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CN1199045A - 取代的6－和7－氨基四氢异喹啉羧酸 - Google Patents

取代的6－和7－氨基四氢异喹啉羧酸 Download PDF

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CN1199045A
CN1199045A CN98108315A CN98108315A CN1199045A CN 1199045 A CN1199045 A CN 1199045A CN 98108315 A CN98108315 A CN 98108315A CN 98108315 A CN98108315 A CN 98108315A CN 1199045 A CN1199045 A CN 1199045A
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CN
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compound
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alkyl
phenyl
disease
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CN98108315A
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M·舒多克
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Abstract

式Ⅰ化合物适于制备用于预防和治疗在病程中与基质－降解金属蛋白酶的活性增长有关的疾病的药物。

Description

取代的6-和7-氨基四氢异喹啉羧酸
本发明涉及新的取代的6-和7-氨基四氢异喹啉羧酸，其制备方法和其作为药物的应用。
申请EP060646、WO95/35276和WO96/27583公开了芳基磺酰基氨基异羟肟酸及其作为基质金属蛋白酶抑制剂的作用。特定的芳基磺酰基氨基羧酸被用作制备凝血酶抑制剂(EP0468231)的中间体和醛糖还原酶抑制剂的中间体(EP0305947)。申请EP0757037还公开了磺酰基氨基的酸衍生物作为金属蛋白酶抑制剂的作用。
在寻找用于治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，现已发现本发明羧酸是基质金属蛋白酶的强抑制剂。由于溶基质素(基质金属蛋白酶3)和嗜中性胶原酶(MMP-8)这两种酶主要，特别是参与作为软骨组织重要组成成分的蛋白聚酶的降解，所以，特别有价值的是对这两种酶的抑制作用(A.J.Fosang等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，98(1998)2292-2299)。
因此，本发明涉及式I化合物
Figure A9810831500081
和/或式I化合物的立体异构体形式和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中R1是1.苯基；
2.被下述取代基单或二取代的苯基：
  2.1.直链、环状或支链的(C1-C6)-烷基，
  2.2.-OH，
  2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，
  2.4.(C1-C6)-烷基-O-，
2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，
2.6.卤素，
2.7.-CF3，
2.8.-CN，
2.9.-NO2，
2.10.HO-C(O)-，
2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)，
2.12.亚甲二氧基，
2.13.R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6相同或不同，代表氢原子或(C1-C6)-烷基-，
     或
2.14.R5-(R6)N-，其中R5和R6相同或不同，代表氢原子或(C1-C6)-烷基-；
3.来自3.1.至3.15.组的杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述取代的，
 3.1.吡咯，
 3.2.吡唑，
 3.3.咪唑，
 3.4.三唑，
 3.5.噻吩，
 3.6.噻唑，
 3.7.噁唑，
 3.8.异噁唑，
 3.9.吡啶，
 3.10.嘧啶，
 3.11.吲哚，
 3.12.苯并噻吩，
 3.13.苯并咪唑，
 3.14.苯并噁唑，
 3.15.苯并噻唑；
4.-OH和A是共价键；
5.-O-R14和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-，其中R14是
 1)(C1-C6)-烷基、
 2)(C3-C6)-环烷基、
 3)苄基或
 4)苯基；
6.-COOH和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
7.(C1-C6)-烷基；
8.(C3-C6)-环烷基-O-(C1-C4)-烷基；
9.卤素和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
10.-CN和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
11.-NO2和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；或
12.-CF3；而R2是1.HO(H)N-或
 2.R7-O-，其中R7是
 2.1氢原子，
 2.2(C1-C6)-烷基，
 2.3.烯丙基，
 2.4.苄基；R3和R4相同或不同，是
1.氢原子，
2.(C1-C6)-烷基，
3.苯基-(CH2)m，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，
4.R8-(CO)-，其中R8是
  4.1(C1-C8)-烷基，
  4.2苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，
  4.3 R7-O-C(O)-(CH2)n-，其中R7定义如上而n是整数0、1、2、3、4、5或6，
4.4 R7-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R7定义如上，以及R9是蛋白原α-氨基酸的特征基，且其中R9是未取代的或在氧或硫原子上被(C1-C4)-烷基、苄基或烯丙基单或二取代，或被N-保护基取代，
4.5 R7-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R7和R9定义如4.4，
4.6 R10-O-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R9定义如4.4，以及R10是
 4.6.1(C1-C6)-烷基、
 4.6.2烯丙基、
 4.6.3苄基或
 4.6.4(9-芴基)甲基，
5.R10-O-C(O)-，其中R10定义如4.6.1至4.6.4，
6.R15-SO2-，其中R15是
 6.1 C1-C6)-烷基，
 6.2烯丙基
 6.3苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，或
7.H2N-C(＝NH)-；或R3和R4与氮原子一起形成式Xa或Xb的基团；
Figure A9810831500111
或R3和R4与氮原子一起形成硝基；A是a)共价键，
b)-O-，
c)-CH＝CH-或
d)-C≡C-；B是a)-(CH2)m-，其中m定义如上，
b)-O-(CH2)q，其中q是整数1、2、3、4或5，或
c)-CH＝CH-；以及X是-CH＝CH-，氧原子或硫原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“烷基”或“链烯基”是指碳链是直链或支链的烃基。环烷基为，例如3-至6-元单环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。“R9为蛋白质氨基酸的特征基”是指式Xc中的R基团，
Figure A9810831500121
其中R衍生自氨基酸甘氨酸、丙氨酸、颉氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸，并可使用其对映体以及外消旋体形式或任何所需的混合物。由此使用的N-保护基E优选肽化学中常见的N-保护基，例如脲烷类型的保护基(如苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和烯丙氧羰基(Aloc)或酰胺类型的保护基(特别是甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基)或烃基类型保护基(如苄基)。已证实(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)尤其适合(P.Kocienski，保护基(Protecting Groups)，ThiemeVerlag1994)。此外，链烯基还可含有多个双键。
化学反应的起始物是已知的，或可通过文献中的已知方法容易地制得。
本发明进一步涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构体和/或式I化合物的生理上可耐受的盐的方法，所述方法包括：a)将式II化合物
Figure A9810831500122
转化为式III化合物，
Figure A9810831500123
其中R10和R11是-NO2或氢原子，且R10和R11不同；和b)在碱存在下，将得自a)的式III化合物与式IV化合物反应，
Figure A9810831500131
其中B、X、A和R1如式I中所定义，和R2是氯原子、咪唑基或-OH，如果适宜的话，与脱水剂反应生成式V化合物，其中R10和R11是-NO2或氢原子，且R10和R11不同；和c)将b)中所得式V化合物进行异构体分离，并得到式I化合物，该式I化合物中R3和R4与氮原子一起形成在位置6或7与苯基键相连的NO2；或d)将c)中所得化合物还原为R3和R4为氢的式I化合物；或e)将d)中所得化合物用碳酰或磺酰氯、羧基或磺基咪唑烷、氯甲酸酯、活性酯或酸酐酰化；或f)将d)中所得化合物与适宜的氨基酸、羧酸、醛或任选取代的胍反应；或g)将d)中所得化合物烷基化；或h)使a)中所得化合物反应生成式IV化合物，其中E为N-保护基，R10和R11定义如上，将式VI化合物分离为式VII和VIII的区域异构体，并且，在如d)所述的条件下使硝基反应并在如e)、f)或g)所述的条件下使所得化合物反应；或i)或通过方法h)、g)、f)、e)或d)得到化合物反应生成相应的羧酸酯(R2＝O-R7)或使其与羟基胺反应(R2＝-N(H)-OH)。
本发明还涉及药物，该药物含有有效量的至少一个式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐和/或式I化合物的任选的立体异构体，连同适合于药用的和生理上可耐受的赋形剂、添加剂和/或其它活性化合物和辅助剂。
因为药理学性质，本发明化合物适于预防和治疗所有在病程中与基质-降解金属蛋白酶的活性增长有关的疾病；包括关节创伤后或关节的半月板或膝盖骨损伤或韧带撕裂后的相当长期的固定术引起的变性关节疾病，如骨关节病、椎关节强硬、软骨溶解。此外，还包括结缔组织疾病，如胶原性疾病、牙周疾病、伤口愈合疾病和运动器官的慢性病，如与炎症、免疫或代谢有关的急性或慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢疾病；本发明式I化合物还适于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄；此外，本发明式I化合物也适于治疗炎症、癌症、瘤转移的形成、恶病质、厌食和脓毒性休克。
通常，本发明药物口服或肠胃外给药；还可以直肠或经皮给药。
本发明还涉及药物的制备方法，其中包括使用适于药用的和生理上可耐受的的赋形剂和，如果适宜的话，使用其它活性化合物、添加剂或辅助剂使至少一个式I化合物成为合适的给药形式。
合适的固体药物剂型例如颗粒剂、粉剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、汁液、悬浮剂、乳剂、滴剂或注射溶液和延长活性化合物释放的制剂，其中使用常规制剂辅助剂，如赋形剂、崩解剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可提到的经常使用的辅助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖、滑石、乳蛋白质、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油(如鱼肝油、向日葵、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(如无菌水和单-或多羟基醇(如甘油))。
优选将药物制剂以剂量单位的形式制备和给药，每个单位作为活性成分含有特定剂量的本发明式I化合物。在如片剂、胶囊、包衣片剂或栓剂的固体剂量单位中，该剂量可为多至大约1000mg，但是优选大约50-300mg；在安瓿形式的注射溶液中，该剂量为多至大约300mg，优选大约10-100mg。
基于本发明化合物的功效，治疗体重大约70kg的成人，每日剂量大约为20mg-1000mg活性化合物，优选大约100mg-500mg。但是，在某些情况下，较高或较低的每日剂量也是适宜的。每日剂量的给药既可以单独剂量单位的形式或以多个较小剂量单位的形式一次给药，也可以特定间隔用细分的剂量多次给药。
在Varian的200MHz设备或Bruker的400MHz设备上记录1H-NMR图谱，通常在室温(RT)下并使用四甲基甲硅烷(TMS)为内标。如无另外指出，每次用的溶剂为DMSO-d6。通常，通过质谱法(FAB-，ESI-MS)测定终产物。温度数据以摄氏度表示，RT代表室温(20℃-26℃)。所用缩写是解释过的或按照常规惯例的。
实施例1：(6/7)-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸
在-10℃下，将100g 1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(564mmol)溶解或悬浮于500ml硫酸(浓度98％，密度1.84)，并冷却至-30℃；将59g(584mmol)硝酸钾溶于200ml硫酸并冷却至0℃，接着，在1.5小时(h)的过程中，将其逐滴加入。在该过程中，内部温度再次升至-10℃。硝酸盐加完后，在-10℃下再搅拌混合物10分钟；并在没有外部冷却的情况下，搅拌1h。将混合物倒在冰上，并在冷却的情况下用浓氨水溶液中和；消耗量大约为1.8升25％浓度溶液。在滤除氨基酸之前，先用同样体积的水稀释该混合物。将所得固体再次悬浮在水中并从残余可溶性铵盐中滤除。将其用充足冷水洗涤后在60℃减压干燥。产量：110.1g(理论值的88％)熔点：从245℃开始(缓慢脱色)，272-275℃(在分解情况下熔化)1H-NMR：(400MHz，DCl/D2O)3.05(dd，1H，7-异构体)；3.30(2dd，叠加，2H，6-和7-异构体)；3.44(dd，1H，6-异构体)；4.25(m，3H)；7.20；7.80(2m，3H)；6-异构体的比例为13％元素分析：C53.9(理论值54.06)，H4.50(理论值4.55)，N12.6(理论值12.61)IR：1640(s)，1540(s)，1400(s)，1350(s)cm-1实施例2叔丁氧羰基-(6/7)-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸
将13.3g(59.9mmol)得自实施例1的化合物溶解或悬浮于13.1g(60mmol)一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)和12.72g(120mmol)碳酸钠于300ml二噁烷/水(1∶1)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16h。接着在旋转蒸发器上蒸除二噁烷，并用200ml乙酸乙酯层覆盖残余水悬浮液。将该混合物冷却至5℃，用1N HCl酸化至pH为3，并分离出有机相。将其用饱和NaCl溶液洗二次后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液。产量：18.1g(理论值的94％)纯度/异构体分布：HPLC测定：Nucleosil RP18，125×4mm，254nm，乙腈
             /0.1M磷酸5∶95至70∶30；6-异构体：保留时间14.19
             分钟，7-异构体：保留时间14.72分钟。比率大约为1∶
             9；纯度：99.0％1H-NMR：(200MHz)1.4(2s，9H)；3.3(m，2H)；4.4-5.0(3m，3H)；7.4-8.2(5m，3H)；12.7(s，1H)实施例32-叔丁氧羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸二环己铵盐
为了分离区域异构体，将10g得自实施例2的化合物溶于300ml乙酸乙酯，并在室温下用10ml乙酸乙酯中用1当量(6.2ml)二环己胺处理。在冷却下，加入正庚烷后，慢慢结晶出二环己铵盐，16小时后将其滤除并干燥。再重结晶二次后，在总纯度大于99％的情况下，6-异构体的比例小于1.0％。从母液中可得到更多的物质。产量：6.1g(第一部分)纯度/异构体分布：HPLC测定：Nucleosil RP18，125×4mm，254nm，乙腈
             /0.1M磷酸5∶95至70∶30；6-异构体：保留时间13.51
         分钟，7-异构体：保留时间14.23分钟。
         比率＞1∶991H-NMR：(200MHz)0.9-1.9(多重m，约30H)；2.7-3.05；3.4；4.6(5m，约5H)；7.4；8.0(2m，3H)旋光率：-23.6℃(MeOH，c＝1)实施例42-叔丁氧羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸
为了释放被保护的氨基酸，将得自实施例3的DCHA盐溶于乙酸乙酯，并通过用过量的10％柠檬酸水溶液摇动萃取。再将有机相通过用饱和NaCl溶液摇动萃取、用硫酸钠干燥并减压蒸发。收率：87％和95％之间1H-NMR：二环己胺的特征信号消失。
    立即将释放出的化合物进一步处理。实施例57-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸氢氯化物
将0.5g得自实施例4的化合物(1.55mmol)用在乙醚中的19ml HCl处理，并在RT下将混合物搅拌30分钟，蒸发至干，再与甲苯一起共蒸发数次并减压干燥。产量：0.385g(理论值的96％)1H-NMR：(200MHz)3.2-3.6(m，2H)；4.3-4.6(m，3H)；7.6(d，1H)；8.1(dd，1H)；8.3(d，1h)；10.5(s，br.，1H)MS：223.1(M+H)旋光率：+143.5°(c＝1，MeOH)实施例6：2-叔丁氧羰基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸
将38g得自实施例4的硝基化合物(117mmol)在室温下在甲醇中在稍高压力下用2g 10％披钯碳氢化7h。蒸去溶剂后，用异丙醚洗涤残余物，从水/乙醇中重结晶，最后减压下干燥。产量：33g(理论值的95％)1H-NMR：(200MHz)1.4(2S，9H)；2.9(m，2H)；4.2-4.8(多重m，3H)；6.4(m，2H)；6.8(m，1H)MS：293.1(M+H)旋光率：+28.33°(c＝1，甲醇)实施例7：2-叔丁氧羰基-(6/7)-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸
为了还原得自实施例2的氨基酸，步骤如实施例6中所述；将粗产物减压蒸发。1H-NMR：(200MHz)1.4(2S，9H)；2.9(m，2H)；4.2-4.8(多重m，3H)；6.4(m，宽，2H)；6.8(m，1H)MS：293.1(M+H)实施例8：2-叔丁氧羰基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸(另一种方法)将得自实施例7的混合物在沸点热下用乙腈处理。冷却后，将其滤除；该处理进行2-3次。1H-NMR：(200MHz)1.4(2S，9H)；2.9(m，2H)；4.2-4.8(多重m，3H)；6.4(m，2H)；6.8(m，1H)；
与实施例6无区别。MS：293.1(M+H)旋光率：+28.13°(c＝1，甲醇)实施例9：7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸二氢氯化物
室温下，将0.5g得自实施例8的化合物(1.7mmol)用在乙醚中的HCl处理30分钟；减压蒸发后，将残余物再与甲苯一起共蒸发；并在油泵抽的真空下，从溶剂残余物中分出产物。产量：0.41g(理论值的91％)1H-NMR：(200MHz)3.0-3.5(m，2H)；4.2-4.5(m，3H)；7.1-7.4(2m，3H)；10.0(s，宽，1H)MS：193.0(M+H)旋光率：+86.3°(c＝1，甲醇)实施例10：2-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-(N-羟基)甲酰胺
以本领域技术人员公知的方法，在标准条件下，由实施例1提到的化合物通过方法a)的变形中提及的路线制得2-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-(叔丁氧羰基)-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸(其中所述的方法为用4-甲氧基苯磺酰氯形成磺酰胺，6-/7-异构体的色谱纯化(实施例13)，将硝基还原为氨基(实施例12)并引入Boc保护基)。
为了制备异羟肟酸，将10g(22mmol)2-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-(叔丁氧羰基)-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸溶于100ml四氢呋喃(THF)，冷却至-15℃，并顺次用2.1ml(22mmol)氯甲酸乙酯和4.8ml(44mmol)N-甲基吗啉处理，并在该温度45分钟后用13.5ml(110mmol)0-三甲基甲硅烷基羟胺处理。在RT下，再搅拌混合物3h，减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并通过连续用10％柠檬酸溶液、10％碳酸钠溶液和饱和NaCl溶液摇动进行萃取，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中蒸发，再在油泵抽的真空中除去溶剂残余物。
在色谱纯化后，将2.6g该化合物(总产量9.1g)(该化合物如实施例11所提及)用50ml在乙醚中的HCl处理，并在RT下搅拌混合物30分钟。然后，减压蒸发并将残余物与甲苯一起共蒸发。产量：1.97g(理论值的89％)1H-NMR：2.75(m，2H)；3.8(s，3H)；4.40(m，3H)；6.9-7.3(m，3H)；7.0；7.7(2d，4H)；8.8；9.3；10.7(3s，3H)
以与上述实施例类似的方法制备下表1中提及的化合物。表1
Figure A9810831500221
Figure A9810831500251
药理实施例
制备并测定人溶基质素和嗜中性白细胞胶原酶的催化区域的酶活性
按照Ye等人所述的方法(生物化学(Biochemistry)；31(1992)第11231-11235页)制备溶基质素(MMP-3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)这两种酶。为了测定酶活性或酶抑制剂活性，将70μl缓冲溶液和10μl酶溶液用10μl任选含有酶抑制剂的10％浓度(v/v)二甲基亚砜水溶液孵育15分钟。加入含有1mmol/l底物的10μl 10％浓度(v/v)二甲基亚砜水溶液后，通过荧光分光镜(328nm(ex)/393nm(em))监视酶反应。
酶活性表示为每分钟消光的增长。列于表2中的IC50值是测得的每次对酶的抑制达到50％时抑制剂浓度。
缓冲溶液含有0.05％Brij(Sigma，Deisenhofen，德国)和0.1mol/ltris/HCl，0.1mol/l NaCl，0.01mol/l CaCl2和0.1mol/l哌秦-N，N-二〔2-乙磺酸〕(pH＝6.5)。
酶溶液含有5μg/ml按照Ye等人所述的方法制备的酶之一。底物溶液含有1mmol/l的荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，德国)。表2
实施例     MMP-3     MMP-8
 10     1 10-8     2 10-9
 11     2 10-8     3 10-9
 15     6 10-7     3 10-8
 16     5 10-7     2 10-8
 17     1 10-6     4 10-8
 18     5 10-7     2 10-8
 19     4 10-7     3 10-8
 20     2 10-5     1 10-7
 21     2 10-7     8 10-9
 22     3 10-7     8 10-9
 23     2 10-7     7 10-9
 24     3 10-7     6 10-8
 25     2 10-7     1 10-8
 26     8 10-8     8 10-9
 27     1 10-7     1 10-8
 28     2 10-8     2 10-9
 29     2 10-8     2 10-9
 30     3 10-8     5 10-9
 31     2 10-8     4 10-9
 32     4 10-7     1 10-8

Claims (6)

1、式I化合物和/或式I化合物的立体异构体形式和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中R1是1.苯基；
2.被下述取代基单或二取代的苯基；
  2.1.直链、环状或支链的(C1-C6)-烷基，
  2.2.-OH，
  2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，
  2.4.(C1-C6)-烷基-O-，
  2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，
  2.6.卤素，
  2.7.-CF3，
  2.8.-CN，
  2.9.-NO2，
  2.10.HO-C(O)-，
  2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)，
  2.12.亚甲二氧基，
  2.13.R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6相同或不同，代表氢原子或(C1-C6)-烷基-，
     或
  2.14.R5-(R6)N-，其中R5和R6相同或不同，代表氢原子或(C1-C6)-烷基-；
3.选自3.1.至3.15.组的杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述取代的，
 3.1.吡咯，
 3.2.吡唑，
 3.3.咪唑，
 3.4.三唑，
 3.5.噻吩，
 3.6.噻唑，
 3.7.噁唑，
 3.8.异噁唑，
 3.9.吡啶，
 3.10.嘧啶，
 3.11.吲哚，
 3.12.苯并噻吩，
 3.13.苯并咪唑，
 3.14.苯并噁唑，
 3.15.苯并噻唑；
4.-OH和A是共价键；
5.-O-R14和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-，其中R14是
 1)(C1-C6)-烷基、
 2)(C3-C6)-环烷基、
 3)苄基或
 4)苯基；
6.-COOH和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
7.(C1-C6)-烷基；
8.(C3-C6)-环烷基-O-(C1-C4)-烷基；
9.卤素和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
10.-CN和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
11.-NO2和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；
12.-CF3；而R2是1.HO(H)N-或
2.R7-O-，其中R7是
 2.1.氢原子，
 2.2.(C1-C6)-烷基，
 2.3.烯丙基，
 2.4.苄基；R3和R4相同或不同，是
1.氢原子，
2.(C1-C6)-烷基，
3.苯基-(CH2)m，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，
4.R8-(CO)-，其中R8是
4.1(C1-C8)-烷基，
4.2苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，
4.3 R7-O-C(O)-(CH2)n-，其中R7定义如上而n是整数0、1、2、3、4、5或6，
4.4 R7-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R7定义如上，以及R9是蛋白原α-氨基酸的特征基，且其中R9是未取代的或在氧或硫原子上被(C1-C4)-烷基、苄基或烯丙基单或二取代，或被N-保护基取代，
4.5 R7-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R7和R9定义如4.4，
4.6 R10-O-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R9定义如4.4，以及R10是
 4.6.1(C1-C6)-烷基、
 4.6.2烯丙基、
 4.6.3苄基或
 4.6.4(9-芴基)甲基，
5.R10-O-C(O)-，其中R10定义如4.6.1至4.6.4，
6.R15-SO2-，其中R15是
 6.1C1-C6)-烷基，
 6.2烯丙基
 6.3苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，或
7.H2N-C(＝NH)-；或R3和R4与氮原子一起形成式Xa或Xb的基团；
Figure A9810831500051
或R3和R4与氮原子一起形成硝基；A是a)共价键，
b)-O-，
c)-CH＝CH-或
d)-C≡C-；B是a)-(CH2)m-，其中m定义如上，
b)-O-(CH2)q，其中q是整数1、2、3、4或5，或
c)-CH＝CH-；以及X是-CH＝CH-，氧原子或硫原子。
2、制备如权利要求1所述式I化合物的方法，所述方法包括：a)将式II化合物
Figure A9810831500052
转化为式III化合物，其中R10和R11是-NO2或氢原子，且R10和R11不同；和b)在碱存在下，将得自a)的式III化合物与式IV化合物反应，
Figure A9810831500054
其中B、X、A和R1如式I中所定义，而R2是氯原子、咪唑基或-OH，或如果适宜的话，与脱水剂反应生成式V化合物，
Figure A9810831500061
其中R10和R11是-NO2或氢原子，且R10和R11不同；和c)将b)中所得式V化合物进行异构体分离，并得到式I化合物，该式I化合物中R3和R4与氮原子一起形成在位置6或7与苯基键相连的NO2；或d)将c)中所得化合物还原为R3和R4为氢的式I化合物；或e)将d)中所得化合物用碳酰或磺酰氯、羧基或磺基咪唑烷、氯甲酸酯、活性酯或酸酐酰化；或f)将d)中所得化合物与适宜的氨基酸、羧酸、醛或任选取代的胍反应；或g)将d)中所得化合物基化；或h)使a)中所得化合物反应生成式IV化合物，
Figure A9810831500062
其中E为N-保护基，R10和R11定义如上，将式VI化合物分离为式VII和VIII的区域异构体，并且，在如d)所述的条件下使硝基反应并在如e)、f)或g)所述的条件下使所得化合物反应；或i)或通过方法h)、g)、f)、e)或d)得到化合物反应生成相应的羧酸酯(R2＝O-R7)或使其与羟基胺反应(R1＝-N(H)-OH)。
3、药物，所述药物含有有效量的至少一个如权利要求1所述的式I化合物和适合于药用的和生理上可耐受的赋形剂、添加剂和/或其它活性化合物和辅助剂。
4、至少一个如权利要求1所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和治疗在病程中与基质-降解金属蛋白酶的活性增长有关的疾病。
5、如权利要求4所述的用途，所述用途包括治疗关节创伤后或关节的半月板或膝盖骨损伤或韧带撕裂后的相当长期的关节固定术引起的变性关节疾病，如骨关节病、椎关节强硬、软骨溶解；结缔组织疾病，如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合疾病和运动器官的慢性病，如与炎症、免疫或代谢有关的急性或慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢疾病；溃疡、动脉粥样硬化和狭窄；此外，还包括治疗炎症、癌症、瘤转移的形成、恶病质、厌食和脓毒性休克。
6、药物的制备方法，其特征在于使用适于药用的和生理上可耐受的赋形剂和，如果适宜的话，再进一步使用其它活性化合物、添加剂或辅助剂使至少一个如权利要求1所述的式I化合物成为合适的给药形式。
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