CN119874701A - 一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法与应用，所述的吉格列汀马来酸盐晶体具有更高的热稳定性、更好的流动性以及更好的稳定性等，且其制备方法简单，适合工业大规模生产。

Description

一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法与应用。

背景技术

吉格列汀，化学名：(S)-1-(2-氨基-4-(2,4-双(三氟甲基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(6H)-基)-4-氧代丁基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，专利KR20090068156A中首次公开了其结构式，并披露了其在制备糖尿病或肥胖症药物中的应用。吉格列汀是一种DPP-IV抑制剂，其可以活化肠促胰岛素，以表现出稳定的血糖水平下降，而且其不具有常规口服抗糖尿病药的缺点，例如低血糖症和体重增加等，且表现出低心血管病症风险等，使其成为一种非常理想的治疗糖尿病或肥胖症等的药物。

为了发现药用最适合的有效成分形态，在药物开发过程中通常都会对有效成分一系列盐进行研究，具体的，对于阿利沙坦酯所属的羧酸酯类化合物，其对应在四氮唑位置所成盐在极性溶剂中通常具有更好的溶解性能，另外，有效成分的盐也可能在稳定性、吸湿性等理化性质存在未可预知的优势。

专利CN103189375A公开了吉格列汀酒石酸盐及水合物和晶型，其开发的晶形获得的化合物1的酒石酸盐的1.5水合物在稳定性，特别是储存稳定性方面优于相似晶形，其可以非常有利地用于制备包含化合物1作为活性组分的药物组合物，所以在储存和配制过程中通常可以获得具有统一标准的产物，而且，质量控制中的误差非常小。现有技术尽管提供了多种吉格列汀盐，但是未对其最适合药用的晶型进行筛选，因此非常有必要开发一种新的稳定性更好、更适合药用的吉格列汀盐的晶型。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法与应用，本发明提供的吉格列汀马来酸盐晶体，较现有技术所公开的吉格列汀盐在溶解性、稳定性(热稳定性、光照稳定性、吸湿性等)、流动性等至少一方面具有明显的优势，综合评价更适于制药使用。

为达上述目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明的第一个目的在于提供一种吉格列汀马来酸盐晶体，所述吉格列汀马来酸盐晶体在粉末XPRD光谱上的衍射角2θ为9.24、12.42、16.62、18.61、19.04、20.28、24.23，误差范围±0.2°；

进一步地，所述吉格列汀马来酸盐晶体还在粉末XPRD光谱上的衍射角2θ为11.57、14.24、14.65、16.86、17.13、20.60、21.83、23.93、24.67、25.65，误差范围±0.2°；

进一步地，其中以2θ角为9.24±0.2°处的相对峰强最强；

进一步地，所述吉格列汀马来酸盐晶体的DSC谱图在169.2±5℃处有吸热峰；优选地，所述吉格列汀马来酸盐晶体的DSC谱图在169.2±3℃处有吸热峰；

进一步地，所述吉格列汀马来酸盐晶体的TG谱图显示从0～120℃其质量变化为0.51％±0.1％；优选地，所述吉格列汀马来酸盐晶体的TG谱图显示从0～120℃其质量变化为0.51％±0.05％；

进一步地，所述吉格列汀马来酸盐晶体的HPLC纯度大于等于91.5％；优选地，所述吉格列汀马来酸盐晶体的HPLC纯度大于等于99.6％。

本发明的第二个目的在于一种吉格列汀马来酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

步骤(1)：称取吉格列汀游离碱，然后加入极性溶剂A，得到溶液1；

步骤(2)：向溶液1中加入马来酸，然后加入非极性溶剂B，得到溶液2；

步骤(3)：将溶液2进行固液分离，收集滤液；

步骤(4)：将滤液蒸干，加入极性溶剂A/非极性溶剂B混合溶剂，得到溶液3；

步骤(5)：将溶液3进行50-5℃升降温约6h，固液分离，收集固体，干燥得吉格列汀马来酸盐晶体；

进一步地，所述步骤(1)中，所述吉格列汀游离碱与所述极性溶剂A的质量体积比为1g：4-6mL；

进一步地，所述吉格列汀游离碱与所述马来酸的摩尔比为1:1.0-1.2；

进一步地，所述步骤(2)中，所述吉格列汀游离碱与所述非极性溶剂B的质量体积比为1g：1.5-2.5mL；

进一步地，所述步骤(4)中，所述吉格列汀游离碱与所述极性溶剂A/非极性溶剂B混合溶剂的质量体积比为1g：6-8mL；

进一步地，所述步骤(4)中，所述极性溶剂A/非极性溶剂B混合溶剂中极性溶剂A与非极性溶剂B的体积比为5:1-3；具体地，极性溶剂A与非极性溶剂B的体积比可以为5:1、5:2、5:3；

进一步地，所述极性溶剂A包括R1-COO-R2，其中，R1、R2分别独立地选自甲基、乙基、丙基中的一种；具体地，所述极性溶剂A可以为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等；

进一步地，所述非极性溶剂B包括C5-C8的烷烃、苯、甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种；具体地，所述极性溶剂A可以为正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯等；

进一步地，所述步骤(3)中，进行50-5℃升降温约6h程序具体为：在0.5h内由20℃升温至50℃，并恒温2h，随后在1.5h内降至5℃，并在5℃恒温2h。

本发明的第三个目的在于提供一种药物组合物或药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-6任一项所述的吉格列汀马来酸盐晶体。

本发明的第四个目的在于提供吉格列汀马来酸盐晶体或前述的药物组合物或药物制剂在治疗或预防与DPP-IV相关的疾病中的应用。

本发明的有益效果：

本申请提供的吉格列汀马来酸盐晶体具有更高的热稳定性、更好的流动性以及更好的稳定性等，且其制备方法简单，适合工业大规模生产。

附图说明

图1为实施例1所制备的吉格列汀马来酸盐晶体的氢谱谱图

图2为实施例1所制备的吉格列汀马来酸盐晶体的DSC-TGA谱图

图3为实施例1所制备的吉格列汀马来酸盐晶体的XPRD谱图

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。在本申请的描述中，需要理解的是，“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况，其中A，B可以是单数或者复数。

实施例1

本实施例提供一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法，具体步骤如下:

步骤(1)：称取10g游吉格列汀离碱溶于50mL乙酸乙酯中，得到澄清溶液1；

步骤(2)：向溶清溶液1中加入2.40g马来酸固体，搅拌反应30min后，在搅拌下加入10mL正庚烷，形成溶液2；

步骤(3)：对溶液2进行固液分离，收集滤液；

步骤(4)：将滤液蒸干，加入70mL乙酸乙酯/正庚烷(5:2，v/v)混合溶剂；

步骤(5)：进行50-5℃升降温约6h，固液分离，收集固体，干燥得吉格列汀马来酸盐，收率为54％；

其中，进行50-5℃升降温程序为：在0.5h由20℃内升温至50℃，并恒温2h，随后在1.5h内降至5℃，并在5℃恒温2h。

产物吉格列汀马来酸盐的纯度通过HPLC进行测定，测试设备为Agilent 1260，配备DAD检测器；色谱柱为Xtimate C18、3.0mmx150 mm、3pm；流动相为0.1％H3PO4水溶液和乙腈，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，采用梯度淋洗的方式(梯度条件参见表1)对产物的纯度进行分析，测试结果如表2所示：

表1梯度条件

表2HPLC测试结果

#Peak	RRT	Area(％)	#Peak	RRT	Area(％)
						1	0.81	0.05	6	1.29	0.03
2	0.87	0.03	7	1.35	0.03
						3	0.90	0.07	8	1.42	0.02
4	0.94	0.09	9	1.43	0.08
						5	1.00	99.60

由表1可见，吉格列汀马来酸盐的液相(HPLC)纯度测试结果显示：吉格列汀马来酸盐的纯度大于99.60％，单杂均小于0.1％。

产物的氢谱数据为(参见附图图1)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.29(s,1H),6.02(s,2H),4.93～5.01(m,2H),4.49～4.87(m,1H),4.00～4.07(m,1H),3.77～3.88(m,4H),3.54～3.59(m,1H),3.16(m,1H),2.68～3.02(m,4H),2.34(m,2H)。

实施例2

本实施例提供一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法，具体步骤如下:

步骤(1)：称取10g游吉格列汀离碱溶于50mL乙酸乙酯中，得到澄清溶液1；

步骤(2)：向溶清溶液1中加入2.40g马来酸固体，搅拌反应30min后，在搅拌下加入10mL正己烷，形成溶液2；

步骤(3)：对溶液2进行固液分离，收集滤液；

步骤(4)：将滤液蒸干，加入70mL乙酸乙酯/正己烷(5:2，v/v)混合溶剂；

步骤(5)：进行50-5℃升降温约6h，固液分离，收集固体，干燥得吉格列汀马来酸盐typeA，收率为56％；其中，进行50-5℃升降温程序为：在0.5h内升温至50℃，并恒温2h，随后在1.5h内降至5℃，并在5℃恒温2h。

按照实施例1中的HPLC测试条件，对实施例2中得到的产物进行测试，测试结果显示：吉格列汀马来酸盐的纯度大于99.7％，单杂也均小于0.1％。

产物的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),6.01(s,2H),4.81～5.01(m,2H),4.50～4.53(m,1H),4.03～4.06(m,1H),3.80～3.86(m,4H),3.53～3.58(m,1H),3.15(m,1H),2.68～3.02(m,4H),2.33(m,2H)。

实施例3

本实施例提供一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法，具体步骤如下:

步骤(1)：称取10g游吉格列汀离碱溶于50mL乙酸乙酯中，得到澄清溶液1；

步骤(2)：向溶清溶液1中加入2.40g马来酸固体，搅拌反应30min后，在搅拌下加入10mL甲苯，形成溶液2；

步骤(3)：对溶液2进行固液分离，收集滤液；

步骤(4)：将滤液蒸干，加入70mL乙酸乙酯/甲苯(5:2，v/v)混合溶剂；

步骤(5)：进行50-5℃升降温约6h，固液分离，收集固体，干燥得吉格列汀马来酸盐typeA，收率为48％；其中，进行50-5℃升降温程序为：在0.5h内升温至50℃，并恒温2h，随后在1.5h内降至5℃，并在5℃恒温2h。

按照实施例1中的HPLC测试条件，对实施例2中得到的产物进行测试，测试结果显示：吉格列汀马来酸盐的纯度约为91.5％。

产物的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),6.02(s,2H),4.82～5.01(m,2H),4.51～4.57(m,1H),4.00～4.07(m,1H),3.77～3.88(m,4H),3.54～3.59(m,1H),3.16(m,1H),2.68～3.03(m,4H),2.34(m,2H)。

检测分析

(1)TGA/DSC测试利用TADiscovery DSC 2500/DSC 250差热扫描测试仪进行差示扫描量热法(DSC)。将约2.5mg样品装入铝盘，并且准确记录其重量。将盘用盖子盖上，将盖子戳个洞。将盘装在设备上，并且在氮气通气下以10℃/min的速率从25℃加热至210℃。铟金属用作校准的标准品。实施例1中的产物的测试结果见图2；

利用Discovery TGA 5500/TGA 550热重分析仪进行热重分析法(TGA)。将约4.5mg样品装入铝盘。将盘装在设备上，然后在氮气通气下以10℃/min的速率从25℃加热至210℃。Nickel andAluminum TM用作校准的标准品。实施例1中的产物的测试结果见图2。

由图2可知，本申请实施例1制备的产品在加热至120℃时，失重仅为0.51％，产品在169.2℃(峰值温度)处存在吸热峰，由此可以说明，本申请制备得到的产品具有非常好的热稳定性。

(2)XRPD测试测试条件如下表3所示，结果见图3；

表3

XRPD测试参数

XRPD数据在PANalytical(帕纳科)公司的X射线粉末衍射仪上采集

由此可见：本申请实施例1制备得到吉格列汀马来酸盐晶体在粉末XPRD光谱上的衍射角2θ为9.24、12.42、16.62、18.61、19.04、20.28、24.23处有峰，误差范围±0.2°。该组吸收峰为相对强度在30％以上的峰，其重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰。

此外，本申请实施例1制备得到吉格列汀马来酸盐晶体在粉末XPRD光谱上的衍射角2θ为11.57、14.24、14.65、16.86、17.13、20.60、21.83、23.93、24.67、25.65处有峰，误差范围±0.2°。该组吸收峰为相对强度在20-30％的峰，其重复出现的概率也很高，在不同批次间及同批次内的重复检测中也均有出现，也可进一步作为该新晶型的特征峰。

(3)流动性试验分别取实施例1-3的相应固体样品适量，用固定漏斗法测定粉体休止角；用量筒敲击法测定粉体堆密度，结果如表4所示：

表4

	休止角	堆密度
			实施例1	40°	0.65g/mL
实施例2	41°	0.68g/mL
			实施例3	48°	0.45g/mL

由此可见，本申请制备得到的晶体均具有很好的流动性。

(4)稳定性

a.高温实验分别称取实施例1-3的相应固体样品约10mg于1.5ml的HPLC小瓶中，将25℃/60％RH和40℃/70％RH条件下的样品小瓶，用封口膜封盖后，扎大约20个左右的小针孔后放置保存，一周后取样进行HPLC测试(测试方法与实施例1中的相同)，结果见表5。

表5

b.高湿实验：分别称取实施例1-3的产品各5份，每份各1g，裸露放入培养皿中，置于RH92.5％的恒温恒湿箱中(温度25±1℃)，并于0天、1天、7天、14天后取样进行HPLC测试(测试方法与实施例1中的相同)，结果见表6。

表6

	0天	1天	7天	14天
					实施例1	99.6％	99.5％	99.4％	99.3％
实施例2	99.7％	99.6％	99.6％	98.4％
					实施例3	91.5％	91.2％	91.0％	90.3％

通过上述结果可以看出：本申请制备的产品在高温、高湿下均表现出很好的稳定性。条件下比较稳定。

本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例的技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种吉格列汀马来酸盐晶体，其特征在于，所述吉格列汀马来酸盐晶体在粉末XPRD光谱上的衍射角2θ为9.24、12.42、16.62、18.61、19.04、20.28、24.23，误差范围±0.2°。

2.根据权利要求1所述的吉格列汀马来酸盐晶体，其特征在于，所述吉格列汀马来酸盐晶体还在粉末XPRD光谱上的衍射角2θ为11.57、14.24、14.65、16.86、17.13、20.60、21.83、23.93、24.67、25.65，误差范围±0.2°。

3.根据权利要求1-2任一项所述的吉格列汀马来酸盐晶体，其特征在于，其中以2θ角为9.24±0.2°处的相对峰强最强。

4.根据权利要求3所述的吉格列汀马来酸盐晶体，其特征在于，所述吉格列汀马来酸盐晶体的DSC谱图在169.2±5℃处有吸热峰；

和/或，所述吉格列汀马来酸盐晶体的TG谱图显示从0～120℃其质量变化为0.51％±0.1％。

5.根据权利要求4所述的吉格列汀马来酸盐晶体，其特征在于，所述吉格列汀马来酸盐晶体的HPLC纯度大于等于91.5％。

6.一种吉格列汀马来酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

步骤(1)：称取吉格列汀游离碱，然后加入极性溶剂A，得到溶液1；

步骤(2)：向溶液1中加入马来酸，然后加入非极性溶剂B，得到溶液2；

步骤(3)：将溶液2进行固液分离，收集滤液；

步骤(4)：将所述滤液蒸干，加入所述极性溶剂A/所述非极性溶剂B混合溶剂，得到溶液3；

步骤(5)：将所述溶液3进行50-5℃升降温约6h，固液分离，收集固体，干燥得吉格列汀马来酸盐晶体。

7.根据权利要求6所述的吉格列汀马来酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述吉格列汀游离碱与所述极性溶剂A的质量体积比为1g：4-6mL；和/或，所述吉格列汀游离碱与所述马来酸的摩尔比为1:1.0-1.2；

和/或，所述步骤(2)中，所述吉格列汀游离碱与所述非极性溶剂B的质量体积比为1g：1.5-2.5mL；

和/或，所述步骤(4)中，所述吉格列汀游离碱与所述极性溶剂A/非极性溶剂B混合溶剂的质量体积比为1g：6-8mL；

和/或，所述步骤(4)中，所述极性溶剂A/非极性溶剂B混合溶剂中所述极性溶剂A与所述非极性溶剂B的体积比为5:1-3；

和/或，所述极性溶剂A包括R1-COO-R2，其中，R1、R2分别独立地选自甲基、乙基、丙基中的一种；

和/或，所述非极性溶剂B包括C5-C8的烷烃、苯、甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的吉格列汀马来酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，进行50-5℃升降温约6h程序具体为：在0.5h内由20℃升温至50℃，并恒温2h，随后在1.5h内降至5℃，并在5℃恒温2h。

9.一种药物组合物或药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的吉格列汀马来酸盐晶体。

10.权利要求1至5中任一项所述的吉格列汀马来酸盐晶体或权利要求9中所述的药物组合物或药物制剂在治疗或预防与DPP-IV相关的疾病中的应用。