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CN1198798C - 用于制备α－(2,4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可药用的盐的新方法 - Google Patents

用于制备α－(2,4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可药用的盐的新方法 Download PDF

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CN1198798C CNB018035841A CN01803584A CN1198798C CN 1198798 C CN1198798 C CN 1198798C CN B018035841 A CNB018035841 A CN B018035841A CN 01803584 A CN01803584 A CN 01803584A CN 1198798 C CN1198798 C CN 1198798C
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Abstract

本发明公开了一种通过将相应的二磺基苯基醛与N-叔丁基羟铵醋酸盐反应制备α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可药用的盐的方法。

Description

用于制备α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及 其可药用的盐的新方法
本发明的技术领域
本发明涉及一种制备α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可药用的盐的新方法。这些化合物作为药物的应用在以前已经被公开。该类化合物又被称为4-[(三-丁基氨基)甲基]苯-1，3-二磺酸N-氧化物衍生物。
本发明的背景技术
US 5,488,145公开了α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮、其可药用的盐以及与之相关的药物组合物。US 5,475,032公开了该种组合物用于治疗休克和渐进性中枢性神经功能丧失症的应用。US5,508,305公开了该种组合物用于改善由抗肿瘤疾病治疗导致的氧化损伤所引起的副作用的应用。类似的公开还有WO 95/17876。US5,780,510公开了这些化合物在治疗脑震荡中的应用。
有各种方法可用于合成硝酮。最常用的方法包括一般的羟胺衍生物与醛或酮的在没有催化剂的条件下进行的缩合反应(J.S.Robert inD.H.R.Barton和W.D.Ollis，Comprehesive Organic Chemistry，第2卷，pp.500-504，Pergamon Press，1979；R.D.Hinyon和E.G.Janzen，J.Org.Chem，1992，57，pp.2646-2651)。该反应的使用由于其对立体障碍的敏感性、慢反应速率、以及在某些情况中起始材料羟胺的不易得和/或不稳定性而被削弱。后面的问题有时可以通过将更易得到的化合物如相关的硝基衍生物还原来克服。在制备α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的上述专利中所使用的一般方法包括将4-甲酰基-1，3-苯磺酸与N-叔丁基羟胺在回流的甲醇中反应约18小时。
α-(2-苯磺基)-N-叔丁基硝酮是通过将2-甲酰基苯磺酸钠盐与N-叔丁基羟胺在回流的乙醇中反应2天来进行制备的(E.G.Janzen和R.V.Shetty，Tetrahedron Letters，1979，3229-3232)。
对用于制备α-苯基-N-甲基硝酮的该类方法的修改在法国专利1,437,188到E.I.DuPont de Nemous和Co中进行了描述。
我们现在公开一种新方法，该方法在制备α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其盐中具有重要的优点，尤其适用于大规模生产。
本发明的公开
一方面，本发明提供了一种制备通式(I)的化合物的方法
Figure C0180358400041
其中每一个R分别代表SO3H或其盐。
该方法包括将通式(II)的醛与N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)反应，其中通式(II)的醛如下：
Figure C0180358400042
其中R的定义同上。
通式(III)为：
           (CH3)3CNHOHCH3CHO2H        (III)
另一方面，本发明提供了一种制备和回收式(I)化合物的方法。在该方法的第一步中，该化合物的制备如上所述。在随后的步骤中，该化合物被分离出来。
本发明的详细描述
产物和起始物质
在本方法中，通式(II)的醛与新制备的N-叔丁基羟铵醋酸盐反应形成通式(I)的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮化合物。通式(I)和(II)的化合物可以是酸或盐。
上述式(I)的化合物的盐可以通过将其游离酸(其中R代表SO3H)、或其另外一种盐与两当量或两当量以上的适合的碱用现有工艺中众所周知的方法反应来进行制备。
上述的式(I)和(II)的化合物的盐通常是与可药用的阳离子形成的那些盐。该阳离子可以是一价物质如钠、钾、锂、铵、烷基铵或二乙醇铵。作为供替代的另一种选择，该离子可以是多价阳离子如钙、镁、铝或锌。该盐也可能是多价阳离子与可药用的阴离子结合形成的混合盐，其中所说的多价阳离子如钙或镁，可药用的阴离子如卤化物(例如氯化物)、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或酒石酸盐。
在这些分子式中的两个R通常是一样的。但是，它们可以分别独立地选自所列举的可选取的例子。
优选的在上述分子式(I)和(II)中的两个R是相同的基团，且每一个都代表SO3 -Na+。
在共同未决的PCT专利申请WO 00/02848中公开了N-叔丁基羟铵醋酸盐。
通式(II)的醛也可以从商业上得到，或也可以用从商售的材料使用在现有工艺中众所周知的方法来进行制备。商售的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(II；R＝SO3 -Na+)通常含有作为杂质的少量但是具有意义的相应的苯甲醇和相应的苯甲酸衍生物以及氯化钠。优选地，在用于本发明的方法前对所述物质进行纯化，但并不是一定需要进行纯化。4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(II；R＝SO3 -Na+)通常含有可变量的水。该水的比例一般对本发明方法并不严格，但是当测定形成化合物(I)反应混合物的总组成时一般应当将该水分比例考虑进去。
方法
第一步反应是N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)与醛(II)的缩合反应。该反应一般在搅拌下以分批模式进行。如果需要，该方法也可以在连续反应体系中连续进行。
在该方法中，优选每当量的醛(II)一般使用约1.25到2.5当量的N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)。尤其优选使用约1.6到2.0当量的N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)。
本发明的缩合反应是在溶剂中进行的，所使用的适宜溶剂是一种惰性溶剂，在该溶剂中，起始物质有足够的溶解度。优选的用适合的极性有机溶剂如醇或醇的混合物作为溶剂。尤其优选的溶剂是甲醇。此外，优选地，反应混合物中还包含一定百分比的水，一般少于10％(体积)，例如约2％到10％(体积)。尤其优选含有约5％(体积)的水。已经发现存在适宜数量的水可以提供一重要的优点，尤其是当想要抑制醛(II)通过与溶剂R1OH而反应转化成不想要的缩醛副产物(IV)时，这种由于水的存在而具有的优点将更为明显。
Figure C0180358400061
在溶剂中存在适宜量的水还可以增加作为起始物质的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(II：R＝SO3 -Na+)的溶解度，并且在溶剂中存在适量的水也可以显著的改善该过程的动力学，使之可以使用更浓缩的体系。
反应溶剂的比例一般维持在每克硝酮产物约2到8mL溶剂或更多一些，优选2到6mL/g，尤其优选3到4mL/g。
该缩合反应在约为常温到约150℃的温度下进行，在约室温到约125℃的温度下进行反应可以得到良好的结果，更优选约40℃到约100℃的温度。
该缩合反应相对较容易，一般在约15分钟到约5小时内可以完全反应，优选的反应时间为30到90分钟。在实践中，可以用分析的方法监督该反应程度，使该反应连续进行直到达到想要的反应程度。
在上述缩合反应中形成的式(I)的产物可以通过使用在现有技术中已经众所周知的标准技术来进行分离。用合适的结晶技术来对该产物进行分离尤其有利。因此，在典型的分离中，在醛(II)与N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)完全反应之后，将该反应混合物冷却到室温，然后过滤除去所有不溶性物质。然后调整该滤液的温度，可以将该温度从0℃升高至溶剂的回流温度，但优选35到50℃，随后，通过向其中加入适合的结晶试剂如异丙醇或乙酸乙酯来诱导结晶。理想的沉淀温度可以随着反应规模而变化，还取决于该混悬液是搅拌还是被静置，以及取决于想要的固体产物的颗粒大小。
该结晶试剂一般是一种可与反应溶剂混溶但硝酮产物在其中微溶的有机液体。该物质一般是一种易挥发的物质，如有5个碳原子或少于5个碳原子的物质。通过过滤将该固体产物分离出来，然后干燥。尤其优选用异丙醇作为结晶试剂。
作为供替代的选择，结晶也可以通过向其中加入适合的试剂如异丙醇或乙酸乙酯，但不进行第一步的加热过滤来进行。仍然尤其优选异丙醇。
用本发明的方法获得的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐中的水分含量取决于用于分离该产物的工艺的性质以及所使用的最后干燥过程的性质。因此，通过在升高的温度下进行广泛的干燥以及在减压下干燥都可以得到无水的物质。但是，该物质极易吸湿，最终形成一种三水合物。将该三水合物干燥可以重新得到无水物的形式。该三水合物的形式可以通过α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐从热水中结晶的方法直接获得，或可以通过将潮湿的空气通过该固体而直接获得。
向结晶试剂中加入多至约5％的水可以使该产物向着水合物的形式进行，且可以减少包封在结晶产物中的有机液体的量，还可以降低杂质含量，其中所说的杂质如未反应的醛。
本发明可用下面的实施例进行说明，但该实施例并不对本发明构成任何限制。
                          实施例1
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(10g规模)
在室温，氮气氛围下，将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(10.0g，27.6mmol，85.6％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(6.1g，37.5mmol，1.4当量，91.6％w/w)、水(2g)和甲醇(38g)加入到一个100mL的三颈烧瓶中。将该混合物进行搅拌，并且将该烧瓶浸入到温度维持在72℃的油浴中。在2.3h后，HPLC分析(峰面积％)表明残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.3％。将澄清的滤液冷却到20℃，然后过滤。将该澄清的溶液转移到一个250mL的烧瓶中，加热使之回流，然后向其中滴加异丙醇(70g)。当向其中加入异丙醇(40g)时结晶开始生长。将该热烧瓶放回到冷水浴中，使该结晶浆料冷却到11℃。在30分钟后，通过过滤将该产物分离出来，吸收干燥，得到白色固体(11.2g)。在真空烘箱中，使该物质在50℃下过夜干燥。分离干燥的称重物为8.55g(78.8％)。
色谱纯度(HPLC峰面积％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的纯度大于99％。
                          实施例2
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(100g规模)
在室温下，将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(100.0g，0.31mmol，96.3％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(66.8g，0.43mmol，1.4当量，97.0％w/w)、水(10g)和甲醇(337mL)加入到一个1L的有夹套的三颈烧瓶中。将该混合物进行搅拌，并且在72℃进行加热。在3h后，HPLC分析表明残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.2％。将该反应混合物冷却，过滤。将该滤液转移到一个2L的回流装置中，然后将其加热到80℃。当该混合物开始回流时，向其中滴加异丙醇(756mL)，将回流再持续进行0.5h。将所得的混悬液冷却到低于11℃。将该白色固体过滤出来，然后在真空烘箱中在50℃下干燥24小时。收率为83.0g(72.8％)。
色谱纯度(HPLC峰面积％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的纯度大于99％。
                          实施例3
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(500g规模)
在室温下，将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(500.0g，1.4mmol，87.0％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(336.0g，2.18mmol，1.5当量，97.0％w/w)、水(20g)和甲醇(1700mL)加入到一个5L的有夹套的三颈烧瓶中，该烧瓶还装有高架搅拌器和重循环加热浴。将该混合物进行搅拌，并且将该烧瓶加热到72℃。在3h后，将该溶液过滤。然后将该滤液加热到80℃，回流1小时。随后在常压下通过蒸馏将溶剂(760mL)除去。然后向其中加入异丙醇(2200mL)，将该混悬液冷却到＜11℃，过滤，在真空烘箱中干燥96h得到白色固态产物。
色谱纯度(HPLC峰面积％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的纯度大于99％。
                          实施例4
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(750g规模)
在室温下，将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(750.0g，2.32mmol，85.6％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(501.0g，3.26mmol，1.4当量，91.6％w/w)、水(150g)和甲醇(2530mL)加入到一个5L的有夹套的三颈烧瓶中。将该混合物进行搅拌，在72℃进行加热。在3.2h后，HPLC分析表明残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.2％。将该反应混合物通过线路过滤器进行过滤。然后将该滤液转移到一个蒸馏装置中，然后将该溶液加热到80℃。然后向其中加入异丙醇(1000mL)，开始蒸馏。向其中加入第二份异丙醇(1000mL)，然后连续进行蒸馏，直至馏出液的温度达到80℃。将所得混悬液冷却到低于11℃，过滤，将所得固体干燥2h，得到白色固态的产物。收率为744.5g(80.7％)。
色谱纯度(HPLC峰面积％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的纯度大于99％。
                          实施例5
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(100g规模)
在室温下，将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(100.0g，0.31mmol，96.3％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(66.8g，0.43mmol，1.4当量，97.0％w/w)、水(20g)和甲醇(337mL)加入到一个1L的装有加热外套的三颈烧瓶中。将该混合物进行搅拌，并且将其加热到72℃。将该反应混合物冷却到室温。然后向其中加入甲醇钠(3.5g，64.7mmol)，将该混合物搅拌0.5h。然后将该混合物过滤。HPLC分析表明在滤液中残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.2％。将该反应混合物转移到一个1L的蒸馏装置中，然后将该溶液加热到80℃。在收集100mL的馏出物后，向其中加入异丙醇(400mL)，然后连续进行蒸馏，直至馏出液的温度达到78℃。将所得混悬液在60℃下过滤，将所得固体在真空烘箱中干燥24h，得到白色固态的产物。收率为91.1g(82.8％)。
色谱纯度(HPLC峰面积％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的纯度大于99％。
                          实施例6
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(不加入水)(100g规 模)
在室温下，将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(100.0g，0.32mmol，99.6％w/w)加入到一个装有磁力搅拌棒和加热套的1L的圆底烧瓶中。随后，将甲醇(400mL)和N-叔丁基羟铵醋酸盐(73.9g，0.48mmol，1.5当量，97.0％w/w)加入其中。将该混合物进行搅拌，并且在回流下加热。在6h后，HPLC分析表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的峰面积％为99.1％。该反应混合物是一种白色混悬液。然后向其中加入异丙醇(800mL)，将该混悬液冷却到2℃。用布氏漏斗将该产物滤出，将其用异丙醇(200mL)进行冲洗，然后在真空烘箱中在50℃下干燥7h。收率为88.0g(71.9％)。该实施例表明不向该反应混合物中加入水也可以进行缩合反应。
                          实施例7
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(4600g规模)
将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(4590.9g，14.3mmol，98.1％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(3988.4g，24.6mmol，98.0％w/w)、水(760mL)和甲醇(12.6L)在一个加热套温度为75℃的温度的50L的反应器中进行搅拌和加热。在回流60分钟后，HPLC分析表明反应已经进行完全(残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.3％)。将该热的澄清的溶液通过线路过滤器转移到第二个50L的反应器中，在75℃进行预热。在又进行了30分钟回流后，以1.2L/min的速度向其中加入异丙醇(30.0L)。将该反应混合物冷却到＜30℃，过滤，用异丙醇洗涤(2×8L)，然后在Gruenberg烘箱中，在70℃下干燥47小时，得到白色固态产物。收率为81％。
                       实施例8
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(4600g规模)
将4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(4598.9g，14.4mmol，98.0％w/w)、N-叔丁基羟铵醋酸盐(4000.0g，24.6mmol，98.0％w/w)、水(750mL)和甲醇(12.6L)在一个加热套温度为75℃的温度的50L的反应器中进行搅拌和加热。在回流30分钟后，HPLC分析表明反应已经进行完全(残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.3％)。将该热的澄清的溶液通过线路过滤器转移到第二个50L的反应器中，在75℃进行预热。在又进行了15分钟回流后，将该反应器冷却到45℃，然后以1.2L/min的速度向其中加入异丙醇(30.0L)。将该反应冷却到19℃，然后向其中加入水(1400mL)。将该混悬液静置18小时。然后过滤，将所得的固体用异丙醇洗涤(2×8L)。然后将该产物在Gruenberg烘箱中，在85℃下干燥23小时，得到白色固态产物。收率为76％。
                          实施例9
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(43kg规模)
在惰性气体(氮气)氛围下，将固态的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐(45kg)在搅拌下加入到一个500L的反应容器中，在该容器中装有溶解于水(8.6L)和甲醇(111kg)中的N-叔丁基羟铵醋酸盐(39kg)。将该混合物进行搅拌，用温度为70℃的加热套进行加热。在其内部温度达到60℃后，继续加热2到18小时。当HPLC分析表明残留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二钠盐的峰面积％＜0.3％时认为该反应已经进行完全。然后将该热的澄清溶液通过线路过滤器转移到第二个500L的反应器中，在35℃进行预热。向其中加入异丙醇(267kg)以使该产物沉淀。向其中加入水(13.5L)，然后静置12到18小时。将该白色混悬液转移到一个过滤干燥器中，用异丙醇洗涤(2×71kg)，然后在真空下(用微弱的氮气流)用80℃的加热套温度进行干燥，得到白色固态产物(43kg)。
令人吃惊的发现是：通式(II)的醛能直接与N-叔丁基羟铵醋酸盐反应它是尤为有利的。N-叔丁基羟胺的游离碱很不稳定，特别是易遭受空气氧化。这一点可以通过变为蓝色来证明，这种变色表明了氧化产物，2-甲基-2-亚硝基丙烷的存在。因此，N-叔丁基羟胺不易以该形式被保存，而应该在每次使用前立即新制备。这是可能需要使用处于游离碱状态的N-叔丁基羟胺的方法的潜在的不利之处。当该反应用于大规模生产时该缺点变得尤其麻烦。在本发明的方法中直接使用N-叔丁基羟胺的醋酸盐提供了一种溶液解决了这一问题。此外，如果用其它的盐如N-叔丁基羟铵氯化物替代上述方法中的N-叔丁基羟铵醋酸盐，则该反应的效果就不令人满意。
不仅N-叔丁基羟铵醋酸盐可被直接用于本发明，而且N-叔丁基羟铵醋酸盐与式(II)的醛进行的反应远远快于使用N-叔丁基羟铵游离碱进行的反应。因此，在本发明的方法中，该反应在1.5小时内就可以进行完全，甚至是在5000g的规模时在该时间内也可以进行完全。

Claims (7)

1.一种制备通式(I)的化合物的方法
其中每一个R代表SO3 -Na+，
该方法包括将通式(II)的醛：
Figure C018035840002C2
其中R的定义同上，
与N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)在由醇或醇的混合物组成的反应溶剂中反应，其中每当量的醛(II)使用1.25-2.5当量的N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)。
2.权利要求1所述的方法，其中反应溶剂是醇的混合物。
3.权利要求1所述的方法，其中所说的醇是甲醇。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的反应溶剂包含低于10％体积的水。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的反应溶剂包含约5％体积的水。
6.权利要求1所述的方法，其中通过结晶分离产物，其特征在于通过向该反应混合物中加入异丙醇来完成结晶作用。
7.权利要求1所述的方法，其中每当量的醛(II)使用1.6到2.0当量的N-叔丁基羟铵醋酸盐(III)。
CNB018035841A 2000-01-10 2001-01-04 用于制备α－(2,4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可药用的盐的新方法 Expired - Fee Related CN1198798C (zh)

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