化钠溶液)治疗物也称为“安慰剂”。

随访安排：

这项研究包括两个阶段：一个14天的筛查期和一个57天的治疗期。

筛查(第0次随访)：在第1次随访之前的14天内，在完成任何研究相关性程序之前，要求受试者签署知情同意书。在筛查随访时，将评估生命体征，受试者将献血以进行安全实验室测试。他们还接受一系列测试，以确认其干眼的症状和客观体征的范围和严重程度。至少一只眼睛必须符合以下客观指标：泪膜破裂时间≤5秒，Schirmer试验≥5mm以及睑板腺功能障碍(MGD)定义为MGD评分≥3(包含本数)。

基线随访第1天(第1次随访)：在第1天(第1次随访)，对符合条件的受试者进行干眼病的基线体征和症状评价。随机分组后，受试者在选定部位提供了用于药代动力学(PK)的血液样本。给予受试者14天的供应量，并在诊所中，对每只眼睛自行给药单滴研究药物。给予每个受试者记录簿以记录他们使用的剂量。研究人员帮助受试者了解如何使用记录簿以及何时应使用剩余剂量。

随访2-4：受试者在第15±1天(第2次随访)、29±2天(第3次随访)和57±2天(第4次随访)返回诊所，以评价干眼病的体征和症状。在此期间，每天两次(BID)向受试者给药NOV03或盐水溶液。将研究药物未被使用的部分返回诊所，并分发新的研究药物试剂盒。检查记录簿。在第4次随访时，评价生命体征，并在选定部位进行第二次抽血用于药代动力学(PK)。每次随访期间都在诊所收集记录簿。完成所有4次随访评估后，将受试者从研究中剔除。

患者与检查参数

通过研究站点选择336名符合入选/排除标准的患者。研究人群表示与MGD密切相关的高度症状性干眼病(DED)人群；对于BID部分的患者，基线时的低TFBUT(平均TFBUT约2.9)、高总OSDI评分(平均总OSDI约56)，高VAS干燥的严重程度评分(平均VAS干燥的严重程度评分约70)和高MGD评分(平均MGD评分约7.3)是明显的。

在基线随访和之后随访时评估的参数包括OSDI问卷、10项视觉模拟量表(VAS)问卷、视敏度(ETDRS)、裂隙灯生物显微镜、TFBUT，荧光素染色NEI分级、丽丝胺绿染色牛津量表、睑板腺评估(MGD评分)和Schirmer试验I(无麻醉)。

323名患者完成了研究，其中110名(NOV03，QID)、105名(NOV03，BID)和108名(盐水，BID+QID)。对检查参数进行统计分析，以识别真实药物和安慰剂部分之间的统计学上的显著差异。由于盐水BID组和盐水QID组之间没有统计学差异，因此对于某些比较，将这些组合并。

根据以下方案执行研究中评估的参数：

(a)角膜荧光素染色

将5μL的2％不含防腐剂的荧光素钠溶液滴入每只眼睛的结膜下穹窿(inferiorconjunctival cul-de-sac)中(可使用荧光素条，但仅在第0次随访使用)。为了获得最大荧光，在滴入后等待约2-3分钟后进行荧光素染色的评价。使用Wratten#12黄色滤光片来增强对荧光素染色进行分级的能力。用NEI(美国国立眼科研究所)分级量表对染色进行分级。(参见，例如，Sook Chun Y等人，Am J Ophthalmol.2014May；157(5):1097-1102)。仅对角膜的染色进行分级，不考虑对结膜的任何染色。拍摄荧光素染色的数字图像以进行数字分析。

根据NEI/行业研讨会量表(Industry Workshop Scale)等级，对每只眼睛角膜的5个区(中央角膜区、上角膜区、颞侧角膜区、鼻侧角膜区和下角膜区)的每个区的眼表损伤进行评分。根据NEI分级量表，使用0-3的标准化分级系统来定义每个角膜的5个区(中央角膜区、上角膜区、颞侧角膜区、鼻侧角膜区和下角膜区)中每个区的表面损伤。每只眼睛的总角膜染色由5个区中每个区的评分总和(即中央角膜区、上角膜区、颞侧角膜区、鼻侧角膜区和下角膜区的评分总和)来定义。当不存在荧光素染色时，将指定等级0。每只眼睛的最高总分是15。

(b)眼表和疾病指数 问卷

要求受试者填写由12个问题构成的问卷(例如，参见Schiffman RM,等人，Arch Ophthalmol.2000；118:615-621)，并要求用0至4的量表进行回答，其中0对应于“从不”，而4对应于“全部时间”。这些问题根据以下眼部症状来评估患者在过去一周内经历的干眼症状：光敏感度、沙粒感、眼睛疼痛或酸痛、模糊和视力低下；与视力相关的功能，涉及以下方面的问题：阅读、夜间驾驶、在计算机或银行机上工作、看电视；以及环境因素或诱因，即在以下情况中感到不适：大风的情况、湿度低的地方和有空调的区域。小计所有问题以及所回答问题的数量。基于0到100的量表对OSDI指数进行评估，评分越高表示残疾越大。它由评分总和乘以因数25除以所回答的问题总数计算得出。

通常，为0-12的总和通常表示正常(例如，没有干眼病)，13至22表示轻度干眼病，23至32表示中度干眼病，大于33表示严重的干眼病。因此，根据平均OSDI评分56(总OSDI评分范围：36至74)，研究中用NOV03每天2次治疗(BID)的患者表示严重的干眼病人群。

(c)视觉模拟量表(VAS)；眼部干燥评分

在10项问卷中，要求受试者对由眼部干燥引起的眼部症状(双眼同时)进行评分，并要求在水平线上放置一个垂直标记，起点值为0％，终点值为100％，以表示不适的水平(例如，对于干燥症状，0处的标记对应于“无干燥”，而100％对应于“最大干燥”)。向受试者询问以下干燥症状的严重程度，即干眼症状：干燥的严重程度、粘腻感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、光敏感度和疼痛。还将询问受试者其b)对其干眼症状的感知和c)干燥的频率。对于这些问题，0％的值对应于“从不”，而100％的值对应于“全部时间”。量表的评估线长度为100mm(10cm)。

相对于第1天随访时的基线值，将患者在每次随访时指示的值进行比较。

根据基线处的为70的平均VAS干燥的严重程度评分(VAS干燥的严重程度范围为36-74)，该研究中用NOV03每天2次治疗(BID)的患者表示高度症状性干眼病人群。

(d)泪膜破裂时间(TFBUT)

将5μL的2％不含防腐剂的荧光素钠溶液滴入每只眼睛的结膜下穹窿中(可使用荧光素条，但仅在第0次随访使用)。为了使荧光素与泪膜充分混合，指导受试者眨眼数次。为了获得最大的荧光，在滴入后经过约30秒的等待时间之后评价TFBUT。

借助于裂隙灯，监测泪膜的完整性，注意从睁开眼睛开始形成胶束所花费的时间。使用秒表和数字图像记录系统，以秒为单位对右眼以及随后左眼测量TFBUT。使用Wratten#12黄色滤光片来增强对TFBUT进行分级的能力。

对于每只眼睛，进行两次测量并进行平均，除非两次测量相距>2秒且每次均<10秒，在这种情况下，进行第三次测量，并对三次中最接近的两次进行平均。将所有值都记录在源文档中。

根据基线时为2.9秒的平均TFBUT(TFBUT范围为2-3.8秒)，研究中用NOV03每天2次治疗(BID)的患者表示患有蒸发性干眼病的干眼病人群，具有MGD显著相关性和强烈的泪液不稳定性。

(e)睑板腺评估(MGD评分)

睑板腺功能障碍(MGD)是睑板腺的阻塞或其它异常，因此没有足够的油脂或睑脂分泌入泪液中。随后因为泪液蒸发过快，所以MGD可为干眼综合征的主要原因。

为了分析睑脂，使用睑板腺评估棒(Korb-棒；Tear Science，莫里斯维尔，美国)，其允许重复使用和标准力施加(1.25g/mm2)。根据制造商的说明使用MGE-棒。

进行如下评估：通过使用MGE-棒以1.25g/mm2的标准力挤压腺体，获得下眼睑上5个中央睑板腺的分泌物(睑脂)，并进行评价。评估挤压出的分泌物(睑脂)，并以0到3的量表评分，0＝正常，1＝厚/黄色、发白、颗粒状；2＝糊状；3＝无/堵塞。因此，MGD评分表示5个中央睑板腺的评分总和，因此总评分的范围为0-15。

在本文中，等于或高于6的MGD评分涉及通过约1.0-2.0g/mm2的标准力、优选地通过约1.25g/mm2的标准力从所述腺体挤压出睑脂后，5个中央睑板腺中的至少3个呈糊状(厚)物质，或5个中央睑板腺中的2个被堵塞。

此外，等于或高于7的MGD评分涉及通过约1.0-2.0g/mm2的标准力、优选地通过约1.25g/mm2的标准力从所述腺体挤压出睑脂后，5个中央睑板腺中的至少2个呈糊状(厚)物质，以及5个中央睑板腺中的至少1个呈现被堵塞。

根据基线时的平均MGD评分7.3(MGD评分范围为3.6-11)，研究中用NOV03每天2次治疗(BID)的患者表示患有蒸发性干眼病的干眼病人群，与MGD密切相关(异常睑脂和/或堵塞的睑板腺)。

(f)Schirmer试验I(无麻醉)

Schirmer泪液测试I将按照以下程序进行：

·测试前请勿玷污

·使用无菌的Schirmer试纸条，将条中的弯曲与条中的缺口对齐

·指示受试者向上凝视

·将Schirmer试纸条放置在每只眼睛的颞下睑边缘，使试纸条紧密贴合。

指示受试者闭上眼睛

·5分钟过后，移除Schirmer试纸条。记录每只眼睛湿润区域的长度(mm)BID治疗 结果

比较NOV03(基本上由1-全氟己基-辛烷构成的眼用组合物；真实药物)与安慰剂(盐水溶液；0.9％氯化钠溶液；BID)的每天2次治疗(BID)之间的检查参数。

该研究表明，当通过向患者眼部每天2次单滴10-12μl基本上由1-全氟己基-辛烷构成的眼用组合物进行治疗时，在与MGD密切相关的高度症状性干眼病(DED)人群中，其体征(即，角膜区的眼表损伤的减少)和干燥症状均具有相关且统计学上显著的改善。

该研究达到了预先规定的总角膜荧光素染色的主要功效终点，表明BID给药方案在8周时减少总角膜区的眼表损伤。

此外，对于中央角膜区、鼻侧角膜区和颞侧角膜区的眼表损伤的减少，还观察到明显的改善，这由相应的荧光素染色以及随后的中央角膜区、鼻侧角膜区、颞侧角膜区、下角膜区根据NEI量表的分级所证明。值得注意的是，减少中央角膜区的眼表损伤非常重要，因为中央角膜区域位于视轴中心，因此，该眼表损伤参数的改善与患者视力的改善直接相关。另外，在眼表损伤方面，上角膜区和下角膜区的眼表损伤的减少没有显示出这种明显的改善[见图1(a)至(d)]。

与体征有关的治疗效果，例如减少眼表损伤，出乎意料地很早开始(2周)，并且在整个随访中(4周，8周)都很明显。

此外，该研究显示，与安慰剂组相比，各种干燥症状具有统计学上的显著改善，由视觉模拟量表(VAS)上的眼部干燥评分包括“干燥的严重程度”、“干燥的频率”、“干燥意识”、“视力模糊“和“光敏感度”确定。其它VAS症状没有明显改善[参见图2(a)–(e)]。

同样，与VAS干燥的症状相关的治疗效果出乎意料地很早开始(2周)，并且在整个随访期间(4周，8周)都很明显。

此外，该研究显示，与安慰剂组相比，各种干燥症状得到统计学上的显著改善，由眼表疾病指数(OSDI)评分包括总OSDI评分确定[参见图3]。

同样，与OSDI干燥症状相关的治疗效果出乎意料地很早开始(2周)，并且在整个随访期间(4周，8周)都很明显。

此外，发现即使在首次向患者给药后的早期时间点，对使用NOV03的每天2次治疗(BID)的响应率也出乎意料地高。当将响应定义为将VAS干燥的严重程度评分降低≥25％时，已有约50％的患者在2周后对治疗产生了积极的响应(见图4)。因此，以基本上由1-全氟己基-辛烷构成的组合物的相对较低的27-32.4mg(20-24μl)每眼的每日剂量，使用NOV03每天2次治疗(BID)使干燥症状迅速减轻。

综上所述，本发明包括但不限于以下项：

1.由1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的眼用组合物，其用于治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗角膜的病况的方法中，

其中所述方法包括向患者的眼部每天2次以单滴约10-12μL每眼的剂量局部给药基本上由1-全氟己基辛烷构成的组合物的步骤。

2.根据项1所述的用途的组合物，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

vii.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低

viii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9

ix.Schirmer试验I为10mm或更大

x.睑板腺功能障碍(MGD)评分高于4

xi.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高

xii.VAS干燥的严重程度评分高于50。

3.根据项1或2所述的用途的组合物，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

vii.泪膜破裂时间(TFBUT)为2至3.8秒

viii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

ix.Schirmer试验I为10mm或更大

x.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4至11

xi.总眼表疾病指数(OSDI)为36至74

xii.VAS干燥的严重程度评分为50至90。

4.根据项2或3所述的用途的组合物，其中所述患者的特征在于至少一项选自i.、ii.、iii.和iv.的标准；和至少一项选自v.和vi.的标准。

5.根据项2至4所述的用途的组合物，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

6.根据项1至5所述的用途的组合物，其中所述方法包括在患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤以及治疗或减少一种或多种干燥症状。

7.根据项6所述的用途的组合物，其中所述方法包括治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤，所述角膜区选自(a)总角膜区，(b)中央角膜区，(c)鼻侧角膜区，(d)颞侧角膜区，和(e)它们的任何组合。

8.根据项1至5所述的用途的组合物，其中所述患者具有特征在于一个或多个角膜区的眼表损伤的角膜病况，所述角膜区选自(a)总角膜区，(b)中央角膜区，(c)鼻侧角膜区，(d)颞侧角膜区，和(e)它们的任何组合。

9.根据项6至8所述的用途的组合物，其中所述眼表损伤及其减少由角膜荧光素染色测定，任选地其中通过荧光素染色对一个或多个角膜区分级是使用(美国国立眼科研究所)NEI量表进行的。

10.根据项6或7所述的用途的组合物，其中所述方法包括治疗或减少一种或多种选自以下的干燥症状：(a)干燥的严重程度，(b)视力模糊，(c)光敏感度，(d)干燥的频率；(e)干燥意识，和(f)它们的任何组合。

11.根据项10所述的用途的组合物，其中症状(a)至(c)在表示不适水平的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定，且其中症状(d)和(e)在表示患者经历所述干燥症状的时间百分比的0％至100％的视觉模拟量表(VAS)上确定。

12.根据前述项中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物作为10-11μL的单滴、优选地作为约11μL的单滴向患者的眼部给药。

13.根据前述项中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物每天2次以每眼单滴的剂量、以20-24μL的净体积、优选以20-22μL的净体积或约22μL的净体积给药。

14.根据前述项中任一项所述的用途的组合物，其中所述患者没有患水性干眼病或水液缺乏性干眼病。

15.试剂盒，其包含

a.组合物，其基本上由1-全氟己基辛烷构成，和

b.容器，其用于容纳所述组合物，

所述试剂盒用于如项1至14中任一项所定义的治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗角膜的病况的方法中，

其中所述容器配置成容纳支持每日2次治疗且持续至少30天的量的所述组合物。

16.根据项15所述的用途的试剂盒，其中所述容器容纳至少600-720μl的所述组合物。

Claims (10)

1.由1-全氟己基-辛烷(F6H8)构成的眼用组合物，其用于治疗由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)和/或治疗角膜的病况的方法中，

其中所述方法包括向患者的眼部每天2次以单滴约10-12μL每眼的剂量局部给药基本上由1-全氟己基辛烷构成的组合物的步骤。

2.根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为3.8秒或更低

ii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9

iii.Schirmer试验I为10mm或更大

iv.睑板腺功能障碍(MGD)评分高于4

v.总眼表疾病指数(OSDI)为36或更高

vi.VAS干燥的严重程度评分高于50。

3.根据权利要求1或2所述的用途的组合物，其中所述患者的特征在于至少两项选自以下的标准：

i.泪膜破裂时间(TFBUT)为2至3.8秒

ii.总角膜荧光素染色(NEI量表)为5至9；

iii.Schirmer试验I为10mm或更大

iv.睑板腺功能障碍(MGD)评分为4至11

v.总眼表疾病指数(OSDI)为36至74

vi.VAS干燥的严重程度评分为50至90。

4.根据权利要求2或3所述的用途的组合物，其中所述患者的特征在于至少一项选自i.、ii.、iii.和iv.的标准；和至少一项选自v.和vi.的标准。

5.根据权利要求2至4所述的用途的组合物，其中所述总眼表疾病指数(OSDI)评分以1至100的量表进行评估，评分越高表示所述患者的残疾越大。

6.根据权利要求1至5所述的用途的组合物，其中所述方法包括在患有由睑板腺功能障碍引起的干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者中治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤以及治疗或减少一种或多种干燥症状。

7.根据权利要求6所述的用途的组合物，其中所述方法包括治疗或减少一个或多个角膜区的眼表损伤，所述角膜区选自(a)总角膜区，(b)中央角膜区，(c)鼻侧角膜区，(d)颞侧角膜区，和(e)它们的任何组合。

8.根据权利要求1至5所述的用途的组合物，其中所述患者具有特征在于一个或多个角膜区的眼表损伤的角膜病况，所述角膜区选自(a)总角膜区，(b)中央角膜区，(c)鼻侧角膜区，(d)颞侧角膜区，和(e)它们的任何组合。

9.根据权利要求6至8所述的用途的组合物，其中所述眼表损伤及其减少由角膜荧光素染色测定，任选地其中通过荧光素染色对一个或多个角膜区分级是使用(美国国立眼科研究所)NEI量表进行的。

10.根据权利要求6或7所述的用途的组合物，其中所述方法包括治疗或减少一种或多种选自以下的干燥症状：(a)干燥的严重程度，(b)视力模糊，(c)光敏感度，(d)干燥的频率；(e)干燥意识，和(f)它们的任何组合。