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CN119894879A - 酪氨酸激酶2抑制剂及其用途 - Google Patents

酪氨酸激酶2抑制剂及其用途 Download PDF

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CN119894879A
CN119894879A CN202380065940.6A CN202380065940A CN119894879A CN 119894879 A CN119894879 A CN 119894879A CN 202380065940 A CN202380065940 A CN 202380065940A CN 119894879 A CN119894879 A CN 119894879A
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alkyl
och
amino
acetamide
difluoroethyl
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CN202380065940.6A
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J·维瑟尔斯
T·H·勒文
H·G·范德威尔
F·G·洛佩兹德图里索
Z·辛
E·Y·S·林
S·梅特拉
V·帕塔洛彭
S·夏博拉
C·希拉尔
K·M·古基安
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Bojian Massachusetts Co ltd
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Bojian Massachusetts Co ltd
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Abstract

本公开涉及式(I)化合物：

Description

酪氨酸激酶2抑制剂及其用途
相关申请
本申请要求2022年7月14日提交的美国临时申请号63/389,038的优先权，前述申请的全部内容明确地以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及酪氨酸激酶2(TYK2)的抑制剂及其药学上可接受的盐，这些化合物的组合物，其制备方法，其在治疗疾病中的用途，其任选地与药学上可接受的载剂组合用于制造药物制剂的用途，药物制剂在治疗疾病中的用途，以及治疗疾病的方法，所述方法包括将TYK2抑制剂施用于温血动物，尤其为人。
背景技术
细胞因子是由细胞释放的小分泌蛋白并且对于细胞之间的相互作用和通讯具有特定作用。细胞因子途径主要经由细胞外信号传导来介导广泛范围的生物功能，包括炎症和免疫的许多方面。
酪氨酸激酶2(TYK2)是Janus激酶(JAK)的成员，所述激酶为与细胞因子受体相关的细胞质蛋白激酶并且在介导细胞因子信号传导中发挥核心作用(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；和Yamaoka等人Genome Biology 2004,5,253)。JAK家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。更具体而言，细胞因子与同源受体的接合触发与JAK相关的受体的活化，导致JAK介导的信号转导和转录活化(STAT)蛋白的酪氨酸磷酸化和最终特定基因集的转录活化(Schindler等人,2007,J.Biol.Chem.282:20059-63)。已知能活化JAK家族的许多细胞因子包括干扰素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-Ω、Limitin、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、糖蛋白(gp)130家族(IL-6、IL-11、OSM、LlF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦蛋白、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)和G蛋白偶联受体(AT1)。
TYK2在I型干扰素(例如，IFN-α)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导中为重要的(Liang,Y.等人,Expert Opinion on Therapeutic Targets,2014,18,5,571-580；Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；和Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity 25:695-697)。与此一致，衍生自TYK2缺乏人的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导方面是有缺陷的。TYK2通过以下组合与JAK家族的其他成员进行信号传导：TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2。
研究证明不适当JAK活性可由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足而引起，并且由此触发与细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、细胞凋亡和细胞运动性有关的各种生物细胞反应。不适当的JAK活性涉及许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏症、哮喘和其他呼吸疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢病症和神经系统和神经变性性病症诸如阿兹海默病。
小分子JAK抑制剂作为治疗自身免疫疾病中的重大治疗进步而出现。迄今为止，已进展至开发的所有已知小分子JAK抑制剂为活性位点定向抑制剂，所述抑制剂结合至JAK蛋白的催化结构域(也被称为JH1或“Janus同源1”结构域)的三磷酸腺苷(ATP)位点，从而通过阻断ATP、下游磷酸化和所得途径信号转导来预防激酶的催化活性(Bryan等人,J.Med.Chem.2018,61,9030-9058)。
由于在整个激酶组(kinome)中并且尤其在JAK家族内，ATP活性位点的较高同源性，在也保持激酶组内的选择性的同时，实现对于特定JAK家族成员的较高选择性是一个重大难题。因此，已开发的许多JAK抑制剂为泛JAK抑制剂或对于一个或多个JAK家族成员具有适度的选择性。虽然这些抑制剂已在治疗自身免疫疾病中展示令人鼓舞的结果，但是已观察到导致较窄治疗指数的不当副作用并且其表明需要改进的治疗。
TYK2已被证明在炎症性疾病和自身免疫疾病中多种重要细胞类型中的分化和功能中是重要的，所述细胞类型包括自然杀伤细胞、B细胞和T辅助细胞类型。异常TYK2表达与多种自身免疫或炎症性疾患相关。
仍然需要相对于JAK家族的其他成员，表现出对于TYK2的更高选择性的有效化合物作为治疗对于TYK2抑制有反应的疾病或病症的潜在治疗剂。
发明内容
本公开提供作为TYK2抑制剂的化合物。在第一方面，本公开涉及具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、C1-6烷基、-OR1a、-NR1bR1c、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中由R1表示的C1-6烷基、3至7元单环碳环基和4至7元单环杂环基各自任选地被一个或多个R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-4烷基或3至4元单环碳环基；
每个R1d独立地为卤代基、氧代、–CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基；
R2选自H、卤代基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-OR2a、-N(R2b)2、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至11元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R2表示的C1-6烷基、C3-7环烷基、5至11元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R20取代；
R2a选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环杂环基，其中由R2a表示的C1-6烷基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和4至7元单环杂环基任选地被1至3个R20取代；
每个R2b独立地为H、C1-4烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C1-4烷氧基或4至6元单环杂环基；
R20每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR20c-C(O)R20b、-C(O)N(R20b)2、-N(R20b)2、-SO2R20b、-P(O)(C1-3烷基)2、苯基、C3-7环烷基、5至10元双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R20表示的C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基、5至10元双环碳环、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
每个R20b独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R20c为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或4至6元单环杂环基，其中C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；
R200每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C1-4卤代烷基、-OH、-N(R20b)2、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-7环烷基和任选地被1至3个C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的5至10元单环或双环杂环基；
环B为苯基、5至10元单环或双环杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中每一者任选地被一个或多个RB取代；
每个RB独立地选自卤代基、-CN、-ORBa、-N(RBb)2、-C(O)RBc、-C(O)ORBa、-SO2RBc、C1-6烷基、C2-6烯基(alkyenyl)、苯基、3至7元单环碳环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中由RB表示的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、3至7元单环碳环基、4至7元单环杂环基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被一个或多个RB1取代；
每个RB1独立地选自卤代基、氧代、–CN、-ORBa、-N(RBb)2、C1-4烷基、C1-4烷基-RBd、C1-4卤代烷基、-C(O)ORBa、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
RBa独立地为H、C1-4烷基、C3-7环烷基或4至8元单环或双环杂环基，其中由RBa表示的C1-4烷基、C3-7环烷基和4至8元单环或双环杂环基各自任选地被1或2个RB0取代；
每个RB0独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个RBb独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
RBc为C1-6烷基或C3-7环烷基；
RBd为–C(O)ORBa、-N(RBb)2、-ORBa、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；并且
RN1和RN2各自独立地为H或C1-4烷基。
本公开的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。
在另一个方面，本公开提供在受试者中治疗对于TYK2的抑制有反应的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗对于TYK2的抑制有反应的疾病或病症的药物的用途。还提供用于治疗对于TYK2的抑制有反应的疾病或病症的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。本公开还包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对于TYK2的抑制有反应的疾病或病症的用途。
具体实施方式
本公开提供可适用于经由介导TYK2来治疗疾病或病症的化合物及其药物组合物。在一些实施方案中，本公开的化合物为TYK2抑制剂。
化合物和组合物
在第一实施方案中，本公开涉及具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、C1-6烷基、-OR1a、-NR1bR1c、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中由R1表示的C1-6烷基、3至7元单环碳环基和4至7元单环杂环基各自任选地被一个或多个R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-4烷基或3至4元单环碳环基；
每个R1d独立地为卤代基、氧代、–CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基；
R2选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、-OR2a、-N(R2b)2、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至11元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R2表示的C1-6烷基、C3-7环烷基、5至11元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R20取代；
R2a选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环杂环基，其中由R2a表示的C1-6烷基、C3-7环烷基和4至7元单环杂环基任选地被1至3个R20取代；
每个R2b独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R20每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-N(R20b)2、苯基、C3-7环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R20表示的苯基、C3-7环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
每个R20b独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R200每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基和C3-7环烷基；
环B为苯基、5至10元单环或双环杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中每一者任选地被一个或多个RB取代；
每个RB独立地选自卤代基、-CN、-ORBa、-N(RBb)2、-C(O)RBc、-C(O)ORBa、-SO2RBc、C1-6烷基、苯基、3至7元单环碳环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中由RB表示的C1-6烷基、苯基、3至7元单环碳环基、4至7元单环杂环基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被一个或多个RB1取代；
每个RB1独立地选自卤代基、氧代、–CN、-ORBa、-N(RBb)2、C1-4烷基、C1-4烷基-RBd、C1-4卤代烷基、-C(O)ORBa、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
RBa独立地为H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中由RBa表示的C1-4烷基和C3-7环烷基各自任选地被1或2个RB0取代；
每个RB0独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个RBb独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
RBc为C1-6烷基或C3-7环烷基；
RBd为–C(O)ORBa、-N(RBb)2、-ORBa、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；并且
RN1和RN2各自独立地为H或C1-4烷基。
在第二实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基，其中每一者被一个至三个RB取代；并且其余变量如第一方面或第一实施方案所描述。
在第三实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，RN1和RN2各自独立地为H或–CH3；并且其余变量如第一方面或第一方面或或第二实施方案所描述。
在第四实施方案中，本公开的化合物由式(II)或(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CR5，A2为N或CR6，并且A3为N或CR3，限制条件为A1、A2和A3中不超过一者为N；
R3选自H、-OR3a、-N(R3b)2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、苯基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中苯基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被1至3个R3c取代；
R3a为H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中每一者任选地被1或2个R30取代；
每个R30独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个R3b独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-SO2R4a、具有1至2个选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基和任选地被1至3个独立地为卤代基或C1-4烷基的取代基取代的C3-7环烷基；
R4a为C1-6烷基；
R5为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中由R5表示的5至6元杂芳基任选地被1至3个R50取代；并且
R50每次出现时，独立地为卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
R6为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-4烷氧基；并且其余变量如第一方面或第一、第二或第三实施方案所描述。在替代性第四实施方案中，本公开的化合物由式(II)、(II’)或(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CR5，A2为N或CR6，并且A3为N或CR3，限制条件为A1、A2和A3中不超过一者为N；
R3选自H、卤代基、-OR3a、-N(R3b)2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C2烯基、C3-7环烷基、苯基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中苯基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被1至3个R3c取代；
R3a为H、C1-4烷基、4至8元单环或双环杂环基或C3-7环烷基，其中每一者任选地被1或2个R30取代；
每个R30独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个R3b独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C2卤代烯基、-SO2R4a、具有1至2个选自氮和氧的杂原子的4至8元单环或双环杂环基和C3-7环烷基，其中4至8元单环或双环杂环基和C3-6环烷基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基-C1-3烷氧基的取代基取代；
R4a为C1-6烷基；
R5为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中由R5表示的5至6元杂芳基任选地被1至3个R50取代；并且
R50每次出现时，独立地为卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
R6和R7各自独立地为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-4烷氧基；并且其余变量如第一方面或第一、第二或第三实施方案所描述。
在第五实施方案中，本公开的化合物由式(IV)、(V)、(VI)或(VII)表示：
或其药学上可接受的盐，其中式(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的变量如第一、第二或第三实施方案所定义。在替代性第五实施方案中，本公开的化合物由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示：
或其药学上可接受的盐，其中式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中的变量如第一、第二或第三实施方案所定义。
在第六实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R1为C1-4烷基或C3-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四或第五实施方案所描述。在替代性第六实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R1为H、C1-4烷基、-OR1a、-NR1bR1c或C3-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；R1a为C1-3烷基；R1b和R1c各自独立地为H或C1-3烷基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四或第五实施方案所描述。
在第七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和环丙基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四或第五实施方案所描述。在替代性第七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R1选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-OCH3、-NH2、-NHCH3和环丙基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四或第五实施方案所描述。
在第八实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐；
R2选自H、C1-4烷基、-OR2a和-N(R2b)2，其中由R2表示的C1-4烷基任选地被1至3个R20取代；
R2a为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的C1-4烷基、C3-6环烷基和4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个R20取代；
R20独立地选自卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-N(R20b)2、苯基、C3-6环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中苯基、C3-6环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
R2b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；
R20b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；并且
R200每次出现时，独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-2烷氧基和C3-5环烷基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。
在替代性第八实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐；
R2选自H、卤代基、C1-4烷基、-OR2a和-N(R2b)2，其中由R2表示的C1-4烷基任选地被1至3个R20取代；
R2a为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、5或6元杂芳基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的C1-4烷基、C3-6环烷基、5或6元杂芳基和4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个R20取代；
R20独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R20b、-C(O)N(R20b)2、-N(R20b)2、苯基、C3-6环烷基、5至10元双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
R2b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；
R20b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；并且
R200每次出现时，独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-2烷氧基和C3-5环烷基。
在第九实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2为H、C1-4烷基、-OR2a或-N(R2b)2，其中由R2表示的C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷氧基和-N(R20b)2的取代基取代；并且R2a为H或任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷氧基和-N(R20b)2的取代基取代的C1-4烷基；并且其余变量如第八实施方案所描述。
在第十实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2为–OR2a；R2a为C3-6环烷基或具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的C3-6环烷基或4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；并且其余变量如第八实施方案所描述。在替代性第十实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物，R2为–OR2a；R2a为C3-6环烷基、5或6元杂芳基或具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的C3-6环烷基、5或6元杂芳基和4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；并且其余变量如第八实施方案所描述。
在第十一实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2a为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，其中每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；并且其余变量如第十实施方案所描述。在替代性第十一实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物，R2a为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基，其中每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；并且其余变量如第十实施方案所描述。
在第十二实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2a由以下表示：
其中p为0、1、2或3；并且每个R20独立地为卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且其余变量如第十实施方案所描述。在替代性第十二实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2a由以下表示：
其中p为0、1、2或3；并且每个R20独立地为卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且其余变量如第十实施方案所描述。在一些实施方案中，R2a由以下表示：
在第十三实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2a由以下表示：
并且其余变量如第十二实施方案所描述。在替代性第十三实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2a由以下表示：
并且其余变量如第十二实施方案所描述。
在第十四实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2为-OR2a并且R2a为被一个R20取代的C1-4烷基；并且R20为苯基、C3-6环烷基、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中苯基、C3-6环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；并且其余变量如第八实施方案所描述。在替代性第十四实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2为-OR2a并且R2a为被一个R20取代的C1-4烷基；并且R20为苯基、C3-6环烷基、5至10元双环碳环、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中苯基、C3-6环烷基、5至10元双环碳环、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；并且其余变量如第八实施方案所描述。
在第十五实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20独立地选自氮杂环丁烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、环丁基、环丙基、二氢呋喃酮基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、氧杂双环[2.2.1]己基、噁二唑基、氧杂环丁烷基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基，其中每一者任选地被1至3个R200取代；并且其余变量如第十四实施方案所描述。在替代性第十五实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20独立地选自氮杂环丁烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、环丁基、环丙基、螺[2.2]戊基、双环[1.1.1]戊基、2-氧杂双环[2.1.1]己基、5-氧杂螺[2.4]庚基、6-氧杂螺[3.4]辛基、二氢呋喃酮基、1,3-二氧杂环戊烷基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、5,8-二氧杂螺[3.5]壬基、四氢吡喃基、3-氧杂双环[3.1.1]庚基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、氧杂双环[2.2.1]己基、噁二唑基、氧杂环丁烷基、噁唑基、苯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基和四氢呋喃基，其中每一者任选地被1至3个R200取代；并且其余变量如第十四实施方案所描述。
在第十六实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20独立地选自： 其中如化合价允许，m为0、1或2；并且其余变量如第十四实施方案所描述。在替代性第十六实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20独立地选自： 其中如化合价允许，m为0、1或2；并且其余变量如第十四实施方案所描述。
在第十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、-CH2OCH3、OH、-OCH3、-OCD3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCF2H、-OCH2CH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2C(CH3)2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、 并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所描述。在替代性第十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、其药学上可接受的盐，R2选自H、-F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CF2-环丙基、环丙基、-CH2OCH3、-OH、-OCH3、-OCD3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH(CH3)F、-OCH(CH3)2、-OCH2CF(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CHFCH(CH3)2、-OCH2CHF-环丁基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(OCH3)CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCF2H、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH2CH(CH3)CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(CH3)3、-OCH2CH2CH(CH3)OCH3、-OCH2C(CH3)2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH(CH3)2、-OCH2CH2OC(CH3)3、-OCH2CH2O-环丙基、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、 并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所描述。
在第十八实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R200每次出现时，独立地选自F、-CN、–CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、–OCH3和环丙基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施方案所描述。在替代性第十八实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R200每次出现时，独立地选自F、-CN、-CH3、-CH2F、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OCH3、–OCH3、环丁基和环丙基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施方案所描述。
在第十九实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2为C3-6环烷基、4至6元单环杂环基、7至10元双环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中每一者任选地被1至2个R20取代；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。
在第二十实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自氮杂环丁烷基、环丙基、二噁英并[2,3-d]吡啶基、异噁唑基、异噻唑基、吗啉基、氧杂氮杂双环[3.1.1]庚基、噁唑基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基和噻唑基，其中每一者任选地被1至2个R20取代；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。在替代性第二十实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自氮杂环丁烷基、环丙基、四氢吡喃基、二噁英并[2,3-d]吡啶基、哒嗪酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、异噁唑基、异噻唑基、吗啉基、氧杂氮杂双环[3.1.1]庚基、噁唑基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯烷基、噻二唑基、噻唑基、6,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4,6,7-四氢吡喃并[3,4-d]咪唑基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮基、呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶基、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基和2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑基，其中每一者任选地被1至2个R20取代；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。
在第二十一实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自 其中n为0、1或2；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。在替代性第二十一实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自 其中n为0、1或2；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。
在第二十二实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20每次出现时，独立地为卤代基、-CN、C1-3烷基、C1-43卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十九、第二十或第二十一实施方案所描述。在替代性第二十二实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20每次出现时，独立地为卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR20c、-N(R20b)2、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、C3-6环烷基或5至10元单环或双环杂环基，其中由R20表示的C1-4烷基任选地被以下取代：-CN、OH、-N(R20b)2、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和任选地被C1-4烷基取代的5至10元单环或双环杂环基，R20c为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或4元单环杂环基，其中C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；其中由R20表示的5至10元单环或双环杂环基任选地被C1-4烷基或C1-3烷氧基取代；每个R20b独立地为H或任选地被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基；并且其余变量如第一方面或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十九、第二十或第二十一实施方案所描述。
在第二十三实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20每次出现时，独立地选自F、-CN、-OCH3、–CH3、-CHF2、环丙基和环丁基；并且其余变量如第二十二实施方案所描述。在替代性第二十三实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R20在每次出现时，独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、–CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF(CH3)2、-C(CH3)3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2CN、-CH2N(CH3)2、-CH(CH3)N(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2N(CH3)2、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2C(OCH3)(CH3)2、-CH2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2N(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(O)CH3、SO2CH3、-SO2CH2CH3、P(O)(CH3)2、 环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-甲基吗啉基和吗啉基；并且其余变量如第二十二实施方案所描述。在一些实施方案中，R20每次出现时，独立地选自F、-CN、-OCH3、–CH3、-CHF2、环丙基和环丁基。
在第二十四实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R3选自H、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OR3a、-N(R3b)2苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基各自任选地被1或2个R3c取代；R3a为H、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中由R3a表示的C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选地被一个或两个独立地选自卤代基、-CN、C1-2烷基、-OH和C1-2烷氧基的取代基取代；每个R3b每次出现时，独立地为H、C1-3烷基或C3-5环烷基；每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和吗啉基；R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、环丙基或吗啉基；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案所描述。在替代性第二十四实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R3选自H、卤代基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、-OR3a、-N(R3b)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基各自任选地被1或2个R3c取代；R3a为H、C1-3烷基、4至8元单环或双环杂环基或C3-6环烷基，其中由R3a表示的C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选地被一个或两个独立地选自卤代基、-CN、C1-2烷基、-OH和C1-2烷氧基的取代基取代；每个R3b每次出现时，独立地为H、C1-3烷基或C3-5环烷基；每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或吗啉基；R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、环丙基或吗啉基；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案所描述。
在第二十五实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHCH3、 其中n为0、1或2；并且其余变量如第二十四实施方案所描述。在替代性第二十五实施方案中，对于式(I)、(II’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R3选自H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-CF3、-CH(CH3)2、环丙基、-CH＝CH2、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OCH3、-NHCH3、 其中n为0、1或2；并且其余变量如第二十四实施方案所描述。
在第二十六实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，每个R3c个别地选自–CN、F、–OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CF3、-CF3、-CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-吗啉基、环丙基、环丁基、-CH2C(O)OH、-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)2和吗啉基；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施方案所描述。在替代性第二十六实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，每个R3c个别地选自–CN、-F、-Cl、–OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CF3、-CF3、-CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-吗啉基、环丙基、环丁基、-CH2C(O)OH、-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基和吗啉基；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施方案所描述。
在第二十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R4选自C1-4卤代烷基和C3-6环烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤代基和C1-3烷基的取代基取代；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案所描述。在替代性第二十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R4选自C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C2-4烯基、C2-4卤代烯基、5至7元单环或双环杂环基和C3-6环烷基，其中5至7元单环或双环杂环基和C3-6环烷基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基和C1-3烷基的取代基取代；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案所描述。
在第二十八实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R4选自-CF2CH3、-CF2CFH2、-CFHCFH2、-CF2CH2CH3、-CF(CH3)2和并且其余变量如第二十七实施方案所描述。在替代性第二十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R4选自-CF2CH3、-CF2CFH2、-CFHCFH2、-CF(CH3)2、-CF(CH3)CFH2、-CH(CH3)CFH2、-CF2CH2CH3、-CF(CH3)2、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH2OCH3、-CF＝CH2、 并且其余变量如第二十七实施方案所描述。
在第二十九实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R5为H或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，其中由R5表示的5元杂芳基任选地被1至3个R50取代；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八实施方案所描述。
在第三十实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R5为H或任选地被1至3个R50取代的吡唑基；并且其余变量如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九实施方案所描述。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R6为H、卤代基、C1-3烷氧基，并且其余变量如第一方面或上述实施方案中的任一者所描述。或者，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R6为H、-F或-OCH3，并且其余变量如第一方面或上述实施方案中的任一者所描述。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐，R7为H，并且其余变量如第一方面或上述实施方案中的任一者所描述。
在第三十一实施方案中，本公开的化合物由式(IV-1)或(V-1)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷基；
R2为-OR2a或任选地被C1-3烷基取代的5元单环杂芳基；
R2a为任选地被R20取代的C1-4烷基；
R20为C1-3烷氧基或任选地被C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
R3选自H、-OR3a、C1-3烷基、C3-6环烷基和吡唑基，其中吡唑基任选地被1或2个R3c取代；
R3a为任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，或任选地被1或2个独立地选自C1-3烷氧基、C1-3烷基和-OH的取代基取代的C3-6环烷基；
R3c为C1-3烷基；并且
R4为C1-3卤代烷基；并且其余变量如第一方面或第一实施方案所描述。
在第三十二实施方案中，对于式(I)、(IV-1)或(V-1)化合物或其药学上可接受的盐，R1为–CH3；并且其余变量如第三十一实施方案所描述。
在第三十三实施方案中，对于式(I)、(IV-1)或(V-1)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自–OCH3、-OCD3、–OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、 并且其余变量如第三十一或第三十二实施方案所描述。
在第三十四实施方案中，对于式(I)、(IV-1)或(V-1)化合物或其药学上可接受的盐，R3选自H、–CH3、-CH2CH3、环丙基、-OCH3、–OCH2CH2OCH3、 并且其余变量如第三十一、第三十二或第三十三实施方案所描述。
在第三十五实施方案中，对于式(I)、(IV-1)或(V-1)化合物或其药学上可接受的盐，R3c为–CH3，R4为–CF2CH3、-CF2CFH2、-CFHCFH2、-CF2CH2CH3、-CF(CH3)2；并且其余变量如第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案所描述。
在第三十六实施方案中，本公开的化合物由式(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基；
R2为C1-4烷氧基；
R3为H或C1-6烷基；
R4为C1-4卤代烷基或具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基；并且
RN1和RN2各自独立地为H或C1-3烷基；并且其余变量如第一方面或第一、第二或第三实施方案所描述。
在第三十七实施方案中，对于式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐，R1为–CH3；并且其余变量如第三十六实施方案所描述。
在第三十八实施方案中，对于式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐，R2为–OCH2CH3或–OCH2CH2OCH3；并且其余变量如第三十六或第三十七实施方案所描述。
在第三十九实施方案中，对于式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐，R3为H或-CH3；并且其余变量如第三十六、第三十七或第三十八实施方案所描述。
在第四十实施方案中，对于式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐，R4为C1-3卤代烷基或四氢呋喃基；并且其余变量如第三十六、第三十七、第三十八或第三十九实施方案所描述。
在第四十一实施方案中，对于式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐，R4为–CF2CH3或并且其余变量如第四十实施方案所描述。
在第四十二实施方案中，本公开的化合物由式(X)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CH；
R2为-OR2a、5或6元单环杂芳基或7至10元双环杂环基，其中5或6元单环杂芳基或7至10元双环杂环基各自任选地被一个或两个R20取代；
R2a为任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；
R20为任选地被-N(C1-3烷基)2取代的C1-3烷基；
R3为H、C1-3烷基或-OR3a；
R3a为C3-4环烷基；
R4为C1-4卤代烷基或5至7元双环杂环基；并且其余变量如第一方面或第一实施方案所描述。
在第四十三实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，A1为N；并且其余变量如第四十二实施方案所描述。
在第四十四实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，R2为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2OCH3；并且其余变量如第四十二或第四十三实施方案所描述。
在第四十五实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，R2为吡唑基、吡啶基、嘧啶基或4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基，其中每一者任选地被一个或两个R20取代；并且其余变量如第四十二或第四十三实施方案所描述。
在第四十六实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，R2为其中n为0、1或2；并且其余变量如第四十五实施方案所描述。
在第四十七实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，R2为 并且其余变量如第四十六实施方案所描述。
在第四十八实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，每个R20独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH2N(CH3)2；并且其余变量如第四十二、第四十三、第四十五、第四十六或第四十七实施方案所描述。
在第四十九实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，R3为H、-CH3、-CH2CH3或-O-环丙基；并且其余变量如第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七或第四十八实施方案所描述。
在第五十实施方案中，对于式(I)或(X)化合物或其药学上可接受的盐，R4为-CF2CH3或并且其余变量如第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八或第四十九实施方案所描述。
在第五十一实施方案中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-环丁基氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-丙-2-基氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(环丙基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲氧基环丁基)氧基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲氧基环丁基)氧基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-甲氧基环丁基)氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-甲氧基环丁基)氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；甲酸；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(5-环丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-苯基甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-乙氧基-4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-环丙基氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-丙-2-基氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-丙基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-丙-2-基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-环丙基氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4-((6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,1,2,2,2-五氘乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-丙-2-yl嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-羟基-3-甲基环丁基)氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-甲基氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(环丁基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4-((6-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(1-环丙基乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1-氟乙烯基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-氟嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(双环[1.1.1]戊-1-基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3,3-二氟丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-丁氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基异噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基异噻唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-氟吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(噁唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-环丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(环丙基二氟甲基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7-羟基-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-吗啉基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(2-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-异丙氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-乙氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-乙基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-异丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(异丙基氨基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-吗啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氰基哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲；
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲；
1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)-3-甲基脲；
1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)脲；
1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)脲；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(4-(6-((2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
4-(6-((2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-环丙氧基乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2-(叔丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-乙基异噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2-(叔丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲氧基异噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(异噻唑-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-乙基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-氟吡啶-3-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1r,3r)-3-氟环丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((5-氰基呋喃-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((5-环丙基噁唑-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((2-环丙基噁唑-5-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1s,4s)-4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1r,3r)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((1-环丁基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-乙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-2'-吗啉基-[4,5'-bi嘧啶]-6-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(4-氰基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1r,3r)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-氟四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((2S,6S)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6,6-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2-环丁基-2-氟乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1r,4s)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((1r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1S,2S)-2-氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1S,2R)-2-氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2-(叔丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1R,2S)-2-(氟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-氟-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5,5-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((1R,3R)-5-氧杂螺[2.4]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((6-氧杂螺[3.4]辛-7-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-(四氢呋喃-2-基)丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-甲氧基-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-甲氧基-4-((4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((2R,6R)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((5,8-二氧杂螺[3.5]壬-6-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-甲氧基-4-((6-甲基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-甲氧基-4-((2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-甲氧基-4-((6-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-甲氧基-4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丁氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-((1s,3s)-3-氰基环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-氟环丁氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-氟环丁氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丁氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-甲基环丁氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-((1s,3s)-3-氰基环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苄氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(环丁基氨基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-乙氧基-4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲氧基环丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(异噁唑-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-异丙基吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(异噁唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(((1s,4s)-4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(2,2-二甲基环丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-乙氧基-4-((6-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)-3-甲基脲；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((6-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-甲基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1-氟环丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-((1s,4s)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-乙基-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-(甲氧基甲基)-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(二氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲氧基乙基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-(二氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-氟乙基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-氰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-5-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(6'-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺；
N-(5-溴-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-吗啉基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(6-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5,6-二甲氧基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(1-羟基乙基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(4-甲基吗啉-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(4-甲基吗啉-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(4-甲基吗啉-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基吗啉-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基吗啉-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基吗啉-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基吗啉-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(6-(2-氰基丙-2-基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(6-(2-氰基丙-2-基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氰基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4-环丙基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-环丙基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-吗啉基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-((二甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(氰基甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-环丙基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-4-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-氰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-氟丙-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉基吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(1-(二甲基氨基)乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-甲氧基乙基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(异噻唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-吗啉基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-氰基噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吗啉基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲；
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)甲酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((1R,2S)-2-氰基环丙基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(二氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(5-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-吗啉基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氰基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(甲基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-吗啉基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-吗啉基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基吗啉基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(5-((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((3-甲基吗啉基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(吗啉基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-(((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-6-(吡咯烷-1-基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-6-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-(((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-(((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-(((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基磷酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基磷酰基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲；
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)脲；
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；和
N-(5-(2-(氰基甲基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在第五十二实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物(例如，根据第一方面或前述实施方案中任一者)或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物和中间体可作为化合物本身分离和使用。或者，当存在能够形成盐的部分时，化合物或中间体可作为其对应盐分离和使用。如本文所用，术语“盐”是指本文所述的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保持本文描述的化合物的生物有效性和特性并且通常并非在生物学上或在其他方面不合需要的盐。在许多情况下，本公开的化合物能够由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸式和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可以无机酸或有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可产生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以无机碱和有机碱形成。
可产生盐的无机碱包括例如铵盐和周期表的第I至XII行的金属。在某些实施方案中，盐来源于钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；尤其合适盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可产生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的化合物合成。一般而言，这些盐可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计算量的合适碱(诸如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或类似碱)反应，或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计算量的合适酸反应来制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中执行。一般而言，在可实行的情况下，使用非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为期望的。额外合适盐的列表可例如在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
同位素标记的式(I)化合物可通常通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与随附实施例和制备中描述的方法类似的方法，使用合适同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂来制备。在一个实施方案中，本公开提供本文描述的氘化化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本领域技术人员认识到本发明化合物可含有手性中心并且因此可以不同立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指可针对本公开的给定化合物存在的各种立体异构构形中的任一者。应了解取代基可在碳原子的手性中心处连接。因此，本公开包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。
“对映异构体”是为彼此互不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，术语“外消旋”或“rac”用于指定外消旋混合物。当指定本发明的化合物的立体化学时，使用常规RS系统(例如，(1S,2S))指定具有已知的两个手性中心的相对和绝对构型的单一立体异构体。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统来指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可由R或S指定。其绝对构形未知的拆分的化合物可根据其使钠D线的波长下的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。或者，拆分的化合物可通过经由手性HPLC得到的对应对映异构体/非对映异构体的相应保留时间来定义。
本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴并且可因此产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学来定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。
除非另外指定，否则本公开的化合物意图包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分(例如，在手性SFC或HPLC色谱柱，诸如可从DAICEL Corp.获得的CHIRALPAKRTM和CHIRALCELRTM上，使用合适溶剂或溶剂的混合物分离以实现良好分离)。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构形。如果化合物含有双取代环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构形。所有互变异构形式也意图包括在内。
使用方法
本文公开的化合物具有TYK2活性。如本文所用，“TYK2抑制活性”是指化合物或组合物在体内或体外诱导TYK2活性的可检测减少(例如，如通过给定测定诸如在实施例中描述并且在本领域中已知的生物测定来测量，TYK2活性的至少10％减少)的能力。
在某些实施方案中，本公开提供在需要治疗的受试者中治疗对于TYK2活性的抑制有反应的疾病或病症(在本文中称为“TYK2介导性疾病或病症”或“由TYK2介导的疾病或病症”)的方法。所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物(例如，根据实施方案一至四十二中任一项所述的式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在某些实施方案中，本公开提供本文所述的化合物(例如，根据实施方案一至四十二中任一项所述的式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制造供在需要治疗的受试者中治疗TYK2介导病症或疾病的药物的用途。
在某些实施方案中，本公开提供用于在需要治疗的受试者中治疗TYK2介导性病症或疾病的本文所述的化合物(例如，根据实施方案一至四十二中任一项所述的式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，对于TYK2活性的抑制有反应的疾病或病症为炎症、自身免疫疾病、神经炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺结节病、硅肺病、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经变性、肝脏疾病、炎症性肠病、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、糖尿病(1型和2型)、糖尿病神经病变、病毒和细菌感染、肌痛、内毒素休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、骨质疏松症、多发性硬化症、子宫内膜异位症、月经痛、阴道炎、念珠菌病、癌症、纤维化、系统性硬化症、肥胖、肌营养不良、多发性肌炎、皮肌炎、自身免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、白癜风、脱发、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、皮肤潮红、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎或晒伤。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，受试者为灵长类动物。在某些实施方案中，受试者为人。
如本文所用，“有效量”和“治疗有效量”可互换使用。其意指有效治疗如本文列举的疾病、病症或疾患中的一者或多者或减轻其严重程度的量。在一些实施方案中，有效剂量可在10μg与500mg之间。
根据本公开的方法的化合物和组合物可使用有效治疗如上文列举的疾病、病症或疾患中的一者或多者或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述化合物是胃肠外施用。在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述化合物是肌肉内、静脉内、皮下、口服、经肺、经直肠、鞘内、局部或鼻内施用。在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述化合物是全身施用。
本发明化合物可用作药物组合物(例如，本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载剂)。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”包括如本领域技术人员已知的通常视为安全(GRAS)溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等及其组合(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载剂与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的使用。出于本公开的目的，溶剂合物和水合物被视为包含本发明的化合物和溶剂(即，溶剂合物)或水(即，水合物)的药物组合物。
制剂可使用常规溶解和混合程序来制备。例如，在一种或多种上文所描述的赋形剂存在下，将散装原料药(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物))溶解于适合的溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量并且给予患者美观并且易于处理的产品。
用于应用的药物组合物(或制剂)可根据用于施用药物的方法，以各种方法封装。一般而言，用于分配的制品包括其中安置有适当形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员熟知的并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、囊袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可包括防篡改组合件以防止轻易获取包装的内容物。另外，容器具有安置在其上的描述容器的内容物的标签。标签还可包括适当警告。
包含本公开的化合物的药物组合物通常被配制用作胃肠外或口服施用来使用或替代性地用作栓剂。
例如，本公开的口服药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。药物组合物可经受常规药物操作诸如灭菌和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物为片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，亦包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，则还有
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或起泡混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、增味剂和甜味剂。
片剂可根据本领域中已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
口服施用的合适组合物包括呈片剂、口含锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬质或软质胶囊或糖浆或酏剂形式的本公开的化合物。根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备意图口服使用的组合物，并且所述组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、增味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可含有与适合于片剂制造的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂为未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时段内的持续作用。例如，可使用时间延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
胃肠外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)为水性等渗溶液或悬浮液。胃肠外组合物可被灭菌和/或含有佐剂，诸如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压力的盐和/或缓冲剂。另外，其还可含有其他有治疗价值的物质。组合物通常分别根据常规混合、造粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％，或含有约1-50％的活性成分。
用于受试者(例如，人)的本公开的化合物或其药物组合物通常以治疗剂量口服或胃肠外施用。当经由输注来静脉内施用时，剂量可取决于施用IV制剂的输注速率。一般而言，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和受试者状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。技术熟练的医师、药剂师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的活性成分中的每一者的有效量。
上述剂量特性可有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、犬、猴或分离的器官、组织及其制品的体外和体内测试来证明。本发明化合物可在体外以溶液例如水溶液形式，以及在体内经肠、胃肠外、有利地静脉内，例如，以悬浮液或水溶液形式应用。体外剂量可在约10-3摩尔与10-9摩尔浓度之间的范围内。
定义
如本文所用，“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并且是指人或非人动物。所述术语包括哺乳动物诸如人。通常，动物为哺乳动物。受试者也是指例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者为灵长类动物。优选地，受试者为人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)”是指减少或抑制给定疾患、症状或病症或疾病，或显著减少生物活性或过程的基线活性。
如本文所用，术语任何疾病、疾患或病症的“治疗(treat/treating/treatment)”是指出于对抗疾病、疾患或病症的目的管理和护理患者，并且包括施用本发明的化合物以获得期望的药理学和/或生理学作用。所述作用可为治疗性的，包括部分或实质上实现以下结果中的一者或多者：部分或完全减轻疾病、疾患或病症的程度；缓解或改善与疾病、疾患或病症相关的临床症状、并发症或指标；或推迟、抑制或降低疾病、疾患或病症进展的可能性；或消除疾病、疾患或病症。在某些实施方案中，所述作用可为预防疾病、疾患或病症的症状或并发症的发作。
如本文所用，术语“癌症”具有本领域中通常接受的含义。所述术语广义上可指异常细胞生长。
如本文所用，术语“自身免疫疾病”具有本领域中通常接受的含义。所述术语广义上可指宿主的免疫系统靶向或攻击宿主的正常或健康组织的疾病。
如本文所用，术语“髓鞘形成”具有本领域中通常接受的含义。所述术语广义上可意指产生髓磷脂的过程。
如本文所用，术语“髓磷脂相关疾病或病症”、”脱髓鞘病症(demyelinatingdisorder/demyelation disorder)”具有本领域中通常接受的含义。这些术语广义上可指涉及髓磷脂损伤的疾病或病症。
如本文所用，如果受试者将在生物学、医学或生活质量上从治疗受益，则所述受试者“需要”所述治疗(优选地，人)。
如本文所用，短语“任选地被取代(optionally substituted)”与短语“取代的或未取代的(substituted or unsubstituted)”可互换使用。一般而言，术语“任选地被取代”是指用特定取代基的基团置换给定结构中的氢基团。特定取代基在定义中以及化合物及其实施例的说明中描述。除非另有指示，否则任选地被取代的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置可被选自指定组的超过一个取代基取代时，所述取代基在每个位置处可相同或不同。在一些实施方案中，任选地被取代的基团可被一个或多个取代基取代，每个取代基可相同或不同。在一些实施方案中，“一个或多个”取代基可为1个、2个、3个、4个、5个、6个等取代基，每个取代基可相同或不同。在一些实施方案中，“一个或多个”取代基可为1至6、1至4、1至3或1至2个取代基，每个取代基可相同或不同。对于双环杂芳基和双环、稠合、螺或桥接杂环基或碳环基，任选地选用的取代基可在任何或所有环上。例如，当双环杂芳基被如下描绘时，取代基R3c可在6元环或5元环上。
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和支链或无支链烃部分。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基。术语“C1-3烷基”和“C1-2烷基”可相应地理解。“C1-4烷基”的代表性实例包括但是不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。类似地，烷氧基的烷基部分(即，烷基部分)具有与上述相同的定义。当指示为“任选地被取代”时，烷烃基团或烷基部分可未取代的或被一个或多个取代基(通常为一至三个取代基，但卤素取代基(诸如全氯或全氟烷基)的情形除外)取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指经由氧桥连接的完全饱和支链或无支链烷基部分(即，--O--C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1-4个碳，更优选约1-2个碳。术语”C1-2烷氧基”可相应地理解。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指如本文定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子由C1-4烷氧基置换。C1-4烷氧基C1-4烷基经由烷基与本文所述分子的其余部分连接。
基团中碳原子的数目在本文中由前缀“Cx-xx”指定，其中x和xx为整数。例如，“C1-3烷基”为具有1至3个碳原子的烷基。
“卤素”或“卤代基”可为氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代基取代的C1-4烷基”或“C1-4卤代烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子由卤原子置换。C1-4卤代烷基可为单卤代基-C1-4烷基、二卤代基-C1-4烷基或多卤代基-C1-4烷基，包括全卤代基-C1-4烷基。单卤代基-C1-4烷基可在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代基-C1-4烷基和多卤代基-C1-4烷基基团可在烷基内具有两个或更多个相同的卤原子或不同的卤原子的组合。通常，多卤代基-C1-4烷基基团含有至多9个或8个或7个或6个或5个或4个或3个或2个卤代基基团。C1-4卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代基-C1-4烷基是指所有氢原子被卤原子置换的C1-4烷基。
术语“芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族碳环单环或两个稠环系统。实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至12元芳族基团。在一些情况下，杂芳基中的氮原子可被四级铵化。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用。杂芳基可为单环或双环。单环杂芳基包括例如吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、呋喃基、噁二唑基、噻吩基等。双环杂芳基包括单环杂芳基环稠合至一个或多个芳基或杂芳基环的基团。非限制性实例包括吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基和吲哚基。
术语“碳环”或“碳环基”是指4至12元饱和或部分不饱和烃环并且可作为单环、双环(包括稠合、螺或桥接碳环)或螺环存在。双环碳环基包括例如稠合至另一个不饱和碳环基团、环烷基或芳基的不饱和碳环基团，例如像2,3-二氢茚基、十氢萘基和1,2,3,4-四氢萘基。除非另外指定，否则碳环通常含有4至10个环成员。
术语“C3-6环烷基”是指完全饱和的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
术语“杂环”或“杂环基”是指含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4至12元饱和或部分不饱和杂环。杂环基可为单环或双环(例如，桥接、稠合或螺双环)。单环饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌啶基。双环杂环基包括例如稠合至另一个不饱和杂环基、环烷基、芳基或杂芳基环的不饱和杂环基，例如像四氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、5-氧杂双环[2.1.1]己基和9-氮杂双环[3.3.1]壬基。在一些实施方案中，杂环基为4至6元单环杂环基。在一些实施方案中，杂环基为4至6元单环饱和杂环基。在一些实施方案中，杂环基为8至10元双环杂环基。在一些实施方案中，杂环基为8至10元双环饱和杂环基。
如本文所用，术语“螺”环意指其中两个环共有一个共同原子的双环系统。螺环的实例包括2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基等。
术语“稠合”环是指共有两个相邻环原子的两个环系统。稠合杂环具有至少一个含有作为选自O、N和S的杂原子的环原子的环系统(例如，3-氧杂双环[3.1.0]己烷)。
如本文所用，术语“桥接”是指在两个不相邻环原子处连接的5至10元环状部分(例如，5-氧杂双环[2.1.1]己烷)。
短语“药学上可接受”指示物质、组合物或剂型必须在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其他成分和/或由此治疗的哺乳动物兼容。
除非另外指定，否则术语“本公开的化合物”是指式(I)化合物、以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)。当存在能够形成盐的部分时，则还包括盐，尤其药学上可接受的盐。
如本文所用，除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)使用的术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”和类似术语应理解为涵盖单数和复数两者。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意图更好地阐释本发明，并且不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的中间体和化合物还可以不同互变异构形式存在，并且所有这些形式皆涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能量屏障可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例为咪唑部分，其中质子可在两个环氮之间迁移。化合价互变异构体包括通过一些键结电子的重新组织而进行的相互转化。
在一个实施方案中，本公开涉及呈游离形式的如本文定义的式(I)化合物。在另一实施方案中，本公开涉及呈盐形式的如本文定义的式(I)化合物。在另一实施方案中，本公开涉及呈酸加成盐形式的如本文定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的盐形式的如本文定义的式(I)化合物。在又另一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的如本文定义的式(I)化合物。在又另一个实施方案中，本公开涉及呈游离形式的实例的化合物中任一者。在又另一个实施方案中，本公开涉及呈盐形式的实例的化合物中任一者。在又另一个实施方案中，本公开涉及呈酸加成盐形式的实例的化合物中任一者。在又另一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的盐形式的实例的化合物中任一者。在仍另一实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的实例的化合物中任一者。
本公开的化合物可通过包括与化学技术中熟知的那些方法类似的方法的合成途径，尤其鉴于本文包含的说明来合成。起始材料通常可从商业来源(诸如Sigma-Aldrich)获得或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过以下参考中一般描述的方法制备：Lou is F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1-19卷,Wiley,New York(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(还可经由Beilstein在线数据库获得))。
出于说明性目的，下文所描绘的反应方案提供了合成本公开的化合物以及关键中间体的潜在途径。对于个别反应步骤的更详细说明，参见以下实例部分。尽管具体起始材料和试剂在方案中描绘并且在下文进行论述，但其他起始材料和试剂还可容易地取代以提供多种衍生物和/或反应条件。
根据第一方法，式(I)化合物可由式(II’)和(III’)化合物制备，如方案1所示
Hal1为卤素，优选Br或Cl。
根据方法步骤(a)Buchwald-Hartwig交叉偶合反应，式(I)化合物可由式(II’)和(III’)化合物制备。典型条件包括在高温下在合适溶剂中，在合适无机碱、存在合适膦配体的合适钯催化剂存在下，使式(II’)化合物与式(III’)的胺反应。优选条件包括在80℃与120℃之间，在合适溶剂诸如二噁烷、DMA、DMF或甲苯中，在合适碱诸如NaOtBu、Cs2CO3、K2CO3或K3PO4存在下在Brettphos Pd G3、MolDalPhos Pd G3、Josiphos Pd G3、[XantPhos Pd(烯丙基)]Cl或Xantphos或BINAP以及Pd(OAc)2或Pd2(dba)3或Xantphos以及Xantphos Pd G3存在下，使式(II’)和(III’)化合物反应。
根据第二方法，式(I)化合物可由式(IV’)和(V’)化合物制备，如方案2所示
Hal2为卤素，优选Br、Cl或I
根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(I)化合物可由式(IV’)和(V’)化合物制备。
根据第三方法，式(I)化合物可由式(II’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)和(XV’)化合物制备，如方案3所示。
Hal3为卤素，优选Br或I
Hal4为卤素，优选Cl
根据方法步骤(b)烷化反应，在rt与高温之间，在合适无机碱和合适非质子性极性溶剂存在下，式(VII’)化合物可由式(VI’)和(II’)化合物制备。优选条件包括在rt与35℃之间，在DMF或THF中，在Cs2CO3或K2CO3存在下，使式(VI’)化合物与式(II’)化合物反应。
或者，根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(VII’)化合物可由式(VI’)和式(II’)化合物制备。
其中，R2为4至11元单环或双环杂环、C1-6烷基或C3-7环烷基，根据方法步骤(c)钯催化交叉偶合反应，诸如Suzuki反应，式(VIII’)化合物可由式(VII’)化合物和R2BPin或R2B(OH)2制备。典型交叉偶合反应条件包括在rt与反应的回流温度之间，在无机碱存在下在合适水性溶剂中，含有合适膦配体的钯催化剂。优选条件包括在70℃与100℃之间，在合适溶剂诸如水性二噁烷、DME、EtOH或2-MeTHF中，在SPhos-Pd-G3、Pd(PCy3)2、Pd(PPh3)4、XPhosPd(巴豆基)Cl、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2和P(Cy)3和合适碱诸如K3PO4、Na2CO3或K2CO3存在下，使式(VII’)化合物和R2BPin反应。
其中，R2为-OR2A或-N(R2b)2，根据如先前在方案1和2中描述的方法步骤(a)或(b)，式(VIII’)化合物可由式(VII’)化合物和HOR2A或HN(R2b)2制备。
其中，R2为4至11元单环或双环杂环、C1-6烷基或C3-7环烷基，根据如方案3描述的方法步骤(c)钯催化交叉偶合反应，式(XV’)化合物可由式(VI’)化合物和R2BPin或R2B(OH)2制备。其中，R2为-OR2A或-N(R2b)2，根据如先前在方案1和2中描述的方法步骤(a)或(b)，式(XV’)化合物可由式(VI’)化合物和HOR2A或HN(R2b)2制备。
根据如先前以上描述的方法步骤(a)或(b)，式(VIII’)化合物可由式(XV’)和(II’)化合物制备。
根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(I)化合物可由式(VIII’)化合物和R1C(O)NRN1制备。
根据第四方法，式(III’)和(V’)化合物可由式(IX’)、(X’)、(XI’)、(XII’)、(XIII’)和(XIV’)化合物制备，如方案4所示。
PG为合适N保护基，通常氨基甲酸酯或取代的苄基和优选Boc或PMB。
LG为合适离去基团，诸如Cl或-OC(O)R1。
根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(XI’)化合物可由式(X’)化合物和RN2NHPG制备。
或者，根据方法步骤(d)修改的Curtius重排，式(XI’)化合物可由式(XII’)的羧酸制备。优选条件包括在约90℃下在合适有机碱诸如TEA存在下在t-BuOH中，使式(XII’)的羧酸与DPPA反应。
根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(V’)化合物可由式(X’)和(IX’)化合物制备。
或者，根据方法步骤(f)酰胺键形成，式(V’)化合物可由式(XIV’)的胺和R1C(O)LG制备。优选条件包括在约rt下，任选地在有机碱诸如DIPEA存在下在合适溶剂诸如吡啶中，使式(XIV’)的胺与R1C(O)LG反应。
根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(XIII’)的化合物可由式(XI’)和(IX’)化合物制备。
或者，根据如先前在方案1中描述的方法步骤(a)Buchwald反应，式(XIII’)的化合物可由式(V’)的化合物和RN2NHPG制备。
根据方法步骤(e)去保护反应，式(III’)化合物可由式(XIII’)化合物制备。典型条件包括在rt下在DCM或HFIP中，使其中PG为Boc的式(XIII’)的化合物与合适酸诸如TFA或HCl反应或在DCM中，与2,6-二甲吡啶和TMSOTf反应。或者，其中PG为PMB，典型条件包括在rt下，MeCN水溶液中的硝酸铈铵。
根据第五方法，其中R2为4-11元单环或双环杂环的式(I)化合物可由式(II’)、(XX’)、(XIX’)、(XVIII’)、(XVII’)、(XVI’)和(XXVI’)化合物制备，如方案5所示。
W为硼酸酯或硼酸
通过方法步骤(h)卤化反应，通常溴化作用(h)，式(XVII’)的化合物可由式(XVI’)的化合物制备。优选条件包括在70℃下在乙腈中，使式(XVI’)化合物与NBS反应。
或者，通过方法步骤(o)酰胺形成，式(XVII’)的化合物可由式(XXVI’)化合物制备。优选条件包括在约rt下在THF或二噁烷中，在有机碱诸如DIPEA存在下，使式(XXVI’)的胺与R1COCl反应。
使用如先前在方案3中描述的方法步骤(e)，式(XVIII’)的化合物可由式(XVII’)化合物制备。
使用如先前在方案1中描述的方法步骤(a)，式(XIX’)的化合物可由式(XVIII’)和(II’)的化合物制备。
根据步骤(i)，通过用合适硼酸诸如(BPin)2的处理来实现的硼酸酯形成，在rt与高温之间，在合适非极性溶剂中，在合适无机碱，诸如K2CO3或KOAc和合适催化剂，诸如BINAP、Brettphos、Xantphos、XPhos-Pd-G3、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3与合适膦配体诸如双(1-金刚烷基)丁基膦、Pd(PPh3)Cl2或Pd(PPh3)4存在下，式(XX’)的化合物可由式(XIX’)的化合物制备。
根据方法步骤(c)，如以上在方案3中描述的Suzuki类型硼酸交叉偶合反应，式(I)化合物可由式(XX’)的化合物和R2Hal1制备。
或者，根据方法步骤(p)，铜催化Suzuki交叉偶合反应，式(I)化合物可由式(XX’)的化合物和R2Hal1制备。优选条件包括在约40℃下在MeCN中，在铜催化剂诸如Cu(OAc)2和DMAP存在下，使式(XX’)的化合物和R2Hal1反应
或者，经由步骤(j)，通过不分离式(XX’)化合物的原位方法，式(I)化合物可获自式(XIX’)化合物。优选条件包括在80℃与120℃之间，在合适溶剂诸如甲苯、MeOH、水中，在双(频那醇)二硼(W2)、Pd(OAc)2存在下在合适膦配体诸如双(1-金刚烷基)-丁基-膦、合适碱诸如CsF存在下，使式(XIX’)化合物和R2-Hal1反应。
根据第六方法，式(XIII’)化合物可获自式(XVII’)和(XXI’)化合物，如方案6所示。
其中R2为4-11元单环或双环杂环，根据如先前在方案5中描述的方法步骤(j)，式(XIII’)化合物可由式(XVII’)化合物和R2Hal1制备。
或者，式(XXI’)化合物可根据如先前在方案5中描述的方法步骤(i)来制备。根据如先前在方案3中描述的方法步骤(c)，式(XIII’)化合物可由式(XXI’)化合物和R2Hal1制备。
或者，根据方法步骤(r)，Stille类型交叉偶合反应，式(XIII’)化合物可由式(XVII’)化合物和R2-SnBu3制备。优选条件包括在约100℃下在DMF中，在合适催化剂诸如PdCl2(PPh3)2存在下，使式(XVII’)化合物与R2SnBu3反应
其中R2为烷基或环烷基，根据方法步骤(q)钯催化Suzuki偶合，式(XIII’)化合物可获自式(XVII’)化合物和KR2BF3。优选条件包括在约90℃下在甲苯水溶液中，在催化剂，cataCXium A和KOAc、合适碱诸如Cs2CO3存在下，使式(XVII’)化合物和KR2BF3反应
根据第七方法，其中R2为C2-C6烷基的式(XIII’)化合物可获自式(XVII’)、(XXII’)和(XXIII’)化合物，如方案7所示。
R3-C≡C为R2的不饱和前体
通过方法步骤(k)Sonogashira类型交叉偶合反应，式(XXII’)化合物可由式(XVII’)和(XXIII’)化合物制备。典型条件包括在高温下在合适溶剂中，在存在合适膦配体的合适钯催化剂、Cu盐和碱存在下，使式(XVII’)化合物与式(XXIII’)炔烃反应。优选条件包括在80℃与120℃之间，在溶剂诸如DMF中，在Pd(PPh3)2Cl2.DCM、CuI和合适碱诸如TEA存在下，使式(XVII’)和(XXIII’)化合物反应。
通过步骤(l)氢化反应，式(XIII’)化合物可由式(XXII’)化合物制备。典型条件包括在rt下在THF中，在Pd催化剂和H2存在下，使式(XXII’)化合物反应。
根据第八方法，其中R2为4-11元单环或双环杂环的式(I)化合物可获自式(XXIV’)、(XXV’)和(XIII’)化合物，如方案8所示。
X为羰基，优选羧酸酯或腈。
使用本领域技术人员已知的将羧酸酯或其他羧基衍生物转化为杂环的标准化学转化(m)，式(I)化合物可由式(XXIV’)或(XXV’)化合物制备。例如甲酯(XXIV’)，X＝CO2Me，可用LiOH水解为羧酸(XXIV’)，X＝CO2H，并且随后用N’-羟基乙脒(乙酰胺肟)处理以便获得3-甲基-1,2,4-噁二唑。
使用本领域技术人员已知的将腈或其他羧基衍生物转化为杂环的标准化学转化(n)，式(XIII’)化合物可获自式(XXV’)化合物。例如腈(XXV’)，X＝CN，可与羟胺反应并且随后与N’-1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺反应以便获得5-甲基-1,2,4-噁二唑。
根据第九方法，其中RN2为H的式(I)化合物可获自式(XXVII’)和(XXVIII’)化合物，如方案9所示。
通过如先前在方案3中描述的方法步骤(b)烷化反应，式(XXVIII’)化合物可获自式(XXVII’)和(II’)化合物。
根据如先前在方案4中描述的方法步骤(e)去保护反应，其中RN2为H的式(I)化合物可通过式(XXVIII’)化合物的去保护来获得。
根据第十方法，其中R2为杂烷基或烷基，式(I)化合物可获自式(XIX’)化合物，如方案10所示。
根据方法步骤(s)光催化交叉偶合反应，式(I)化合物可获自式(XIX’)化合物和R2CO2H。优选条件包括在rt下在LED光源下在DMF中，在Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6、NiBr2(dtbbpy)和(2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基-胍存在下，使式(XIX’)化合物与R2CO2H反应。
式(II’)、(IV’)、(VI’)、(IX’)、(X’)、(XII’)、(XIV’)、(XV’)、(XVI’)、(XVII’)、(XXIII’)、(XXIV’)、(XXV’)、(XXVI’)、(XXVII’)化合物、RN2NH-PG、R2CO2H和R1C(O)LG可购得或可用与文献中已知的方法类似的方法或以下实验部分描述的方法来制备。
通过本领域技术人员已知的标准化学转化，式(I)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VII’)、(VIII’)、(XI’)、(XIII’)、(XIV’)(XV’)、(XIX’)(XXIV’)(XXVI’)和(XXVII’)化合物可分别转化为式(I)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VII’)、(VIII’)(XI’)、(XIII’)、(XIV’)(XV’)、(XIX’)(XXIV’)(XXVI’)和(XXVII’)的替代性化合物。这些转化的实例包括但是不限于：
●使用烷基或芳基卤化物、合适无机或有机碱，将杂原子诸如N或O烷基化。
●N原子的还原性胺化以便提供仲胺或叔胺。
●在无机碱存在下，芳基或杂芳基卤化物与醇反应以便提供芳基或杂芳基醚。
●在碱存在下，烷基卤化物与伯或仲胺或醇反应以便提供仲或叔胺或醚。
●在Mitsunobu条件下，伯醇与替代性醇反应以便提供醚
●用氟化剂诸如TBAF，将芳基氯化物氟化以便提供芳基氟化物
●将烷基甲氧基去甲基以便提供烷基羟基
●芳基或杂芳基卤化物与(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)烷基、环烷基或杂环基羧酸酯的光催化反应以提供烷基、环烷基或杂环基取代的芳基或杂环
●过渡金属催化的芳族或杂芳基卤化物与以下每一者的交叉偶合
○在Suzuki反应条件下，与合适硼酸或硼酸酯的交叉偶合，如步骤(c)、(p)或(q)中描述，
○在Negishi类型反应条件下，与合适烷基或杂芳基锌化合物的交叉偶合
○在Stille类型反应条件下，与合适烷基或杂芳基锡烷的交叉偶合
○在Buchwald类型条件下，与胺或醇的交叉偶合，如方法步骤(a)中描述
以便提供对应取代的芳族或杂芳族基团。
本领域技术人员理解对于制备式(I)化合物，可能需要利用合适保护基策略。典型保护基团可包括氨基甲酸酯基团，优选用于保护胺的Boc、用于保护苯酚OH的苄基或用于保护烷基OH的TBS基团。
应进一步理解为了提供本发明所需化合物，以方案中描述的顺序不同的顺序来执行转化，或修改所述转化中的一者或多者可能为必需或合乎需要的。
例证
缩写：
AcOH＝乙酸；
Ac2O＝乙酸酐；
Aq.＝水性；
Bn＝苄基；
BnOH＝苄醇；
Boc＝叔丁氧基羰基；
Boc2O＝二碳酸二-叔丁基酯；
br＝宽；
Brettphos Pd G3＝[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)；
t-BuOH＝叔丁醇；
t-BuONa＝叔丁氧化钠；
n-BuLi＝正丁基锂；
℃＝摄氏度；
CDCl3＝氘代氯仿；
Cs2CO3＝碳酸铯；
CuI＝碘化铜(I)；
δ＝化学位移；
d＝双峰；
DAST＝三氟化(二乙基氨基)硫；
dd＝双双峰；
DCE＝1,2-二氯乙烷；
DCM＝二氯甲烷；
DIPEA＝N-乙基二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺；
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶；
DME＝1,2-二甲氧基乙烷；
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO＝二甲基亚砜；
DMSO-d6＝六氘二甲基亚砜；
DPPA＝二苯基磷酰基迭氮化物；
Et＝乙基；
EtOH＝乙醇；
EtOAc＝乙酸乙酯；
Eq.＝当量；
g＝克；
HCl＝盐酸；
HCO2H＝甲酸；
1H NMR＝质子核磁共振；
H2O＝水；
HPLC＝高压液相色谱；
h＝小时；
IPA＝2-丙醇；
Josiphos Pd G3＝{(R)-1-[(Sp)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦}[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)；
K2CO3＝碳酸钾；
KF＝氟化钾；
KOH＝氢氧化钾；
KOtBu＝叔丁氧化钾；
K3PO4＝磷酸三钾；
L＝升；
LCMS＝液相色谱质谱；
LiAlH4＝氢化铝锂；
m＝多重峰；
M＝摩尔；
m-CPBA＝3-氯过氧苯甲酸；
Me＝甲基；
MeCN＝乙腈；
MeI＝碘甲烷；
MeOH＝甲醇；
MeOH-d4＝氘代甲醇；
mg＝毫克；
MgSO4＝硫酸镁；
MHz＝兆赫；
mins＝分钟；
mL＝毫升；
mmol＝毫摩尔；
MorDalPhos Pd G3＝甲磺酰基(2-(二-1-金刚烷基膦基)吗啉苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)；
MS m/z＝质谱峰；
MTBE＝叔丁基甲基醚；
N2＝氮气；
NaBH4＝硼氢化钠；
NaBH3CN＝氰基硼氢化钠；
Na2CO3＝碳酸钠；
NaH＝氢化钠；
NaHCO3＝碳酸氢钠；
NaOH＝氢氧化钠；
NaOMe＝甲醇钠；
Na2SO3＝硫代硫酸钠；
Na2SO4＝硫酸钠；
NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；
NH2Boc＝氨基甲酸叔丁基酯；
NH3＝氨；
NH4Cl＝氯化铵；
NH4OH为氢氧化铵；
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；
PE＝石油醚；
Pd(dppf)Cl2＝[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)；
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Pd(PPh3)2Cl2＝双(三苯基膦)氯化钯(II)；
POCl3＝氯氧化磷(V)；
q＝四重峰；
rt＝室温；
RT＝保留时间；
s＝单峰；
sat.＝饱和；
soln.＝溶液；
t＝三重峰；
TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物；
TEA＝三乙胺；
TFA＝三氟乙酸；
THF＝四氢呋喃；
TLC＝薄层色谱法；
μL＝微升；
μmol＝微摩尔；
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃；
Xantphos Pd G3＝[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)。
一般方法
制备型HPLC条件：
方法A：柱：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；条件：水(NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：15；100％B保留时间(min)：3；流率(mL/min)：50；检测波长：220nm
方法B：柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(10mM NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：11；100％B保留时间(min)：2；流率(mL/min)：25；检测波长：220nm)
方法C：柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；条件：水(10mM NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2；流率(mL/min)：25；检测波长：220nm)
方法D：柱：Boston Green ODS150*30mm*5um，条件：水(FA)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％ B保留时间(min)：2；流率(mL/min)：25
方法E：柱：Boston Uni C18 40*150*5um；条件：水(TFA)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2；流率(mL/min)：60
方法F：柱：Shapsil-T C18 50*250mm 8um，条件：水(0.1％FA)-MeCN，梯度：梯度时间：20min，流率80mL/min
方法G：柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：11；流率(mL/min)：25
方法H：柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(HCl)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2；流率(mL/min)：25
方法I：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um，条件：水(TFA)-MeCN；梯度时间(min)：10.5；100％ B保留时间(min)：1.5；流率(mL/min)：40
方法J：Waters Sunfire Prep C18，5μm，19mm×100mm柱，具有移动相H2O和MeCN(0.2％ NH4HCO3最终v/v％调节剂)，流率为30mL/min。
方法K：柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；条件：水(NH3·H2O+NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2；流率(ml/min)：25。
方法L：柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(氢氧化氨v/v)-MeCN；梯度时间(min)：11；100％B保留时间(min)：2；流率(ml/min)：25；
方法M：柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；条件：水(FA)-MeCN；梯度时间(min)：12；100％B保留时间(min)：2；流率(ml/min)：25。
方法N：柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移动相：水(NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2；流率(ml/min)：25。
方法O：柱：Phenomenex C18 150*40mm*5um；条件：水(NH3·H2O+NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2；流率(ml/min)：25。
方法P：柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；条件：水(NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：11；100％B保留时间(min)：3；流率(ml/min)：25。
方法Q：柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；条件：水(NH3H2O+NH4HCO3)-MeCN；梯度时间(min)：15；100％B保留时间(min)：3；流率(ml/min)：25。
方法R：柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um：水(NH4HCO3)-MECN；梯度时间(min)：11；流率(ml/min)：25。
方法S：柱：C18-1 150*30mm*5um；条件：水(NH4HCO3)-MECN；开始B：梯度时间(min)：11；流率(ml/min)：25。
方法T：柱：Boston Green ODS150x 30mm，5mm；MeCN/H2O(TFA)。
方法U：柱：Waters XSelect CSH C18，5μm，30mm×100mm柱，具有移动相H2O(A)和MeCN(B)(0.2％ NH4OH最终v/v％调节剂)，流率为60mL/min)。
方法V：柱：Waters Sunfire Prep C18 OBD 5um 19x100mm，梯度：水中的MeCN，调节剂0.1％ TFA，梯度时间，12min.流率：30ml/min。
方法W：柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um，条件：水(HCl)-MeCN；梯度时间(min)：11；流率(ml/min)：50)。
方法X：柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；条件：水(FA)-MeCN；梯度时间(min)：11；100％B保留时间(min)：3；流率(ml/min)：50。
方法Y：柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；条件：水(FA)-MeCN；在10min内的梯度，流率25mL/min。
方法Z：Waters Xbridge BEH C18 100x 30mm，10mm；MeCN/H2O(TFA))
方法AA：柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；条件：水(NH3.H2O)-MECN；B％：在10min内的梯度。
制备1
2-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物
向2-溴-5-乙氧基吡啶(27.0g，134mmol)于DCE(300mL)中的溶液添加m-CPBA(46.1g，267mmol)并且将反应在80℃下搅拌2h。用乙-1,2-二胺(16.1g，267mmol)，将混合物调整至pH＝10，真空浓缩，用水(150mL)稀释并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc)纯化粗物质，以得到呈白色固体的2-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(23.0g，78.6％产率)。LCMS m/z＝218.0[M+H]+。
制备2
2-溴-5-乙氧基-4-硝基吡啶1-氧化物
向2-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(制备1，11.0g，50.5mmol)于H2SO4(12.0mL)中的溶液逐滴添加HNO3(12.0mL)并且将反应在25℃下搅拌16h。将混合物倾倒至冰/水混合物(200mL)中。将固体通过过滤收集并用冰/水洗涤，以得到呈淡黄色固体的2-溴-5-乙氧基-4-硝基吡啶1-氧化物(15.2g，粗物质)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.27(s,1H),8.25(s,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),1.53(t,J＝6.8Hz,3H)
制备3
2-溴-5-乙氧基吡啶-4-胺
向2-溴-5-乙氧基-4-硝基吡啶1-氧化物(制备2，15.0g，56.8mmol)于AcOH(50.0mL)中的溶液添加铁(15.9g，284mmol)。将反应在25℃下搅拌30min并且然后将混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(400mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL x3)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈棕色固体的2-溴-5-乙氧基吡啶-4-胺(5.64g，45.7％产率)。LCMS m/z＝219.0[M+H]+。
制备4
(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-乙氧基吡啶-4-胺(制备3，5.6g，25.9mmol)和TEA(7.0g，69.2mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加DMAP(3.2g，25.9mmol)和Boc2O(22.6g，104mmol)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(70mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 3)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g，15.5％产率)。LCMS m/z＝419.0[M+H]+。
制备5
(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(制备4，1.7g，4.00mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液添加乙酰胺(260mg，4.40mmol)、Cs2CO3(2.6g，8.00mmol)和BrettPhos Pd G3(363mg，0.40mmol)并且将反应在100℃下搅拌1h。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至2/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，82.1％产率)。LCMS m/z＝396.2[M+H]+。
制备6
2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶
向6-氯-4-碘吡啶-3-醇(1g，3.91mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.2g，7.83mmol)和Cs2CO3(2.6g，7.83mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌4h。将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mLx2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mLx2)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶(1.2g，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.17(s,1H),7.84(s,1H),6.76-6.40(m,1H)。
制备7
2-氯-5-环丁氧基-4-碘吡啶
遵循制备6中描述的程序，由6-氯-4-碘吡啶-3-醇和溴环丁烷，获得2-氯-5-环丁氧基-4-碘吡啶，940mg，77.6％产率。LCMS m/z＝309.8[M+H]+
制备8
2-氯-4-碘-5-异丙氧基吡啶
遵循制备6中描述的程序，由6-氯-4-碘吡啶-3-醇和2-碘丙烷，获得呈黄色液体的2-氯-4-碘-5-异丙氧基吡啶，2.2g，94.4％产率。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.82(s,1H),7.73(s,1H),4.66-4.59(m,1H),1.45-1.38(m,6H)。
制备9
(2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶(制备6，1.1g，3.44mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液添加NH2Boc(382.6mg，3.27mmol)、Cs2CO3(2.24g，6.88mmol)、Xantphos(596.7mg，1.03mmol)和Pd2(dba)3(314.8mg，0.344mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌16h。将冷却的混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(940mg，93.0％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.07(s,1H),6.75-6.36(m,1H),1.54(s,9H)。
制备10
(2-氯-5-环丁氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-5-环丁氧基-4-碘吡啶(制备7，930mg，3.0mmol)和NH2Boc(387.2mg，3.31mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液添加Cs2CO3(2.94g，9.01mmol)、Pd2(dba)3(275.13mg，0.3mmol)和Xantphos(347.70mg，0.6mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌1.5h。将冷却的混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(70mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 3)洗涤，经由无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈白色固体的(2-氯-5-环丁氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，粗物质)。LCMS m/z＝299.1[M+H]+
制备11
(2-氯-5-异丙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备9中描述的程序，由2-氯-4-碘-5-异丙氧基吡啶(制备8)和NH2Boc，获得呈黄色固体的标题化合物，1.03g，49％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.18(s,1H),4.66-4.59(m,1H),1.54(s,9H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。
制备12
2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸
将t-BuONa(21.8g，227mmol)添加至2-溴-5-氟异烟酸(10.0g，45.5mmol)和2-甲氧基乙-1-醇(100mL)的溶液并且将反应在70℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且将残余物溶解于H2O(10mL)中并用2NHCl调整至pH约4。将沉淀物通过过滤分离，溶解于EtOAc(25mL)中并用盐水(25mL)洗涤。将有机层经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸(10.0g，79.7％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.63(br s,1H),8.35(s,1H),7.69(s,1H),4.29-4.27(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.30(s,3H)。
制备13
2-溴-5-乙氧基异烟酸
向2-溴-5-氟异烟酸(110g，500mmol)于EtOH(1500mL)中的溶液添加t-BuONa(120.13g，1.25mol)并且将反应在90℃下在N2下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(500mL)稀释。将水相用12M HCl调整至pH 4，过滤所得混合物并且将滤饼用水(200mL x 2)洗涤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-溴-5-乙氧基异烟酸(115g，93.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.68(s,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
制备14
2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)异烟酸
向2-溴-5-氟异烟酸(2.0g，9.09mmol)于THF(20.0mL)中的溶液添加2,2,2-三氟乙-1-醇(2.7g，27.27mmol)和t-BuONa(4.4g，45.46mmol)并且将反应在70℃下在N2下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，将残余物用水(20mL)稀释并将pH用12M HCl调整至4。将混合物过滤，将滤饼用水(10mL x 2)洗涤并在减压下干燥，以得到呈白色固体的2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)异烟酸(2.4g，88％产率)。1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm:13.88(br s,1H),8.44(s,1H),7.80(s,1H),4.97(q,J＝8.5Hz,2H)。
制备15
2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)异烟酸
遵循制备14中描述的程序，由2-溴-5-氟异烟酸和2,2-二氟乙-1-醇，获得呈棕色固体的2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)异烟酸，1.5g，58.5％产率。1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δppm:8.32(s,1H),7.78(s,1H),6.38-6.10(m,1H),4.47-4.39(m,2H)。
制备16
2-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异烟酸
遵循制备14中描述的程序，由2-溴-5-氟异烟酸和2-(二甲基氨基)乙-1-醇，获得呈黄色固体的2-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异烟酸，2.03g，76.9％。LCMS m/z＝291.0[M+H]+
制备17
5-(苄氧基)-2-溴异烟酸
遵循制备14中描述的程序，由2-溴-5-氟异烟酸和苄醇，获得呈黄色固体的5-(苄氧基)-2-溴异烟酸，25g，93.9％产率。LCMS m/z＝307.9[M+H]+。
制备18
2-溴-5-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)异烟酸
向2-溴-5-氟异烟酸(1g，4.55mmol)于THF(10mL)中的溶液添加(3-甲氧基环丁基)甲醇(580.80mg，5.0mmol)、t-BuONa(873.68mg，9.09mmol)并且将反应在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法E，梯度：25至55％)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-5-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)异烟酸(340mg，23.7％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm8.26(s,1H),8.10(s,1H),4.31(d,J＝6.4Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.26(s,3H),2.56-2.46(m,3H),1.89-1.79(m,2H)。
制备19
2-溴-5-(环丙基甲氧基)异烟酸
向2-溴-5-氟异烟酸(19g，86.37mmol)和环丙基甲醇(12.45g，172.73mmol)于THF(250mL)中的溶液添加t-BuONa(20.75g，215.9mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应浓缩，以得到残余物，将其用HCl(2N)调整直到pH至5为止。将混合物过滤并将固体真空干燥，以得到呈白色固体的2-溴-5-(环丙基甲氧基)异烟酸(20g，85.1％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:13.66(br s,1H),8.31(s,1H),7.69(s,1H),4.03(d,J＝7.2Hz,2H),1.30-1.13(m,1H),0.62-0.51(m,2H),0.40-0.30(m,2H)
制备20
2-溴-5-(乙氧基-d5)异烟酸
在rt下搅拌的同时，向t-BuONa(2.18g，22.73mmol)和THF(20mL)的溶液添加1,1,1,2,2-五氘-2-氘氧基-乙烷(1.2g，23.03mmol)。5分钟后，添加2-溴-5-氟-吡啶-4-羧酸(2g，9.09mmol)，然后将反应升温至65℃。允许将反应搅拌1h，然后用水(40mL水)稀释并浓缩，以移除THF。在rt下搅拌的同时，将所得水性混合物通过添加HCl(2M，13.64mL)来酸化。将稠的浆料水溶液过滤，以收集所得固体。然后，将这些溶解于MeOH(50mL)中，用MeCN(25mL)稀释并浓缩，以得到呈棕褐色固体的2-溴-5-(乙氧基-d5)异烟酸(2.2g，96.4％产率)。LCMS m/z＝250.9(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ:14.14-13.10(m,1H),8.32(s,1H),7.68(s,1H)。
制备21
(2-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-(环丙基甲氧基)异烟酸(制备19，20g，73.50mmol)和TEA(8.93g，88.20mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液添加DPPA(19.01mL，88.20mmol)并且将反应在90℃下搅拌16h。将混合物分配于EtOAc(3x 150mL)与水(250mL)之间。将有机层用盐水(300mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝20/1-10/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，87.2％产率)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.23(s,1H),7.81(s,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),1.55(s,9H),1.38-1.22(m,1H),0.80-0.61(m,2H),0.47-0.30(m,2H)。
制备22
(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸(制备12，10.0g，36.2mmol)于t-BuOH(100mL)中的溶液添加TEA(7.3g，72.4mmol)和DPPA(9.9g，36.2mmol)并且将反应在90℃下在N2下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(35mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(35mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至5/1)纯化，以得到呈白色晶体的(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9.03g，71.8％产率)。LCMS m/z＝349.1[M+H]+。
制备23
(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备22中描述的程序，由2-溴-5-乙氧基异烟酸(制备13)和DPPA，获得呈黄色固体的(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，85g，73.3％产率。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(s,1H),8.03(s,1H),8.02(s,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),1.49(s,9H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)。
制备24至29
遵循与制备22中描述的反应类似的反应，由合适2-溴异烟酸和DPPA，获得下表中的化合物。
制备30
(2-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异烟酸(制备16，2g，6.92mmol)于t-BuOH(20mL)中的溶液添加TEA(1.40g，13.83mmol)和DPPA(1.90g，6.92mmol)并且将反应在90℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(方法D，梯度20％等度)纯化，以得到呈白色固体的(2-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，32.1％产率)。LCMS m/z＝361.8[M+H]+
制备31
(2-溴-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-(乙氧基-d5)异烟酸(制备20，2.2g，8.76mmol)于tBuOH(25mL)中的混合物添加DIPEA(2.26g，17.52mmol)，将溶液在rt下搅拌10分钟，然后添加DPPA(2.89g，10.51mmol)。5分钟后，将反应升温至75℃，并且松开盖子以允许N2逸出2h。将冷却的反应浓缩，以移除tBuOH，然后用NaHCO3(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且将粗物质通过硅胶色谱(40g，庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈白色晶质固体的(2-溴-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.42g，50.30％产率)。LCMS m/z＝322.0[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.62(br s,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,2H),1.49(s,9H)。
制备32
(2-乙酰氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备22，8.9g，25.6mmol)和乙酰胺(7.6g，128mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液添加Cs2CO3(25.1g，76.9mmol)和BrettPhos Pd G3(2.3g，2.56mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌1h。将混合物浓缩，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(60mL x 2)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤。将有机相浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 5/0至0/1)纯化，以得到呈棕色固体的(2-乙酰氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，95.9％产率)。LCMS m/z＝326.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.88(br s,1H),8.27(br s,1H),7.83-7.79(m,2H),4.14-4.10(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.46(s,3H),2.15(s,3H),1.54(s,9H)。
制备33
(2-乙酰氨基-5-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备21，150mg，0.437mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加乙酰胺(77.4mg，1.31mmol)、BrettPhos Pd G3(39.6mg，0.0437mmol)和Cs2CO3(427mg，1.31mmol)。将反应在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EtOAc 15/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，92.6％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.85(br s,1H),7.89(br s,1H),7.71(s,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.56(s,9H),1.30-1.25(m,1H),0.70-0.66(m,2H),0.38-0.35(m,2H)。
制备34至39
遵循与制备33中所描述类似的程序，由合适2-溴或2-氯吡啶和乙酰胺，制备下表中的化合物。
*-通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化
**使用DMF代替二噁烷
制备40
(2-乙酰氨基-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备31，1.42g，4.41mmol)添加乙酰胺(1.30g，22.04mmol)、Cs2CO3(4.31g，13.22mmol)和BrettPhos Pd G3(300mg，330.9μmol)，随后添加二噁烷(15mL)，通过在rt下鼓泡N2 10分钟来使混合物脱气，然后加热至100℃持续1h。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，经由过滤，用EtOAc(15mL)冲洗，然后浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱(40g，庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.26g，94.9％产率)。LCMS m/z＝301.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ:10.19(br s,1H),8.63(br s,1H),8.11(br s,1H),7.92(s,1H),2.04(s,3H),1.49(s,9H)。
制备41
(2-乙酰氨基-5-异丙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-氯-5-异丙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备11，1g，3.49mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加乙酰胺(618mg，10.46mmol)、Pd2(dba)3(638.68mg，0.7mmol)、Cs2CO3(2.27g，6.97mmol)和Xantphos(807.13mg，1.39mmol)并且将反应在120℃下在N2下搅拌16h。将混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-异丙氧基吡啶-4-基)氨基甲叔丁酸酯(830mg，76.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.83(s,1H),7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.15(s,1H),4.60-4.52(m,1H),2.16(s,3H),1.56(s,9H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)
制备42
(2-乙酰氨基-5-环丙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备41中描述的程序，由(2-溴-5-环丙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备25)和乙酰胺，获得呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-环丙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，130mg，34.8％产率。LCMS m/z＝308.1[M+H]+
制备43
(2-乙酰氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备41中描述的程序，由(2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备27)和乙酰胺，获得呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，733mg，74％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.93(br s,1H),7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.06(s,1H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.55(s,9H)。
制备44
(2-乙酰氨基-5-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备41中描述的程序，由(2-溴-5-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备26)和乙酰胺，获得呈黄色油状物的(2-乙酰氨基-5-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，98mg，43.3％产率。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm8.84(s,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.28(s,1H),4.02(d,J＝5.5Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.26(s,3H),2.53-2.46(m,2H),2.43-2.34(m,1H),2.16(s,3H),1.86-1.80(m,2H),1.56(s,9H)。
制备45
(5-乙氧基-2-丙酰氨基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备23，400.0mg，1.26mmol)和丙酰胺(460.9mg，6.31mmol)于二噁烷(5.0mL)中的溶液添加Cs2CO3(1.2g，3.78mmol)和BrettPhos Pd G3(114.3mg，0.13mmol)并且将反应在100℃下在N2搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱(PE/EtOAc＝3/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的(5-乙氧基-2-丙酰氨基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，65.4％产率)。LCMS m/z＝310.2[M+H]+
制备46
(5-乙氧基-2-(2-甲氧基乙酰氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备45中描述的程序，由2-甲氧基乙酰胺和(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备23)，获得呈黄色固体的(5-乙氧基-2-(2-甲氧基乙酰氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，600mg，82.2％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.90(s,1H),8.68(s,1H),7.77(s,1H),7.18(s,1H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,9H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备47
(5-乙氧基-2-(3-甲氧基丙酰氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循与制备45中所描述类似的程序，由3-甲氧基丙酰胺和(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备23)，获得呈白色固体的(5-乙氧基-2-(3-甲氧基丙酰氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，372mg，86.9％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.90(br s,1H),8.49(br s,1H),7.75(s,1H),7.16(s,1H),4.11-4.13(m,2H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(s,3H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),1.55(s,9H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)
制备48
(2-(环丙烷甲酰氨基)-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备23，200mg，0.631mmol)、Pd2(dba)3(57.8mg，0.063mmol)、Xantphos(36.5mg，0.063mmol)和K3PO4(267.7mg，1.26mmol)于二噁烷(8.0mL)中的溶液添加环丙烷甲酰胺(64.4mg，0.757mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌2h。将冷却的反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-(环丙烷甲酰氨基)-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg)。LCMS m/z＝322.1[M+H]+
制备49
2,4-二氯-5-(甲氧基甲基)吡啶
在0℃下，向(4,6-二氯-3-吡啶基)甲醇(300mg，1.69mmol)于THF(9mL)中的搅拌溶液添加NaH(60.66mg，2.53mmol)。将混合物在rt下搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(358.80mg，2.53mmol)。将反应混合物在rt下搅拌4h，然后用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩并且将粗产物纯化(0-100％庚烷/EtOAc-乙醇(3:1))，以获得呈无色液体的2,4-二氯-5-(甲氧基甲基)吡啶(225mg，69.5％产率)。LCMS m/z＝192.0[M+H]+。
制备50
N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
向2,4-二氯-5-(甲氧基甲基)吡啶(制备49，317mg，1.65mmol)和乙酰胺(97.50mg，1.65mmol)于甲苯(2mL，使用N2脱气20分钟)中的搅拌溶液添加Josiphos Pd G3(76.28mg，0.083mmol)和K2CO3(456.27mg，3.30mmol)。使用N2使所得混合物脱气，然后在90℃下加热16h。将反应混合物经由过滤并将粗产物通过使用(0-100％)庚烷/EtOAc/EtOH(3:1)的硅胶柱色谱纯化，以获得呈橙色固体的N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(211mg，59.6％产率)。LCMS m/z＝214.0[M+H]+。
制备51
N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
向4-氯-5-甲基吡啶-2-胺(100mg，0.70mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加Ac2O(85.92mg，0.84mmol)和吡啶(77.67mg，0.98mmol)并且将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物添加至水(10mL)并用DCM(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(98mg，75.7％产率)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:9.69(br s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H)。
制备52
(2-乙酰氨基-5-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(制备51，90mg，0.49mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液添加NH2Boc(85.66mg，0.73mmol)、Cs2CO3(317.66mg，0.97mmol)、Xantphos(112.83mg，0.19mmol)和Pd2(dba)3(89.28mg，0.10mmol)并且将混合物在120℃下在N2下搅拌16h。将混合物添加至水(10mL)并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，69.6％产率)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:8.81(br s,1H),7.92(s,1H),7.26(s,1H),6.43(s,1H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.55(s,9H)。
制备53
(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰胺吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g，33.43mmol)于MeCN(90.0mL)中的溶液添加NBS(6.5g，36.77mmol)并且将反应在70℃下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩并且将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9.1g，82.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:9.07(s,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),7.14(s,1H),2.21(s,3H),1.55(s,9H)。
制备54
(2-乙酰氨基-5-乙烯基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，500mg，1.51mmol)于二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(466.5mg，3.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(110.8mg，0.151mmol)和K2CO3(418.6mg，3.03mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物倾倒至H2O(50mL)中，用EtOAc(50mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-乙烯基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(381.6mg，90.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.84(s,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),6.71(s,1H),6.62(dd,J＝17.5Hz,11.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.5Hz,1H),5.47(d,J＝11.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.54(s,9H)。
制备55
(2-乙酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备54中描述的程序，由(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，220mg，83.1％产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.40(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.02(s,1H),5.28(s,1H),5.00(s,1H),2.06(s,3H),1.06(s,9H)。
制备56
(2-乙酰氨基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，500mg，1.51mmol)于DMF(6.0mL)中的溶液添加三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(747.6mg，2.27mmol)、NaOAc(62.1mg，0.757mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(53.2mg，0.076mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌3h。将混合物倾倒至H2O(30mL)中，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(260.8mg，59.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.90(br s,1H),8.13(s,2H),7.29(s,1H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.56(s,9H)。
制备57
(2-乙酰氨基-5-乙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-乙烯基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备54，361.8mg，1.30mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液添加Pd/C(1.4g，1.30mmol，10％纯度)并且将反应在20℃下在H2(15psi)下搅拌2h。将反应过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-乙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(262.1mg，71.9％产率)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.81(s,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),6.50(s,1H),2.52(q,J＝7.6Hz,2H),2.17(s,3H),1.55(s,9H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
制备58
(2-乙酰氨基-5-异丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备55，200mg，0.69mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加Pd/C(730.5mg，0.69mmol，10％纯度)并且将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液在压力下浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/2)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-异丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，59.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.80(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),6.56(s,1H),2.90-2.82(m,1H),2.18(s,3H),1.54(s,9H),1.30(d,J＝6.5Hz,6H)
制备59
(2-乙酰氨基-5-丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备56，260.8mg，0.901mmol)于THF(5.0mL)中的溶液添加Pd/C(959.3mg，0.901mmol，10％纯度)并且将反应在20℃下在H2(15psi)下搅拌2h。将反应过滤并将滤液浓缩，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(223.6mg，84.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.81(br s,1H),8.10(s,1H),7.91(s,1H),6.49(s,1H),2.46(t,J＝7.6Hz,2H),2.17(s,3H),1.64-1.59(m,2H),1.55(s,9H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备60
(2-乙酰氨基-5-环丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，200.0mg，0.606mmol)于二噁烷(5.0mL)和H2O(0.5mL)中的溶液添加环丙基硼酸(78.1mg，0.909mmol)、K2CO3(251.2mg，1.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(44.3mg，0.061mmol)并且将反应在100℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(2-乙酰氨基-5-环丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，90.7％产率)。LCMSm/z＝292.1[M+H]+
制备61
N-(4-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备35，15g，53.32mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液添加4M HCl/二噁烷(200mL)并且将反应在20℃下搅拌1h。将混合物过滤并滤饼真空干燥，随后冻干，以产生呈黄色固体的N-(4-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(10.36g，84.21％产率)。LCMS m/z＝182[M+H]+
制备62N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(制备5，500mg，1.26mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液添加4M HCl/二噁烷(5.0mL)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈淡黄色固体的N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(440mg，粗物质)。LCMS m/z＝196.0[M+H]+。
制备63
N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备32，1.0g，3.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加4M HCl/二噁烷(10mL)并且将反应在25℃下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈棕色固体的N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(810mg，粗物质)。LCMS m/z＝226.1[M+H]+.1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.94(br s,1H),11.68(s,1H),7.57(s,1H),6.60(s,1H),4.15-4.13(m,2H),3.70-3.68(m,2H),3.31(s,3H),2.17(s,3H)。
制备64
N-(4-氨基-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备33，110mg，0.342mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加4M HCl/二噁烷(5mL)并且将反应在25℃下搅拌3h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(70.0mg，粗物质)。LCMS m/z＝222.1[M+H]+。
制备65至81
遵循与制备64中所描述类似的程序，由合适Boc保护胺，制备下表中的化合物。
制备82
N-(4-氨基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-(苄氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备38，19g，53.16mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液添加4M HCl/二噁烷(200mL)并且将反应在20℃下搅拌1h。将混合物过滤并将滤饼在减压下干燥，随后冻干，以产生呈白色固体的N-(4-氨基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(14.93g，95.4％产率)。LCMS m/z＝258.0[M+H]+
制备83N-(4-氨基-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备40，1.26g，4.19mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl(4M，5.24mL)并且将反应混合物在40℃下搅拌3h。将反应用二噁烷(10mL)稀释，经由滤纸过滤，以收集白色固体，用额外二噁烷(10mL)冲洗。将固体溶解于MeOH(50mL)中并浓缩至干，然后与二噁烷共沸，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(1.06g，粗物质)。LCMS m/z＝201.0[M+H]+。
制备84
2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶
向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(5.84g，32.9mmol)和(1r,3r)-3-甲氧基环丁-1-醇(2.8g，27.42mmol)于DMF(50mL)中的溶液添加NaH(1.32g，32.9mmol，60％纯度)。将反应混合物在60℃下搅拌16h，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10/1-5/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶(5g，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,6.4Hz,1H),6.73(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.28(s,3H),2.54-2.38(m,4H),1.99(t,J＝18.8Hz,3H)。
制备85
2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶
遵循制备84中描述的程序，由4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶和(1s,3s)-3-甲氧基环丁-1-醇，获得呈无色油状物的2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶，3.7g，91.4％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm:8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.28(s,3H),2.96-2.59(m,2H),2.17-2.14(m,2H),1.99(t,J＝22.4Hz,3H)。
制备86
2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶1-氧化物
向2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶(制备84，7g，28.78mmol)于DCM(100mL)中的溶液添加m-CPBA(7.31g，37.41mmol，80％纯度)并且将反应在25℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和Na2S2O3(280mL)淬灭并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经由Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/1，DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶1-氧化物(7g，93.8％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),4.94-4.79(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.28(s,3H),2.53-2.38(m,4H),2.25(t,J＝19.2Hz,3H)。
制备87
2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶1-氧化物
遵循制备86中描述的程序，由2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶(制备85)和m-CPBA，获得呈无色油状物的2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶1-氧化物，3.5g，88.8％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝3.4，7.2Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，3.30(s，3H)，2.97-2.90(m，2H)，2.25(t，J＝22.4Hz，3H)，2.20-2.16(m，2H)。
制备88
2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶
向2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶1-氧化物(制备86，7g，27mmol)的溶液添加POCl3(63.6mL，682.72mmol)并且将反应混合物在100℃下搅拌16h。将混合物浓缩并溶解于DCM(20mL)中。将溶液倾倒至水(50mL)中并用饱和NaHCO3(40mL)淬灭直到pH>8为止。用DCM(80mL x 3)萃取水层，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶(3.8g，50.7％产率)。LCMS m/z＝278.1[M+H]+
制备89
2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶
遵循制备88中描述的程序，由2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶1-氧化物(制备87)，获得呈黄色油状物的2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)吡啶。LCMS m/z＝278.1[M+H]+
制备90
2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇
向丙二酰胺(15.0g，146.9mmol)于EtOH(500mL)中的溶液添加t-BuONa(49.4g，514.24mmol)并且将溶液在25℃下搅拌30分钟。添加2,2-二氟丙酸乙酯(50.7g，367.32mmol)并且将反应在回流下在100℃下搅拌16h。将反应冷却，添加4N HCl(75mL)并且将混合物浓缩。将所得固体收集并浓缩，以得到呈黄色固体的2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇(20.0g，77.3％产率)。LCMS m/z＝177.0[M+H]+
制备91
4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
将2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇(制备90，20.0g，113.56mmol)于POCl3(200mL，2.15mol)中的溶液在100℃下搅拌8h。将混合物蒸发至干，将残余物用DCM(150mL)稀释并且缓慢添加至水中。将混合物用DCM(200mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE 0％至10％中的EtOAc)纯化，以得到呈黄色液体的4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(23.0g，95.1％产率)。LCMS m/z＝213.0[M+H]+
制备92
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
在23℃下，向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，75.0g，352.1mmol)于THF(750mL)和NMP(75mL)中的溶液添加Fe(acac)3(12.44g，35.21mmol)。将混合物用N2吹扫，然后冷却至-20℃。向冷却的溶液，逐滴添加CH3MgBr(3M，117.4mL)，在添加期间将内部温度保持在-20与-10℃之间。将所得混合物在-20℃下搅拌2h。将混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(1.5L)中并用MTBE(1.0L)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得微红棕色液体通过制备型HPLC(方法F，梯度：40％-58％)纯化。将所需级份真空蒸发，以移除MeCN。将混合物用MTBE(500mL)萃取，将有机相用盐水(100mL)洗涤，经由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色液体的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶。LCMS m/z＝193.1[M+H]+。
制备93
2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺
向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，200mg，1.04mmol)于无水二噁烷(2mL)中的搅拌溶液添加Pd2(dba)3(47.55mg，0.0519mmol)、Xantphos(60.09mg，0.104mmol)和Cs2CO3(676.70mg，2.08mmol)。然后添加二苯甲酮亚胺(225.84mg，1.25mmol)并且将反应混合物加热至90℃持续1h。将反应用EtOAc稀释，用水洗涤并且经由Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH(15mL)中，添加NaOAc(196.87mg，2.40mmol)和盐酸羟胺(254.33mg，3.66mmol)并且将反应在rt下搅拌30min。蒸发溶剂并且将残余物再溶解于THF中。将THF溶液用1N NaOH-盐水(1:3v/v)的溶液洗涤一次，经由MgSO4干燥并在减压下蒸发。将残余物通过使用0-100％庚烷/EtOAc-EtOH(3:1)的硅胶色谱纯化，以提供2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(80mg，44.5％产率)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ6.35(s,1H),2.29(s,3H),1.87(t,J＝18.6Hz,3H)。
制备94
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，1.5g，7.04mmol)于水(3mL)和二噁烷(15mL)中的溶液添加乙基硼酸(520mg，7.04mmol)、K2CO3(1.46g，10.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(515mg，0.70mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(25mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(410mg，28.2％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.28(s,1H),2.86(q,J＝7.5Hz,2H),2.06(t,J＝18.5Hz 3H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备95
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，320mg，1.50mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(252mg，1.50mmol)和K2CO3(415mg，3.00mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(110mg，0.150mmol)并且将反应在70℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc0/1至3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(220mg，67.0％产率)。LCMS m/z＝219.1[M+H]+。
制备96
4-氯-6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，1.0g，4.69mmol)于二噁烷(10.0mL)和水(1.0mL)中的溶液添加环丙基硼酸(483.9mg，5.63mmol)、K2CO3(1.3g，9.39mmol)和Pd(dppf)Cl2(343.5mg，469.5umol)。将混合物在70℃下在N2下搅拌2h。将混合物用水(15mL)稀释，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(805.6mg，78.5％产率)。LCMS m/z＝219.1[M+H]+
制备97
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶
在0℃下，向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，300mg，1.41mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液添加NaOMe(76.1mg，1.41mmol)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 15/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(260mg，88.5％产率)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:6.81(s,1H),4.08(s,3H),2.02(t,J＝18.5Hz,3H)。
制备98
2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶
在0℃下在N2下，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(15.0g，89.84mmol)于DME(150.0mL)中的溶液缓慢添加MeMgBr(3M，44.9mL)并且将混合物在15℃下搅拌1h。添加THF(10.0mL)中的TEA(9.1g，89.84mmol)，将溶液在0℃下搅拌5分钟，然后缓慢添加THF(16.0mL)中的I2(22.8g，89.84mmol)并且将反应在15℃下搅拌2h。将混合物用H2O(200mL)淬灭并将pH用5NHCl调整至1。将混合物用EtOAc(150.0mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝0/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶(9.3g，57％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.56(d,J＝2.5Hz,3H)。
制备99
4-(苄氧基)-2-氯-5-氟嘧啶
将BnOH(6.5g，59.89mmol)和t-BuONa(5.8g，59.9mmol)于甲苯(150.0mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟。缓慢添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(10.0g，59.9mmol)并且将所得混合物在20℃下搅拌1h。将混合物倾倒至H2O(100mL)中，用EtOAc(3x 100mL)萃取，将合并的有机层经由无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的4-(苄氧基)-2-氯-5-氟嘧啶(12.5g，87.5％产率)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:8.21(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.38(m,3H),5.51(s,2H)。
制备100
4-(苄氧基)-2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶
遵循制备99中描述的程序，由2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶(制备98)和BnOH，获得呈无色油状物的4-(苄氧基)-2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶，7.9g，58.2％产率。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.48-7.46(m,2H),7.42-7.36(m,3H),5.48(s,2H),2.44(d,J＝3.0Hz,3H)。
制备101
4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯
向4-(苄氧基)-2-氯-5-氟嘧啶(制备99，26.0g，109mmol)于MeOH(300mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.18mmol)和TEA(22.1g，217.9mmol)。将所得混合物在80℃下在CO(50psi)下搅拌16h。将混合物真空浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯(12.0g，42％产率)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.38-7.35(m,3H),5.61(s,2H),4.03(s,3H)。
制备102
4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
遵循制备101中描述的程序，由4-(苄氧基)-2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(制备100)和MeOH，获得呈黄色油状物的4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯，3.1g，35.8％产率。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.53-7.51(m,2H),7.40-7.35(m,3H),5.58(s,2H),4.03(s,3H),2.55(d,J＝2.8Hz,3H)。
制备103
1-(4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-基)乙-1-酮
在-78℃下，向4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯(制备101，12.0g，45.76mmol)于THF(120mL)中的溶液逐滴添加MeMgBr(3M，18.30mL)并且将溶液在N2下搅拌2h。在-78℃下，将混合物用NH4Cl(饱和30mL)淬灭，倾倒至H2O(60mL)中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经由无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-基)乙-1-酮(7.3g，64.8％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.42-7.37(m,3H),5.60(s,2H),2.73(s,3H)。
制备104
1-(4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮
遵循制备103中描述的程序，由4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(制备102，和MeMgBr，获得呈黄色油状物的1-(4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮，1.6g，54.8％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.51-7.49(m,2H),7.40-7.36(m,3H),5.57(s,2H),2.71(s,3H),2.54(d,J＝3.2Hz,3H)。
制备105
4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶
向1-(4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-基)乙-1-酮(制备103，7.3g，29.65mmol)于DCM(80.0mL)中的溶液添加DAST(23.9g，148.23mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌12h。将混合物缓慢倾倒至H2O(80mL)中，用DCM(3x 80mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(2x 80mL)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(6.7g，84％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.39-7.36(m,3H),5.56(s,2H),2.02(t,J＝18.4Hz,3H)。
制备106
4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶
遵循制备105中描述的程序，由1-(4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮(制备104)，获得呈黄色油状物的4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶，1.6g，95.9％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.48-7.46(m,2H),7.38-7.32(m,3H),5.51(s,2H),2.48(d,J＝3.0Hz,3H),1.98(t,J＝18.0Hz,3H)。
制备107
2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-醇
将4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(制备105，6.7g，24.9mmol)于TFA(40mL)中的溶液在100℃下搅拌12h。将反应在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-醇(3.2g，72.1％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:11.61(br s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),2.03(t,J＝18.8Hz,3H)。
制备108
2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-醇
遵循制备107中描述的程序，由4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶(制备106)，获得呈无色油状物的2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-醇，780mg，73.5％。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:2.40(d,J＝3.5Hz,3H),2.02(t,J＝18.5Hz,3H)。
制备109
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶
将2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-醇(制备107，3.2g，18mmol)于POCl3(20.0mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。将混合物缓慢倾倒至冰/水(50mL)中并用EtOAc(3x 60mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 50mL)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(2.3g，65.1％产率)。LCMS m/z＝197.1[M+H]+
制备110
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶
遵循制备109中描述的程序，由2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-醇(制备108)，获得呈无色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶，3.1g，90.7％产率。LCMS m/z＝211[M+H]+
制备111
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，400mg，1.88mmol)和Cs2CO3(1.9g，5.63mmol)于DMF(6.0mL)中的溶液添加(1r,3r)-3-甲氧基环丁-1-醇(211mg，2.07mmol)并且将反应在25℃下搅拌1h。将混合物用水(80mL)稀释并用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)嘧啶(450mg，86.0％产率)。LCMS m/z＝278.9[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:6.77(s,1H),5.47-5.41(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.27(s,3H),2.57-2.49(m,2H),2.43-2.40(m,2H),1.99(t,J＝18.4Hz,3H)。
制备112
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，200mg，0.939mmol)和2-甲氧基乙-1-醇(78.6mg，1.03mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加Cs2CO3(918mg，2.82mmol)并且将反应在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩，然后添加水(10mL)。将水性混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备-TLC(PE/EtOAc 3/1)纯化，以提供呈黄色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(150mg，63.2％产率)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:6.86(s,1H),4.62-4.60(m,2H),3.75-3.74(m,2H),3.43(s,3H),2.05-1.97(m,3H)。
制备113
3-(苄氧基)-1-甲基环丁-1-醇
在-78℃下在N2下向3-(苄氧基)环丁-1-酮(5.0g，28.4mmol)于THF(50mL)中的溶液添加CH3MgCl(3M，10.4mL)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL x 3)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至1/1)纯化，以得到呈无色油状物的3-(苄氧基)-1-甲基环丁-1-醇(4.9g，89.5％产率)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.35-7.28(m,5H),4.42(s,2H),3.76-3.69(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.31(s,3H)。
制备114
(3-(苄氧基)-1-甲基环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在0℃下，向3-(苄氧基)-1-甲基环丁-1-醇(制备113，2.0g，10.4mmol)和咪唑(3.5g，52.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加TBSCl(2.8g，18.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(PE/EtOAc 3/1)纯化，以得到呈无色油状物的(3-(苄氧基)-1-甲基环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.5g，78.4％产率)。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.34-7.28(m,5H),4.40(s,2H),3.69-3.63(m,1H),2.40-2.36(m,2H),2.16-2.14(m,2H),1.28(s,3H),0.87(s,9H),0.07(s,6H)。
制备115
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁-1-醇
在H2(40psi)下，向(3-(苄氧基)-1-甲基环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(制备114，2.5g，8.16mmol)于MeOH(200mL)中的溶液添加Pd/C(868mg，0.816mmol，10％纯度)并且将反应在25℃下搅拌32h。将混合物过滤并浓缩，以得到呈无色油状物的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁-1-醇(1.8g，粗物质)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:3.94-3.90(m,1H),2.48-2.44(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.28(s,3H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
制备116
4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
在0℃下，向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁-1-醇(制备115，300mg，1.39mmol)于THF(10mL)中的溶液添加NaH(83.2mg，2.08mmol，60％纯度)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，随后添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，354mg，1.66mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至10/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(400mg，73.4％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:6.77(s,1H),4.94-4.86(m,1H),2.67-2.62(m,2H),2.31-2.28(m,2H),2.00(t,J＝18.4Hz,1H),1.40(s,3H),0.88(s,9H),0.08(s,6H)。
制备117
N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
将5-溴-2-氯吡啶-4-胺(250mg，1.21mmol)、Cs2CO3(1g，3.07mmol)和DMF(5mL)的混合物搅拌5分钟，然后添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，300mg，1.41mmol)并且将反应在35℃下搅拌2h。将反应浓缩，以移除溶剂，然后用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且将粗产物通过硅胶色谱(庚烷至50％ EtOAc)纯化，以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(415mg，89.7％产率)。LCMS m/z＝385.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.60(s,1H),8.33(s,1H),7.55-7.44(m,1H),1.98(t,J＝18.9Hz,3H)。
制备118
N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
向N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(制备117，415mg，1.08mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加K2CO3(400mg)并且将反应在70℃下搅拌20h。将冷却的反应浓缩至干，用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且通过硅胶色谱(庚烷至50％ EtOAc)纯化，以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(390mg，95.4％产率)。LCMS m/z＝381.1[M+H]+
制备119
N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
向小瓶添加二噁烷(3mL)和水(1mL)中的N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(制备118，150mg，0.395mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(100mg，0.481mmol)、K2CO3(150mg，1.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.0205mmol)，将小瓶密封并且将反应在80℃下搅拌20h。将反应停止加热，冷却至rt，用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，然后通过硅胶色谱(100％庚烷至100％ EtOAc)纯化，以得到白色固体，N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(30mg，19.9％产率)。LCMS m/z＝381.3[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ:11.60(s,1H),8.84(s,1H),8.77(s,1H),8.01-7.89(m,1H),7.09-6.94(m,1H),6.67(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),2.08(s,6H),1.07(s,2H)。
制备120
N-(4-((6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备116，100mg，0.512mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62，221mg，0.563mmol)、Brettphos Pd G3(46.4mg，0.0512mmol)和Cs2CO3(334mg，1.02mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌2h，然后用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(DCM/MeOH 1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-((6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(225mg，粗物质)。LCMS m/z＝552.3[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.73(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),6.43(s,1H),4.89-4.82(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),2.35-2.29(m,2H),2.19(s,3H),2.06(t,J＝18.4Hz,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,1H),1.41(s,3H),0.88(s,9H),0.08(s,6H)。
制备121
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
在20℃下，向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(制备95，180mg，0.823mmol)、N-(4-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备61，179mg，0.988mmol)和Cs2CO3(536mg，1.65mmol)于DMF(4mL)中的混合物添加BrettPhos Pd G3(74.6mg，0.823mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法C，梯度：42至72％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，20.1％产率)。LCMS m/z＝364.2[M+H]+。
制备122
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
除了使用HPLC(方法B，梯度37至66％)以外，遵循与制备121中所描述类似的程序，由4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(制备95)和N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺，60mg，17.4％产率。LCMS m/z＝378.3[M+H]+
制备123
6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
向5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-胺(55mg，0.271mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.28mg，0.0209mmol)、K2CO3(122.22mg，0.884mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(76.39mg，0.367mmol)的混合物添加二噁烷(2mL)和水(1mL)并且在通过鼓泡N2来脱气的同时，将反应在rt下搅拌10分钟。将小瓶密封并且加热至90℃持续1h。将反应用水(10mL)稀释，用EtOAc(4x 10mL)萃取并且将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到透明无色稠油状物，6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(45mg，81.3％产率)。LCMS m/z＝205.2[M+H]+。
制备124
6-氯-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
在通过鼓泡N2来脱气的同时，将3-溴-6-氯-2-甲氧基-吡啶(100mg，0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，34.2umol)、K2CO3(200mg，1.45mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(125mg，0.601mmol)于二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物在rt下搅拌10分钟。将小瓶密封并且加热至90℃持续1h。将反应用水(10mL)稀释，用EtOAc(4x10mL)萃取并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈稠油状物的6-氯-2-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶(73mg，72.6％产率)。LCMSm/z＝404.2[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.82(m,1H),7.11-7.19(m,1H),6.70-6.78(m,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H)。
制备125
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶
将乙烯三氟硼酸钾(1.38g，10.33mmol)和4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，2g，9.39mmol)于MeCN(40mL)和水(10mL)中的悬浮液用N2喷射10min。添加K2CO3(2.60g，18.8mmol)和Pd(PPh3)4(185mg，0.160mmol)并且将所得混合物加热至回流18h。将反应在减压下浓缩并且将残余物分配于DCM与水之间。分离各层并且将水溶液用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的0-30％EtOAc)纯化，以得到呈无色液体的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶(778mg，40％产率)。LCMS m/z＝205.0[M+H]+。
制备126
6-氯-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺
向6-氯-4-甲基吡啶酸(1.0g，5.83mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加DMF(42.6mg，0.583mmol)，随后逐滴添加乙二酰氯(791.5mg，6.24mmol)。1.2h后，添加N,O-二甲基羟胺(886.8mg，9.09mmol)并且将反应混合物冷却至0℃。添加吡啶(2.1g，26.81mmol)并且允许反应混合物升温至rt并搅拌72h。通过添加水来使反应混合物淬灭并分离各层。将水相用DCM(10mL x 3)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝3/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的6-氯-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺(600mg，48.0％产率)。LCMS m/z＝215.1[M+H]+
制备127
1-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮
在N2下在-60℃下，向6-氯-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺(制备126，600mg，2.80mmol)于THF(10.0mL)中的溶液缓慢添加MeMgBr(3M，3.7mL，11.1mmol)并且将混合物在0℃下在N2下搅拌5h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭并用EtOAc(80.0mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(460mg，97.0％产率)。LCMS m/z＝170.1[M+H]+
制备128
2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶
向1-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(制备127，460.0mg，2.71mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加DAST(5.0mL，37.84mmol)并且将溶液在60℃下搅拌12h。将反应浓缩并用H2O(10mL)稀释。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取并用盐水(10mL x 2)洗涤。将合并的有机相浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶(379.0mg，72.9％产率)。LCMS m/z＝191.9[M+H]+
制备129
2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(1g，5.0mmol)于THF(10mL)中的溶液缓慢添加MeMgBr(3M，2.50mL，7.5mmol)并且将反应在rt下在N2下搅拌12h。将反应浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈白色油状物的2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(910mg，84％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.57-7.53(m,1H),7.39-7.26(m,2H),4.06(br s,1H),1.54(s,6H)。
制备130
2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶
向2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(制备129，200mg，0.926mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液添加DAST(298.4mg，1.85mmol)并且将反应在20℃下搅拌12h。将混合物用Na2CO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶(190mg，94.1％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.58-7.49(m,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),1.73(s,3H),1.67(s,3H)。
制备131
2-溴-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶
遵循与制备130中所描述类似的程序，由1-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮，获得呈黄色油状物的2-溴-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶，420mg，粗物质。LCMS m/z＝252.0[M+H]+
制备132
1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮
在0℃下在N2下，向2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(985mg，5.28mmol)于THF(10mL)中的溶液添加MeMgBr(3M，1.76mL)。将反应混合物搅拌5h，然后用H2O(30mL)水解并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 5/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(147mg，16.3％产率)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.69(s,1H),2.70(s,3H),2.63(s,3H)。
制备133
2-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循制备128中描述的程序，由1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(制备132)和DAST，获得呈黄色油状物的2-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，114mg，84.1％产率。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.42(s,1H),2.62(s,3H),1.98(t,J＝19.0Hz,3H)。
制备134
4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶
在N2下在-70℃下，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(10g，61.35mmol)于THF(60mL)和DMF(20mL)中的溶液逐滴添加t-BuOK(1M，61.35mL)和苯甲醇(13.27g，122.7mmol)并且将混合物在-70℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭。将混合物在减压下浓缩并用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶(4.9g，34.0％产率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)ppm:7.34-7.45(m,5H),6.72(s,1H),5.41(s,2H),2.40(s,3H)。
制备135
4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
向4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶(制备134，4.5g，19.17mmol)和TEA(9.7g，95.87mmol)于MeOH(50mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.40g，1.92mmol)并且将反应在80℃下在CO(50psi)下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝9/1至5/1)纯化，以得到呈绿色油状物的4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(2.8g，56％)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:7.28-7.53(m,5H),6.94(s,1H),5.50(s,2H),4.00(s,3H),2.50(s,3H)。
制备136
1-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮
遵循与制备129中所描述类似的程序，由4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(制备135)，和CH3MgBr，获得呈黄色油状物的1-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮，312mg，13％。LCMS m/z＝243.0[M+H]+。
制备137
4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循制备128中描述的程序，由1-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮(制备136)，获得呈黄色油状物的4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，208mg，61％。LCMSm/z＝265.1[M+H]+。
制备138
2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-醇
将4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备137，208mg，0.8mmol)和TFA(1mL)的混合物在100℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝19/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-醇(124mg，90％)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:6.37(s,1H),2.34(s,3H),1.98(t,3H)。
制备139
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
将2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-醇(制备138，124mg，0.7mmol)和POCl3(1mL)的混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物逐滴添加至冰水(5mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空蒸发至干，以得到呈棕色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(86mg，63％)。LCMS m/z＝193.1[M+H]+。
制备140
4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
步骤1：向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，5.0g，23.47mmol)于THF(40mL)中的溶液添加NaH(1.9g，46.95mmol，60％纯度)和BnOH(2.7g，24.55mmol)并且将反应在25℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，以得到粗物质4-(苄氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶。
步骤2：向4-(苄氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(6.7g，23.5mmol)添加THF和水(10mL)，然后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.9g，46.9mmol)、K2CO3(10.0g，72.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.35mmol)并且将反应在70℃下在N2下搅拌2h。将混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗物质，将其经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至10/1)纯化，以得到呈白色固体的4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(6.0g，产率：88％，两个步骤)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.52-7.49(m,2H),7.40-7.35(m,3H),7.17(s,1H),6.26(s,1H),5.52-5.51(m,1H),5.47(s,2H),5.47-5.41(s,1H),2.11-1.99(m,3H),1.73-1.72(m,3H)。
制备141
2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-醇
向4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(制备140，6.0g，20.67mmol)于EtOH(60mL)中的溶液添加Pd/C(4.4g，4.13mmol，10％纯度)并且将反应混合物在65℃下在15Psi的H2下搅拌4h。将混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-醇(3.0g，72.5％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(br s,1H),6.46(br s,1H),2.87-2.79(m,1H),2.03-1.91(m,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
制备142
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶
向2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-醇(制备141，3.0g，15.0mmol)的溶液添加POCl3(8.3g，54.2mmol)并且将反应在100℃下搅拌1h。将混合物浓缩，用DCM(100mL)稀释并且缓慢添加NaHCO3水溶液(200mL)。将混合物在25℃下搅拌1h，分离各层并且将水溶液用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶(3.1g，93.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.07-2.98(m,1H),2.03-1.94(m,3H),1.27-1.25(m,6H)。
制备143
4-(苄氧基)-2-氯嘧啶
遵循与制备134中所描述类似的程序，由2,4-二氯嘧啶，获得呈白色固体的4-(苄氧基)-2-氯嘧啶，4.8g，64.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.37-7.46(m,5H),6.70(d,J＝5.6Hz,1H),5.43(s,2H)。
制备144
4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯
向4-(苄氧基)-2-氯嘧啶(制备143，9.5g，21.53mmol)于MeOH(100mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(315.0mg，0.43mmol)和TEA(4.4g，43.1mmol)。将所得混合物在80℃下在CO(50psi)下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯(3.6g，68.5％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),7.35-7.41(m,3H),6.91(d,J＝6.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.05(s,3H)。
制备145
1-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮
遵循与制备129中所描述类似的程序，由4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯(制备144)，获得呈无色油状物的1-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮，288mg，21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(d,1H),7.49-7.35(m,5H),6.90(d,1H),5.52(s,2H),2.75(s,3H)。
制备146
4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
遵循与制备130中所描述类似的程序，由1-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮(制备145)，获得呈黄色油状物的4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，537mg，76％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.52(d,1H),7.48-7.35(m,5H),6.81(d,1H),5.48(s,2H),2.03(t,3H)。
制备147
2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇
将4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备146，537.1mg，2.15mmol)于TFA(4.47g，39.2mmol)中的溶液在100℃下搅拌12h。将混合物通过制备型HPLC-D(0-20％MeCN)纯化，以得到呈白色固体的2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇(230mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,1H),6.55(d,1H),2.03(t,3H)。
制备148
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
将2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇(制备147，100mg，0.625mmol)于POCl3(2mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈黄色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(85mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(d,1H),7.44(d,1H),2.07(t,3H)。
制备149
2-(4-氯嘧啶-2-基)丙-2-醇
在-70℃下在N2下在30分钟内向4-氯-2-碘嘧啶(4.2g，17.64mmol)于甲苯(10mL)中的溶液缓慢添加n-BuLi(2.5M，10.6mL)。在-70℃下，缓慢添加丙酮(1.2g，21.16mmol)并且然后将反应在N2下搅拌3h。将混合物倾倒至NH4Cl水溶液(50mL)中并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(4-氯嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.5g，49.3％产率)。LCMS m/z＝173.1[M+H]+
制备150
2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)丙-2-醇
遵循制备149中描述的程序，由4,6-二氯-2-碘嘧啶，获得呈黄色油状物的2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)丙-2-醇，500mg，66％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.30(s,1H),3.92(br s,1H),1.59(s,6H)。
制备151
4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
遵循与制备130中所描述类似的程序，由2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)丙-2-醇(制备150)和DAST，获得呈黄色油状物的4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶，350mg，69％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:ppm 7.34(s,1H),1.80(s,3H),1.75(s,3H)。
制备152
4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基嘧啶
向2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(28.2g，157.7mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(66.5g，184.1mmol)于DMF(980mL，用N2脱气10min)中的搅拌溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(3.3g，4.7mmol)和TEA(19.3g，190.8mmol)。将所得混合物在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释并且经由二氧化硅过滤。将滤液用KF(300mL)、H2O(300mL)和盐水(300mL)的饱和溶液洗涤并且经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基嘧啶(28g，83.7％产率)。LCMS m/z＝214.9[M+H]+
制备153
1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮
向冷却至0℃的4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基嘧啶(制备152，28g，130.5mmol)于二噁烷(450mL)中的溶液添加HCl(2.0M，65.22mL)并且将溶液搅拌2h。将反应用水(1L)稀释并用EtOAc(200mL x3)萃取，将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc:0至15％的PE)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(23g，94.5％产率)。LCMS m/z＝186.9[M+H]+
制备154
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶
向冷却至0℃的1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(制备153，23.0g，123.3mmol)于DCM(200mL)中的溶液添加DAST(49.7g，308.2mmol)并且将反应在45℃下搅拌16h。逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(200mL)，以淬灭反应并且将其用DCM(200mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经由Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0～7％＝EtOAc:PE)纯化，以得到呈黄色固体的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶(19g，73.9％产率)。LCMS m/z＝209.0[M+H]+
制备155
4-氯-6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
遵循制备94中描述的程序，由4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91)和环丙基硼酸，获得呈无色油状物的4-氯-6-环丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，310mg，粗物质。LCMSm/z＝219.1[M+H]+。
制备156
4-氯-6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
遵循制备94中描述的程序，由4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(制备151)和乙基硼酸，获得呈无色油状物的4-氯-6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶，300mg，粗物质。LCMS m/z＝203.0[M+H]+。
制备157
4-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
遵循与制备94中所描述类似的程序，由4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(制备151)和甲基硼酸，获得呈黄色油状物的4-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶，720mg，79.8％。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.13(s,1H),2.56(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H)。
制备158
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，200mg，0.939mmol)和Cs2CO3(917.8mg，2.82mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加2-甲氧基乙-1-醇(78.59mg，1.03mmol)并且将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物通过添加水来淬灭并用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水(40mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(180mg，75.9％产率)。LCMS m/z＝253[M+H]+
制备159
2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
在20℃下，向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(144.6mg，1.90mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加NaH(101.4mg，2.53mmol，60％纯度)。添加2-甲氧基乙醇(250mg，1.27mmol)并且将所得混合物在75℃下搅拌5h。将反应混合物通过在0℃下添加H2O(20mL)来淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(210mg，68.7％产率)。LCMS m/z＝218.2[M+H]+
制备160
(2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-基)甲烷化物
向2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(制备159，210mg，0.87mmol)于DCM(4mL)中的溶液添加m-CPBA(265mg，1.31mmol)并且将反应混合物在25℃下在N2下搅拌5h。将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，以得到呈无色油状物的(2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-基)甲烷化物(160mg，71.0％产率)。LCMS m/z＝234.2[M+H]+
制备161
2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将(2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-基)甲烷化物(制备160，160mg，0.618mmol)于POCl3(2mL)中的溶液在95℃下在N2下搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至25/2)纯化，以得到呈无色油状物的2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(110mg，63.7％产率)。LCMS m/z＝252.1[M+H]+
制备162
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙氧基嘧啶
在0℃下，向丙-2-醇(282mg，4.69mmol)于THF(5.0mL)中的溶液添加NaH(103mg，2.58mmol，60％纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，500mg，2.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(3x 8mL)萃取。将有机相用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EtOAc 15/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙氧基嘧啶(150mg，27.0％产率)。LCMS m/z＝237.1[M+H]+。
制备163
4-氯-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
将环丙醇(300mg，5.17mmol)于THF(10mL)中的混合物在干冰/IPA浴上冷却，然后添加NaH(240mg，6.00mmol，60％纯度)并搅拌5分钟，然后允许升温至rt并搅拌30分钟。将浆料在干冰/IPA浴上冷却，然后添加THF(5mL)中的4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，1.1g，5.16mmol)并且将反应搅拌2h。将反应通过添加NH4Cl(10mL)来淬灭，然后用己烷(5mL)稀释并且分离各相。将水相用EtOAc:庚烷(15mL 1:1)萃取并且将合并的有机层浓缩至干。将粗物质经由硅胶色谱(40g，庚烷至庚烷中的15％ EtOAc)纯化，以得到呈透明无色油状物的氯-6-(环丙氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，4-(785mg，49.2％产率)。LCMS m/z＝235.1[M+H]+。
制备164
4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，200mg，0.939mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液添加EtONa(95.9mg，1.41mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后浓缩，用水(10mL)处理并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至10/1)纯化，以得到呈白色固体的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶(200mg，95.7％产率)。LCMS m/z＝223.0[M+H]+。
制备165
4-氯-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，20g，564mmol)和环丙醇(45.8g，789mmol)于THF(12mL)中的溶液添加溶解于THF(20mL)中的t-BuONa(70.4g，732mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。将所得产物溶解于THF中并过滤并且将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至10/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶。LCMS m/z＝234.9[M+H]+。
制备166
4-氯-6-环丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶
遵循与制备165中所描述类似的程序，由4,6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶和环丙醇，获得呈无色液体的4-氯-6-环丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶。LCMS m/z＝238.8[M+H]+
制备167
2-(1,1-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇
向丙二酰胺(0.210g，2.06mmol)于EtOH(5mL)中的溶液添加t-BuONa(692mg，7.20mmol)并且将混合物在25℃下搅拌30min。添加2,2-二氟丁酸乙酯(642mg，4.22mmol)并且将反应加热至100℃持续1d。将混合物冷却至rt并且小心地添加4M HCl(2.57mL，10.3mmol，二噁烷中的4M)。将所形成的沉淀物通过过滤来移除并且将滤液蒸发至干。将残余物分配于EtOAc与水(最少)之间并且分离。将有机物经由MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的0-100％3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到呈白色固体的2-(1,1-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇(0.104g，27％产率)。LCMS m/z＝191.0[M+H]+。
制备168
4,6-二氯-2-(1,1-二氟丙基)嘧啶
遵循与制备91中所描述类似的程序，由2-(1,1-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇(制备167)和POCl3，获得呈无色油状物的4,6-二氯-2-(1,1-二氟丙基)嘧啶，64mg，52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(s,1H),2.27-2.45(m,2H),1.08(t,J＝7.51Hz,3H)。
制备169
4-氯-2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶
遵循与制备94中所描述类似的程序，由4,6-二氯-2-(1,1-二氟丙基)嘧啶(制备168)和甲基硼酸，获得呈无色油状物的4-氯-2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶。LCMS m/z＝207.0[M+H]+。
制备170
4-氯-6-(3-甲氧基环丁氧基)-2-甲基嘧啶
将KOtBu(1.00mL，1.00mmol，THF中的1M)逐滴添加至4,6-二氯-2-甲基嘧啶(163mg，1.0mmol)于THF(4mL)中的溶液。逐滴添加3-甲氧基环丁-1-醇(102mg，1.0mmol)于THF(2mL)中的溶液并且将反应在rt下搅拌过夜。将反应通过添加饱和NH4Cl溶液来淬灭并且将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的0-100％ EtOAc)纯化，以得到4-氯-6-(3-甲氧基环丁氧基)-2-甲基嘧啶(14mg，6％产率)。LCMS m/z＝229.0[M+H]+。
制备171
2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺
在N2下，向2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸(2g，15.61mmol)于DCM(30mL)中的溶液添加DMF(120uL)，随后添加乙二酰氯(2M，9.4mL)并且将反应在rt下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中，冷却至0℃并且缓慢添加氨(MeOH中的7M，33.45mL)。将混合物在rt下搅拌2h。将所形成的固体(无机物)过滤掉，用DCM冲洗并且将滤液浓缩。将残余物用MeCN稀释，将所形成的固体通过过滤收集，用MeCN冲洗并干燥，以得到呈白色固体的2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺(1.86g，93％产率)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ4.50(t,1H,J＝1.1Hz),3.81(s,2H),2.12(td,2H,J＝1.3,4.9Hz),1.7-1.9(m,2H)。
制备172
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在烧瓶(用针戳，以向空气开放)中，在移除溶剂的同时，将NaOMe(3.92mL，19.11mmol)(MeOH中的25wt％)于n-BuOH(4mL)中的混合物加热至105℃。向此缓慢添加(E)-3-氨基丁-2-烯酸甲酯(550mg，4.78mmol)和2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺(制备171，1.53g，12.02mmol)于MeOH(18mL)中的溶液并且将反应混合物在110℃下加热2h。将冷却的混合物用浓HCl中和，将所得固体过滤掉并用较小体积的MeOH冲洗。将滤液在减压下浓缩并且将残余物用MeCN稀释。将所形成的固体通过过滤收集并干燥，以得到4-甲基-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1H-嘧啶-6-酮(565mg，61％产率)。LCMS m/z＝193[M+H]+
制备173
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-甲基嘧啶
将4-甲基-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1H-嘧啶-6-酮(制备172，560mg，2.91mmol)、DMF(112μL)和POCl3(1.79g，11.65mmol)于DCM(7mL)中的混合物在rt下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，将残余物用EtOAc和冰稀释并且将混合物用NaHCO3(水溶液)中和。分离各层，将水相用EtOAc萃取并且将合并的有机层干燥并浓缩，以得到呈微黄色油状物的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-甲基嘧啶(715mg，粗物质)。LCMS m/z＝211[M+H]+
制备174
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮
遵循与制备172中所描述类似的程序，由(E)-3-氨基戊-2-烯酸甲酯(400mg，3.10mmol)和2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺(制备171)，获得呈白色固体的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS m/z＝207[M+H]+
制备175
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-乙基嘧啶
遵循与制备173中所描述类似的程序，由2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮(制备174)，获得呈黄色油状物的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-乙基嘧啶，253mg，43％。LCMS m/z＝225[M+H]+
制备176至180
遵循与制备173的合成所描述类似的3步骤合成，由合适羧酸制备以下化合物。
制备181
1,3-二氧代异吲哚啉-2-基2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸酯
向2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸(1g，7.80mmol)、DMAP(19mg，0.156mmol)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(1.27g，7.80mmol)于DCM(50mL)中的混合物添加DCC(1.93g，9.37mmol)于DCM(25mL)中的溶液并且在rt下将混合物搅拌过夜。将反应混合物经由过滤，用醚冲洗，然后使滤液穿过短硅胶塞。将滤液真空浓缩，以得到呈白色粉末状的1,3-二氧代异吲哚啉-2-基2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸酯(2.13g，粗物质)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.9-8.0(m,2H),7.8-7.9(m,2H),4.6-4.7(m,1H),4.08(s,2H),2.4-2.5(m,2H),2.0-2.1(m,2H)。
制备182
2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶
在密封管中，将(6-氯-3-吡啶基)甲醇(1g，6.97mmol)、CuI(265.3mg，1.39mmol)和分子筛(0.5g)于MeCN(8mL)中的混合物在65℃下加热。向此逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(1.86g，10.45mmol)于MeCN(2mL)中的溶液并且将反应在65℃下搅拌1h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤，将有机层干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，以得到呈黄色油状物的2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶(405mg，18％产率)。LCMS m/z＝194[M+H]+
制备183
2-溴-5-(1-氟乙基)吡啶
将1-(6-溴-3-吡啶基)乙醇(500mg，2.47mmol)于DCM(10mL)中的混合物冷却至-78℃。逐滴添加DAST(1.60g，9.90mmol，1.31mL)，将溶液在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温直至rt过夜。将反应用水淬灭，将混合物在rt下搅拌15min.，用NaHCO3洗涤并且将有机层干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(0-50％ EtOAc/庚烷)纯化，以得到2-溴-5-(1-氟乙基)吡啶(228mg，45％产率)。LCMS m/z＝204,206[M+H]+
制备184
2-溴-5-(1-甲氧基乙基)吡啶
在0℃下，向NaH(89mg，3.7mmol)于THF(8mL)中的混合物逐滴添加1-(6-溴-3-吡啶基)乙醇(500mg，2.47mmol)于THF(2mL)中的溶液并且将溶液在rt下搅拌20min。将溶液冷却至0℃，逐滴添加碘甲烷(154μL，2.47mmol)并且然后将反应在rt下搅拌1h。将反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤，将有机层干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(0-80％ EtOAc/庚烷)纯化，以得到2-溴-5-(1-甲氧基乙基)吡啶(443mg，82％产率)。LCMS m/z＝216,218[M+H]+
制备185
2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶
向1-(6-溴吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(476.0mg，2.64mmol)于DCM(6mL)中的溶液添加DAST(1.5mL，11.35mmol)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(440.0mg，75.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.57-7.61(m,1H),7.41-7.47(m,2H),5.71-5.77(m,1H),4.64-4.95(m,2H)
制备186
2-溴-6-乙烯基吡嗪
向2,6-二溴吡嗪(3.8g，16.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.5g，16.0mmol)和K2CO3(4.5g，31.9mmol)于二噁烷(30.0mL)和H2O(3.0mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.17g，1.60mmol)。将混合物在70℃下在N2下搅拌3h，然后在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1/0至10/1)纯化，以得到呈油状物的2-溴-6-乙烯基吡嗪(2.0g，47.4％产率)。LCMS m/z＝187.0[M+H]+。
制备187
1-(6-溴吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇
向2-溴-6-乙烯基吡嗪(制备186，1.5g，5.68mmol)于丙酮(12mL)和H2O(4mL)中的溶液添加OsO4(250mg，0.984mmol)。添加NMO(997mg，8.51mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和Na2SO3(100mL)淬灭并且经由过滤，然后用EtOAc(3x50mL)萃取并且在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc1/0至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-(6-溴吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇(220mg，17.7％产率)。LCMS m/z＝221.1[M+H]+。
制备188
2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡嗪
遵循制备185中描述的程序，由1-(6-溴吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇(制备187)和DAST，获得呈白色油状物的2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡嗪，150mg，67％。LCMS m/z＝223.0[M+H]+。
制备189
2-氯-4-甲基-6-乙烯基嘧啶
向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.0g，12.3mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.3g，14.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(898mg，1.23mmol)和K3PO4(5.2g，24.5mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h，然后浓缩并且通过制备型HPLC(方法N，梯度10-40％)纯化，以得到呈棕色固体的2-氯-4-甲基-6-乙烯基嘧啶(1.5g，79.1％产率)。LCMS m/z＝155.1[M+H]+。
制备190
1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二醇
遵循制备187中描述的程序，由1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(制备189)和OsO4，获得呈白色固体的1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二醇，200mg，粗物质。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.32(s,1H),3.96-4.00(m,1H),3.80-3.83(m,1H),3.68-3.70(m,1H),2.54(s,3H)。
制备191
2-氯-4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循制备185中描述的程序，由1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二醇(制备190)和DAST，获得呈黄色油状物的2-氯-4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，150mg，67.0％产率。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.40(s,1H),5.64-5.70(m,1H),4.81-5.00(m,2H),2.61(s,3H)。
制备192
4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶
将t-BuONO(7.2g，69.6mmol)添加至4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(5.0g，34.8mmol)和CH2I2(10.3g，38.3mmol)于MeCN(50.0mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌3.5h，然后在减压下浓缩，用H2O(30mL)处理并用EtOAc(3x 35mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 15/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶(4.2g，47.4％产率)。LCMS m/z＝254.9[M+H]+。
制备193
2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-醇
在N2下，将4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶(制备192，2.0g，7.86mmol)于甲苯(30mL)中的溶液冷却至-70℃。在30min内逐滴添加n-BuLi(2.5M，3.8mL)。在-70℃下搅拌20min后，缓慢添加2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(1.6g，9.43mmol)并且将反应混合物在-70℃下搅拌1h。将混合物用MeOH(25mL)和AcOH(1.6mL)淬灭，浓缩并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1/0至3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-醇(890mg，37.4％产率)。LCMS m/z＝303.2[M+H]+。
制备194
1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二醇
在25℃下，向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-醇(制备193，880mg，2.91mmol)于THF(5.0mL)中的溶液添加TBAF(1M，8.8mL)。将反应混合物搅拌2h，然后用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3x30mL)和盐水(3x 30mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(210mg，38.3％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.15(s,1H),4.80-4.86(m,1H),3.97-4.04(m,2H),2.53(s,3H)。
制备195
4-氯-2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循制备185中描述的程序，由1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(制备194)和DAST，获得呈黄色油状物的4-氯-2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，150mg，67.0％产率。LCMS m/z＝193.1[M+H]+。
制备196
4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
遵循与制备140，步骤2)中所描述类似的程序，由4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶(制备134)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得呈无色油状物的4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶，7.5g，65.4％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.44-7.46(m,2H),7.32-7.39(m,3H),6.46(s,1H),6.39(s,1H),5.48(s,1H),5.45(s,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H)。
制备197
2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇
在0℃下，向4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(制备196，5.0g，20.8mmol)于THF(100mL)中的溶液添加BH3·THF(1M，41.6mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。冷却至0℃之后，将反应混合物用水淬灭，然后添加NaOH(4M，20.8mL)和H2O2(9.4g，83.2mmol，30％纯度)。将溶液在60℃下搅拌16h，用Na2SO3水溶液淬灭，用H2O(150mL)处理并用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 20/1至1/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇(2.3g，42.8％产率)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.33-7.43(m,5H),6.49(s,1H),5.41(s,2H),4.21(brs,1H),3.91-3.94(m,1H),3.80-3.82(m,1H),3.11-3.15(m,1H),2.42(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
制备198
4-(苄氧基)-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
遵循制备185中描述的程序，由2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇(制备197)和DAST，获得呈无色油状物的4-(苄氧基)-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶，327mg，32.4％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.33-7.44(m,5H),6.47(s,1H),5.42(s,2H),4.77-4.90(m,1H),4.57-4.67(m,1H),3.37-3.41(m,1H),2.43(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
制备199
2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇
向4-(苄氧基)-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(制备198，327mg，1.26mmol)于THF(3.0mL)中的溶液添加Pd/C(134mg，0.126mmol，10％纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(197mg，92.0％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:12.87(br s,1H),6.20(s,1H),4.53-4.80(m,2H),3.18-3.24(m,1H),2.31(s,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)。
制备200
4-氯-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
将2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(制备199，197mg，1.15mmol)于POCl3(1.7g，10.73mmol，1mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 20/1至0/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(127mg，58.4％产率)。LCMS m/z＝189.1[M+H]+。
制备201
2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇
遵循制备187中描述的程序，由4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(制备196)和OsO4，获得呈黄色油状物的2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇，670mg，58.7％产率。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.32-7.43(m,5H),6.52(s,1H),5.38-5.44(m,2H),5.05(s,1H),3.91(d,J＝10.5Hz,1H),3.73(d,J＝11.0Hz,1H),2.70(br s,1H),2.44(s,3H),1.48(s,3H)。
制备202
4-(苄氧基)-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
遵循制备188中描述的程序，由2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇(制备201)和DAST，获得呈黄色油状物的4-(苄氧基)-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶，220mg，35.0％产率。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:7.35-7.44(m,5H),6.56(s,1H),5.41(s,2H),4.70-4.96(m,2H),2.47(s,3H),1.71-1.77(m,3H)。
制备203
2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇
将4-(苄氧基)-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(制备202，200mg，0.719mmol)和TFA(4.47g，39.2mmol，3mL)的溶液在100℃下搅拌3h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 10/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(100mg，74.0％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:6.22(s,1H),4.61-4.81(m,2H),2.29(s,3H),1.68-1.73(m,3H)。
制备204
4-氯-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
将2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(制备203，90mg，0.473mmol)和POCl3(3.3g，21.5mmol)的溶液在100℃下搅拌3h，然后用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 10mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc)纯化，以得到呈黄色油状物的4-氯-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(100mg)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:7.23(s,1H),4.73-4.97(m,2H),2.10(s,3H),1.75-1.80(m,3H)。
制备205
2-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
在0℃下，向4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯(制备144，1.5g，6.14mmol)于THF(20.0mL)中的溶液逐滴添加CH3MgBr(3M，2.05mL)。将混合物搅拌1h，然后在N2下升温至25℃持续12h。将混合物用NH4Cl(饱和20mL)淬灭，倾倒至H2O(30mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取，将合并的有机层经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(358.2mg，23.9％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.68(s,1H),1.56(s,6H)。
制备206
4-(苄氧基)-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
遵循制备130中描述的程序，由2-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇，获得呈黄色油状物的4-(苄氧基)-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶，556.4mg，78.8％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.46-8.48(m,1H),7.33-7.46(m,5H),6.67(d,J＝5.5Hz,1H),5.45(s,2H),1.79(s,3H),1.74(s,3H)。
制备207
4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
在100℃下，将4-(苄氧基)-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(制备206，556.4mg，2.26mmol)于TFA(4.47g，39.2mmol)中的溶液搅拌12h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈白色固体的2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-醇。
将2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-醇(100.0mg，0.640mmol)于POCl3(2.0mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。将混合物浓缩，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机相经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈无色油状物的4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(82.0mg，73.34％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.66(d,J＝5.5Hz,1H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),1.81(s,3H),1.77(s,3H)。
制备208至219
遵循与制备14中所描述类似的程序，由2-溴-5-氟异烟酸和合适醇(SM)，制备下表中的化合物。
制备220至231
遵循与制备22中描述的反应类似的反应，由合适2-溴异烟酸和DPPA，获得下表中的化合物。
制备232至240
遵循与制备32中所描述类似的程序，由合适2-溴或2-氯吡啶和乙酰胺，制备下表中的化合物。
制备241
(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸叔丁基甲酯
遵循制备32中描述的程序，由(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备22)和氨基甲酸甲酯，获得呈棕色油状物的(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸叔丁基甲酯，570mg，58％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.78(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),4.12-4.14(m,2H),3.79(s,3H),3.68-3.71(m,2H),3.47(s,3H),1.53(s,9H)。
制备242
(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙酰氨基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备32中描述的程序，由(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备22)和丙酰胺，获得呈棕色固体的(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙酰氨基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，950mg，97.2％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.86(s,1H),7.88(s,1H),7.75(s,2H),4.12-4.15(m,2H),3.68-3.70(m,2H),3.48(s,3H),2.21-2.37(m,2H),1.54(s,9H),1.20-1.24(m,3H)。
制备243
(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸叔丁基甲酯
将(制备30，250mg，0.694mmol)、氨基甲酸甲酯(250mg，3.33mmol)、Cs2CO3(500mg，1.53mmol)、BrettPhos Pd G3(25mg，27.6umol)和二噁烷(3mL)的混合物密封并且加热至90℃持续2h。添加额外BrettPhos Pd G3(15mg，16.6umol)并且将反应在90℃下搅拌2h。将反应冷却至rt，用EtOAc(5mL)稀释，经由过滤，用EtOAc(10mL)冲洗并且将滤液浓缩至干。将粗物质经由硅胶色谱(庚烷至具有2％ DMEA的3:1EtOAc:EtOH)纯化，以得到呈浅棕褐色油状物的(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸叔丁基甲酯(170mg，69.1％产率)。LCMS m/z＝355.0[M+H]+。制备244至246
遵循与制备41中所描述类似的程序，由合适2-溴或2-氯吡啶和乙酰胺，制备下表中的化合物。
制备247
(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向(2-乙酰氨基-5-(苄氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备38，500mg，1.26mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加Pd/C(250mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将反应混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12h，然后过滤并浓缩，以得到呈灰色固体的(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg)。LCMS m/z＝212.3[M+H]+。
制备248
(2-乙酰氨基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备247，200mg，0.748mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液添加2-(二氟甲氧基)乙基4-甲苯磺酸酯(239mg，0.898mmol)和Cs2CO3(731mg，2.24mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取并用盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩并且通过硅胶色谱(PE/EtOAc 3/1至0/1)纯化，以得到呈无色油状物的(2-乙酰氨基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，62.9％产率)。LCMS m/z＝362.0[M+H]+。
制备249
(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备247，330mg，1.11mmol)于MeCN(6mL)中的溶液添加K2CO3(461mg，3.33mmol)和3-甲氧基丙-1-醇(680mg，4.44mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(DCM/MeOH 100/1至25/2)纯化，以产生呈红色油状物的(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，95.5％产率)。LCMS m/z＝340.2[M+H]+。
制备250
(2-乙酰氨基-5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备247，400mg，1.50mmol)和K2CO3(310mg，2.24mmol)于MeCN(5.0mL)中的溶液添加4-(2-氯乙基)吗啉(HCl盐，336mg，2.24mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH 1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(2-乙酰氨基-5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(563mg，98.9％产率)。LCMS m/z＝381.2[M+H]+。
制备251
(2-乙酰氨基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备247，500mg，1.87mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(324mg，2.24mmol)和(三丁基亚膦基)乙腈(2.3g，9.35mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液在110℃下在N2下在微波中搅拌1.5h。将混合物用H2O(30mL)水解并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(PE/EtOAc 1/0至3/1)纯化，以产生呈黄色油状物的(2-乙酰氨基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，27.2％产率)。LCMS m/z＝394.2[M+H]+。
制备252至265
遵循与制备63中所描述类似的程序，由合适氨基甲酸叔丁酯，制备下表中的化合物。
制备266
N-(4-氨基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
向(2-乙酰氨基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备244，430mg，1.27mmol)于HFIP(2.5mL)中的溶液添加TFA(205mg，1.80mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌5h，然后在减压下浓缩，以获得呈白色固体的N-(4-氨基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺，740mg，粗物质，TFA盐。LCMS m/z＝238.0[M+H]+。
制备267至268
遵循与制备266中所描述类似的程序，由合适氨基甲酸叔丁酯，制备呈TFA盐的下表中的化合物。
制备269
N-(4-氨基-5-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(2-乙酰氨基-5-(1-环丙基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备235，135mg，0.40mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加2,6-二甲吡啶(86.3mg，0.80mmol)和TMSOTf(160mg，0.60mmol)。将反应混合物在25℃下在N2下搅拌24h，然后浓缩并且通过制备型HPLC(方法B)纯化，以得到呈白色固体的化合物N-(4-氨基-5-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(84mg，0.36mmol)。LCMS m/z＝236.1[M+H]+。
制备270
(2-乙酰氨基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氟乙醇(110μL，1.87mmol)于THF(10mL)中的溶液添加PPh3(736mg，2.81mmol)，随后添加DIAD(553μL，2.81mmol)并且将溶液搅拌10分钟。添加(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备247，0.500g，1.87mmol)并且将反应在rt下搅拌1d。将反应用水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以得到(2-乙酰氨基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(375mg，64％产率)。LCMS m/z＝314.1[M+H]+。
制备271
(2-乙酰氨基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备270中描述的程序，由(2-乙酰氨基-5-羟基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备247)和3-氟丙-1-醇，获得(2-乙酰氨基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，438mg，71％。LCMS m/z＝328.1[M+H]+。
制备272
N-(4-氨基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
遵循制备63中描述的程序，由(2-乙酰氨基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备270)，获得N-(4-氨基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐。LCMS m/z＝214.1[M+H]+。
制备273
N-(4-氨基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
遵循制备63中描述的程序，由(2-乙酰氨基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备271)，获得N-(4-氨基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐。LCMS m/z＝228.1[M+H]+。
制备274
N-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
将含有二噁烷(4mL)中的4-氯-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备163，325mg，1.4mmol)、2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-胺(196mg，0.923mmol)、Cs2CO3(889mg，2.7mmol)、BINAP(138mg，0.222mmol)和KOAc(24mg，0.106mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填并且加热至95℃。1h后，将混合物冷却至rt，然后负载至硅胶柱上。将混合物用(庚烷中的5-35％EtOAc)纯化，以提供呈白色膜状物的N-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(125mg，33％产率)。LCMS m/z＝410.8[M+H]+。
制备275
N-(4-((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62，1g，4.32mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物添加DIPEA(1.12g，8.63mmol)并且将反应混合物超声波处理1min。添加2,6-二溴-4-甲基吡啶(1.62g，6.47mmol)，随后添加Cs2CO3(2.81g，8.63mmol)。将Pd(OAc)2(97mg，0.432mmol)和BINAP(564mg，0.906mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物超声波处理，然后添加至反应。将反应混合物用N2吹扫，然后在90℃下加热3h。将冷却的反应混合物经由塞过滤，用MeOH冲洗。将滤液浓缩并且将粗物质通过硅胶色谱(庚烷中的具有2％NH4OH的50％ EtOAc)纯化，以得到N-(4-((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(512mg，32％产率)。LCMS m/z＝365,367[M+H]+
制备276
(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备23，75g，236.5mmol)于二噁烷(1L)中的溶液添加乙酰胺(69.84g，1.18mol)、Cs2CO3(231.13g，709.4mmol)和BrettPhosPd G3(4.29g，4.73mmol)并且将反应在100℃下在N2中搅拌1h。将冷却的混合物在减压下浓缩。将残余物用水(500mL)洗涤并用EtOAC(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(58g，83.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.17(s,1H),8.62(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),2.03(s,3H),1.48(s,9H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)。
制备277
(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备276，1g，3.39mmol)、4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91)、Cs2CO3(4.5g，14mmol)和DMF(10mL)的混合物加热至40℃持续6h。将反应用1:1庚烷:EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将水层用1:1庚烷:EtOAc(2x 50mL)萃取并且将合并的有机层浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(880mg，55.1％产率)。LCMS m/z＝472.1[M+H]+。
制备278
(2-乙酰氨基-5-甲氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-乙酰氨基-5-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备35，1g，3.55mmol)、Cs2CO3(3.5g，10.74mmol)和DMAC(20mL)的溶液在rt下搅拌10分钟，然后添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备91，1.5g，7.04mmol)并且将反应在rt下搅拌4h。将反应用EtOAc(50mL)稀释并且经由过滤。将滤液浓缩至低体积，然后溶解于1:1庚烷:EtOAc(100mL)中并用10％盐水/水(2x 150mL)洗涤。将粗有机层浓缩至干并且通过硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈亮黄色油状物的(2-乙酰氨基-5-甲氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，61.4％产率)。
制备279
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(5-(苄氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(实施例30，12.6g，30.5mmol)于EtOH(150mL)中的溶液添加Pd/C(324mg，3.05mmol)。将混合物在H2气氛(15psi)下在25℃下搅拌16h，然后过滤并浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 1/0至10/1)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺(10g，79.2％产率)。LCMS m/z＝324.1[M+H]+。
制备280
N-(5-(苄氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备82，1.38g，4.69mmol)和4-氯-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备163，1g，4.26mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液添加Cs2CO3(2.78g，8.52mmol)、BINAP(530.8mg，0.852mmol)和Pd2(dba)3(390.3mg，0.426mmol)并且通过鼓泡N2，将反应脱气10分钟。将反应在90℃下搅拌8h。将冷却的反应用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1-1/1)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-(苄氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.05g，54.1％产率)。LCMS m/z＝456.2[M+H]+
制备281
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(5-(苄氧基)-4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备280，15g，32.9mmol)于EtOH(180mL)中的溶液添加Pd/C(3.50g，3.29mmol，10％纯度)。将反应混合物在30℃下搅拌，然后通过鼓泡H2 10分钟来吹扫。将反应升温至50℃并且在15psi的H2下搅拌4h。将反应通过鼓泡N2 10分钟来吹扫，然后经由过滤，用EtOH(80mL)冲洗。将滤液在减压下蒸发，以得到滤液，从而得到呈棕褐色固体的N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺(10.2g，84.8％产率)。LCMS m/z＝366.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,2H),9.30(s,1H),8.90(br s,1H),7.82(s,1H),6.91(s,1H),4.10-4.19(m,1H),1.98-2.13(m,6H),0.68-0.95(m,4H)。
制备282
4-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
在25℃下，向2-氯-4-碘嘧啶(142mg，1.87mmol)于THF(5mL)中的溶液添加NaH(99.8mg，2.50mmol，60％纯度)并且将混合物搅拌30min，然后添加2-甲氧基乙-1-醇(300mg，1.25mmol)并且将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(33％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的4-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(150mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),4.50-4.52(m,2H),3.75-3.77(m,2H),3.42(s,3H)。
制备283
2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
向2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)于DMF(15mL)中的溶液添加2-甲氧基乙-1-醇(511mg，6.71mmol)和Cs2CO3(4.4g，13.42mmol)并且将混合物在100℃下搅拌4h。将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(700mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝6.0Hz,1H),6.73(d,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.56(m,2H),3.71-3.79(m,2H),3.43(s,3H)。
制备284
6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-醇
向5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(1g，6.24mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加乙酸甲脒(650mg，6.24mmol)和NaOMe(674.6mg，12.49mmol)并且将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法E，梯度0-30％)纯化，以得到呈黄色油状物的6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-醇(135mg，14.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.38(s,1H),6.48(s,1H),5.87-5.98(m,1H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),3.35(s,3H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H)。
制备285
4-氯-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶
向6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-醇(制备284，100mg，0.649mmol)于DCM(3mL)中的溶液添加POCl3(1.0mL 10.73mmol)并且将混合物在40℃下搅拌18h。蒸发混合物，将残余物用水(10mL)稀释和用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-氯-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶(40mg，35.7％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 9.08(s,1H),7.57(s,1H),3.77-3.81(m,2H),3.35(s,3H),3.18-3.22(m,2H)。
制备286
2-氯-5-(二氟甲氧基甲基)吡嗪
将(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(500mg，3.46mmol)和CuI(329.36mg，1.73mmol)溶解于MeCN(5mL)中并且将反应混合物加热至45℃。在30分钟内，逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(924mg，5.19mmol)于MeCN(3mL)中的溶液。将反应搅拌3h，冷却至rt并用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤并且经由Na2SO4干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-100％庚烷-EtOAc)洗脱，以获得2-氯-5-(二氟甲氧基甲基)吡嗪(120mg，14.3％产率)。
制备287
1-((2,6-二溴吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
向2,6-二溴吡啶-3-醇(10g，39.54mmol)于DMF(150mL)中的溶液添加K2CO3(16.40g，118.6mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(5.70g，79.1mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌24h。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至3/1)纯化，以得到呈棕色油状物的1-((2,6-二溴吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(8g，56.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,2H),1.39(s,6H)。
制备288
6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶
在0℃下，向1-((2,6-二溴吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(制备287，8g，22.15mmol)于DMF(120mL)中的溶液添加NaH(1.33g，33.23mmol，60％纯度)。将混合物在90℃下在N2下搅拌3h。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(4.2g，69.9％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 6.99-7.03(m,2H),4.06(s,2H),1.36(s,6H)。
制备289
3-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑
向3-溴-1H-吡唑(300mg，1.96mmol)于MeCN(10mL)中的溶液添加1-溴-2-乙氧基乙烷(288.2mg，1.96mmol)、Cs2CO3(638.8mg，1.96mmol)和KI(65.1mg，0.39mmol)并且将所得混合物在90℃下搅拌8h。将混合物在真空中浓缩并且将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝0/1至3/1)纯化，以得到呈白色油状物的3-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑(230mg，53.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.38(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),3.41-3.47(m,2H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)。
制备290
4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑和4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑
向4-溴-2H-1,2,3-三唑(1.0g，6.76mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.03g，7.43mmol)和Cs2CO3(4.4g，13.5mmol)并且将所得混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，以提供呈黄色油状物的4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑和4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑的混合物(1.2g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.70(s,0.3H),7.56(s,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,2H),4.53(t,J＝4.8Hz,0.7H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.74(t,J＝4.8Hz,0.7H),3.36(s,1H),3.35(s,3H)。
制备291
3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑
遵循制备290中描述的程序，由3-溴-1H-1,2,4-三唑和1-溴-2-甲氧基乙烷(469.7mg，3.38mmol)，获得呈黄色固体的3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑，500mg，71.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.02(s,1H),4.28-4.30(m,2H),3.69-3.74(m,2H),3.33(s,3H)。
制备292
2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
在0℃下在N2下，向1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙-1-酮(1g，4.93mmol)于THF(10mL)中的溶液添加MeMgBr(3M，2.46mL，7.39mmol)。将混合物在20℃下在N2下搅拌2h。将混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至10/7)纯化，以得到呈淡黄色液体的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(1g，92.7％产率)。LCMS m/z＝219.1[M+H]+
制备293
2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑
在0℃下，向2-溴-5-(羟甲基)噻唑(1.0g，5.15mmol)于THF(20mL)中的溶液添加NaH(309.2mg，7.73mmol，60％纯度)并且将混合物在25℃下搅拌1h。添加MeI(877.8mg，6.18mmol)并且将反应在25℃下搅拌16h。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 3)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至5/1)纯化，以得到呈淡黄色油状物的2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑(200.0mg，18.65％产率)。LCMS m/z＝207.9[M+H]+
制备294至300
遵循与制备293中所描述类似的程序，由合适醇和MeI制备下表中的化合物。
制备301
5-溴-N,N-二甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
向2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(500mg，2.05mmol)和N-甲基甲胺盐酸盐(200.6mg，2.46mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加TEA(414.9mg，4.10mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的5-溴-N,N-二甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(360mg，76.0％产率)。LCMS m/z＝208.0[M+H]+
制备302
4-溴-N,N-二甲基噻唑-2-胺
向2,4-二溴噻唑(500mg，2.06mmol)于MeCN(1mL)中的溶液添加二甲胺(928.0mg，20.58mmol)和DBU(940.1mg，6.17mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝0/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的4-溴-N,N-二甲基噻唑-2-胺(300mg，70.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.35(s,1H),3.10(s,6H)。
制备303
2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
部分A：在0℃下，向2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(制备292，650mg，2.97mmol)于MeCN(6mL)中的溶液添加硫酸(1.5mL)，并且将混合物在25℃下搅拌15h。处理后，获得呈黄色固体的N-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)乙酰胺(610mg，71％)
部分B：将N-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)乙酰胺(500mg，1.92mmol)于HCl(4.8mL)、H2O(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌12h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法X，梯度0-25％)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-胺(205mg，44％)。LCMS m/z＝220.1[M+H]+。
部分C：将2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-胺(170mg，0.78mmol)和(CH2O)n(3.74g，3.12mmol，4.25mL)于MeOH(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液在25℃下搅拌1h，然后添加NaBH3CN(196mg，3.12mmol)和ZnCl2(106mg，0.78mmol)并且将反应在25℃下搅拌12h。将反应混合物蒸发至干并且通过硅胶色谱(1-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基丙烷-2-胺(110mg，57％)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 6.19(s,1H),3.96(s,3H),2.08(s,6H),1.30(s,6H)。
制备304
3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑
向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(300mg，1.59mmol)于MeOH(6mL)中的溶液添加吡咯烷(339mg，4.76mmol)和NaBH3CN(499mg，7.94mmol)并且将所得混合物在70℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法R，梯度26-56％)纯化，以得到呈黄色油状物的3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑(266mg，69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:6.13(s,1H),3.85(s,3H),3.57(s,2H),2.47-2.49(s,4H),1.76-1.80(s,4H)。
制备305至308
使用与制备304所描述类似的方法，由合适醛和胺制备标题化合物。
制备309
2-溴-5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑
部分A：将3-甲氧基丙腈(1g，11.7mmol)和肼硫代酰胺(1.29g，14.1mmol)于TFA(10mL)中的溶液在65℃下搅拌5h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱(1-50％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(580mg，28％)。
部分B：在0℃下，将亚硝酸异戊酯(883mg，7.54mmol)和TMSBr(865mg，5.65mmol)添加至5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(300mg，1.88mmol)于CH2Br2(2mL)中的溶液并且将反应在0℃下搅拌30min并且在25℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱(1-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的2-溴-5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑(290mg，62％)。LCMS m/z＝222.9[M+H]+。
制备310
2-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑
使用用于制备制备309部分B类似的方法，由5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺制备标题化合物。LCMS m/z＝208.9[M+H]+。
制备311
3-溴-N,N-二甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺
将二甲胺(186.5mg，1.65mmol)和DIPEA(583mg，4.51mmol)添加至3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(300mg，1.50mmol)于EtOH(10mL)中的溶液并且将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶柱(0-20％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈无色液体的3-溴-N,N-二甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(262mg，84％)。LCMS m/z＝210.0[M+H]+。
制备312
5-溴-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑
部分A：在0℃下在剧烈搅拌下在30min内，向2-甲氧基乙脒盐酸盐(500mg，4.01mmol)于MeOH(15mL)中的溶液同时逐滴添加Br2(641.4mg，4.01mmol)和NaOMe(217mg，4.01mmol)，根据颜色保持轻微溴过量。在0-10℃下在10min内，向所得几乎无色悬浮液逐滴添加硫氰化钾(390mg，4.01mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。将所得混合物在0-10℃下搅拌2h。将固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，以提供棕色固体，将其通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(280mg，48％)。
部分B：向3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(250mg，1.72mmol)于CH2Br2(5mL)中的溶液添加TMSBr(1.05g，6.89mmol)和亚硝酸叔丁酯(533mg，5.17mmol)并且将混合物在0℃下在N2下搅拌3h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑(50mg，14％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm4.71(s,2H),3.51(s,3H)。
制备313
4-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑
向2,4-二溴噻唑(1g，4.12mmol)于THF(10.0mL)中的溶液添加1-甲基哌嗪(2.5g，24.7mmol)和TEA(2.5g，24.70mmol)并且将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱(10-20％ MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色油状物的4-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑(1.0g，93％)。LCMS m/z＝262.0[M+H]+。
制备314
4-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基噻唑-2-胺
使用与制备313所描述类似的方法，由2,4-二溴噻唑和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，制备呈黄色油状物的标题化合物(1.01g，93％)。LCMS m/z＝252.9[M+H]+。
制备315
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
向2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(400mg，1.64mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(146mg，1.64mmol)于DMF(8mL)中的溶液添加K2CO3(680mg，4.92mmol)并且将混合物在80℃下搅拌4h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(1-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(280mg，61％)。LCMS m/z＝252.0[M+H]+。
制备316
2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑
使用与5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(制备315)所描述类似的方法，由2,5-二溴-1,3,4-噻二唑和1-甲基哌嗪制备标题化合物。LCMS m/z＝265.0[M+H]+。
制备317
1-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺
向2-溴噻唑-5-甲醛(200mg，1.04mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加Me2NH.HCl(169.9mg，2.08mmol)并且将溶液在25℃下搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(441.5mg，2.08mmol)并且继续在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(Boston PrimeC18150x 30mm,5mm；25-55％ MeCN/H2O(NH4OH+NH4HCO3))纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(66.0mg，粗物质)。LCMS m/z＝222.9[M+H]+。
制备318至325
使用与1-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(制备317)所描述类似的方法，由合适醛和胺制备标题化合物。
制备326
2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-溴噻唑
向氮杂环丁烷(1g，4.12mmol)于THF(10mL)中的溶液添加2,4-二溴噻唑(1.41g，24.70mmol，1.66mL)和TEA(2.50g，24.7mmol)并且将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物用H2O(20ml)稀释，用EtOAc(20ml x 3)萃取，干燥(Na2SO4)并且在减压下蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱(1-20％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-溴噻唑(469mg，52％)。LCMS m/z＝221.0[M+H]+。
制备327
6-(4-溴噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
使用与制备326所描述类似的方法，由2,4-二溴噻唑和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，制备标题化合物。LCMS m/z＝262.0[M+H]+。
制备328
4-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)吗啉
向4-溴-2H-1,2,3-三唑(300mg，2.03mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加4-(2-溴乙基)吗啉(393.5mg，2.03mmol)、Cs2CO3(1.3g，4.06mmol)并且将反应在90℃下搅拌3h。将混合物浓缩并且添加H2O(20mL)并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(15-33％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)吗啉(400mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53(s,1H),4.55(s,2H),3.68(br s,4H),2.99(s,2H),2.51(br s,4H)。
制备329
1-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)-4-甲基哌嗪
使用与制备328所描述类似的方法，由4-溴-2H-1,2,3-三唑制备1-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)-4-甲基哌嗪。LCMS m/z＝274.0[M+H]+。
制备330
6-溴-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑
部分A：向2,4,5-三溴-1H-咪唑(1.0g，3.28mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(942mg，3.94mmol)和Cs2CO3(3.2g，9.84mmol)并且将所得混合物在70℃下搅拌16h。将混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-20％EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油状物的2,4,5-三溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑(1.3g，86％)。
部分B：向2,4,5-三溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑(1.3g，2.81mmol)于二噁烷(8.0mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，8.0mL)并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，以得到呈白色固体的2-(2,4,5-三溴-1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(1.0g，粗物质)。
部分C：在0℃下，向2-(2,4,5-三溴-1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(1.0g，2.87mmol)于DMF(8.0mL)中的溶液添加NaH(229mg，5.73mmol，60％纯度)并且将反应在0℃下搅拌2h。将反应用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈黄色油状物的5,6-二溴-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(580mg，75％)，呈黄色油状物。
部分D：在-70℃下在N2下，向5,6-二溴-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(580mg，2.16mmol)于THF(8.0mL)中的溶液缓慢添加n-BuLi(2.5M，2.16mmol，0.86mL)并且将所得混合物在-70℃下在N2下搅拌1h。将反应用NH4Cl(饱和，20mL)淬灭，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(5-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(190mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.60(s,1H),5.00(d,J＝7.6Hz,2H),4.15(d,J＝8.0Hz,2H)。
制备331
2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
向2-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(230mg，1.14mmol)于MeOH(1mL)中的溶液添加NaBH3CN(357.7mg，5.69mmol)、(CH2O)n(2.73g，2.28mmol)并且将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法R，梯度12-42％)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(135mg，54.9％产率)。LCMS m/z＝218.0[M+H]+
制备332
2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪
遵循制备331中描述的程序，由2-溴-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪和(CH2O)n，获得呈白色固体的2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，120mg，46.8％。LCMSm/z＝218.0[M+H]+
制备333
2-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-1H-吡唑-5-胺(900mg，5.56mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加1,3-二溴丙烷(1.4g，6.67mmol)和DIPEA(2.2g，16.67mmol)。在密封管中，将所得溶液在120℃下加热12h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法B，15-35％)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶(328mg，29.2％产率)。LCMS m/z＝202.0[M+H]+
制备334
2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶
遵循制备293中描述的程序，由2-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备333)，获得呈黄色油状物的2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶，100mg，46.8％。LCMS m/z＝218.0[M+H]+
制备335
2-溴-5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
将含有无水2-MeTHF(4mL)中的2-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸酯(317mg，1.00mmol)的小瓶在冰水浴中冷却，然后在N2下在<5℃下添加DIPEA(0.9mL，5.2mmol)和NaOtBu(299mg，3.1mmol)。20分钟后，添加CD3I(0.2mL，3.2mmol)并且将反应在<5℃下保持1.5h。将反应通过缓慢添加固体NaHCO3来淬灭，将混合物在23℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物负载至硅胶柱上并用(庚烷中的50-100％3:1EtOAc:EtOH)纯化，以提供2-溴-5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(110mg，粗物质)。LCMS m/z＝219.0[M+H]+。
制备336
2-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐
向含有DCM(11mL)中的2-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(938mg，2.69mmol)的烧瓶添加二噁烷中的HCl(4M溶液)(2mL，8.00mmol)。HCl添加完成后，将反应在23℃下搅拌72h。添加DCM(11mL)，然后添加二噁烷中的HCl(4mL，16.00mmol)并且将混合物搅拌45h，然后真空浓缩。将粗产物用EtOAc稀释，然后超声波处理5分钟。将异质混合物过滤，以提供呈淡黄色白色固体的2-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(HCl盐)(703mg，粗物质)。LCMS m/z＝249.9[M+H]+。
制备337
1-(2-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙-1-酮
向含有DCM(5mL)中的2-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(制备336，290mg，1.02mmol)的小瓶添加DIPEA(1.1mL，6.32mmol)并且将溶液搅拌15分钟。在23℃下逐滴添加乙酸酐(0.2mL，2.12mmol)并且将反应在此温度下搅拌3h。将反应用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤并且分离各层。用DCM(3x)萃取水层并且将合并的有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到1-(2-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙-1-酮(287mg，97％产率)。LCMS m/z＝291.9[M+H]+。
制备338
3-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将含有无水THF(10mL)中的N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(488mg，3.03mmol)和PPh3(812mg，3.1mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填并且在冰水浴中冷却。在<5℃下，逐滴添加DEAD(2.1mL，5.33mmol，40％纯度)，允许溶液升温至rt，然后逐份添加3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(507mg，2.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌19h，然后用庚烷稀释，将混合物搅拌1h并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(庚烷中的5至55％EtOAc)洗脱，以得到3-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(537mg，粗物质)。LCMS m/z＝347.9[M+H]+。
制备339
1-(2-氨基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸
在0℃下，向5-溴-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3g，14.63mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液添加NaH(1.17g，29.27mmol，60％纯度)并且将混合物在0℃下搅拌15min。添加2,2-二氧代氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(3.92g，17.56mmol)并且将反应在rt下搅拌1h。将混合物冷却至0℃，用水缓慢淬灭，然后用EtOAc(3x)萃取。将水层真空浓缩，将残余物溶解于MeOH中，借助于MeOH来过滤并真空浓缩，以得到2-(2-氨基乙基)-5-溴-吡唑-3-羧酸。LCMS m/z＝234.0[M+H]+
制备340
3-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸
将NaOH(512.7mg，12.82mmol)和Boc酸酐(4.20g，19.23mmol)添加至2-(2-氨基乙基)-5-溴-吡唑-3-羧酸(制备339，3g，12.82mmol)于水(25mL)和二噁烷(25mL)中的溶液并且将所得混合物在rt下搅拌17h。将反应真空浓缩，酸化至pH＝3并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的3-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(2.71g，63.3％产率)。LCMS m/z＝334.0[M+H]+
制备341
(2-(3-溴-5-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向无水DMF(15mL)中的粗3-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备340，2.7g，8.08mmol)添加TEA(2.45g，24.24mmol)、N-甲氧基甲胺HCl(788.1mg，8.08mmol)和HATU(3.07g，8.08mmol)。将所得悬浮液在rt下搅拌3h。将反应用水淬灭并用EtOAc(3x)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(3x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的0-100％ EtOAc)纯化，以得到(2-(3-溴-5-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.18g，71.5％产率)，其以白色固体形式获得。LCMS m/z＝399.2[M+Na]+
制备342
(2-(5-乙酰基-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下在0℃下，向(2-(3-溴-5-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备341，2.15g，5.70mmol)于无水THF(20mL)中的溶液逐滴添加MeMgBr(3M，7.60mL)于2-THF中的溶液。将所得溶液在rt下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并用NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并且将残余物经由硅胶柱色谱(PE/EtOAc 0-60％)纯化，以得到呈白色固体的(2-(5-乙酰基-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g，71.3％产率)。LCMS m/z＝332.1[M+H]+
制备343
1-(2-氨基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
向含有DCM(8mL)中的3-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(制备342，537mg，1.54mmol)的小瓶添加TFA(1mL，13mmol)并且将反应在23℃下搅拌3.5h。将混合物用DCM稀释，然后通过添加1.5M K2CO3水溶液来中和。分离各相，将有机物经由MgSO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发，以得到呈白色固体的1-(2-氨基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(414mg，粗物质)。LCMS m/z＝248.0[M+H]+。
制备344
2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
在N2下，向含有无水2-MeTHF(12mL)中的1-(2-氨基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(制备343，382mg，1.54mmol)的小瓶添加NaOtBu(303mg，3.16mmol)并且将均匀反应加热至45℃并搅拌19h。将混合物冷却至23℃，然后用水和EtOAc稀释。将混合物通过逐滴添加2N HCl水溶液来中和，分离各层并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物经由无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以提供2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(349mg，粗物质)。LCMS m/z＝215.9[M+H]+。
制备345
2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
向(2-(5-乙酰基-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备342，1.35g，4.06mmol)添加MeOH(1mL)，随后添加二噁烷中的HCl(4M，36.58mmol，9.14mL)溶液并且将所得混合物在rt下搅拌1h。将溶剂真空移除。向固体残余物添加TEA(4.11g，40.64mmol)，随后添加THF中的NaBH3CN(1M，16.26mmol，16.26mL)溶液并且将所得浆料在rt下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 0-5％)纯化，以获得呈无色油状物的2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(870mg，粗物质)。LCMS m/z＝216.0[M+H]+
制备346
2-溴-4,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
向2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备345，400mg，1.58mmol)添加甲醛(7.70g，2.38mmol，37％纯度)的水溶液，随后添加THF中的NaBH3CN(1M，4.75mmol，4.75mL)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM中的0-10％ MeOH)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-4,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪(316mg，86.7％产率)。LCMS m/z＝230.1[M+H]+
制备347
2-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
将2-溴-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(商用，2.50g，10.87mmol)于BH3-THF(1M，108.7mmol，108.7mL)中的悬浮液在80℃下在N2下搅拌16h。添加MeOH(20mL)并且将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色胶状物的2-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪，LCMS m/z＝216.0[M+H]+
制备348
2-溴-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
遵循与制备346所描述类似的方法，由2-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备347)和甲醛，获得呈白色固体的2-溴-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪，410mg，19％。LCMS m/z＝230.1[M+H]+
制备349
N-((3-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-氯-2-氟-N-甲基乙-1-胺
在N2下，向含有无水DMF(5mL)中的2-氯-2-氟-N-甲基-乙胺盐酸盐(165mg，1.11mmol)和3-溴-5-(氯甲基)-1H-吡唑盐酸盐(207mg，0.894mmol)的烧瓶添加DIPEA(1.1mL，6.32mmol)并且将反应在23℃下搅拌0.5h，然后在40℃下搅拌14h。将混合物冷却至23℃，添加K2CO3(333mg，2.4mmol)并且将混合物加热至65℃持续6天。将混合物冷却至23℃，然后用EtOAc稀释。经由注射器过滤器过滤之后，将滤液在减压下蒸发，以得到N-((3-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-氯-2-氟-N-甲基乙-1-胺(242mg，粗物质)。
制备350
2-溴-7-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
向含有无水DMF(2mL)中的N-((3-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-氯-2-氟-N-甲基乙-1-胺(制备349，242mg，0.894mmol)的小瓶添加Cs2CO3(1.2g，3.7mmol)并且将反应混合物在45℃下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，然后经由注射器过滤器过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到2-溴-7-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(209mg，粗物质)。LCMS m/z＝233.9[M+H]+。
制备351
2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
部分A：在0℃下，将LiBH4(333mg，15.3mmol)添加至EtOH(10mL)中的2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(760mg，3.82mmol)并且将温度缓慢升高至50℃并搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩至干并且在冰冷却下，将残余物使用HCl水溶液调整至pH 2-3并用EtOAc洗涤。将水溶液使用Na2CO3调整至pH 9-10并且萃取至DCM(30mL x 3)中，用盐水(3x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，以得到呈白色固体的2-溴-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(450mg，粗物质)。
部分B：将多聚甲醛(13.3g，11.1mmol)添加至2-溴-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(450mg，2.22mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液，随后添加NaBH3CN(696mg，11.1mmol)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法Z，梯度0-10％)纯化，以提供呈白色固体的2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(210mg，44％)。LCMS m/z＝218.0[M+H]+。
制备352
(3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯
部分A：向3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(3.0g，14.6mmol)于DMF(30mL)中的溶液添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.9g，29.1mmol)和Cs2CO3(9.5g，29.1mmol)并且将所得混合物在20℃下搅拌3天。将混合物添加至水(60mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-20％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈无色油状物的3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(1.7g，32％)。
部分B：在0℃下，向3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(1.6g，4.39mmol)于THF(20mL)中的溶液缓慢添加LiBH4(2M，17.57mmol，8.78mL)并且将反应在25℃下搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，倾倒至H2O(30mL)中，用EtOAc(30mL x 3)萃取并用盐水(30mL x 2)洗涤。将合并的有机物经由无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的(3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(1.1g，74％)。
部分C：在0℃下，向(3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(500mg，1.49mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加TsCl(340mg，1.78mmol)、DMAP(9.1mg，0.074mmol)和TEA(752mg，7.43mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，倾倒至水(30mL)中并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(5-20％EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的(3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(300mg，41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.18(s,2H),4.26(t,J＝4.8Hz,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,2H),2.46(s,3H),0.78(s,9H),-0.08(s,6H)。
制备353
2-溴-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
部分A：向(3-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(制备352，300mg，0.611mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，2.0mL)并且将所得混合物在20℃下搅拌1h。将反应在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的(3-溴-1-(2-羟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(220.5mg，粗物质)。
部分B：向(3-溴-1-(2-羟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(220.5mg，0.59mmol)于MeOH(3mL)和EtOH(0.3mL)中的溶液添加NaOMe(63.3mg，1.17mmol)并且将反应在60℃下搅拌2h。将混合物蒸发至干，添加至水(20mL)并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的2-溴-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(90mg，粗物质)。LCMS m/z＝205.6[M+H]+。
制备354
4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
在0℃下，向4,6-二氯嘧啶(500mg，3.36mmol)和1-甲基哌嗪(302.6mg，3.02mmol)于EtOH(20mL)中的溶液添加TEA(373.6mg，3.69mmol)。将混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(700mg，粗物质)。LCMS m/z＝213.3[M+H]+
制备355
2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪
在0℃下，向2,6-二溴吡嗪(300mg，1.26mmol)和2-甲氧基乙醇(105.6mg，1.39mmol)于无水THF(12mL)中的搅拌溶液添加NaH(30.26mg，1.26mmol)并且允许反应升温至rt并搅拌3h。在0℃下，将反应混合物用NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并且将粗产物通过硅胶柱色谱(0-100％庚烷-EtOAc)纯化，以产生呈透明液体的2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪(268mg，91.2％产率)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.37(s,1H),4.42–4.40(m,2H),3.69–3.66(m,2H),3.29(s,3H)。
制备356
2-溴-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪
遵循制备355所描述的方法，由2,6-二溴吡嗪和氧杂环丁烷-3-醇，获得呈白色固体的2-溴-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪，217mg，74.5％。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),5.60(p,J＝5.6Hz,1H),4.95(t,J＝7.0Hz,2H),4.71–4.66(m,2H)。
制备357
4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
将NaH(525.6mg，13.14mmol，60％纯度)溶解于THF(10mL)中，将溶液在0℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加2-甲氧基乙醇(1.0g，13.14mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物升温至25℃持续30分钟，然后逐滴添加4,6-二氯嘧啶(3.1g，21.03mmol)于THF(10mL)中的溶液并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(100mL x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝100/1至3/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.8g，72.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.54(s,1H),6.80(s,1H),4.52-4.55(m,2H),3.69-3.72(m,2H),3.40(s,3H)。
制备358
6-氯-3-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
向6-氯嘧啶-4(3H)-酮(500mg，3.83mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(585.6mg，4.21mmol)于DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(1.1g，7.66mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌16h。将混合物用H2O(200mL)稀释，用EtOAc(100mL x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备-TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的6-氯-3-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4(3H)-酮(400.0mg，55.4％产率)。LCMS m/z＝189.2[M+H]+
制备359
6-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺
向2,6-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)于DMF(30mL)中的溶液添加2-甲氧基乙-1-胺(378.1mg，5.03mmol)和Cs2CO3(3.3g，10.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2h。将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的6-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺(150mg，23.8％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.79(s,1H),7.78(s,1H),5.07(br s,1H),3.54-3.60(m,4H),3.39(s,3H)。
制备360
6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺
遵循制备359中描述的程序，由2,6-二氯吡嗪和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，获得呈黄色油状物的6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺，400mg，59.1％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.89(s,1H),7.76(s,1H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(s,3H),3.14(s,3H)。
制备361
1,3-二氧代异吲哚啉-2-基1,4-二噁烷-2-羧酸酯
将1,4-二噁烷-2-羧酸(500mg，3.78mmol)、2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(625mg，3.83mmol)和DMAP(50mg，0.409mmol)于DCM(10mL)中的混合物在rt下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴添加N,N′-二异丙基碳二亚胺(500mg，3.96mmol)并且将反应在rt下搅拌2h。将反应经由0.2um注射器过滤器过滤并直接经由硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)1,4-二噁烷-2-羧酸酯(900mg，72.1％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.05-7.94(m,4H),4.98(br d,J＝1.2Hz,1H),3.97(br d,J＝3.7Hz,2H),3.93-3.87(m,1H),3.71(br d,J＝4.9Hz,3H)。
制备362
2-氯-5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪
将2-溴-5-氯-吡嗪(251.3mg，1.30mmol)、(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)、1,3-二氧代异吲哚啉-2-基1,4-二噁烷-2-羧酸酯(制备361，300mg，0.909mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(30mg，0.192mmol)、AgNO2(80mg，0.471mmol)和NiCl2-dme(40mg，0.182mmol)于DMF(6mL)中的混合物在IKA Electrasyn上，在12mA下，以4电子当量进行电解。将反应用EtOAc(15mL)稀释，经由0.2um注射器过滤器过滤，并浓缩至干。将粗物质经由硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的2-氯-5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪(80mg，19.3％产率)。LCMS m/z＝201.0[M+H]+。
制备363
3-甲基-6-(三丁基锡烷基)嘧啶-4(3H)-酮
在25℃下，向6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.0g，6.92mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加Pd2(dba)3(633.5mg，0.691mmol)和PCy3(485.0mg，1.73mmol)。缓慢添加(Bu3Sn)2(8.0g，13.74mmol)并且将反应混合物在100℃下在N2下搅拌16h。允许混合物冷却至rt，然后倾倒至KF的水溶液中。将水性混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取，将合并的有机层浓缩并且将粗物质通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以提供呈黄色油状物的3-甲基-6-(三丁基锡烷基)嘧啶-4(3H)-酮(720mg，26.1％产率)。LCMS m/z＝401.1[M+H]+
制备364
(2-乙酰氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，1.0g，3.03mmol)和N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(377.7mg，4.54mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加TEA(459.7mg，4.54mmol)、CuI(57.7mg，0.303mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(106.3mg，0.151mmol)并且将反应混合物在90℃下在N2下搅拌12h。将混合物用H2O(30mL)处理并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(590.6mg，58.7％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.93(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.32(s,1H),3.57(s,2H),2.38(s,6H),2.19(s,3H),1.54(s,9H)。
制备365
(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备364中描述的程序，由(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53)和3-甲氧基丙-1-炔，获得呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，605mg，62.6％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.94(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),4.39(s,2H),3.47(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,9H)。
制备366
(2-乙酰氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备364，570.6mg，1.72mmol)于THF(8mL)中的溶液添加Pd/C(182.7mg，0.172mmol，10％纯度)。将所得混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌2h。将反应过滤，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(547.2mg，94.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.88(s,1H),8.70(s,1H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),2.57-2.60(m,2H),2.24(s,6H),2.13-2.16(m,3H),2.10-2.12(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.52(s,9H)。
制备367
(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循与制备366中所描述类似的程序，由(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备365)，获得呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，532mg，90.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.86(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),3.41(s,3H),3.29-3.32(m,2H),2.61-2.65(m,2H),2.18(s,3H),1.80-1.87(m,2H),1.54(s,9H)。
制备368
(2-乙酰氨基-5-环丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将含有甲苯(4.5mL)和水(0.45mL)中的N-(2-乙酰氨基-5-溴-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(329mg，0.998mmol)、环丙基三氟硼酸钾(299mg，2.02mmol)、cataCXium A(74mg，0.205mmol)、KOAc(24mg，0.108mmol)和Cs2CO3(1.03g，3.16mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后在90℃下加热17h。将冷却的混合物经由过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩并且将残余物通过硅胶柱纯化，用(庚烷中的20-85％EtOAc)洗脱，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-环丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(234mg，81％产率)。LCMS m/z＝292.1[M+H]+。
制备369
N-(4-氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(2-乙酰氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备366，527.2mg，1.57mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，2mL)并且将反应混合物在20℃下搅拌3h。将混合物用NH3·H2O调整至pH 6，将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法D，0-20％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-基)乙酰胺(345.2mg，80.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.00(s,1H),11.77(s,1H),10.65(s,1H),7.75(s,1H),6.65(s,1H),3.03-3.08(m,2H),2.72(s,6H),2.51-2.52(m,2H),2.17(s,3H),1.79-1.87(m,2H)。
制备370
N-(4-氨基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备367，521.7mg，1.61mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应浓缩，以得到呈黄色固体的N-(4-氨基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(425.6mg，粗物质)。LCMS m/z＝224.1[M+H]+
制备371
N-(4-氨基-5-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺
向含有DCM(4mL)中的(2-乙酰氨基-5-环丙基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备368，234mg，0.804mmol)的小瓶添加TFA(0.6mL，7.8mmol)并且将反应在23℃下搅拌19h。将混合物用DCM稀释，然后通过添加1.5M K2CO3水溶液来中和。在23℃下搅拌15分钟后，分离有机层，然后经由无水MgSO4干燥。将混合物过滤并将滤液在减压下蒸发，以得到N-(4-氨基-5-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺(131mg，粗物质)。LCMS m/z＝192.1[M+H]+。
制备372
4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟碱酰胺
向4,6-二氯烟酸(25.0g，130mmol)和N,O-二甲基羟胺(13.9g，143.2mmol)于THF(250mL)中的溶液添加TEA(19.5g，195.3mmol)和EDCI(37.4g，195.3mmol)并且在25℃下将反应混合物搅拌12h。将混合物浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝15/1至3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(5.4g，17.6％产率)。LCMS m/z＝235.0[M+H]
制备373
环丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮
在0℃下在N2下，向4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(制备372，1.0g，4.25mmol)于THF(30mL)中的溶液逐滴添加环丙基溴化镁(0.5M，51.1mL)。将混合物在25℃下在N2下搅拌1h。在0℃下，将混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的环丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮(590mg，64.2％产率)。LCMS m/z＝216.1[M+H]+
制备374
1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮
在0℃下，向4,6-二氯烟酸(2.0g，10.42mmol)于THF(5mL)中的溶液添加乙基溴化镁(1M，39.58mL)。将混合物在25℃下在N2下搅拌2h。将混合物用NH4Cl(饱和，50mL)淬灭并用EtOAc(60mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(458.3mg，21.6％产率)。LCMS m/z＝204.0[M+H]+
制备375
2,4-二氯-5-(环丙基二氟甲基)吡啶
将环丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮(制备373，2.8g，12.87mmol)于DAST(20.0mL)中的溶液在80℃下搅拌32h。将混合物用H2O(200mL)稀释，用DCM(50mL x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝100/1至20/1)纯化，以得到呈棕色油状物的2,4-二氯-5-(环丙基二氟甲基)吡啶(900mg，29.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.52(s,1H),7.47(s,1H),1.71-1.83(m,1H),0.81-0.85(m,2H),0.71-0.75(m,2H)。
制备376
2,4-二氯-5-(1,1-二氟丙基)吡啶
向1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(制备374，458.0mg，2.24mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加DAST(3.7g，22.7mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌7h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE)纯化，以得到呈淡黄色油状物的2,4-二氯-5-(1,1-二氟丙基)吡啶(352.2mg，69.4％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.54(s,1H),7.45(s,1H),2.27-2.37(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备377
2-氯-5-(环丙基二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺
向2,4-二氯-5-(环丙基二氟甲基)吡啶(制备375，600mg，2.52mmol)于DMSO(10mL)中的溶液添加PMBNH2(484.0mg，3.53mmol)和TEA(510.1mg，5.04mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC(方法P，梯度45-75％)纯化，以得到呈淡黄色固体的2-氯-5-(环丙基二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺(232.8mg，27.3％产率)。LCMS m/z＝339.1[M+H]+
制备378
2-氯-5-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺
遵循与制备377中所描述类似的程序，由2,4-二氯-5-(1,1-二氟丙基)吡啶(制备376)，获得呈白色固体的2-氯-5-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺，111.3mg，38.5％。LCMS m/z＝327.1[M+H]+
制备379
N-(5-(环丙基二氟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向2-氯-5-(环丙基二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺(制备377，50.0mg，0.148mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加乙酰胺(43.6mg，0.738mmol)、BrettPhos Pd G3(13.4mg，14.8umol)和Cs2CO3(120.2mg，0.369mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌30min。将混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/2)纯化，以得到呈淡黄色固体的N-(5-(环丙基二氟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(50.0mg，粗物质)。LCMS m/z＝362.0[M+H]+
制备380
N-(5-(1,1-二氟丙基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循制备379中描述的程序，由2-氯-5-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺(制备378)和乙酰胺，获得N-(5-(1,1-二氟丙基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺，120mg，呈淡黄色固体。LCMS m/z＝350.1[M+H]+
制备381
N-(4-氨基-5-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(5-(环丙基二氟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备379，50.0mg，0.138mmol)于MeCN(3mL)和水(0.3mL)中的溶液添加硝酸铈铵(227.6mg，0.415mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC(方法W，梯度：0-35％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(20.6mg，61.7％产率)。LCMS m/z＝242.1[M+H]+
制备382
N-(4-氨基-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
向N-(5-(1,1-二氟丙基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备380，60.0mg，0.172mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加TFA(3mL)并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备-TLC(PE/EtOAc＝1/2)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯(32.5mg，粗物质)。LCMS m/z＝230.2[M+H]+
制备383
2-氯-5-(二甲基氨基)异烟酸甲酯
向2-氯-5-氟异烟酸甲酯(1g，5.28mmol)于DMSO(8mL)中的溶液添加二甲胺盐酸盐(473mg，5.80mmol)和DIPEA(2.1g，15.83mmol)并且将混合物在25℃下搅拌16h。将反应用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(33％EtOAc/PE)纯化，以提供呈黄色油状物的2-氯-5-(二甲基氨基)异烟酸甲酯(960mg，84％)。LCMS m/z＝214.9[M+H]+。
制备384至385
使用与制备383所描述类似的方法，由2-氯-5-氟异烟酸甲酯和合适胺制备下表中的化合物。
制备386
2-氯-5-(二甲基氨基)异烟酸
向2-氯-5-(二甲基氨基)异烟酸甲酯(制备383，960mg，4.47mmol)于H2O(4mL)和THF(12mL)中的溶液添加LiOH.H2O(321mg，13.42mmol)并且将所得混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(Boston Green ODS150x 30mm,5mm；18-38％MeCN/H2O(TFA))纯化，以得到呈白色固体的2-氯-5-(二甲基氨基)异烟酸(300mg，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.63(s,1H),8.11(s,1H),2.92(s,6H)。
制备387至388
使用与制备386所描述类似的方法，由对应酯制备标题化合物。
制备389
2-溴-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)异烟酸
向2-溴-5-氟异烟酸甲酯(1.0g，4.27mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加4-甲基-1H-吡唑(1.0g，4.27mmol)和Cs2CO3(4.2g，12.82mmol)并且将反应在80℃下搅拌16h。将混合物用H2O(200mL)稀释并将pH用10％ HCl水溶液调整至pH约2。将混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法Y，梯度12-42％)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)异烟酸(220mg，18％)。LCMS m/z＝282.0[M+H]+。
制备390至393
使用与制备389所描述类似的方法，由2-溴-5-氟异烟酸甲酯和合适杂环制备标题化合物。
制备394
2-溴-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)异烟酸
遵循与制备293中所描述类似的程序，由2-溴-5-(4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-基)异烟酸(制备393)和MeI，获得呈白色固体的2-溴-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)异烟酸，800mg，96％。LCMS m/z＝326.1[M+H]+。
制备395
(2-氯-5-(二甲基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将Et3N(756mg，7.48mmol)和DPPA(2.1g，7.48mmol)添加至2-氯-5-(二甲基氨基)异烟酸(制备386，750mg，3.74mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液并且在90℃下在N2下搅拌3h。将反应用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱(100％EtOAc)纯化，以得到呈黄色油状物的(2-氯-5-(二甲基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.09(s,1H),8.08(s,1H),2.69(s,6H),1.55(s,9H)。
制备396
(2-乙酰氨基-5-(二甲基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-氯-5-(二甲基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备395，1g，3.68mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加乙酰胺(1.5g，25.8mmol)、Cs2CO3(2.4g，7.36mmol)、Xantphos(852mg，1.47mmol)和Pd2(dba)3(337mg，0.37mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法T，梯度18-38％)纯化，以提供呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(二甲基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，28％)。LCMS m/z＝295.2[M+H]+。
制备397
N-(4-氨基-5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-(二甲基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备396，120mg，0.41mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，0.4mL)并且将混合物在25℃下搅拌3h。将反应浓缩，以得到呈黄色固体的N-(4-氨基-5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(110mg)。LCMS m/z＝195.1[M+H]+。
制备398至405
遵循与制备397的合成所描述类似的3步骤合成，由合适羧酸制备以下化合物。
制备406
(6'-乙酰氨基-5-氰基-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，1.0g，3.03mmol)于MeOH(25mL)、甲苯(25mL)和水(10mL)中的溶液添加6-溴烟碱腈(554.3mg，3.03mmol)、(BPin)2(1.5g，6.06mmol)、Pd(OAc)2(136.0mg，0.606mmol)、CsF(2.8g，18.17mmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-膦(434.4mg，1.21mmol)并且将反应混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝0/1至1/2)纯化，以得到呈黄色固体的(6'-乙酰氨基-5-氰基-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(147.0mg，13.7％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:11.39(s,1H),9.26(s,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),8.07-8.10(m,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),2.25(s,3H),1.55(s,9H)。
制备407至419
遵循与制备406中所描述类似的程序，由(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53)和合适卤代基杂环，制备下表中的化合物。
制备420
(6-乙酰氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，500mg，1.51mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加(BPin)2(769.1mg，3.03mmol)、KOAc(297.2mg，3.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(110.8mg，0.151mmol)。将所得混合物在90℃下在N2下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的(6-乙酰氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(600mg，粗物质)。LCMS m/z＝296.1[M+H]+
制备421
(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，2g，6.1mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液添加KOAc(1.2g，12.1mmol)、XPhos Pd G3(512.7mg，0.606mmol)和(BPin)2(1.5g，6.1mmol)。将所得混合物在90℃下在N2下搅拌16h。将混合物浓缩，以得到(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，粗物质)，其直接用于下一个步骤中。
制备422
(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421，3.7g，2.0mmol)于二噁烷(40mL)和水(8mL)中的溶液添加6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(340.3mg，2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(160.2mg，0.196mmol)和K2CO3(542.2mg，3.9mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将其分配于H2O(15mL)与EtOAc(15mL)之间并且分离各层。将水溶液用EtOAc(15mL×3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱(EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(335mg，39.9％产率)。LCMS m/z＝360.0[M+H]+
制备423至428
遵循与制备422中所描述类似的程序，由(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421)或(6-乙酰氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备420)和合适卤代基杂环，制备下表中的化合物。
制备429
(2-乙酰氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-乙酰氨基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(6-乙酰氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备420，300mg，1.02mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液添加3-溴-6-甲氧基哒嗪(288mg，1.52mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(83mg，0.10mmol)、K2CO3(281mg，2.03mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(5-66％EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-乙酰氨基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(180mg，49％)，其用于下一个步骤中，1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.16(s,3H),2.20(s,3H),1.55(s,9H)。
制备430
(2-乙酰氨基-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将含有二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421，378mg，1.0mmol)、3-溴-6-甲基-哒嗪(173mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2:DCM(12mg，15umol)和K3PO4(646mg，3.0mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填并且加热至90℃持续22h。将混合物冷却至rt，然后经由塞过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(庚烷中的15-100％EtOAc)洗脱，以得到呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，46％产率)。LCMS m/z＝343.9[M+H]+。
制备431
(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-甲基-6-(三丁基锡烷基)嘧啶-4(3H)-酮(制备363，500mg，1.51mmol)和(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，604.5mg，1.51mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(53.2mg，0.076mmol)并且将反应混合物在100℃下在N2下搅拌4h。将混合物用KF(20mL)水溶液淬灭，用H2O(10mL)稀释并用DCM(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，40.4％产率)。LCMS m/z＝360.1[M+H]+
制备432
(2-乙酰氨基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将含有2-MeTHF(8mL)中的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备331，439mg，2.03mmol)、(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421，1.15g，3.05mmol)、SPhos-Pd-G3(157.4mg，0.202mmol)和K3PO4(1.5M水溶液，4.1mL，6.15mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后加热至75℃。3h后，将混合物冷却至rt，然后经由过滤，用EtOAc冲洗，并且将滤液用盐水洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(庚烷中的20-100％3:1EtOAc:EtOH)纯化，以提供呈白色固体的(2-乙酰氨基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，20％产率)。LCMS m/z＝387.2[M+H]+。
制备433
2-氯-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-胺
在MW反应器中，将2-氯吡啶-4-胺(1g，7.78mmol)、2-MeTHF(10mL)和HBPin(1.20g，9.38mmol)的混合物在90℃下加热2h。将反应冷却至rt，排气，添加(BPin)2(1g，3.94mmol)、(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯；2,4-二甲基-BLAH双环[1.1.0]丁烷(50mg，75.43mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(50mg，211.59mmol)并且将反应密封并且加热至90℃持续90分钟。将冷却的反应混合物用水(5mL)稀释，将混合物搅拌15分钟并用N2喷射。
添加K3PO4(3.30g，15.56mmol)、Pd(OAc)2(45mg，0.20mmol)、PCy3(110mg，0.392mmol)和3-氯-6-甲氧基-哒嗪(2g，13.84mmol)，然后将反应密封并且加热至100℃持续16h。将冷却的反应混合物用水(5mL)和EtOAc(5mL)稀释，并且将两相混合物经由过滤，用10mL EtOAc冲洗。将粗固体悬浮于MeOH(30-40mL)中，并且穿过留下残余黑色固体。将滤液浓缩至干并且将残余物由热IPA再结晶，以得到2-氯-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-胺(1.25g，67.9％产率)。LCMS m/z＝236.9[M+H]+。
制备434
N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2-氯-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-胺(制备433，1.25g，5.28mmol)、乙酰胺(1.60g，27.04mmol)、Cs2CO3(5.32g，16.34mmol)和BrettPhos Pd G3(100mg，0.110mmol)于2-MeTHF(5mL)中的混合物在95℃下搅拌过夜。添加额外BrettPhos Pd G3(100mg，0.110mmol)并且再将反应搅拌3h。将冷却的反应混合物用水(10mL)稀释并且强力搅拌。将混合物经由滤纸过滤，用EtOAc(10mL)冲洗并且在真空下干燥，以得到N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(550mg，40.16％产率)。LCMS m/z＝260.0[M+H]+。
制备435
(叔丁氧羰基)(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氨基-6-氯烟碱腈(600mg，3.91mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加TEA(1.09mL，7.81mmol)、Boc2O(3.4g，15.63mmol)和DMAP(47.7mg，0.391mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的(叔丁氧羰基)(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，76.7％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.06(s,1H),8.14(s,1H),1.40(s,18H)。
制备436
(2-乙酰氨基-5-氰基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
向(叔丁氧羰基)(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备435，1.1g，2.97mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加乙酰胺(876.5mg，14.84mmol)、Pd2(dba)3(271.8mg，0.297mmol)、Xantphos(343.4mg，0.594mmol)和K2CO3(820.3mg，5.94mmol)并且将反应混合物在120℃下在N2下搅拌4h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-氰基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，71.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.2(s,1H),8.87(s,1H),8.12(s,1H),2.15(s,3H),1.40(s,18H)。
制备437
(2-乙酰氨基-5-(N-羟基氨基甲酰亚胺)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-氰基吡啶-4-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(制备436，790mg，2.10mmol)于EtOH(12mL)中的溶液添加NH2OH.HCl(291.7mg，4.20mmol)和TEA(585uL，4.20mmol)并且将反应在90℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(N-羟基氨基甲酰亚胺)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，61.6％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.91(s,1H),10.45(s,1H),10.06(s,1H),8.93(s,1H),8.45(s,1H),6.22(s,2H),2.08(s,3H),1.49(s,9H)。
制备438
(2-乙酰氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-乙酰氨基-5-(N-羟基氨基甲酰亚胺)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备437，350mg，1.13mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(753.5mg，5.66mmol)并且将反应在80℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，79.5％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.69(s,1H),9.55(s,1H),9.04(s,1H),8.83(s,1H),2.70(s,3H),2.11(s,3H),1.51(s,9H)。
制备439
(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在23℃下，向含有MeCN(12mL)中的(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.7mmol)的烧瓶逐份添加NBS(873mg，4.91mmol)。5分钟后，将混合物在70℃下加热1h。将冷却的反应混合物在减压下浓缩，将残余物用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次。将有机层经由无水Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(庚烷中的5-50％EtOAc)纯化，以得到(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(729.2mg，粗物质)。LCMS m/z＝287.9[M+H]+。
制备440
(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在<-15℃下，向含有无水THF(8mL)中的(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备439，729mg，2.53mmol)的小瓶逐滴添加DIPEA(1.4mL，8.04mmol)。5分钟后，将2,2,2-三氘乙酰基氯化物(209mg，2.6mmol)逐滴添加至冷均匀溶液。添加完成后，将反应升温至23℃并搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液冲洗。将有机层经由无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过使用(庚烷中的5-60％EtOAc)的硅胶柱色谱纯化，以提供呈白色固体的(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(206mg，25％产率)。LCMS m/z＝332.9[M+H]+。
制备441
(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
遵循制备421描述的方法，由(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备440)，获得(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
制备442
(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将含有二噁烷(4mL)中的(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备441，312mg，0.820mmol)、3-氯-6-甲氧基-哒嗪(78mg，0.542mmol)、KOAc(13mg，60umol)、PCy3(36mg，0.129mmol)和K2CO3(1.5M，1.1mL)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后加热至95℃并搅拌2h。将混合物冷却至rt，然后经由塞过滤，用EtOAc冲洗。将合并的有机滤液真空浓缩，并且将残余物负载至硅胶柱上并用(庚烷中的25-95％EtOAc)纯化，以提供呈米黄色固体的(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(124mg，64％产率)LCMS m/z＝363.1[M+H]+。
制备443
(6'-乙酰氨基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421，500mg，0.663mmol)、2-溴-5-(1-氟乙基)吡啶(制备183，159mg，0.994mmol)、Pd(PCy3)2(44mg，66μmol)和K2CO3水溶液(2M，1.99mmol，994μL)于二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下加热2h。将冷却的混合物过滤并将滤液直接在硅胶(庚烷中的具有2％NH4OH的0-70％ EtOAc-EtOH 3:1)上纯化，以得到(6'-乙酰氨基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，42％产率)。LCMS m/z＝375[M+H]+
制备444
N-(4'-氨基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐
向(6'-乙酰氨基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(制备443，100mg，267μmol)于DCM(2ml)中的溶液添加HCl(4M，1.34mmol，334μL)并且将反应在rt下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，以得到N-(4'-氨基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐(粗物质)。LCMS m/z＝275[M+H]+
制备445至449
遵循与制备444所描述类似的2步骤合成，由(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421)和合适卤吡啶，制备下表中的化合物。
制备450
N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐和N-(4-氨基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐。
向(2-乙酰氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-乙酰氨基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(制备429，180mg，0.50mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，0.2mL)并且将所得混合物在25℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-氨基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺的混合物(150mg，HCl盐)
制备451
N-(4'-氨基-5-氰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐
向(6'-乙酰氨基-5-氰基-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(制备406，147.0mg，0.416mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液添加HCl/EtOAc(4M，2.0mL)并且将反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈黄色固体的N-(4'-氨基-5-氰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐(130.0mg，粗物质)。LCMS m/z＝254.2[M+H]+
制备452至470
遵循制备451中描述的程序，由合适保护胺制备下表中的化合物。
制备471
N-(4-氨基-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
将(2-乙酰氨基-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备430，160mg，0.465mmol)于二噁烷(4mL)和HCl(二噁烷中的4M，1mL)中的溶液搅拌1h，然后将异质混合物加热至50℃并搅拌4天。将反应冷却至rt，然后用EtOAc稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc冲洗，以提供呈棕褐色固体的N-(4-氨基-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(161mg)。LCMS m/z＝243.9[M+H]+。
制备473
N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3三氟乙酸酯
向含有DCM(2mL)中的(2-(乙酰氨基-2,2,2-d3)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备442，124mg，0.343mmol)的小瓶添加TFA(0.2mL，2.61mmol)并且将反应在23℃下搅拌23h。将混合物在减压下浓缩，以提供呈灰白色残余物的N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3三氟乙酸酯(132mg，粗物质)。LCMS m/z＝263.1[M+H]+。
制备474
N-(4-氨基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
遵循制备473中描述的程序，由(2-乙酰氨基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备432)，获得呈橙色油状物的N-(4-氨基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯。LCMSm/z＝287.1[M+H]+。
制备475
N-(4-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备422，160mg，0.445mmol)于HFiPA(2mL)中的溶液添加TFA(595.6mg，5.2mmol)并且在25℃下将反应混合物搅拌12h。将反应用氨缓慢淬灭直到pH＝7～8为止。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物通过制备型HPLC(方法B，3-30％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg，69.3％产率)。LCMS m/z＝260.1[M+H]+
制备476
N-(4-氨基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
向(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备424，120mg，0.33mmol)于HFIPA(3mL)中的溶液添加TFA(0.6mL)并且将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯(120mg，粗物质)。LCMS m/z＝260.2[M+H]+
制备477
N-(4'-氨基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐
将(2-乙酰氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备421，500mg，0.663mmol)、2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶(制备182，192mg，0.994mmol)、Pd(PCy3)2(44mg，66μmol)和K2CO3水溶液(2M，1.99mmol，0.994mL)于二噁烷(5.0mL)中的混合物在100℃下加热2h。将冷却的混合物过滤，将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥并浓缩有机层。将粗物质通过硅胶色谱(庚烷中的具有2％NH4OH的0-70％ EtOAc-EtOH 3:1)纯化，以得到呈白色粉末状的(6'-乙酰氨基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(91mg)(m/z：[M+H]+＝409)，然后将其溶解于DCM(5.0mL)中。然后添加HCl(4M，4.00mmol，1.00mL)并且将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并且产物在真空下干燥，以得到N-(4'-氨基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐(81mg)。LCMS m/z＝[M+H]+
制备478
(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2-氯吡啶-4-胺(20g，96.41mmol)于DCM(150mL)中的混合物添加TEA(29.27g，289.2mmol)、Boc2O(25.25g，115.7mmol)和DMAP(1.18g，9.64mmol)并且将混合物在20℃下在N2下搅拌12h。将混合物浓缩，然后将残余物用水(200mL)稀释。将混合物用EtOAc(150mL)萃取，将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，以产生呈白色固体的(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(21g，70.8％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(s,1H),8.27(s,1H),1.57(s,9H)。
制备479
(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备478，16g，52.0mmol)于二噁烷(200mL)和水(20mL)中的混合物添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.82g，52.0mmol)、K3PO4(5.52g，26.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.81g，5.20mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌12h。将冷却的混合物浓缩并且将残余物用水(200mL)稀释。将所得溶液用EtOAc(150mL x 3)萃取并且将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经由无水Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.6g，53.5％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 10.87(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.01(s,3H),1.58(s,9H)。
制备480
(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备479，8.6g，27.9mmol)于二噁烷(150mL)中的混合物添加乙酰胺(3.29g，55.71mmol)、Cs2CO3(27.23g，83.7mmol)、Xantphos(3.22g，5.57mmol)和Pd2(dba)3(2.55g，2.79mmol)并且将反应混合物在110℃下在N2下搅拌12h。将冷却的混合物真空浓缩并且将残余物用水(100mL)稀释。将所得溶液用EtOAc(80mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并且经由无水Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7g，75.8％产率)。
制备481
N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(2-乙酰氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备480，6g，18.11mmol)于DCM(50mL)中的混合物添加TFA(23.6mL)并且将反应在20℃下搅拌3h。在真空中移除溶剂并且将残余物用水稀释，然后添加饱和NaHCO3，以将pH调整至11。用EtOAc(50mL x 3)萃取所得混合物并且将合并的有机层经由Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法A，梯度15-45％)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2g，47.8％产率)。LCMS m/z＝232.2[M+H]+
制备482
N-(4-氨基-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐
向(2-乙酰氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备53，10g，30.29mmol)于DCM(80mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，15mL)并且将混合物在25℃下在N2下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈白色固体的N-(4-氨基-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(9.0g，粗物质)。LCMS m/z＝229.9[M+H]+
制备483
N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备482，5g，18.76mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，3.97g，20.64mmol)、Xantphos(1.09g，1.88mmol)、K3PO4(7.96g，37.52mmol)和Pd2(dba)3(1.72g，1.88mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(55mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(55mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/2)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(4.56g，62.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.52(s,1H),9.33(s,1H),8.79(s,1H),8.40(s,1H),7.05(s,1H),2.40(s,3H),2.07(s,3H),1.98(t,J＝19.0Hz,3H)。
制备484
N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循制备483中描述的程序，由N-(4-氨基-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备482)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备148)，获得呈白色固体的N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺，1.93g，69.1％产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.59(s,1H),9.52(s,1H),8.83(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),2.08(s,3H),2.00(t,J＝19.2Hz,3H)。
制备485
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向微波小瓶，添加N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备484，500mg，1.34mmol)、KOAc(527mg，5.37mmol)和(BPin)2(750mg，2.96mmol)，随后添加2-MeTHF(12mL)。在不同小瓶中，将XPhos(64mg，134μmol)和Pd(OAc)2(15mg，67μmol)悬浮于2-MeTHF(4mL)中并且将两个小瓶在N2下搅拌30min。将催化剂溶液添加至第一小瓶并且将反应在75℃下加热过夜。将冷却的反应混合物经由塞过滤，用2-MeTHF冲洗。将滤液浓缩并用MeCN稀释。将所形成的固体过滤掉，并且将滤液在真空中浓缩，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺粗物质(920mg)。
制备486
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
以与实施例15所描述类似的方式，以N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备483)开始，合成标题化合物，以得到呈粗物质的标题化合物，其没有进一步纯化即用于下一个步骤中。LCMS m/z＝352[M+H]+(硼酸)
制备487
(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备484，1.0g，2.69mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加(BPin)2(1.71g，6.72mmol)、cataCXiumA Pd G3(195.7mg，0.269mmol)、KOAc(1.05g，10.75mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(3.2g，粗物质)。LCMS m/z＝338.0[M+H]+
制备488
(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备483，3g，7.77mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液添加(BPin)2(4.93g，19.42mmol)、KOAc(3.05g，31.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(568.4mg，0.777mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(9.8g，粗物质)。LCMS m/z＝352.0[M+H]+
制备489
N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备482，500mg，1.88mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(制备94，465mg，2.25mmol)、Xantphos(217.1mg，0.375mmol)、Pd2(dba)3(171.8mg，0.188mmol)、K3PO4(796mg，3.75mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并且将残余物经由硅胶柱色谱(0-50％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(577.5mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.03(s,1H),8.29(s,1H),7.91(br s,1H),7.38(s,1H),6.94(s,1H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.13(t,J＝18.8Hz,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备490
(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备489，550mg，1.37mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加(BPin)2(698mg，2.75mmol)、KOAc(540mg，5.50mmol)、cataCXIumA Pd G3(100mg，0.14mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(1.2g，粗物质)，呈黑色固体。LCMS m/z＝366.2[M+H]+。
制备491
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将含有无水2-MeTHF(12mL)中的N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备489，1g，2.50mmol)、(BPin)2(1.40g，5.50mmol)、XPhosPd G3(266.3mg，0.315mmol)和KOAc(986.51mg，10.05mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填并且在75℃下加热4h。将冷却的混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.3g，粗物质)。LCMS m/z＝366.2[硼酸]
制备492
6-乙酰氨基-4-氨基烟酸甲酯
向4-氨基-6-氯烟酸甲酯(500mg，2.68mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液添加乙酰胺(633.1mg，10.72mmol)、Cs2CO3(2.6g，8.04mmol)和BrettPhos Pd G3(485.8mg，0.536mmol)并且将反应混合物在90℃下在N2下搅拌16h。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-乙酰氨基-4-氨基烟酸甲酯(290.2mg，51.8％产率)。LCMS m/z＝210.2[M+H]+
制备493
6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)烟酸甲酯
向6-乙酰氨基-4-氨基烟酸甲酯(制备492，299.0mg，1.43mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(制备94，324.8mg，1.57mmol)、Pd2(dba)3(130.88mg，0.143mmol)、Xantphos(165.4mg，0.286mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.29mmol)并且将反应在70℃下在N2下搅拌2h。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(499.5mg，92.1％产率)。LCMS m/z＝380.2[M+H]+
制备494
6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)烟酸
向6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(制备493，100mg，0.264mmol)于THF(4mL)和水(2mL)中的溶液添加LiOH.H2O(31.6mg，1.32mmol)并且将反应在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且使用HCl(4M)，调整至pH＝5。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤并浓缩，以得到呈白色固体的6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)烟酸(100.0mg，粗物质)。LCMS m/z＝366.0[M+H]+
制备495
2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-胺
在N2下，向5-溴-2-氯吡啶-4-胺(4g，19.28mmol)和(BPin)2(14.69g，57.84mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液添加KOAc(3.78g，38.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.41g，1.93mmol)并且将反应在80℃下在N2下搅拌12h。将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-胺(1.4g，粗物质)。
制备496
2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺
向2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-4-胺(制备495，1.4g，8.12mmol)和6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(制备288，2.20g，8.12mmol)于二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.01g，1.38mmol)和K3PO4(2.93g，13.81mmol)并且将反应混合物在75℃下在N2气氛下搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺(1.5g，63.3％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H),9.14(s,1H),7.36-7.47(m,4H),6.69(s,1H),4.17(s,2H),1.33(s,6H)。
制备497
2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺
遵循与制备480中所描述类似的程序，由2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺(制备496)和乙酰胺，获得呈棕色固体的2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺，6.3g，87.7％。LCMS m/z＝314.9[M+H]+。
制备498
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺
向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1g，3.93mmol)于二噁烷(45mL)和H2O(5mL)中的溶液添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.64g，7.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(287.6mg，0.393mmol)和K2CO3(1.09g，7.86mmol)。将反应在100℃下在N2下搅拌12h。将混合物用H2O(30ml)稀释并用EtOAc(20ml x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝100/1至4/1)纯化，以得到呈棕色固体的2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺(576mg，70.3％产率)。LCMS m/z＝209.2[M+H]+
制备499
4'-氨基-6'-氯-[2,3'-联吡啶]-5-腈
向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1g，3.93mmol)于甲苯(5.0mL)、MeOH(5.0mL)和H2O(0.5mL)中的溶液添加6-溴烟碱腈(863.0mg，4.72mmol)、(BPin)2(2.0g，7.86mmol)Pd(OAc)2(176.5mg，0.786mmol)、CsF(1.6g，23.58mmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-膦(281.8mg，0.786mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物分配于H2O(15mL)与EtOAc(15mL)之间并且分离各层。将水相用EtOAc(15mL x 3)萃取，将合并的有机萃取物经由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色固体的4'-氨基-6'-氯-[2,3'-联吡啶]-5-腈(500mg，粗物质)。LCMS m/z＝231.0[M+H]+
制备500
6'-氯-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺
遵循与制备499中所描述类似的程序，由2-氯-5-碘吡啶-4-胺和2-溴-5-氟吡啶，获得呈棕色固体的6'-氯-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺，2.5g，94.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.73-7.77(m,1H),7.55-7.56(m,1H),6.62-6.67(m,3H)。
制备501
N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺
向2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺(制备498，500mg，2.40mmol)于二噁烷(35mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，923.1mg，4.79mmol)、Pd2(dba)3(219.44mg，0.24mmol)、Xantphos(138.7mg，0.24mmol)和K3PO 4 (1.02g，4.79mmol)并且将反应混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将混合物用H2O(50ml)稀释，用EtOAc(30ml x 3)萃取，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝100/1至2/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(438mg，50.1％产率)。LCMS m/z＝365.2[M+H]+
制备502
6'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-5-腈
遵循制备501中描述的程序，由4'-氨基-6'-氯-[2,3'-联吡啶]-5-腈(制备499)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备148)，获得呈黄色固体的6'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-5-腈，360mg，粗物质。LCMS m/z＝387.1[M+H]+
制备503
6'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺
遵循制备502中描述的程序，由6'-氯-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(制备500)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备148)，获得呈黄色固体的6'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺，320mg，18.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm12.19(s,1H),8.90(s,1H),8.59-8.61(m,2H),7.86(dd,J＝9.2Hz,4.0Hz,1H),7.65-7.67(m,1H),6.64(s,1H),2.54(s,3H),2.09(t,J＝18.4Hz,3H)。
制备504
N-(2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺
将6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(100mg，0.40mmol)、2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶(制备176，126mg，0.60mmol)、Xantphos Pd G3(38mg，40μmol)和NaOtBu(115mg，1.20mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物用N2脱气，并且在90℃下加热30min。将冷却的混合物过滤，将滤液浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的具有2％NH4OH的0-80％ EtOAc-EtOH 3:1)纯化，以得到呈灰白色固体的N-(2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(88mg，51％产率)。LCMS m/z＝424[M+H]+
制备505
N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(500mg，1.96mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备148，351mg，1.96mmol)、Pd2(dba)3(180mg，0.197mmol)、Xantphos(113.7mg，0.197mmol)和Cs2CO3(1.28g，3.93mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(0-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色固体的N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(480mg，61％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.65(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),2.00(t,J＝18.8Hz,3H)。
制备506
N-(2-氯-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
向N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(制备505，350mg，0.88mmol)于甲苯(3mL)、水(0.6mL)和MeOH(3mL)中的溶液添加2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备331，286mg，1.32mmol)、(BPin)2(448mg，1.77mmol)、Pd(OAc)2(39.63mg，0.18mmol)、双(1-金刚烷基)-丁基-膦(127mg，0.35mmol)、CsF(536mg，3.53mmol)并将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物蒸发干并且将残余物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶柱色谱(0-5％ MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色固体的N-(2-氯-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(80mg，22％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 9.04(s,1H),8.60(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,2H),3.04(t,J＝5.6Hz,2H),2.01-2.10(m,6H)。
制备507至508
使用与制备506所描述类似的方法，使用N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(制备505)和合适卤杂环，制备标题化合物。
制备509
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备483，410mg，1.06mmol)于H2O(1mL)、甲苯(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液添加3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(301mg，1.59mmol)、(BPin)2(539mg，2.12mmol)、CsF(968mg，6.37mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(152mg，0.425mmol)和Pd(OAc)2(47.7mg，0.212mmol)并且将所得混合物在80℃下在N2下搅拌2h。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法R，梯度31-61％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，13.6％)。LCMS m/z＝416.2[M+H]+。
制备510
2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，300mg，0.854mmol)于二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液添加2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(327.3mg，1.03mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(69.8mg，85.4μmol)、K2CO3(236.2mg，1.71mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2小时。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法R，梯度57-87％)纯化，以得到呈白色固体的2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(60.0mg，12.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.31(s,1H),9.53(br s,1H),8.55(s,1H),8.09(br s,1H),6.69(s,1H),4.70(s,2H),3.82-3.83(m,2H),3.00-3.01(m,2H),2.56(s,3H),2.16-2.26(m,6H),1.51(s,9H)。
制备511
N-(4-乙酰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
遵循与制备510中所描述类似的程序，由1-(2-氯吡啶-4-基)乙-1-酮和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486)，获得N-(4-乙酰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(210mg，34％)。LCMS m/z＝427.2[M+H]+
制备512
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲酰噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488，1.5g，4.27mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(4.0mL)中的溶液添加2-溴噻唑-5-甲醛(273.5mg，1.42mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(116.3mg，0.142mmol)和K2CO3(590mg，4.27mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并且将残余物通过柱色谱(0-100％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲酰噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(70mg，粗物质)，其在不进一步纯化的情况下使用。LCMS m/z＝419.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm:10.08(s,1H),9.48(s,1H),8.83(s,1H),8.67(s,1H),7.05(s,1H),2.53(s,3H),2.21(s,3H),2.14(t,J＝18.5Hz,3H)。
制备513
2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
遵循与制备512中所描述类似的程序，由(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备487)和2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯，获得呈黄色固体的2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯，160mg，69.9％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 11.43(s,1H),9.38(s,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),6.91(s,1H),6.46(s,1H),4.67-4.74(m,2H),4.20-4.28(m,2H),3.90-3.98(m,2H),2.14-2.25(m,6H),1.52(s,9H)
制备514
2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
将含有二噁烷(6mL)中的叔丁基2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(201mg，0.665mmol)、N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，650mg，1.50mmol)、PCy3-Pd-G3(96mg，0.130mmol)和KOAc(1.5M，2.40mmol，1.6mL)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后加热至75℃持续9h。将混合物冷却至rt，然后负载至硅胶柱上并用(庚烷中的具有2％二甲基乙胺的20-85％EtOAc，然后100％3:1EtOAc)纯化，以提供呈白色固体的2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(350mg，粗物质)。LCMS m/z＝529.2[M+H]+。
制备515
2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯
遵循制备514中描述的程序，由N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备485)和2-溴-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯，获得2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯。
制备516
2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备491，200mg，0.447mmol)于2-Me-THF(2mL)和水(0.4mL)中的悬浮液添加2-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(202.7mg，0.671mmol)和K3PO4(284.7mg，1.34mmol)。将所得混合物用N2喷射10min。添加SPhos Pd G3(34.9mg，44.7μmol)并且将反应在80℃下在N2下搅拌16h。将冷却的混合物过滤，用水和EtOAc洗涤并且将滤液分离。将水相用EtOAc(2)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(170mg)。LCMS[M+1]＝543.5
制备517
N-(5-(5-乙酰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，500mg，1.15mmol)于2-MeTHF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液添加1-(5-氯吡唑-2-基)乙-1-酮(361mg，2.31mmol)、XPhos PdG3(97.7mg，0.115mmol)和K3PO4(735mg，3.46mmol)并且将混合物在80℃下在N2下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过柱色谱(100％EtOAc，随后16％ MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色固体的N-(5-(5-乙酰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(286mg，58％)。LCMS m/z＝428.2[M+H]+。
制备518
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
在23℃下，向DCM(2mL)中的2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(制备516，170mg，0.313mmol)添加TFA(369.88mg，3.24mmol)。将反应在23℃下搅拌16h，然后在减压下蒸发，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯。LCMS m/z＝443.4[M+H]+
制备519
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(制备510，55mg，0.10mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。将反应在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(50mg，粗物质)，其在不进行纯化的情况下使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:8.95(s,1H),8.73(s,1H),7.18(s,1H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.66(s,2H),3.38(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.33(s,3H),2.11(t,J＝18.4Hz,3H)。
制备520
N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
将5-溴-2-氯-吡啶-4-胺(250mg，1.21mmol)、Cs2CO3(1g，3.07mmol)和DMF(5mL)的混合物搅拌5分钟，然后添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(300mg，1.41mmol)并且将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应升温至35℃持续2h，然后添加MeOH(3mL)。将反应升温至50℃并搅拌过夜。将冷却的反应真空浓缩，将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且经由色谱(庚烷至50％ EtOAc)纯化，以得到N-(5-溴-2-氯-4-吡啶基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(415mg，89.7％产率)。LCMS m/z＝383.1[M+H]+。
制备521
N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
N-(5-溴-2-氯-4-吡啶基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺用MeOH(10mL)和K2CO3(400mg)处理，然后加热至70℃并且将反应搅拌过夜。将冷却的反应真空浓缩，用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且经由硅胶色谱(庚烷至50％EtOAc)纯化，以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(390mg，85.3％产率)。LCMS m/z＝379.1[M+H]+。
制备522
N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
将N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(制备521，150mg，0.395mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(100mg，0.481mmol)、K2CO3(150mg，1.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，20.5umol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物密封并且升温至80℃持续20h。将冷却的反应用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，然后经由硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(30mg，19.9％产率)。LCMS m/z＝381.1[M+H]+。
实施例1
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62，100mg，0.432mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(144mg，0.647mmol)、BrettPhos PdG3(39.1mg，0.043mmol)和Cs2CO3(422mg，1.29mmol)并且将反应在100℃下在N2下搅拌1.5h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法B，梯度23-53％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(31.0mg，21.4％产率)。LCMS m/z＝337.4[M+H]+.1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm:10.09(s,1H),9.09(s,1H),8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.20-4.15(m,2H),2.14-2.03(m,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2至5
遵循与实施例1所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62)和合适取代的吡啶或嘧啶(Het)，制备下表中的化合物。
实施例6至8
遵循与实施例1所描述类似的程序，由合适乙酰胺和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，制备下表中的化合物。
实施例9
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)丙酰胺
遵循与实施例1所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)丙酰胺盐酸盐(制备73)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)丙酰胺，28mg，16％产率。将粗物质通过制备型HPLC(方法B，梯度30-60％)纯化。LCMS m/z＝366.1[M+H]+1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:8.96(s,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.51(s,1H),6.90(s,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.14(t,J＝19.0Hz,3H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例10N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
在25℃下，向N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62，1.5g，6.47mmol)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，1.3g，6.47mmol)于二噁烷(10.0mL)中的溶液添加Cs2CO3(6.3g，19.42mmol)和BrettPhos Pd G3(587mg，0.647mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法A，梯度25至55％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(1.1g，49.7％产率)。LCMS m/z＝352.1[M+H]+.1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.00(s,1H),7.88(br s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),6.88(s,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,3H),2.21(s,3H),2.15(t,J＝18.8Hz,3H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例11N-(5-(环丙基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备64，70.0mg，0.272mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，62.7mg，0.326mmol)、BrettPhos Pd G3(24.6mg，0.0272mmol)和Cs2CO3(265mg，0.815mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法C，梯度36至68％)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-(环丙基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(19.0mg，18.5％产率)。LCMS m/z＝378.1[M+H]+.1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:8.99(s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),6.87(s,1H),3.92(d,J＝6.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.18-2.10(m,6H),1.31-1.26(m,1H),0.70-0.68(m,2H),0.38-0.36(m,2H)。
实施例12至19
遵循与实施例10所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62)或N-(4-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备61)和合适取代的吡啶或嘧啶(Het)，制备下表中的化合物。
实施例20
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备63，70.0mg，0.311mmol)于二噁烷(5.0mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(制备94，64.2mg，0.311mmol)、Cs2CO3(303.8mg，0.932mmol)和BrettPhos Pd G3(28.2mg，0.031mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法B，梯度25至55％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(54.3mg，43.9％产率)。LCMS m/z＝396.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.11(s,1H),8.16(s,2H),7.92(s,1H),6.78(s,1H),4.20-4.18(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.51(s,3H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.11(m,6H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例21
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循实施例20描述的程序，由4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(制备97)和N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备63)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺，7.3mg，18％产率。LCMS m/z＝398.2[M+H]+.1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:8.92(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.90(s,1H),6.36(s,1H),4.19-4.17(m,2H),4.01(s,3H),3.74-3.72(m,2H),3.50(s,3H),2.19(s,3H),2.11(t,J＝18.5Hz,1H)。
实施例22
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循实施例20描述的程序，由4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)和N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备63)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺，42.2mg，41％产率。LCMS m/z＝382.2[M+H]+1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:9.12(br s,1H),8.21-8.12(m,2H),7.93(s,1H),6.76(s,1H),4.20-4.14(m,2H),3.75-3.52(m,2H),3.50(s,3H),2.53(s,3H),2.19-2.12(m,6H)。
实施例23至29
遵循与实施例20所描述类似的程序，由4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)和合适乙酰胺，制备下表中的化合物。
实施例30
N-(5-(苄氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向通过在rt下鼓泡N2 15分钟来脱气的N-(4-氨基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备82，250mg，0.851mmol)、Cs2CO3(900mg，2.76mmol)和二噁烷(5mL)的混合物添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，175mg，0.908mmol)和BrettPhos Pd G3(35mg，0.0386mmol)并且将反应密封并且加热至110℃持续2h。将冷却的反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，然后通过硅胶色谱(庚烷至EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-(苄氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(53mg，15.1％产率)。LCMS m/z＝414.4[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ:10.22(s,1H),9.28(s,1H),8.96(br s,1H),8.04(s,1H),7.49(br d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(br d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),5.29(s,2H),2.40(s,3H),2.05(s,6H)。
实施例31
N-(5-乙氧基-4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62，50.0mg，0.216mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(37.7mg，0.216mmol)、Cs2CO3(141mg，0.432mmol)、Pd2(dba)3(19.8mg，0.0216mmol)和Xantphos(12.5mg，0.216mmol)。将所得混合物在120℃下在N2下搅拌12h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法C，梯度34％至64％)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-乙氧基-4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(3.8mg，5.3％产率)。LCMS m/z＝334.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.04(s,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.52(s,1H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.84(s,3H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例32
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
使用与实施例31所描述类似的方法，由N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(制备112)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺，39mg，37％产率。LCMS m/z＝412.1[M+H]+.1H NMR:(500MHz,MeOH-d4)δppm:8.93(s,1H),7.89(s,1H),6.54(s,1H),4.51-4.53(m,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.76-3.75(m,2H),3.41(s,3H),2.15(s,3H),2.04(t,J＝18.5Hz,3H)1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例33
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62，60.0mg，0.307mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液添加4-氯-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶(82.3mg，0.461mmol)、Xantphos(71.1mg，0.123mmol)、Pd2(dba)3(56.3mg，0.0615mmol)和Cs2CO3(200.3mg，0.615mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法B，梯度31至61％)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(34.2mg，33.0％产率)。LCMS m/z＝338.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.26(s,1H),8.96(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.16(s,1H),4.20(d,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.00(t,J＝18.8Hz,3H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例34至37
遵循与实施例33所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备62)或N-(4-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备61)和合适取代的吡啶或嘧啶(Het)，制备下表中的化合物。
实施例38
N-(5-环丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-环丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备67，70mg，0.34mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(66.35mg，0.37mmol)、Cs2CO3(330.18mg，1.01mmol)、Pd2(dba)3(61.86mg，0.07mmol)和Xantphos(39.09mg，0.07mmol)并且将混合物在120℃下在N2下搅拌16h。将冷却的混合物真空浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法B，梯度：20至55％)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-环丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(10.2mg，8.6％产率)。LCMS m/z＝350.1[M+H]+.1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:ppm 9.02(s,1H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.49(s,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),2.22(s,3H),2.14(t,J＝18.5Hz,3H),0.91-0.88(m,4H)。
实施例39至44
遵循与实施例38所描述类似的程序，由4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)和合适取代的乙酰胺，制备下表中的化合物。
实施例45
N-(5-环丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，50.0mg，0.241mmol)、N-(4-氨基-5-环丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备67，51.2mg，0.265mmol)和K3PO4(71.7mg，0.338mmol)的溶液添加Pd2(dba)3(22.1mg，0.024mmol)和Xantphos(14.0mg，0.024mmol)并且将反应在80℃下搅拌16h。将混合物用H2O(30.0mL)淬灭并用EtOAc(20.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法B，梯度：25至55％)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-环丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(20.0mg，22.8％产率)。LCMS m/z＝364.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.96(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.38(s,1H),6.86(s,1H),3.86(s,1H),2.54(s,3H),2.20(s,3H),2.14(t,J＝18.5Hz,3H),0.87(s,4H)。
实施例46
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-环丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备67，100.0mg，0.552mmol)、Pd2(dba)3(50.6mg，0.0552mmol)、Xantphos(31.9mg，0.0552mmol)和K3PO4(234.3mg，1.10mmol)于二噁烷(2.0mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，127.6mg，0.662mmol)并且将反应在80℃下搅拌5h。将混合物过滤并真空浓缩，以得到粗物质，将其通过制备型HPLC(方法C，梯度：20至50％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(29.5mg，15.9％产率)。LCMS m/z＝338.1[M+H]+ 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.02(s,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),6.85(s,1H),3.96(s,3H),2.54(s,3H),2.20-2.10(m,6H)。
实施例47
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备50，16mg，0.0745mmol)和2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(制备93，12.91mg，0.0745mmol)于二噁烷(1mL)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(48.57mg，0.149mmol)。将所得混合物用N2脱气，添加BrettPhos Pd G3(13.51mg，0.0149mmol)并且将反应混合物在回流下在100℃下搅拌48h。将冷却的混合物经由过滤并使用Combiflash((具有2％NH4OH的0-100％庚烷/EtOAc:EtOH(3:1)))纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.9mg，11.1％产率)。LCMS m/z＝351.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.35(s,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),6.81(s,1H),4.53(s,2H),3.42(s,3H),2.54(s,3H),2.21(s,3H),2.12(t,J＝18.8Hz,3H)
实施例48
N-(4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循实施例47描述的程序，由N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备50)和6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(制备123)，获得N-(4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，15.7mg，18.5％产率。LCMS m/z＝382.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.54(s,2H),4.15(s,3H),3.94(s,3H),3.40(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例49
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺
在rt下搅拌30分钟并且鼓泡N2的同时，将N-(4-氨基-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备83，1g，4.22mmol)、Cs2CO3(3g，9.21mmol)、DMA(10mL)、DIPEA(742.0mg，5.74mmol)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，1.22g，6.34mmol)的混合物脱气。添加MolDalPhos Pd G3(350mg，420μmol)，将小瓶密封并且加热至100℃。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，经由过滤，用EtOAc(20mL)冲洗并且将滤液浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱(80g，庚烷至EtOAc)纯化，以得到灰白色固体。将所获得的材料用EtOAc(25mL)处理并用庚烷(200mL)稀释。将混合物加热至回流，然后在2h内，冷却至rt的同时，进行搅拌。将所得白色结晶固体经由过滤收集，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙酰胺(985mg，65.4％产率)。LCMS m/z＝357.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ:10.22(br s,1H),9.11(s,1H),9.00(br s,1H),8.01(s,1H),7.15(s,1H),2.40(s,3H),2.05(m,6H)。
实施例50
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(制备119，30mg，0.0789mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液添加Cs2CO3(30mg，0.092mmol)、乙酰胺(30mg，0.508mmol)和BrettPhos Pd G3(30mg，0.033mmol)，将小瓶密封并且在90℃下加热20h。将冷却的反应用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x 10mL)萃取并且将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过反相制备型HPLC(方法J，梯度：5％至60％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(3.40mg，10.7％产率)。LCMS m/z＝404.3[M+H]+。
实施例51
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(制备122，50mg，0.132mmol)于MeOH(50mL)中的混合物添加Pd/C(42.30mg，39.75μmol，10％纯度)并且将反应在20℃下在H2(15psi)下，搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法B，梯度：30至60％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(21.7mg，43.2％产率)。LCMS m/z＝380.2[M+H]+1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm:10.20(s,1H),9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.00(s,1H),7.22(s,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.12-2.04(m,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例52
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
在20℃下，向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(制备121，50mg，0.138mmol)于MeOH(50mL)中的混合物添加Pd/C(43.9mg，0.0413mmol，10％纯度)。将反应混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌1h。将混合物过滤并浓缩，以得到粗物质，将其通过制备型HPLC(方法B，梯度：32至62％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(25.9mg，51.5％产率)。LCMS m/z＝366.2[M+H]+.1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm:10.21(s,1H),9.27(s,1H),9.08(s,1H),8.01(s,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),2.92-2.86(m,1H),2.13-2.04(m,6H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例53
-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-羟基-3-甲基环丁氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(制备120，80.0mg，0.145mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC(方法D，梯度：15至35％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-羟基-3-甲基环丁氧基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(22.1mg，34.8％产率)。LCMS m/z＝438.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.06(s,1H),7.65(s,2H),6.43(s,1H),4.99-4.91(m,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.74-2.68(m,2H),2.33-2.25(m,2H),2.25(s,3H),2.08(t,J＝18.8Hz,3H),1.52(t,J＝6.8Hz,3H),1.44(s,3H)。
实施例54
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(实施例10，60.0mg，0.171mmol)于MeCN(3.0mL)中的溶液添加CH3I(48.5mg，0.342mmol)和K2CO3(70.8mg，0.512mmol)并且将反应在70℃下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法D，梯度：30至60％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(38.4mg，61.5％产率)。LCMS m/z＝366.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),6.13(s,1H),4.07(q,J＝6.8Hz,2H),3.45(s,3H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),2.00(t,J＝18.8Hz,3H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例55
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备63，0.21g，0.80mmol)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶(制备125，191mg，0.93mmol)于DMF(4mL)中的溶液添加BrettPhos Pd G3(84mg，93μmol)和Cs2CO3(609mg，1.87mmol)。将反应混合物用N2喷射5分钟，然后在70℃下在N2下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM中的0-20％MeOH)纯化，然后通过硅胶色谱(庚烷中的0-100％3:1EtOAc-EtOH+2％NH4OH)再纯化，以得到呈淡黄色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，18％产率)。LCMS m/z＝394.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 9.14(s,1H),7.98(s,1H),7.13(s,1H),6.78(dd,J＝17.26,10.76Hz,1H),6.45-6.52(m,1H),5.70(dd,J＝10.76,1.25Hz,1H),4.27-4.31(m,2H),3.80-3.85(m,2H),3.49(s,3H),2.16(s,3H),2.10(t,J＝18.76Hz,3H)。
实施例56
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
在25℃下，向N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备63，100mg，0.382mmol，HCl盐)和2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(84.8mg，0.382mmol)于二噁烷(5.0mL)中的溶液添加Cs2CO3(373mg，1.15mmol)和BrettPhos Pd G3(34.6mg，38.2umol)。将反应混合物在100℃下在N2下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法B，梯度25-55％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(31.0mg，22.1％产率)。LCMS m/z＝367.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.18(br s,1H),8.35(br s,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.22(m,2H),3.74-3.77(m,2H),3.50(s,3H),2.21(s,3H),2.17(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例57至62
遵循与实施例56所描述类似的程序，由对应醚取代的吡啶(SM)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)，制备下表中的化合物。
实施例63至73
遵循与实施例56所描述类似的程序，由对应醚取代的吡啶(SM)和合适吡啶或嘧啶(Het)，制备下表中的化合物。
实施例74
N-(5-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备253，200mg，0.778mmol，HCl盐)于二噁烷(5mL)中的溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，165mg，0.855mmol)、Xantphos(89.9mg，0.155mmol)、Cs2CO3(507mg，1.55mmol)和Pd2(dba)3(71.2mg，77.8umol)。将混合物在120℃下在N2下搅拌16h，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法C，梯度28-55％)纯化，以得到呈黄色固体的N-(5-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(31mg，9.65％产率)。LCMS m/z＝414.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:9.06(s,1H),7.80-7.85(m,2H),7.50(s,1H),6.85(s,1H),4.24-4.28(m,1H),4.08-4.13(m,1H),2.56(s,3H),2.11-2.20(m,7H),1.66-1.69(m,1H),1.31-1.34(m,1H)。
实施例75至82
遵循与实施例74所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备63)和合适吡啶或嘧啶(Het)，制备下表中的化合物。
实施例83至88
遵循与实施例74所描述类似的程序，由对应醚取代的吡啶(SM)和合适吡啶或嘧啶(Het)，制备下表中的化合物。
实施例89和90，
N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((6-(1-氟乙烯基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
向2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡嗪(制备188，80.0mg，0.355mmol)、N-(4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备63，79.2mg，0.355mmol)和K3PO4(377mg，1.78mmol)于二噁烷(2.0mL)中的溶液添加Xantphos(20.6mg，35.5umol)和Pd2(dba)3(32.6mg，35.5umol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h，然后通过制备型HPLC(方法B，梯度17-47％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(17.0mg，13.0％产率)：LCMS m/z＝368.1[M+H]+,1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:9.41(s,1H),8.37-8.34(m,3H),7.90-7.98(m,2H),5.81-5.91(m,1H),5.09-5.25(m,2H),4.18-4.22(m,2H),3.75-3.78(m,2H),3.54(s,3H),2.20(s,3H)，和呈白色固体的N-(4-((6-(1-氟乙烯基)吡嗪-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(26.0mg，21.1％产率)。LCMS m/z＝348.1[M+H]+,1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm:9.53(s,1H),8.71(br s,1H),8.36-8.39(m,2H),8.24(s,1H),7.87(s,1H),6.34-6.46(m,1H),5.24-5.29(m,1H),4.20-4.22(m,2H),3.76-7.79(m,2H),3.54(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例91
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向含有二噁烷(500mL)中的N-(4-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备61，20g，78.7mmol)的烧瓶添加4-氯-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备163，20.3g，86.6mmol)、Cs2CO3(76.9g，236mmol)和DIPEA(12.2g，94.5mmol)。将反应混合物脱气，然后用N2回填，然后加热至95℃。10min后，将BINAP(4.90g，7.87mmol)和Pd(OAc)2(884mg，3.94mmol)于二噁烷(100mL)中的脱气溶液加热至95℃，然后经由注射器转移。将反应混合物在95℃下在N2下搅拌5h，然后用水(500mL)淬灭并用EtOAc(3x 500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，经由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(庚烷中的15-75％3:1EtOAc:EtOH)纯化。将所需级份在减压下浓缩并且将残余物与EtOH共沸，以提供粘性黄色-白色泡沫，将其用EtOH稀释。将所得固体在EtOH中超声波处理，将固体过滤并干燥，以得到呈白色固体的N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺，12.8g，42.7％。LCMS m/z＝380.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.55(br s,1H),7.99-8.05(m,2H),7.68-7.61(m,1H),7.59-7.66(m,3H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝2.01Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.84(s,3H)。
实施例92
(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
将Cs2CO3(225mg，0.691mmol)、(4-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(制备265，75mg，0.229mmol)、DIPEA(89.04mg，0.689mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基-嘧啶(75mg，0.363mmol)、Pd(OAc)2(3mg，13.4umol)和BINAP(10mg，16.06umol)于二噁烷(5mL)中的混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至rt，穿过0.2um注射器过滤器，并用EtOAc(8mL)冲洗。将滤液浓缩至干并且经由制备型HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(44.8mg，46.1％产率)。LCMS m/z＝425.2[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.90(s,1H),9.86(s,1H),8.77(s,1H),8.05(s,1H),6.95(s,1H),4.17(t,J＝5.5Hz,2H),3.65(s,3H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),2.60(t,J＝5.5Hz,2H),2.27(s,6H),2.07(t,J＝19.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例93
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将含有二噁烷(2mL)中的N-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)-6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(制备274，125mg，0.302mmol)、乙酰胺(75mg，1.3mmol)、BrettPhos-Pd-G3(32mg，35umol)和Cs2CO3(308.4mg，0.947mmol)的小瓶脱气，用N2回填，然后加热至95℃。1.5h后，将混合物冷却至rt，然后经由过滤，用3:1EtOAc:EtOH冲洗，然后将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物负载至硅胶柱上并用(庚烷中的20-75％EtOAc)纯化。将产物进一步通过HPLC(方法U，梯度5-75％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(15mg，11％产率)。LCMS m/z＝433.9[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.57(brs,1H),9.87(s,1H),9.14(s,1H),8.30(s,1H),6.91(s,1H),4.19(br s,1H),2.09-2.00(m,6H),0.84(br d,J＝5.8Hz,2H),0.81-0.77(m,2H)。
实施例94
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-氟嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
将TBAF(148μL，148μmol，THF中的1M)添加至(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备277，35mg，74μmol)于DMF(2.5mL)中的溶液并且将反应在140℃下加热1h。冷却至rt后，将反应用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取两次并且蒸发至干。将残余物通过反相HPLC(方法V，梯度5-45％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-氟嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯(4mg，11％产率)。LCMS m/z＝356.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm10.35(br s,1H),9.66(s,1H),8.88(br s,1H),8.05(s,1H),6.97(s,1H),4.21(m,2H),2.02-2.11(m,6H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例95-
N-(4-((6-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
向配备有磁性搅拌棒的小瓶添加NaOAc(359mg，4.38mmol)并且置于75℃下的真空烘箱中过夜。单独地，向另一个小瓶添加Cu(TMHD)2(117.76mg，0.274mmol)、1,3-二氧代异吲哚啉-2-基2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸酯(制备181，224.4mg，0.821mmol)、氨基超硅烷(435.8mg，1.10mmol)、双[2-(2-吡啶基)苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸(5.0mg，5.48umol)、N-(4-((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(制备275，200mg，0.548mmol)和无水丙酮(8mL)。将所得混合物用N2脱气，然后转移至初始烘箱干燥的含碱小瓶。将混合物用N2吹扫，密封，然后超声波处理1min。将反应置于Integrated Photoreactor(450nm LED)中并且在rt下搅拌2h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗物质通过HPLC纯化，以得到呈TFA盐的标题化合物(20mg，7％产率)。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.8-9.1(m,1H),8.5-8.8(m,1H),7.83(s,1H),7.1-7.2(m,1H),6.91(s,1H),4.57(t,1H,J＝1.0Hz),4.19(q,2H,J＝7.0Hz),3.92(s,2H),2.30(s,3H),2.2-2.2(m,2H),2.14(s,3H),1.8-1.9(m,2H),1.43(t,3H,J＝7.0Hz)。LCMS m/z＝369[M+H]+
实施例96
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
将(2-乙酰氨基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备277，50mg，0.105mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(60mg，0.29mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(8mg，11umol)于二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物在100℃下搅拌20h。将反应冷却至rt，用水(3mL)稀释并用EtOAc(3x 3mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且通过硅胶色谱(庚烷至具有2％二甲基乙胺的EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(32mg，73％产率)。LCMS m/z＝415.2[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.26(s,1H),9.29(s,1H),9.26(dd,J＝0.8,2.3Hz,1H),9.16-8.99(m,1H),8.75(dd,J＝1.7,4.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.67-7.57(m,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),2.16(t,J＝19.3Hz,3H),2.08(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例97
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
将(2-乙酰氨基-5-甲氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备278，27mg，60umol)、(1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(20mg，90umol)、Pd(dppf)Cl2:DCM(4.9mg，6umol)和Cs2CO3(58mg，0.180mmol)于二噁烷(1mL)和水(0.2ml)中的混合物在90℃下搅拌3h。将反应真空浓缩并且将TFA(10uL，0.120mmol)和DCM(2mL)的溶液添加至残余物并且将混合物搅拌16h。将反应蒸发并且通过(方法U，梯度5-95％)纯化，以提供呈黄色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(3.7mg，14％)。LCMS m/z＝418[M+H]+
实施例98
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺(制备279，25mg，0.077mmol)、2-氯-6-甲基-吡嗪(20mg，0.155mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和MeCN(2.0mL)的混合物在90℃下搅拌72h。将反应冷却至rt，浓缩至干，并且经由制备型HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(4.0mg，19％产率)。LCMS m/z＝416.2[M+H]+。
实施例99至137
在N2下，向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺(制备279，25.8mg，0.08mmol)和合适醇(0.08mmol)于甲苯(1.00mL)中的溶液添加(氰基亚甲基)三丁基膦(77.1mg，0.32mmol)。将反应混合物在50℃下在N2下振荡16h。将反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物。
碱性制备。HPLC条件：柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；移动相：A：NH4OH/H2O＝0.05％v/v；B：CAN；流率：25mL/min或30mL/min；
酸性制备。HPLC条件：柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；移动相：A：FA/H2O＝0.225％v/v；B：CAN；流率：25mL/min或30mL/min；
实施例138
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将DIAD(28mg，0.142mmol)添加至(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(23mg，0.190mmol)、PPh3(37mg，0.142mmol)和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺(制备279，31mg，0.095mmol)于THF(1mL)中的溶液并且将反应在rt下搅拌过夜。将反应蒸发并且通过HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以提供呈棕褐色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.9mg，7.3％产率)。LCMS m/z＝432[M+1]+。
实施例139
N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将DEAD(25mg，0.144mmol)添加至(四氢呋喃-2-基)甲醇(10mg，0.096mmol)、THF(1mL)、PPh3(37mg，0.144mmol)和N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺(制备281，35mg，0.096mmol)于THF(1mL)中的溶液并且将反应搅拌过夜。将反应蒸发并且通过HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以提供呈白色固体的N-(4-((6-环丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(5.7mg，13％产率)。LCMS m/z＝450[M+H]+
实施例140
N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备56，32mg，0.088mmol)于DCM(1mL)中的溶液冷却至0℃并且缓慢添加三溴硼烷(88μL，DCM中的1M)。将反应超声波处理30min，以有助于溶解，添加额外三溴硼烷(88μL，DCM中的1M)并且将反应在0℃下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO3，将反应淬灭，用DCM(2x)萃取并且蒸发。将残余物通过硅胶色谱(DCM中的0-20％ MeOH)纯化，以得到N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(14mg，45％产率)。LCMS m/z＝353.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δppm 8.92(s,1H),7.47-7.59(m,2H),7.24-7.30(m,1H),6.99-7.07(m,1H),6.89-6.97(m,1H),3.92-3.99(m,2H),3.73-3.84(m,2H),1.82-2.01(m,6H)。
实施例141
N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将含有二噁烷(2mL)中的4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)嘧啶(制备177，69mg，0.326mmol)、N-(4-氨基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯(制备474，81mg，0.203mmol)、Pd2dba3(20mg，22μmol)、DIPEA(0.42mL，2.41mmol)Cs2CO3(211mg，0.669mmol)、Xantphos(29mg，51μmol)和Xantphos-Pd-G3(40mg，43μmol)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后在90℃下加热17h。将混合物冷却至rt，然后经由过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的20-100％3:1EtOAc:EtOH)纯化。将产物悬浮于EtOH中，在无真空的情况下，将异质混合物在旋转蒸发器上加热至45℃持续20分钟，然后过滤并将所得固体干燥，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。LCMS m/z＝461.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.38(s,1H),10.37(s,1H),9.53(s,1H),8.59(s,1H),6.79(s,1H),6.70(s,1H),4.55(s,1H),4.31-4.27(m,2H),3.98(s,2H),3.66(s,2H),2.91(t,J＝5.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.38-2.36(m,5H),2.11(s,3H),1.83(dd,J＝1.5,4.3Hz,2H)。
实施例142
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
将N-(4'-氨基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐(制备477，40mg，0.116mmol)、XantPhos-Pd-G3(11mg，11.6μmol)、Xantphos(6.7mg，11.6μmol)、K3PO4(86mg，0.406mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用N2脱气，然后添加2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶(制备176，37mg，0.174mmol)并且将反应在100℃下加热3h。将冷却的反应混合物过滤并将滤液通过硅胶色谱(庚烷中的具有2％NH4OH的10-90％EtOAc-EtOH 3:1)纯化，以得到N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(32mg，57％产率)。LCMSm/z＝483[M+H]+1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ9.43(s,1H),8.77(s,1H),8.68(s,1H),7.99(s,2H),6.8(s,1H),6.57(t,1H,J＝74.5Hz),5.05(s,2H),4.63(s,1H),4.10(s,2H),2.4-2.5(m,5H),2.21(s,3H),1.96-1.98(m,2H)。
实施例143
N-(5-环丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例141所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺(制备371)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶(制备154)，获得呈白色固体的N-(5-环丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺，38mg，44％。LCMS m/z＝364.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.22(s,1H),8.81(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),7.92(s,1H),3.94(s,3H),2.09-2.00(m,6H),1.96-1.90(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.62-0.58(m,2H)。
实施例144
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
将2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺(制备496，50mg，0.16mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备148，34mg，0.19mmol)、Cs2CO3(104mg，0.32mmol)、Pd2dba3(3.6mg，4.0umol)和XantPhos(5.5mg，9.5umol)于二噁烷(2mL)中的混合物在90℃下搅拌20h。将反应停止加热，冷却至rt，用EtOAc稀释，经由0.2um注射器过滤器过滤，并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩至干。将粗混合物经由制备型HPLC(方法V，梯度：5-95％)纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯(32mg，45％产率)。LCMS m/z＝457.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.87(s,1H),10.54(s,1H),9.10-9.06(m,1H),8.65(s,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝5.7Hz,1H),4.23(s,2H),2.12(s,3H),2.11-2.02(m,3H),1.36(s,6H)。
实施例145至149
遵循与实施例144所描述类似的程序，由合适胺和卤代基杂环，制备下表中的化合物。
实施例150
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
向N-(4'-氨基-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺盐酸盐(制备452，140.0mg，0.476mmol)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，100.8mg，0.523mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加K3PO4(606.0mg，2.85mmol)、Xantphos(27.5mg，47.6umol)和Pd2(dba)3(43.6mg，47.6umol)。将反应在100℃下在N2下搅拌6h。将冷却的混合物过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC(方法AA，梯度32-62％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(26.3mg，12.3％产率)。LCMS m/z＝451.1[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.61(s,1H),10.21(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),7.96-8.03(m,1H),7.56-7.95(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),2.37(s,3H),2.12(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
实施例151至157
遵循与实施例150所描述类似的程序，由合适芳族胺和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)，制备下表中的化合物。
实施例158至171
下表中的化合物是由适当溴化物遵循与制备150中所述的程序类似的程序来制备。
实施例172至176
遵循与实施例150所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备459)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例177至181
遵循与实施例150所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备457)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例182至192
遵循与实施例150所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备460)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例193至196
遵循与实施例150所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备458)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例197至X
遵循与实施例150所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备461)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例202至212
遵循与实施例150所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备481)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例213
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3
将含有二噁烷(2mL)中的4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92，48mg，0.249mmol)、N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3三氟乙酸酯(制备473，61mg，0.162mmol)、K3PO4(121mg，0.572mmol)、Xantphos(33mg，57umol)、DIPEA(0.2mL，1.15mmol)和Pd2dba3(23mg，25umol)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后在95℃下加热1.5h。将冷却的混合物负载至硅胶柱上并用(庚烷中的25-85％3:1EtOAc:EtOH)洗脱纯化。将产物进一步通过HPLC(方法U，梯度5-60％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3(7mg，10％产率)。LCMS m/z＝419.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.54(br s,1H),10.62(br s,1H),9.08(br s,1H),8.68(br s,1H),8.22(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.40(br d,J＝8.9Hz,1H),6.95(br s,1H),4.10(d,J＝2.7Hz,3H),2.42(br s,3H),2.04(br t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例214
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
将N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备434，50mg，0.19mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(制备148，50mg，0.29mmol)、K3PO4(82mg，0.39mmol)和[XantPhos Pd(烯丙基)]Cl(7.3mg，9.6mmol)于2-MeTHF(2mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应冷却至rt，用EtOAc(5mL)稀释，经由0.2um注射器过滤器过滤，并用EtOAc(5mL)冲洗。将滤液浓缩至干并且将粗混合物经由制备型HPLC(方法V，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯(6.3mg，8％产率)。LCMS m/z＝402.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.48(s,1H),10.64(s,1H),9.09-8.96(m,1H),8.68(s,1H),8.58-8.49(m,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),7.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),4.10(s,3H),2.14(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例215
N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶(制备130，100mg，0.459mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液添加N-(4-氨基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备460，113.4mg，0.459mmol)、Cs2CO3(298.8mg，0.917mmol)和Brettphos Pd G3(41.6mg，45.9umol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法B，40-70％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50.8mg，28.8％产率)。LCMS m/z＝385.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.33(s,2H),8.71(s,2H),8.36(br s,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),6.88-6.94(m,1H),2.23(s,3H),1.86(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例216
N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例215所描述类似的程序，由4-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶和N-(4-氨基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备460)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，10.8mg，28％产率。LCMS m/z＝385.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.21(s,1H),9.08-9.35(m,1H),8.59(s,2H),8.22-8.43(m,3H),7.17(dd,J＝5.6Hz,2.4Hz,1H),7.14(s,1H),2.10(s,3H),1.66(s,3H),1.60(s,3H)
实施例217
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例215所描述类似的程序，由N-(4-氨基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备458)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺，65.7mg，64％。LCMS m/z＝401.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.71(s,1H),8.87(d,J＝0.8Hz,1H),8.53-8.56(m,2H),8.43(s,1H),8.12(br s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝5.6Hz,2.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.07(s,3H),2.24(s,3H),2.05(t,J＝18.8Hz,3H)
实施例218
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备481，35mg，0.151mmol)和4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-嘧啶(制备92，37.9mg，0.197mmol)于二噁烷(1mL)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(98.6mg，0.303mmol)并且将所得混合物使用N2脱气15分钟。添加BrettPhos Pd G3(27.44mg，30.3umol)和BrettPhos(32.50mg，60.5umol)并且将反应混合物在回流下在100℃下加热16h。将反应经由过滤并将滤液真空浓缩。将粗物质通过HPLC(方法V，梯度5-95％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺，9.5mg，16.2％。LCMS m/z＝388.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.55(s,1H),9.32(s,1H),8.70(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),4.07(s,3H),2.23–2.11(m,6H)。
实施例219
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(制备92)(115mg，0.597mmol)、N-(4-氨基-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备471，102mg，0.365mmol)、Cs2CO3(333mg，1.02mmol)、BINAP(80mg，0.129mmol)、DIPEA(1.4mL，8.04mmol)和KOAc(11mg，49umol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气，然后用N2回填，加热至95℃并搅拌8h。将冷却的混合物直接通过硅胶色谱(庚烷中的10-85％3:1EtOAc:EtOH)纯化。将产物进一步通过HPLC(方法U，梯度5-55％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(8.5mg，5％产率)。LCMS m/z＝399.9[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.93(s,1H),10.64(s,1H),9.14(s,1H),8.74(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(s,1H),2.68(s,3H),2.42(s,3H),2.13(s,3H),2.05(br t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例220和221
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐和N-(4-氨基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐的混合物(制备450，150mg，0.51mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加Xantphos(58.7mg，0.10mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(制备94，104.8mg，0.51mmol)、Cs2CO3(331mg，1.01mmol)、Pd2(dba)3(46.45mg，0.051mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法R，梯度35-64％)纯化以提供：
峰1，N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(白色固体：35.5mg，16％)。LCMS m/z＝430.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.19(s,1H),9.45(s,1H),8.46(s,1H),7.86-7.88(m,2H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(s,1H),4.22(s,3H),2.81(q,J＝7.2Hz,2H),2.14-2.25(m,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
峰2，N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(白色固体：30.2mg，14％)。LCMS m/z＝416.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.24(s,1H),8.55(s,1H),8.30-8.33(m,2H),7.85(br s,1H),7.60(s,1H),7.22(d,J＝10.0Hz,1H),2.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.00-2.10(m,6H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例222
N-(5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
将含有2-MeTHF(2mL)中的1-(2-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙-1-酮(制备337，111mg，0.382mmol)、N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，334mg，0.77mmol)、SPhos-Pd-G3(39mg，50μmol)和K3PO4(1.5M水溶液，0.8mL，1.2mmol)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后在75℃下加热3h。将混合物冷却至rt并且经由过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，经由Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(庚烷中的20-100％3:1EtOAc:EtOH)纯化。将产物进一步通过HPLC(方法V：梯度5-40％)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(TFA盐)(6mg，3％产率)。LCMS m/z＝471.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DCM-d2)δ(ppm)＝12.34(br d,J＝19.8Hz,1H),12.09(br d,J＝11.0Hz,1H),9.96-9.88(m,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.57(d,J＝3.7Hz,1H),4.93(s,1H),4.85(s,1H),4.44-4.34(m,2H),4.18(br t,J＝5.3Hz,1H),4.03(br t,J＝5.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.31(s,3H),2.27(d,J＝15.3Hz,3H),2.16(t,J＝18.9Hz,3H)。
实施例223
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例222所描述类似的程序，由2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(制备344)和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486)，获得N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，3mg，2％。LCMS m/z＝443.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.03(s,1H),10.48(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.38(br s,1H),7.40(s,1H),7.08(s,1H),4.51(t,J＝6.1Hz,2H),3.73-3.67(m,2H),2.45(s,3H),2.15-2.07(m,6H)。
实施例224
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7-羟基-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将含有二噁烷(4mL)中的2-溴-7-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备350，100mg，0.427mmol)、N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，317mg，0.732mmol)、PCy3-Pd-G3(64mg，88μmol)和KOAc(1.5M，1.50mmol，1mL)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后在90℃下加热2.5h。将冷却的混合物直接通过硅胶柱色谱(庚烷中的具有2％二甲基乙胺的20-100％EtOAc，然后100％3:1EtOAc:EtOH)纯化。将产物进一步通过HPLC(方法U，梯度5-55％)纯化，以得到呈淡黄色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(7-羟基-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(3mg，2％产率)。LCMS m/z＝459.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.67(s,1H),10.43(s,1H),9.40(s,1H),8.64(s,1H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.72(s,1H),5.76-5.70(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.04(br dd,J＝4.0,12.2Hz,1H),2.74(br dd,J＝4.9,12.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),2.19-2.08(m,6H)。
实施例225
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，25mg，0.058mmol)、Pd(OAc)2(1.3mg，5.8mmol)、PCy3(3.2mg，12mmol)、5-溴-N,N-二甲基-吡嗪-2-胺(23mg，0.115mmol)、K2CO3(16mg，0.115mmol)、2-MeTHF(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物在90℃下搅拌2h。将反应冷却至rt，用水(3mL)稀释并用3:1EtOAc:EtOH(3x 3mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且经由制备型HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.4mg，10％产率)。LCMS m/z＝429.2[M+H]+.
实施例226
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488，100mg，0.285mmol)于二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液添加2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备331，123.1mg，0.57mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(23.26mg，28.5umol)、K2CO3(118.09mg，0.854mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法R，梯度30-60％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(65mg，51.6％产率)。LCMS m/z＝443.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.37(s,1H),9.36(s,1H),8.44(s,1H),7.93(s,1H),6.73(s,1H),6.37(s,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.62(m,6H),2.10-2.28(m,6H)。
实施例227至254
遵循实施例226所描述类似的程序，由(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488)和合适卤代基杂环，制备下表中的化合物。
实施例255
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-吗啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例226所描述类似的程序，由(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备487)和4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-吗啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，35mg，25.5％。制备型HPLC(方法R，梯度28-58％)。LCMS m/z＝463.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.37(s,1H),10.68(s,1H),9.25(s,1H),8.61(d,J＝3.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.17(s,1H),3.75-3.77(m,4H),3.52-3.55(m,4H),2.05-2.15(m,6H)。
实施例256
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例226所描述类似的程序，由(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备487)和6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺，12mg，9.8％。制备型HPLC(方法R，梯度29-59％)(12.0mg，9.8％产率)，呈白色固体。LCMS m/z＝415.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.84(s,1H),9.36(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.87(d,J＝6.0Hz,1H),6.73(s,1H),3.21(s,6H),2.25(s,3H),2.14-2.23(t,J＝18.8Hz,3H)。
实施例257和258
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488，400mg，粗物质)于二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2·DCM(23.26mg，28.5umol)、K2CO3(118.09mg，0.854mmol)、3-溴-1-(2-甲氧基甲基)-1H-吡唑(116.80mg，0.57mmol)并且将混合物在90℃下在N2下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法R，梯度35-65％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，16.3％产率)。LCMS m/z＝432.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.95(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(s,1H),6.75(s,1H),6.29(d,J＝1.6Hz,1H),4.09(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.31(s,3H),2.51(s,3H),2.25(s,3H),2.08(t,J＝18.4Hz,3H)。
和呈灰色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(18mg，14.7％产率)。LCMS m/z＝432.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 11.34(s,1H),9.28(s,1H),8.48(s,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,2H),3.85(t,J＝5.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.55(s,3H),2.06-2.28(m,6H)。
实施例259和260
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488，150mg，0.43mmol)于二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液添加4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑和4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑(制备290，105.6mg，0.51mmol)、K2CO3(118mg，0.85mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(34.9mg，0.043mmol)的混合物并且将所得混合物在100℃下在N2下搅拌3h。将混合物蒸发至干并且将残余物通过制备型HPLC(方法R，梯度28-58％)纯化，以得到标题化合物。结构通过2D NMR确定。
峰1，实施例259.N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺，呈白色固体，6.6mg，3.6％。LCMSm/z＝433.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.69(s,1H),9.67(s,1H),9.08(br s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),6.87(s,1H),4.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(t,J＝4.8Hz,2H),3.41(s,3H),2.56(s,3H),2.28(s,3H),2.20(t,J＝18.8Hz,3H)。
峰2，实施例260.N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺，呈白色固体，35mg，19％。LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.73(br s,1H),9.59(s,1H),8.42(s,1H),7.98(s,1H),6.87(s,1H),4.75(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.40(s,3H),2.60(s,3H),2.31(s,3H),2.18(t,J＝18.8Hz,3H)。
实施例261和262
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用与实施例259和260所描述类似的方法，由(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备490)制备标题化合物。结构通过2D NMR确定。
峰1，实施例261。N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺LCMS m/z＝447.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:10.33(s,1H),9.24(s,1H),8.50(s,1H),7.96(s,2H),6.87(s,1H),4.73(t,J＝5.5Hz,2H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),3.39(s,3H),2.83(q,J＝6.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.16(t,J＝19.0Hz,3H),1.35(t,J＝8.0Hz,3H)。
峰2，实施例262。N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺。LCMS m/z＝447.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:11.36(s,1H),9.49(s,1H),8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),6.82(s,1H),4.64(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(t,J＝5.0Hz,2H),3.41(s,3H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.20(t,J＝18.5Hz,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例263
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488，100mg，0.285mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液添加3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑(制备291，117.4mg，0.57mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(23.3mg，28.5umol)和K3PO4(120.9mg，0.57mmol)并且将反应混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法M，梯度19-39％)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(18mg，14.6％产率)。LCMS m/z＝433.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 11.37(s,1H),9.38(s,1H),9.03(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),6.81(s,1H),4.43(t,J＝4.8Hz,2H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.38(s,3H),2.55(s,3H),2.15-2.24(m,6H)。
实施例264
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
遵循与实施例263所描述类似的程序，由(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488)和4-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶(实施例14，EP3036232B1)，获得呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺，24.1mg，9.25％。LCMS m/z＝458.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.90(s,1H),10.73(s,1H),9.28(s,1H),9.11(d,J＝4.8Hz,1H),8.86(s,1H),7.99(s,1H),7.05(s,1H),3.12(s,3H),2.42(s,3H),2.14(s,3H),2.02(t,J＝19.6Hz,3H),1.47(s,6H)。
实施例265
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
将N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，125mg，0.179mmol)、2-氯-5-(二氟甲氧基甲基)吡嗪(制备286，52mg，0.268mmol)、Pd(PCy3)2(11mg，17μmol)和K2CO3水溶液(2M，536.7μmol，0.268mL)于二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下加热2h。将冷却的混合物过滤，将滤液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。干燥并浓缩有机层并且将粗产物通过HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(13mg，16％产率)。LCMS m/z＝451[M+H]+
实施例266
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
将N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备491，100mg，0.224mmol)、1-(6-溴-3-吡啶基)-N,N-二甲基-甲胺(68.24mg，0.317mmol)、K2CO3(100mg，724mmol)、XPhos Pd(巴豆基)Cl(10.00mg，14.8μmol)、二噁烷(1mL)和水(1mL)的混合物密封并且加热至90℃持续20h。将冷却的混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(3x 3mL)萃取并且将合并的有机萃取物浓缩至干。将粗物质通过HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(37.7mg，37％产率)。LCMS m/z＝456.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝12.86(s,1H),10.54(s,1H),9.24(s,1H),8.80(s,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.82(m,1H),7.11(s,1H),3.51(br s,2H),2.71(d,J＝7.6Hz,2H),2.21(s,6H),2.16-2.05(m,6H),1.25(s,3H)。
实施例267
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
遵循与实施例266所描述类似的程序，由N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备491)和4-(6-溴-3-吡啶基)吗啉，获得N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺，120mg，89％。LCMS m/z＝485[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝12.93(s,1H),10.48(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(dd,J＝3.1,9.2Hz,1H),7.05(s,1H),3.84-3.77(m,4H),3.31-3.25(m,4H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.17-2.05(m,6H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例268
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
将2-氯-5-(氯甲基)吡啶(32mg，0.20mmol)、K2CO3(83mg，0.60mmol)、2-MeTHF(2.0mL)、吗啉(26mg，0.30mmol)、DMSO(0.25mL)和DIPEA(26mg，0.20mmol)的混合物在50℃下搅拌20h。将反应浓缩以移除溶剂，然后添加N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备491，45mg，0.10mmol)和XPhos Pd(巴豆基)Cl(7mg，10mmol)，随后添加2-MeTHF(2.0mL)和水(1.0mL)。将反应加热至90℃持续20h，然后用水(3mL)稀释并用3:1EtOAc:EtOH(3x 3mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且经由制备型HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(10mg，20.11％产率)。LCMS m/z＝498.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝12.83(s,1H),12.18-11.62(m,1H),10.55(s,1H),9.24(s,1H),8.80(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.12(s,1H),3.60(br t,J＝4.3Hz,4H),3.58(s,2H),2.46-2.38(m,4H),2.17-2.03(m,9H)。
实施例269
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸酯
将3,6-二氯哒嗪(65mg，0.436mmol)、2-甲氧基乙醇(65mg，0.854mmol，67.36μL)、2-MeTHF(3mL)和NaH(35mg，0.875mmol，60％纯度)的混合物在rt下搅拌。10分钟后，将混合物离心，然后经由注射器过滤器，将母液、透明溶剂传送至另一个8mL小瓶。向此反应混合物添加N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备491，100mg，0.223mmol)、K2CO3(154.5mg，1.12mmol)、XPhos Pd(巴豆基)Cl(7mg，10.4μmol)和水(2mL)。将此反应混合物密封并且加热至90℃过夜，然后用5mL水稀释并且萃取3x 10mL 3EtOAc。将合并的有机层浓缩至干并且经由制备型HPLC(方法V，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(69.3mg，66％产率)。LCMS m/z＝474.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.41(s,1H),10.64(s,1H),9.01(s,1H),8.67(s,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.67-4.60(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.34(s,3H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.14(s,3H),2.04(t,J＝19.3Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例270
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将含有二噁烷(5mL)中的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，448mg，1.0mmol)、4-氯嘧啶盐酸盐(240mg，1.6mmol)、PCy3-Pd-G3(90mg，0.123mmol)和KOAc(1.5M，2.1mL)的小瓶脱气，然后用N2回填，然后在95℃下加热20h。将冷却的混合物负载至硅胶柱上并用(庚烷中的20-70％3:1EtOAc:EtOH)洗脱纯化。将所需级份合并并且在减压下浓缩，以提供灰白色固体，将其悬浮于EtOH中并且在旋转蒸发器上加热至60℃。15分钟后，将异质溶液过滤，以提供呈灰白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(53mg，13％产率)。LCMS m/z＝386.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝12.28(s,1H),10.67(s,1H),9.32(d,J＝1.2Hz,1H),9.25(s,1H),8.90-8.86(m,2H),8.16(dd,J＝1.2,5.8Hz,1H),7.12(s,1H),2.44(s,3H),2.14(s,3H),2.07(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例271
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向4-溴-N,N-二甲基噻唑-2-胺(制备302，100mg，0.483mmol)于H2O(0.8mL)、MeOH(4mL)和甲苯(4mL)中的溶液添加N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备483，186.5mg，0.483mmol)、(BPin)2(245.2mg，0.967mmol)、CsF(440.1mg，2.90mmol)、(69.3mg，0.193mmol)和Pd(OAc)2(21.7mg，0.096mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法K，梯度63-93％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(7mg，3.3％产率)。LCMS m/z＝434.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.38(s,1H),9.39(s,1H),8.26(s,1H),6.89(s,1H),6.77(s,1H),3.27(s,6H),2.59(s,3H),2.33(s,3H),2.13(t,J＝18.8Hz,3H)。
实施例272至275
遵循与实施例270所描述类似的程序，由N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备483)或N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备484)和合适卤化物，制备下表中的化合物。
实施例276
N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
将H2O(0.2mL)、MeOH(0.8mL)和THF(0.8mL)添加至N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备484，55mg，0.15mmol)、(BPin)2(76mg，0.30mmol)、6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(30mg，0.15mmol)、CsF(136mg，0.90mmol)、双(1-金刚烷基)-丁基-膦(32mg，0.090mmol)和Pd(OAc)2(16mg，0.075mmol)的混合物。将所得混合物在100℃下搅拌1.5h。将冷却的反应用EtOAc稀释，用水洗涤并且真空浓缩。将残余物通过HPLC纯化，以提供呈白色粉末状的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.6mg，2.5％产率)。LCMS m/z＝414[M+H]+
实施例277
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将5-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶(20mg，0.146mmol)添加至N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备486，69.5mg，0.16mmol)、Cu(OAc)2(29.3mg，0.160mmol)和DMAP(35.6mg，0.292mmol)于MeCN(1.1mL)中的溶液。将反应混合物向空气开放，在rt下搅拌过夜。添加额外Cu(OAc)2(29.13mg，0.160mmol)并且将反应混合物在40℃下加热8h。将冷却的反应混合物经由过滤，蒸发并且通过HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以提供N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(3.1mg，4.81％产率)。LCMS m/z＝443.2[M+H]+
实施例278和279
(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将含有N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备483，325mg，0.842mmol)、四氢呋喃-2-羧酸(0.13mL，1.35mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6(19mg，17umol)和NiBr2(dtbbpy)(26mg，45umol)的小瓶放入惰性手套箱中，然后添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基-胍(0.26mL，1.29mmol)和DMF(8mL)。在惰性气体的正压力下，将小瓶盖上，然后用电气胶带密封。将密封小瓶置于光反应器中并且在LED功率设定为75％的情况下在23℃下强力地搅拌。20h后，将混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(庚烷中的40-100％EtOAc)纯化并且将产物进一步通过HPLC(方法U，梯度5-60％)纯化，以提供呈无色膜状物的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(31mg，8％产率)。将此进一步通过SFC(Chiralpak IC 30x 250mm，5um柱，以100mL/min下的具有0.1％ DEA调节剂的30％ EtOH来洗脱；MBPR 40psi，柱温度40℃纯化，以提供浓缩至干、然后冻干的如下化合物：
峰1，(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(7mg，21％产率)。LCMS m/z＝378.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.44(s,1H),9.17(s,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),6.92(s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.84-3.77(m,1H),2.39(s,3H),2.31-2.24(m,1H),2.07(s,3H),2.04-1.94(m,5H),1.74-1.64(m,1H)。
和峰2，(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(6mg，18％产率)。LCMS m/z＝378.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.44(s,1H),9.17(s,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),6.92(s,1H),5.05-5.00(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.84-3.78(m,1H),2.39(s,3H),2.31-2.23(m,1H),2.07(s,3H),2.05-1.93(m,5H),1.72-1.65(m,1H)。
实施例280
N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
将N-(2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(制备504，85mg，0.2mmol)、乙酰胺(59.22mg，1.0mmol)、Cs2CO3(131mg，0.401mmol)和BrettPhos Pd G3(18mg，20μmol)于二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下加热1h。将冷却的混合物过滤，将滤液浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(庚烷中的具有2％NH4OH的0-100％EtOAc-EtOH 3:1)纯化，以得到呈白色固体的N-(4'-((2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(58mg，64％产率)。LCMS m/z＝447[M+H]+.1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ9.3-9.5(m,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),7.9-8.0(m,2H),6.82(d,1H,J＝0.8Hz),4.57(s,2H),3.97(s,2H),3.46(s,3H),3.05(t,1H,J＝3.3Hz),2.58(ddd,2H,J＝1.9,3.1,4.6Hz),2.45(s,3H),2.22(s,3H),1.85(dd,2H,J＝1.8,4.8Hz)。
实施例281
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)烟酸(制备494，100mg，0.274mmol)于DMF(3mL)中的溶液添加HATU(104.1mg，0.274mmol)和TEA(83.1mg，0.821mmol)并且将溶液在rt下搅拌3h。添加(Z)-N'-羟基乙脒(60.8mg，0.821mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌4h。将混合物通过制备型HPLC(方法B，37-67％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(46.3mg，41.9％产率)。LCMS m/z＝404.1[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:11.02(s,1H),9.56(s,1H),8.93(s,1H),8.11(s,1H),6.80(s,1H),2.86(q,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),2.19(t,J＝19.0Hz,3H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例282
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向含有DCM(1mL)中的2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(制备514，100mg，0.189mmol)的小瓶添加TFA(0.15mL，2mmol)并且将反应在23℃下搅拌3天。将反应混合物负载至硅胶柱上并用(庚烷中的具有2％二甲基乙胺的20-100％EtOAc，然后100％3:1EtOAc:EtOH)洗脱纯化。将产物进一步通过HPLC(方法U，梯度5-50％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(46mg，54％产率)。LCMS m/z＝429.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.57(s,1H),10.43(s,1H),9.33(s,1H),8.63(s,1H),7.03(s,1H),6.67(s,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J＝5.5Hz,2H),2.98-2.67(m,1H),2.46(s,3H),2.18-2.10(m,6H)。
实施例283
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(实施例282，40mg，0.093mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液添加乙醛(4.11mg，93.4μmol)，随后添加THF中的NaBH3CN(1M，0.187mmol，0.187mL)并且将反应在rt下搅拌1h。将混合物真空浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(22.8mg，50.8％产率)。LCMS m/z＝457.4[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 11.35(s,1H),9.35(br s,1H),8.45(s,1H),7.86(s,1H),6.74(s,1H),6.39(s,1H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),3.76(s,2H),3.02(t,J＝5.5Hz,2H),2.69(q,J＝7.3Hz,2H),2.55(s,3H),2.16-2.27(m,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例284
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：向小瓶添加2-(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯(制备515，100mg，0.193mmol)、DCM(12.39μL)和TFA(14.80μL)并且在rt下将反应混合物搅拌过夜。将有机层经由Na2SO4干燥并将溶剂真空移除，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。
步骤2：将N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg，0.192mmol)、甲醛(155.5mg，1.92mmol)、MeOH(1.48mL)和TEA(38.79mg，0.383mmol)的混合物在rt下搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)3(203.1mg，0.958mmol)和AcOH(34.53mg，575mmol)并且将反应混合物在rt下搅拌过夜。将有机层经由Na2SO4干燥并将溶剂真空移除。将粗产物通过HPLC(方法U，梯度5-95％)纯化，以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。
实施例285
N-(5-(5-(氰甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(制备519，50mg，0.11mmol)于MeCN(3mL)中的溶液添加K2CO3(31mg，0.22mmol)和溴乙腈(80.8mg，0.67mmol)并且将混合物在25℃下搅拌16h。将反应通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且在减压下蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(方法R，梯度37-67％)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-(5-(氰甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(12.8mg，23％)。LCMS m/z＝485.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:12.32(s,1H),9.56(s,1H),8.53(s,1H),8.38(br s,1H),6.70(s,1H),3.93(s,2H),3.80(s,2H),3.09-3.06(m,4H),2.57(s,3H),2.26(s,3H),2.20(t,J＝19.0Hz,3H)。
实施例286
N-(5-(5-氰基哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：向(6-乙酰氨基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(制备488，200mg，0.57mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液添加3,5-二氯哒嗪(170mg，1.14mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(46.5mg，0.057mmol)和K3PO4(242mg，1.14mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌6h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(100％EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的N-(5-(5-氯哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.31(s,1H),9.53(s,1H),9.14(s,1H),8.52(s,1H),8.04(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(s,1H),2.54(s,3H),2.14-2.26(m,6H)。
步骤2.向N-(5-(5-氯哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(步骤1，30mg，0.071mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加dppf(7.92mg，0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.54mg，0.072mmol)、Zn(4.67mg，0.071mmol)、Zn(CN)2(25.2mg，0.214mmol)并且将混合物在微波中在130℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法R，梯度26-56％)纯化，以得到呈黄色固体的N-(5-(5-氰基哒嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(15mg，51％)。LCMS m/z＝411.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.06(s,1H),9.53(s,1H),9.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),6.83(s,1H),2.55(s,3H),2.27(s,3H),2.18(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例287
N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(制备509，25mg，0.060mmol)于MeOH(2mL)中的溶液添加Me2NH.HCl(5.4mg，0.066mmol)和NaBH3CN(18.9mg，0.300mmol)并且将混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(方法D，梯度0-30％)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(10mg，37％)。LCMS m/z＝445.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),10.43(s,1H),9.32(s,1H),8.65(s,1H),7.05(s,1H),6.85(s,1H),3.99(s,3H),3.52(s,2H),2.46(s,3H),2.21-2.11(m,12H)。
实施例288
1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲
在25℃下，向N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(制备501，150mg，0.411mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加脲(123.5mg，2.06mmol)、BrettPhos Pd G3(37.28mg，0.041mmol)和K3PO4(174.6mg，0.822mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；条件：水(NH4HCO3)-ACN；B％：16％-46％,10min)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲(10.7mg，6.70％产率)。LCMS m/z＝389.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.39(s,1H),9.15(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.59-6.85(m,2H),4.02(s,3H),2.46(s,3H),2.12(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例289至290
遵循与实施例289所描述类似的程序，由合适氯化物和脲，制备下表中的化合物。
实施例291
1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)脲
向6'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(制备503，100mg，0.263mmol)于DMF(3mL)中的溶液添加脲(79.1mg，1.32mmol)、K3PO4(111.8mg，0.527mmol)和BrettPhos Pd G3(23.9mg，26.3umol)。将混合物在90℃下在N2下在微波中搅拌1h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(方法M，梯度20-50％)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)脲(25mg，23.5％产率)。LCMS m/z＝404.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.75(s,1H),9.27(s,1H),8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.02-8.05(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.04(s,1H),6.87(brs,2H),2.41(s,3H),2.06(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例292
1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)脲
遵循实施例292描述的程序，由6'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-5-腈(制备502)和脲，获得呈黄色固体的1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)脲，10mg，7.9％。LCMS m/z＝411.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.86(s,1H),9.36(s,1H),9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.40(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.86(brs,2H),2.42(s,3H),2.05(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例293至519
使用与上述实施例类似的方法，产生下表中的化合物。
实施例520至922
使用与上述实施例类似的方法，产生下表中的化合物。
生物学测定
评定本公开的化合物抑制TYK2、JAK1和JAK2活性的能力。本文描述的本公开化合物的抑制特性可通过在以下方案中的任一者中进行测试来证明。
JH2生物化学测定
在使用TR-FRET测定平台的基于板的测定中评估本公开的化合物针对人Tyk2的重组产生的JH2结构域的激酶活性的抑制效力。简言之，将2nM的重组JH2结构域[10xHis标签TYK2 JH2结构域(氨基酸575-876)]与2nM探针((S)-6-氨基-9-(2-羧基-4-((1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)胺甲酰基)苯基)-3-亚氨基-5-磺基-3H-二苯并吡喃-4-磺酸酯)、0.1nM Tb标记的抗His抗体和本公开的化合物合并60分钟。在10μM或1μM最高浓度下，以10点3倍稀释来测试化合物。TR-FRET信号与由化合物置换的探针的量成反比并且通过采用520nm和495nm下的荧光比率来计算信号。将数据归一化并且使用4参数逻辑模型来拟合化合物的活性百分比与对数浓度以产生IC50曲线。
pSTAT4细胞测定
使用MSD平台基于板的测定形式来评估本公开的化合物针对STAT4上的Tyk2激酶活性的抑制效力。对天然表达STAT4和Tyk2的NK92细胞进行血清饥饿以减少背景磷酸化水平，然后以10μM开始的10点四倍稀释系列，用化合物处理细胞1hr。然后将细胞用30ng/mLIL2刺激15分钟。将细胞裂解并且使用抗STAT4抗体使用MSD基于板的测定，量化pSTAT5水平。将数据归一化并且使用4参数逻辑模型来拟合化合物的活性百分比与对数浓度以产生IC50曲线。
pSTAT5细胞测定
使用MSD平台基于板的测定形式，评定本公开的化合物抑制STAT5上的JAK2激酶活性的能力。对天然表达STAT5和JAK2的TF1细胞进行血清饥饿以减少背景磷酸化水平，然后以10μM开始的10点四倍稀释系列，用本公开的化合物处理细胞1小时。然后将细胞用30ng/mL IL-3刺激15分钟。然后将细胞裂解并且使用抗STAT5抗体使用MSD基于板的测定，量化pSTAT5水平。将数据归一化并且使用4参数逻辑模型来拟合化合物的活性百分比与对数浓度以产生曲线和IC50值。
pSTAT3细胞测定
使用MSD平台基于板的测定形式来评估本公开的化合物针对STAT3上的JAK1激酶活性的抑制效力。对天然表达STAT3和JAK1的TF1细胞进行血清饥饿以减少背景磷酸化水平，然后以10μM开始的10点四倍稀释系列，用本公开的化合物处理细胞1小时。然后将细胞用30ng/mL白介素6(IL-6)刺激15分钟。将细胞裂解并且使用抗STAT3抗体使用MSD基于板的测定，量化pSTAT3水平。将数据归一化并且使用4参数逻辑模型来拟合化合物的活性百分比与对数浓度以产生IC50曲线。
实施例的数据
表1示出本公开的选定化合物的抑制活性以评估其抑制TYK2、JAK1和JAK2的能力，其中每个化合物编号与本文所述的实施例1-923中阐明的化合物编号对应。所测量的IC50值根据以下层次来进行评分：
“++++”代表：IC50≤10nM
“+++”代表：10nM<IC50≤100nM
“++”代表：100nM<IC50<1000nM“+”代表：1000nM≤IC50NT意指未测试
表1：实验资料

Claims (81)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、C1-6烷基、-OR1a、-NR1bR1c、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中由R1表示的所述C1-6烷基、3至7元单环碳环基和4至7元单环杂环基各自任选地被一个或多个R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-4烷基或3至4元单环碳环基；
每个R1d独立地为卤代基、氧代、–CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基；
R2选自H、卤代基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-OR2a、-N(R2b)2、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至11元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R2表示的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、5至11元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R20取代；
R2a选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环杂环基，其中由R2a表示的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和4至7元单环杂环基任选地被1至3个R20取代；
每个R2b独立地为H、C1-4烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C1-4烷氧基或4至6元单环杂环基；
R20每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR20c-C(O)R20b、-C(O)N(R20b)2、-N(R20b)2、-SO2R20b、-P(O)(C1-3烷基)2、苯基、C3-7环烷基、5至10元双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R20表示的所述C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基、5至10元双环碳环、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
每个R20b独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R20c为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或4至6元单环杂环基，其中所述C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；
R200每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C1-4卤代烷基、-OH、-N(R20b)2、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-7环烷基和任选地被1至3个C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的5至10元单环或双环杂环基；
环B为苯基、5至10元单环或双环杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中每一者任选地被一个或多个RB取代；
每个RB独立地选自卤代基、-CN、-ORBa、-N(RBb)2、-C(O)RBc、-C(O)ORBa、-SO2RBc、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、3至7元单环碳环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中由RB表示的所述C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、3至7元单环碳环基、4至7元单环杂环基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被一个或多个RB1取代；
每个RB1独立地选自卤代基、氧代、–CN、-ORBa、-N(RBb)2、C1-4烷基、C1-4烷基-RBd、C1-4卤代烷基、-C(O)ORBa、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
RBa独立地为H、C1-4烷基、C3-7环烷基或4至8元单环或双环杂环基，其中由RBa表示的所述C1-4烷基、C3-7环烷基和4至8元单环或双环杂环基各自任选地被1或2个RB0取代；
每个RB0独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个RBb独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
RBc为C1-6烷基或C3-7环烷基；
RBd为–C(O)ORBa、-N(RBb)2、-ORBa、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；并且
RN1和RN2各自独立地为H或C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、C1-6烷基、-OR1a、-NR1bR1c、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中由R1表示的所述C1-6烷基、3至7元单环碳环基和4至7元单环杂环基各自任选地被一个或多个R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-4烷基或3至4元单环碳环基；
每个R1d独立地为卤代基、氧代、–CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基；
R2选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、-OR2a、-N(R2b)2、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至11元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R2表示的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、5至11元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R20取代；
R2a选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环杂环基，其中由R2a表示的所述C1-6烷基、C3-7环烷基和4至7元单环杂环基任选地被1至3个R20取代；
每个R2b独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R20每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-N(R20b)2、苯基、C3-7环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中由R20表示的所述苯基、C3-7环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
每个R20b独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R200每次出现时，独立地选自卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基和C3-7环烷基；
环B为苯基、5至10元单环或双环杂芳基、3至7元单环碳环基或4至7元单环杂环基，其中每一者任选地被一个或多个RB取代；
每个RB独立地选自卤代基、-CN、-ORBa、-N(RBb)2、-C(O)RBc、-C(O)ORBa、-SO2RBc、C1-6烷基、苯基、3至7元单环碳环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中由RB表示的所述C1-6烷基、苯基、3至7元单环碳环基、4至7元单环杂环基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被一个或多个RB1取代；
每个RB1独立地选自卤代基、氧代、–CN、-ORBa、-N(RBb)2、C1-4烷基、C1-4烷基-RBd、C1-4卤代烷基、-C(O)ORBa、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
RBa独立地为H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中由RBa表示的所述C1-4烷基和C3-7环烷基各自任选地被1或2个RB0取代；
每个RB0独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个RBb独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
RBc为C1-6烷基或C3-7环烷基；
RBd为–C(O)ORBa、-N(RBb)2、-ORBa、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；并且
RN1和RN2各自独立地为H或C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基，其中每一者被一个至三个RB取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RN1和RN2各自独立地为H或–CH3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(II)、(II’)或(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CR5，A2为N或CR6，并且A3为N或CR3，限制条件为A1、A2和A3中不超过一者为N；
R3选自H、卤代基、-OR3a、-N(R3b)2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C2烯基、C3-7环烷基、苯基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中所述苯基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被1至3个R3c取代；
R3a为H、C1-4烷基、4至8元单环或双环杂环基或C3-7环烷基，其中每一者任选地被1或2个R30取代；
每个R30独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个R3b独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C2卤代烯基、-SO2R4a、具有1至2个选自氮和氧的杂原子的4至8元单环或双环杂环基和C3-7环烷基，其中所述4至8元单环或双环杂环基和C3-6环烷基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基-C1-3烷氧基的取代基取代；
R4a为C1-6烷基；
R5为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中由R5表示的所述5至6元杂芳基任选地被1至3个R50取代；并且
R50每次出现时，独立地为卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
R6和R7各自独立地为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-4烷氧基。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(II)或(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CR5，A2为N或CR6，并且A3为N或CR3，限制条件为A1、A2和A3中不超过一者为N；
R3选自H、-OR3a、-N(R3b)2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、苯基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中所述苯基和5至10元单环或双环杂芳基各自任选地被1至3个R3c取代；
R3a为H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中每一者任选地被1或2个R30取代；
每个R30独立地为卤代基、-CN、–OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个R3b独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-7环烷基；
每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、5至6元杂芳基、3至7元单环碳环基和4至8元单环杂环基；
R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、3至7元单环碳环基或4至8元单环杂环基；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-SO2R4a、具有1至2个选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基和任选地被1至3个独立地为卤代基或C1-4烷基的取代基取代的C3-7环烷基；
R4a为C1-6烷基；
R5为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中由R5表示的所述5至6元杂芳基任选地被1至3个R50取代；并且
R50每次出现时，独立地为卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
R6为H、卤代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-4烷氧基。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(IV)、(V)、(VI)或(VII)表示：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、C1-4烷基、-OR1a、-NR1bR1c或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；
R1a为C1-3烷基；
R1b和R1c各自独立地为H或C1-3烷基。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-OCH3、-NH2、-NHCH3和环丙基。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和环丙基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、卤代基、C1-4烷基、-OR2a和-N(R2b)2，其中由R2表示的所述C1-4烷基任选地被1至3个R20取代；
R2a为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、5或6元杂芳基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、5或6元杂芳基和4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个R20取代；
R20独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R20b、-C(O)N(R20b)2、-N(R20b)2、苯基、C3-6环烷基、5至10元双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中所述C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
R2b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；
R20b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；并且
R200每次出现时，独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-2烷氧基和C3-5环烷基。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、C1-4烷基、-OR2a和-N(R2b)2，其中由R2表示的所述C1-4烷基任选地被1至3个R20取代；
R2a为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的所述C1-4烷基、C3-6环烷基和4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个R20取代；
R20独立地选自卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-N(R20b)2、苯基、C3-6环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中所述苯基、C3-6环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个R200取代；
R2b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；
R20b每次出现时，独立地为H或C1-3烷基；并且
R200每次出现时，独立地选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-2烷氧基和C3-5环烷基。
15.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H、C1-4烷基、-OR2a或-N(R2b)2，其中由R2表示的所述C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷氧基和-N(R20b)2的取代基取代；并且
R2a为H或任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷氧基和-N(R20b)2的取代基取代的C1-4烷基。
16.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为–OR2a；
R2a为C3-6环烷基、5或6元杂芳基或具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的所述C3-6环烷基、5或6元杂芳基和4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
17.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为–OR2a；
R2a为C3-6环烷基或具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基，其中由R2a表示的所述C3-6环烷基或4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
18.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基，其中每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
19.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，其中每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
20.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a由以下表示：
其中p为0、1、2或3；并且每个R20独立地为卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
21.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a由以下表示：
其中p为0、1、2或3；并且每个R20独立地为卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
22.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a由以下表示：
23.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a由以下表示：
24.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为-OR2a并且R2a为被一个R20取代的C1-4烷基；并且
R20为苯基、C3-6环烷基、5至10元双环碳环、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中所述苯基、C3-6环烷基、5至10元双环碳环、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代。
25.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为-OR2a并且R2a为被一个R20取代的C1-4烷基；并且
R20为苯基、C3-6环烷基、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元单环或双环杂环基和具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中所述苯基、C3-6环烷基、4至10元单环或双环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个R200取代。
26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20独立地选自氮杂环丁烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、环丁基、环丙基、螺[2.2]戊基、双环[1.1.1]戊基、2-氧杂双环[2.1.1]己基、5-氧杂螺[2.4]庚基、6-氧杂螺[3.4]辛基、二氢呋喃酮基、1,3-二氧杂环戊烷基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、5,8-二氧杂螺[3.5]壬基、四氢吡喃基、3-氧杂双环[3.1.1]庚基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、氧杂双环[2.2.1]己基、噁二唑基、氧杂环丁烷基、噁唑基、苯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基和四氢呋喃基，其中每一者任选地被1至3个R200取代。
27.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20独立地选自氮杂环丁烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、环丁基、环丙基、二氢呋喃酮基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、氧杂双环[2.2.1]己基、噁二唑基、氧杂环丁烷基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基，其中每一者任选地被1至3个R200取代。
28.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20独立地选自： 其中如化合价允许，m为0、1或2。
29.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20独立地选自：
其中如化合价允许，m为0、1或2。
30.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、-F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CF2-环丙基、环丙基、-CH2OCH3、-OH、-OCH3、-OCD3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH(CH3)F、-OCH(CH3)2、-OCH2CF(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CHFCH(CH3)2、-OCH2CHF-环丁基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(OCH3)CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCF2H、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH2CH(CH3)CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(CH3)3、-OCH2CH2CH(CH3)OCH3、-OCH2C(CH3)2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH(CH3)2、-OCH2CH2OC(CH3)3、-OCH2CH2O-环丙基、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、
31.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、-CH2OCH3、OH、-OCH3、-OCD3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCF2H、-OCH2CH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2C(CH3)2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200每次出现时，独立地选自F、-CN、-CH3、-CH2F、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OCH3、–OCH3、环丁基和环丙基。
33.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200每次出现时，独立地选自F、-CN、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、–OCH3和环丙基。
34.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C3-6环烷基、4至6元单环杂环基、7至10元双环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中每一者任选地被1至2个R20取代。
35.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氮杂环丁烷基、环丙基、四氢吡喃基、二噁英并[2,3-d]吡啶基、哒嗪酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、异噁唑基、异噻唑基、吗啉基、氧杂氮杂双环[3.1.1]庚基、噁唑基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯烷基、噻二唑基、噻唑基、6,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4,6,7-四氢吡喃并[3,4-d]咪唑基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮基、呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶基、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基和2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑基，其中每一者任选地被1至2个R20取代。
36.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氮杂环丁烷基、环丙基、二噁英并[2,3-d]吡啶基、异噁唑基、异噻唑基、吗啉基、氧杂氮杂双环[3.1.1]庚基、噁唑基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯烷基、噻二唑基和噻唑基，其中每一者任选地被1至2个R20取代。
37.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自 其中n为0、1或2。
38.如权利要求1-12和34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R20每次出现时，独立地为卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR20c、-N(R20b)2、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、C3-6环烷基或5至10元单环或双环杂环基，
其中由R20表示的所述C1-4烷基任选地被以下取代：-CN、OH、-N(R20b)2、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和任选地被C1-4烷基取代的5至10元单环或双环杂环基，
R20c为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或4元单环杂环基，其中所述C1-4烷基任选地被C1-3烷氧基取代；
其中由R20表示的所述5至10元单环或双环杂环基任选地被C1-4烷基或C1-3烷氧基取代；
每个R20b独立地为H或任选地被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基。
39.如权利要求1-12和34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20每次出现时，独立地为卤代基、-CN、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基。
40.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20每次出现时，独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、–CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF(CH3)2、-C(CH3)3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2CN、-CH2N(CH3)2、-CH(CH3)N(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2N(CH3)2、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2C(OCH3)(CH3)2、-CH2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2N(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(O)CH3、SO2CH3、-SO2CH2CH3、P(O)(CH3)2、
环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-甲基吗啉基和吗啉基。
41.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20在每次出现时，独立地选自F、-CN、-OCH3、-CH3、-CHF2、环丙基和环丁基。
42.如权利要求6-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自H、卤代基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C1-3烷基-C1-3烷氧基、-OR3a 、-N(R3b)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基各自任选地被1或2个R3c取代；
R3a为H、C1-3烷基、4至8元单环或双环杂环基或C3-6环烷基，其中由R3a表示的所述C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选地被一个或两个独立地选自卤代基、-CN、C1-2烷基、-OH和C1-2烷氧基的取代基取代；
每个R3b每次出现时，独立地为H、C1-3烷基或C3-5环烷基；
每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或吗啉基；
R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、环丙基或吗啉基。
43.如权利要求6-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自H、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OR3a、-N(R3b)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基各自任选地被1或2个R3c取代；
R3a为H、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中由R3a表示的所述C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选地被一个或两个独立地选自卤代基、-CN、C1-2烷基、-OH和C1-2烷氧基的取代基取代；
每个R3b每次出现时，独立地为H、C1-3烷基或C3-5环烷基；
每个R3c独立地选自卤代基、氧代、–CN、-OR3a、-N(R3b)2、C1-4烷基、C1-4烷基-R3d、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3a、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或吗啉基；
R3d为–C(O)OR3a、-N(R3b)2、-OR3a、环丙基或吗啉基。
44.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-CF3、-CH(CH3)2、环丙基、-CH＝CH2、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OCH3、-NHCH3、 其中n为0、1或2。
45.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-OCH2CH2-OCH3、-NHCH3、
其中n为0、1或2。
46.如权利要求6-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3c个别地选自–CN、-F、-Cl、–OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CF3、-CF3、-CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-吗啉基、环丙基、环丁基、-CH2C(O)OH、-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基和吗啉基。
47.如权利要求6-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3c个别地选自–CN、F、–OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CF3、-CF3、-CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-吗啉基、环丙基、环丁基、-CH2C(O)OH、-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)2和吗啉基。
48.如权利要求6-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C2-4烯基、C2-4卤代烯基、5至7元单环或双环杂环基和C3-6环烷基，其中所述5至7元单环或双环杂环基和C3-6环烷基各自任选地被1至3个独立地选自卤代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C1-3烷氧基和C1-3烷基的取代基取代。
49.如权利要求6-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自C1-4卤代烷基和C3-6环烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤代基和C1-3烷基的取代基取代。
50.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自-CF2CH3、-CF2CFH2、-CFHCFH2、-CF(CH3)2、-CF(CH3)CFH2、-CH(CH3)CFH2、-CF2CH2CH3、-CF(CH3)2、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH2OCH3、-CF＝CH2、
51.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自-CF2CH3、-CF2CFH2、-CFHCFH2、-CF2CH2CH3、-CF(CH3)2和
52.如权利要求6-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，其中由R5表示的所述5元杂芳基任选地被1至3个R50取代。
53.如权利要求6-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H或任选地被1至3个R50取代的吡唑基。
54.如权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、卤代基、C1-3烷氧基。
55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、-F或-OCH3。
56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。
57.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-1)或(V-1)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷基；
R2为-OR2a或任选地被C1-3烷基取代的5元单环杂芳基；
R2a为任选地被R20取代的C1-4烷基；
R20为C1-3烷氧基或任选地被C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
R3选自H、-OR3a、C1-3烷基、C3-6环烷基和吡唑基，其中所述吡唑基任选地被1或2个R3c取代；
R3a为任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，或任选地被1或2个独立地选自C1-3烷氧基、C1-3烷基和-OH的取代基取代的C3-6环烷基；
R3c为C1-3烷基；并且
R4为C1-3卤代烷基。
58.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为–CH3。
59.如权利要求57或58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自–OCH3、-OCD3、–OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、
60.如权利要求57-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、–CH3、-CH2CH3、环丙基、-OCH3、–OCH2CH2OCH3、
61.如权利要求57-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c为–CH3；并且R4为–CF2CH3、-CF2CFH2、-CFHCFH2、-CF2CH2CH3、-CF(CH3)2。
62.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(III)表示：
(III)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基；
R2为C1-4烷氧基；
R3为H或C1-6烷基；
R4为C1-4卤代烷基或具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至6元单环杂环基；并且
RN1和RN2各自独立地为H或C1-3烷基。
63.如权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为–CH3。
64.如权利要求62或63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为–OCH2CH3或–OCH2CH2OCH3。
65.如权利要求62-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H或-CH3。
66.如权利要求62-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-3卤代烷基或四氢呋喃基。
67.如权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R4为–CF2CH3或
68.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CH；
R2为-OR2a、5或6元单环杂芳基或7至10元双环杂环基，其中所述5或6元单环杂芳基或7至10元双环杂环基各自任选地被一个或两个R20取代；
R2a为任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；
R20为任选地被-N(C1-3烷基)2取代的C1-3烷基；
R3为H、C1-3烷基或-OR3a；
R3a为C3-4环烷基；
R4为C1-4卤代烷基或5至7元双环杂环基。
69.如权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为N。
70.如权利要求68或69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2OCH3。
71.如权利要求68或69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡唑基、吡啶基、嘧啶基或4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基，其中每一者任选地被一个或两个R20取代。
72.如权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为其中n为0、1或2。
73.如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为
74.如权利要求68、69或71-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R20独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH2N(CH3)2。
75.如权利要求68-74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、-CH3、-CH2CH3或-O-环丙基。
76.如权利要求68-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CF2CH3或
77.如权利要求1所述的化合物，其选自实施例1-923中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
78.一种药物组合物，其包含如权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。
79.一种在有需要的受试者中抑制酪氨酸激酶2(TYK2)活性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求78所述的药物组合物。
80.一种在受试者中治疗对于酪氨酸激酶2(TYK2)的抑制有反应的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求78所述的药物组合物。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述疾病或病症为炎症、自身免疫疾病、神经炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺结节病、硅肺病、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经变性、肝脏疾病、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、糖尿病(1型和2型)、糖尿病神经病变、病毒和细菌感染、肌痛、内毒素休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、骨质疏松症、多发性硬化症、子宫内膜异位症、月经痛、阴道炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌营养不良、多发性肌炎、皮肌炎、自身免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、白癜风、脱发、阿尔茨海默病、皮肤潮红、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎和晒伤。
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