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CN119866329A - 用于治疗亨廷顿氏病的杂环化合物 - Google Patents

用于治疗亨廷顿氏病的杂环化合物 Download PDF

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CN119866329A
CN119866329A CN202380054196.XA CN202380054196A CN119866329A CN 119866329 A CN119866329 A CN 119866329A CN 202380054196 A CN202380054196 A CN 202380054196A CN 119866329 A CN119866329 A CN 119866329A
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CN
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M·普法芬巴赫
J·哈维
D·R·史密斯
P·博尔杜克
N·班萨尔
C·徐
E·彼得森
S·E·胡夫
D·N·穆斯塔法
A·安托谢夫斯基
D·蒙达尔
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Bojian Massachusetts Co ltd
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Bojian Massachusetts Co ltd
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Abstract

本公开提供一种式(I)的化合物

Description

用于治疗亨廷顿氏病的杂环化合物
相关申请
本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求2022年5月20日提交的美国临时申请号63/344,494的权益，该案的完整内容以引用的并入本文。
背景技术
亨廷顿氏病(HD)是一种常染色体显性进行性神经退行性疾病，全球每100,000人中就有三人至七人患有此病。HD是由亨廷顿蛋白(huntingtin，HTT)基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列扩增，使得产生普遍表达的致病性突变型HTT(mHTT)蛋白引起的。突变型亨廷顿蛋白含有异常长的聚谷氨酰胺(polyQ)序列，与CAG基因扩增相对应；这种蛋白质表现出有毒特性，引起神经元功能障碍和死亡。亨廷顿氏病以运动、认知、精神和功能能力减退为特征。
一些研究在使用多种工具鉴别减少HTT蛋白的疗法方面取得了进展，包括使用短干扰RNA、短发夹RNA或微小RNA和反义寡核苷酸(“ASO”)进行核糖核酸(RNA)干扰，引起翻译抑制或信使RNA(mRNA)降解。然而，这些疗法需要通过手术递送病毒载体以通过RNAi降低慢性HTT转录本，或者需要在临床上通过腰椎穿刺将ASO反复输注到脑脊液(“CSF”)中。
最近，正在开发一种调节RNA表达(即，剪接校正)的小分子化合物平台。NVS-SM1(LMI070)，现称为布拉扑兰(branaplam)，是一种哒嗪衍生物。据报道，布拉扑兰可降低HD患者的细胞、HD小鼠模型以及口服治疗脊髓性肌肉萎缩症(NCT02268552)的I型SMA患者的血液样本中的mHTT蛋白水平。参见Keller,C.等,AnOrally Available,Brain Penetrant,Small Molecule Lowers Huntingtin Levels by Enhancing Pseudoexon Inclusion,Nature Communications,(2022)13:1150。
然而，目前尚无批准的用于HD的疾病修正治疗，因此对于可用于治疗或改善HD的药物的需求仍未得到满足。因此，需要找到用于HD的疾病修正疗法(即，可以减慢疾病进展的治疗选择)。
发明内容
本文描述了可用于治疗受试者的HD的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本公开提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、R5、R6和R7如本文所定义。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开还提供了降低受试者的mHTT的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开也提供了治疗受试者的至少部分由mHTT调节的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开另外提供一种抑制有需要受试者的亨廷顿氏病("HD")的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(1)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；或(2)药学上可接受的组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在本公开的方法的某些实施方案中，HD可以通过降低受试者的mHTT水平来治疗。
本公开还提供了式(I)化合物、药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在本文所描述的任何方法中的用途。在一个实施方案中，提供了用于本文所描述的任何方法中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者包含其的药物组合物。在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物在制造用于本文所描述的任何方法中的药剂中的用途。
具体实施方式
1.化合物
在第一方面，本公开提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
是单键或双键，条件是含有X1、X2、X3和X4的环是包含至少一个N原子的双环杂芳基环；
X1是C或N；
X2是O、N或CR2；
X3是N或C；
X4是N、O、NR4或CR4；条件是当X1是C时，X2、X3和X4中至少两者是O、N或NR4；
R2和R4当存在时各自独立地选自由H、卤代和C1-6烷基组成的组；
R5是H、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R6是A、-N(R6a)-A、-C(＝O)A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A，并且R7是B；此外，当X1是N时，R6是B且R7是A；其中
R6a是H或C1-3烷基；
A是-C1-6亚烷基-NR9R10、4至10元碳环基、-C1-6亚烷基-(4至10元碳环基)、Het或–C1-6亚烷基-Het；其中：
R9是H或C1-6烷基；
R10是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、–C1-6亚烷基-C3-6环烷基或–C1-6亚烷基-Het1，其中Het1是4-6元饱和杂环基；
Het是4至12元饱和杂环基，所述饱和杂环基任选被–NR9R10或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且任选另外被1至4个R11取代；
A所表示的所述4至10元碳环基任选被–NR9R10或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且另外任选被1至2个R11取代；其中：
R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、–C1-6亚烷基-C3-6环烷基、Het2和–C1-6亚烷基-Het2，其中Het2是4至6元饱和杂环基或5至10元杂芳基，其中所述Het2或C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自卤代、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代；其中R12是H、D、卤代、C1-3烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
B是6至10元芳基、4至10元杂环基或5至10元杂芳基，其中B所表示的所述6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R8取代；其中
R8是卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、5元或6元杂芳基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，或两个R8连同其间原子一起形成任选被一个或多个R8b取代的4至7元杂环基；其中R8所表示的所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个R8a取代；其中R8a是C1-3烷基；并且R8b是C1-3烷基或氧代；并且
其中所述杂环基包含1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子；并且所述杂芳基包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
在第一实施方案中，本公开提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
是单键或双键，条件是含有X1、X2、X3和X4的环是包含至少一个N原子的双环杂芳基环；
X1是C或N；
X2是O、N或CR2；
X3是N或C；
X4是N、NR4或CR4；条件是当X1是C时，X2、X3和X4中至少两者是O、N或NR4；
R2和R4当存在时各自独立地选自由H、卤代和C1-6烷基组成的组；
R5是卤代；
R6是A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A，并且R7是B；或
当X1是N时，R6是B且R7是A；其中
R6a是H或C1-3烷基；
A是-C1-6亚烷基-NR9R10、4至10元饱和碳环基、Het或-C1-6亚烷基-Het；其中
R9是H或C1-6烷基；
R10是H、C1-6烷基或-C1-6亚烷基-Het1，其中Het1是4-6元饱和杂环基；
Het是4至10元饱和杂环基，条件是当Het所表示的所述4至10元饱和杂环基不包含环N原子时，则所述基团被–NR9R10取代，并任选另外被1至2个R11取代，并且当Het所表示的所述4至10元饱和杂环基包含一个或多个环N原子时，则所述基团任选被1至3个R11取代；
A所表示的所述4至10元饱和碳环基被–NR9R10取代，并且另外任选被1至2个R11取代；其中
R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C3-6环烷基；其中R11所表示的所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自卤代和C1-6烷基的取代基取代；其中R12是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
B是6至10元芳基、4至10元杂环基或5至10元杂芳基，其中B所表示的所述6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R8取代；其中
R8是卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，或两个R8连同其间原子一起形成任选被一个或多个R8b取代的5至7元杂环基；其中R8所表示的所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个R8a取代；其中R8a是C1-3烷基；并且R8b是C1-3烷基或氧代；并且
其中所述杂环基包含1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子；并且所述杂芳基包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
在第二实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示：
变量的定义提供于第一方面或第一实施方案中。
在一个替代性第二实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)表示：
变量的定义提供于第一方面或第一实施方案中。
在第三实施方案中，本公开提供了根据第一方面或者第一或第二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)表示：
变量的定义提供于第一方面或者第一或第二实施方案中。
在第四实施方案中，本公开提供了根据第一方面或者第一至第三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第四实施方案中，本公开提供了根据第一方面或者第一至第三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是F或Cl。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第五实施方案中，本公开提供了根据第一方面或者第一至第三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、F、Cl、-CH3、-OCHF2、-OCH3或-OCF3。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第五实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是F。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第六实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第五实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是A、-N(R6a)-A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A；R7是B且R6a是H或–CH3。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第五实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第六实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第五实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是A、-NHC(＝O)-A或-C(＝O)NH-A且R7是B。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第五实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第七实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第五实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中当X1是N时，R6是B且R7是A。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第五实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第八实施方案中，本公开提供了根据第七实施方案的化合物或其药学上可接受的盐；其中
X1是N；
X2是CR2；
X3是C；
X4是N；
R6是B；并且
R7是A。
其余变量的定义提供于第七实施方案中。
在第九实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第六实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R7是B时，R6是A。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第六实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第十实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第六实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中当X1是N时，R6是-N(R6a)-A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A且R7是B；并且其中R6a是H或–CH3。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第六实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第十实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第六实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中当X1是N时，R6是-NHC(＝O)-A或-C(＝O)NH-A且R7是B。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第六实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第十一实施方案中，本公开提供了根据第十实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1是N；
X2是CR2；
X3是C；
X4是N；
R6是-N(R6a)-A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A；
R6a是H或–CH3；并且
R7是B。
其余变量的定义提供于第十实施方案或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第十一实施方案中，本公开提供了根据第十实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1是N；
X2是CR2；
X3是C；
X4是N；
R6是-NHC(＝O)-A或-C(＝O)NH-A；并且
R7是B。
其余变量的定义提供于第十实施方案或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第十二实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第十一实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是–C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-NR9R10或–C1-6亚烷基-Het；其中
A所表示的-C1-6亚烷基-Het中的所述Het是包含环N原子的4至6元单环饱和杂环基；并且
R9和R10各自独立地是H或C1-4烷基。
其余变量的定义提供于第一方面或第一至第十一实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第十三个实施方案中，本公开提供了根据第十二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A所表示的–C1-6亚烷基-Het中的Het是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。其余变量的定义提供于第十二实施方案中。
在第十四实施方案中，本公开提供了根据十二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其余变量的定义提供于第十二实施方案中。
在一个替代性第十四实施方案中，本公开提供了根据第十二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A选自由以下组成的组：
其余变量的定义提供于第十二实施方案中。
在第十五实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第十一实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是5至6元单环碳环基、5至8元双环饱和桥连碳环基或Het；
A所表示的Het是4至7元单环饱和杂环基、6至8元双环饱和桥连杂环基或7至12元双环饱和螺或稠合杂环基；条件是当所述A所表示的Het不包含环N原子时，则所述Het被–NR9R10或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代，并且当所述A所表示的Het包含一个或多个环N原子时，则所述Het任选被1至2个R11取代；并且
A所表示的所述5至8元双环饱和桥连碳环基被–NR9R10、4至6元单环饱和杂环基或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代；并且
R9和R10各自独立地是H或C1-4烷基。
其余变量的定义提供于第一方面或第一至第十一实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第十五实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第十一实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是5至6元单环饱和碳环基、5至8元双环饱和桥连碳环基或Het；
A所表示的Het是4至6元单环饱和杂环基、6至8元双环饱和桥连杂环基或7至10元双环饱和螺或稠合杂环基；条件是当所述A所表示的Het不包含环N原子时，则所述Het被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代，并且当所述A所表示的Het包含一个或多个环N原子时，则所述Het任选被1至2个R11取代；并且
A所表示的所述5至8元双环饱和桥连碳环基被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代；
R9和R10各自独立地是H或C1-4烷基。
其余变量的定义提供于第一方面或第一至第十一实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第十六实施方案中，本公开提供了根据第十五实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[4.5]癸基、4-氮杂螺[2.5]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，2-氮杂双环[4.1.0]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.3]己基、4-氮杂螺[2.4]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.4]辛基、1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、二氮杂螺[4.5]癸烷、7-二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、7-二氮杂螺[4.4]壬基，1-氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环庚基、7-氮杂螺[3.5]壬基、7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢-环戊并[c]吡咯基、六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-吲嗪基、8-二氮杂双环[4.2.0]辛基、八氢-异吲哚基或1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，其中每一者任选被一个或两个R11取代。其余变量的定义提供于第十五实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在一个替代性第十六实施方案中，本公开提供了根据第十五实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[4.5]癸基、4-氮杂螺[2.5]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或7-氮杂螺[3.5]壬基，其中每一者任选被一个或两个R11取代。其余变量的定义提供于第十五实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在第十七实施方案中，本公开提供了根据第十五实施方案或第十六实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者任选被一个或两个R11取代。其余变量的定义提供于第十五或第十六实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在一个替代性第十七实施方案中，本公开提供了根据第十五实施方案或第十六实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者任选被一个或两个R11取代。其余变量的定义提供于第十五或第十六实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在第十八实施方案中，本公开提供了根据第十五实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、四氢-2H-吡喃基、3-氧杂环丁基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[3.2.0]庚基、-CH2-环丁基、双环[2.2.2]辛基、螺[5.3]壬基或2-氧代双环[2.1.1]己基，其中每一者被-NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。其余变量的定义提供于第十五实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在一个替代性第十八实施方案中，本公开提供了根据第十五实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.2]辛基或2-氧代双环[2.1.1]己基，其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。其余变量的定义提供于第十五实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在第十九实施方案中，本公开提供了根据十五实施方案或第十八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。其余变量的定义提供于第十五实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在一个替代性第十九实施方案中，本公开提供了根据十五实施方案或第十八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。其余变量的定义提供于第十五实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在第二十实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第十九实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、Het2和-C1-6亚烷基-Het2，其中Het2是4-6元饱和杂环基或5至6元杂芳基；其中R11所表示的所述C3-6环烷基或Het2任选被一至四个独立地选自卤代、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代；并且R12是H、D、卤代、C1-4烷氧基、C1-2烷基、C3-4环烷基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第十九实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第二十实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第十九实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基；其中R11所表示的所述C3-6环烷基任选被一至三个独立地选自F、Cl和C1-4烷基的取代基取代；并且R12是H、C1-2烷基、C3-4环烷基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第十九实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十一实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自F、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)环丙基、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2OCH3、-CH2 CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、环丙基、环丁基和环戊基、 其中R11所表示的所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一至两个独立地选自D、F、C1-3烷氧基和C1-3烷基的取代基取代。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。在一些实施方案中，R11是环丙基，所述环丙基任选被一至两个独立地选自F和C1-3烷基的取代基取代。
在一个替代性第二十一实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自F、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)环丙基、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、环丙基和环丁基；其中R11所表示的所述环丙基任选被一至两个独立地选自F和C1-3烷基的取代基取代。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十实施方案中的任一者中。在一些实施方案中，R11是环丙基，所述环丙基任选被一至两个独立地选自F和C1-3烷基的取代基取代，或为其中描述的任何替代实施方案。
在第二十二实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十一实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或C1-3烷基，并且R10是H、C3-6环烷基或C1-3烷基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十一实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第二十二实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十一实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10各自独立地是H或C1-3烷基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十一实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十三实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十二实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或–CH3，并且R10是H、环丙基或-CH3。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十二实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第二十三实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十二实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10各自独立地是H或-CH3烷基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十二实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十四实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是苯基、萘基或8至10元双环杂芳基；其中B所表示的所述苯基、萘基和8至10元双环杂芳基任选被一至三个R8取代。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十五实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十四实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选被一至三个R8取代的9元或10元双环杂芳基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十四实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第二十五实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十四实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选被一至三个R8取代的9元双环杂芳基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十四实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十六实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自由以下组成的组：苯基、吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、苯并三唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、苯并异噻唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、吡咯并三嗪基、噻吩并吡啶基、三唑并哒嗪基、苯并噁二唑基、吲哚基、吲哚啉-2-酮基、呋喃并吡啶、苯并咪唑基、苯并噻二唑、酞嗪基和酞嗪-1-酮基，其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，其各自任选被C1-3烷基取代。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第二十六实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自由以下组成的组：苯基、吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、苯并三唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、苯并异噻唑基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、三唑并哒嗪基、苯并噁二唑基、吲哚基、吲哚啉-2-酮基、呋喃并吡啶、苯并咪唑基、苯并噻二唑、酞嗪基和酞嗪-1-酮基，其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，其各自任选被C1-3烷基取代。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十三实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十七实施方案中，本公开提供了根据第二十六实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自由以下组成的组：
其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是其余变量的定义提供于第二十六实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在一个替代性第二十七实施方案中，本公开提供了根据第二十六实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自由以下组成的组：
其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是其余变量的定义提供于第二十六实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在第二十八实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十七实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时是卤代、-CN、-OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-2卤代烷基或C1-2烷氧基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十七实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在一个替代性第二十八实施方案中，本公开提供了根据第一方面或者第一至第二十七实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时是卤代、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2卤代烷基或C1-2烷氧基。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十七实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第二十九实施方案中，本公开提供了根据第二十八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和环丙基。其余变量的定义提供于第二十八实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在一个替代性第二十九实施方案中，本公开提供了根据第二十八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。其余变量的定义提供于第二十八实施方案或者其中描述的任何替代性实施方案中。
在第三十实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一至第二十九实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8a在每次出现时是-CH3或-CH2CH3；并且R8b在每次出现时是–CH3或氧代。其余变量的定义提供于第一方面或第一至第二十九实施方案中的任一者或者其中描述的任何替代实施方案中。
在第三十一实施方案中，本公开提供了根据第一方面或第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5是卤代；
R6是A、-NH-C(＝O)-A、-C(＝O)NH-A或-NH-A；
R7是B；
A是4至6元单环饱和杂环基、6至10元双环饱和稠合或螺杂环基或C3-6环烷基，其中所述4至6元单环饱和杂环基和6至10元双环饱和稠合或螺杂环基各自任选被1个或2个R11取代，并且所述C3-6环烷基被–NR9R10取代，并且另外任选被R11取代；
R9和R10各自独立地是H或C1-3烷基；
每个R11独立地是C1-3烷基或C3-6环烷基，
B是任选被1至3个R8取代的9元双环杂芳基，其中所述9元双环杂芳基具有2至4个N环原子；并且
每个R8独立地是C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
在第三十二实施方案中，本公开提供了根据第三十一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐中所定义，其中：
R5是F；
A是环丁基或Het，其中Het是氮杂环丁基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基或2,7-氮杂螺[3.5]壬基，其中每一者任选被C1-3烷基或C3-6环烷基取代，并且其中A所表示的环丁基任选被–NR9R10取代；
R9和R10各自是H或–CH3；
B由下式表示：
其中每一者任选被1个或2个R8取代；并且
每个R8独立地是C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。其余变量的定义提供于三十一实施方案中。
在第三十三实施方案中，本公开提供了根据三十一或第三十二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由下式表示：
其中每一者任选被C1-3烷基取代。其余变量的定义提供于第三十一或第三十二实施方案中。
在第三十四实施方案中，本公开提供了根据三十一、第三十二和第三十三实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由下式表示：
其余变量的定义提供于第三十一、第三十二或第三十三实施方案中。
在第三十五实施方案中，本公开提供了根据三十一至第三十四实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中B由下式表示：
其余变量的定义提供于第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中。
在第三十六实施方案中，本公开提供了根据第三十一至第三十五实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8是–CH3、–CHF2、CF3或–OCH3。其余变量的定义提供于第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五实施方案中。
在一个实施方案中，本公开提供了选自实施例和表1中所公开的化合物的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
表1
*立体化学是任意指定的2.定义如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
单独使用或作为“烷氧基”或“卤代烷基”等较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指式-CnH(2n+1)的饱和脂肪族直链或支链单价烃基。除非另有说明，否则烷基通常具有1-20个、1-10个或1-6个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1-6个碳原子，即C1-6烷基。如本文所用，“C1-6烷基”是指呈线性或分支布置的具有1至6个碳原子的基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等。在一些实施方案中，烷基具有1-4个碳原子，即C1-4烷基。在一些实施方案中，烷基具有1-3个碳原子，即C1-3烷基。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指O-烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”是指根据情况被一个或多个卤素原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基可被一至三个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基等。
如本文所用，术语“亚烷基”是指式-CnH2n-的直链或支链二价烃基。非限制性实例包括亚乙基和亚丙基。
术语“碳环基”是指具有3-12元碳环基的任何稳定的非芳香烃环。在一个实施方案中，碳环基是3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或双环烃环，或者7元、8元、9元、10元、11元或12元双环或三环烃环，其中任一者可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的。任何可取代的环原子均可被取代(例如被一个或多个取代基取代)。这些碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一个实施方案中，碳环基意图包括桥连环、稠合环和螺环。在螺环碳环基中，有一个原子是两个不同的环共用的。螺环碳环基的一个实例是螺[3.3]庚基。在桥连碳环基中，环共享至少两个共同的不相邻原子。桥连碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠合环碳环基系统中，两个或多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同的键。二稠合环或三稠合环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(萘满基)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基。
术语“桥连碳环基”是指5至12元多环碳环基，其中所述基团中的任何两个环共享两个不相连的原子，所述环可以具有一个或多个双键，但没有完全共轭的π电子系统。桥连碳环基的代表性实例包括但不限于以下基团：
术语“环烷基”是指具有3至12个环碳的单环、双环、三环或多环饱和烃基。在一个实施方案中，环烷基可以具有3至7个或3至6个环碳。任何可取代的环原子均可被取代(例如被一个或多个取代基取代)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以包括多个稠合环和/或桥连环。稠合/桥连环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.0]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如两个环仅通过一个原子连接的螺环双环)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。
术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、季氮、氧化氮(例如NO)、氧和硫，包括亚砜和砜(“3-12元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-7元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-7元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳原子或氮原子，只要价数允许即可。杂环基可以是单环系统(“单环杂环基”)，或多环系统(例如双环系统(“双环杂环基”)，或三环系统(“三环杂环基”)；多环系统包括稠合、桥连或螺环系统)。示例性单环杂环基包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、四氢吡啶基等。杂环基多环系统可在多环系统中的一个或多个环中包括杂原子。取代基可以存在于多环系统中的一个或多个环上。
螺杂环基是指5至12元多环杂环基，其环通过一个共同碳原子(称为螺原子)连接在一起，其中所述环具有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子：氮、季氮、氧化氮(例如NO)、氧和硫(包括亚砜和砜)，其余环原子是C，其中一个或多个环可含有一个或多个双键，但这些环都不具有完全共轭的π电子系统。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：
稠合杂环基是指5至12元多环杂环基，其中所述基团中的每个环与所述基团中的另一个环共享一对相邻的碳原子，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但这些环都不具有完全共轭的π电子系统，并且其中所述环具有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子：氮、季氮、氧化氮(例如NO)、氧和硫(包括亚砜和砜)，其余环原子是C。稠合杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：
桥连杂环基是指5至12元多环杂环基，其中所述基团中的任何两个环共享两个不相连的原子，所述环可以具有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统，并且所述环具有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子作为环原子：氮、季氮、氧化氮(例如NO)、氧和硫(包括亚砜和砜)，其余环原子是C。桥连杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：
一般来说，碳环基、环烷基或杂环基可以是未被取代的，或者在价数允许时，被一个或多个取代基取代，其中取代基可以独立地选自多个基团。示例性取代基包括但不限于氧代、-CN、卤素、烷基和烷氧基，任选地，烷基取代基可以进一步被取代。
术语“芳基”是指6至10元全碳单环或多环稠合环(“稠合”环系统意思指所述系统中的每个环与所述系统中其他环共享一对相邻的碳原子)基团，并且具有完全共轭的π电子系统。术语“芳基”可以与术语“芳环”、“碳环芳香环”、“芳基”和“碳环芳香基”互换使用。芳基的代表性实例是苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环或多环(例如双环)芳香烃，其中至少一个环碳原子已被独立地选自氧、氮和硫的杂原子置换。优选地，杂芳基是基于C5-10芳基，其中一个或多个环碳原子被杂原子置换。杂芳基可通过环碳原子连接，或当价数允许时，通过环氮原子连接。一般来说，杂芳基可以是未被取代的，或在价数允许时，被一个或多个取代基取代。示例性取代基包括但不限于卤素、OH、烷基、烷氧基和氨基(例如NH2、NH烷基、N(烷基)2)，任选地，烷基可进一步被取代。
单环5-6元杂芳基的实例包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如四唑基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、嘧啶基、吡啶基和哒嗪基。多环芳香族杂芳基的实例包括咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。“被取代的杂芳基”在任何一个或多个可取代的环原子处被取代，所述环原子是与氢键结的环碳原子或环氮原子。
如本文所用，许多部分(例如烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基)被称为“被取代的”或“任选被取代的”。当用这些术语之一修饰部分时，除非另有说明，否则它表示所述部分中本领域技术人员已知可供取代的任何部分都可以被取代，其中包括一个或多个取代基。如果存在多于一个取代基，则每个取代基可以独立地选择。此类取代方法是本领域众所周知的和/或由本公开教导的。可选取代基可以是适合连接至所述部分的任何取代基。
当没有具体列举适合的取代基时，示例性取代基包括但不限于：C1-5烷基、C1-5羟基烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、-CN、-NO2、-ORc1、-NRa1Rb1、-S(O)iRa1、-NRa1S(O)iRb1、-S(O)iNRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-OC(＝O)ORa1、-C(＝S)ORa1、-O(C＝S)Ra1、-C(＝O)NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-C(＝S)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-C(＝S)Ra1、NRa1C(＝S)Rb1、-O(C＝O)NRa1Rb1、-NRa1(C＝S)ORb1、-O(C＝S)NRa1Rb1、-NRa1(C＝O)NRa1Rb1、-NRa1(C＝S)NRa1Rb1、苯基或5-6元杂芳基。每个Ra1和每个Rb1独立地选自-H和C1-5烷基，所述烷基任选被羟基或C1-3烷氧基取代；Rc1是-H、C1-5卤代烷基或C1-5烷基，其中所述C1-5烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
如本文所使用，符号是指部分连接的点。
药学上可接受的盐
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激和过敏反应，并且与合理的效益/风险比相称的药用盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，SM Berge等人在J.Pharm.Sci.,1977,66,1–19中描述了药理学上可接受的盐。
上述任一式的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱盐。
本发明教示包括本文所公开的化合物的药学上可接受的盐。具有碱性基团的化合物可以与一种或多种药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所描述的化合物的适合药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐和有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙烷磺酸、甲烷磺酸和琥珀酸)的盐。具有酸性基团(例如羧酸)的本发明教示的化合物可以与一种或多种药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
上述任一式的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一者或多者制备：
(i)通过使上述任一式的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过从上述任一式的化合物的适合前体中除去酸不稳定或碱不稳定性保护基，或通过使用所需的酸或碱使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过使上述任一式的化合物的一种盐与适当的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱，将所述盐转化为另一种盐。
全部三种反应通常都在溶液中进行。所得到的盐可能会沉淀析出并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。所得到的盐的电离程度可以在完全电离到几乎不电离间变化。
上述任一式的化合物及其药学上可接受的盐可以非溶剂化和溶剂化形式存在。
立体异构体和其他变体
上述任一式的化合物均可表现出一种或多种异构现象(例如光学异构、几何异构或互变异构现象)。这种变化对于上述任一式的化合物而言都是毫无疑问的，因为它们是通过参考它们的结构特征来定义的，且因此在本公开的范围内。
具有一个或多个手性中心的化合物可以呈各种立体异构形式存在，即每个手性中心可以都具有R构型或S构型，或者可以是两者的混合物。立体异构体是仅在空间排列上不同的化合物。立体异构体包括化合物的所有非对映异构形式和对映异构形式。对映异构体是互为镜像的立体异构体。非对映异构体是不相同且不互为镜像的立体异构体，它们具有两个或更多个手性中心。
当化合物以其化学名称(例如在化学名称中用“R”或“S”表示构型时)或其结构(例如用“楔形”键表示构型)命名以指示单一对映异构体时，除非另有指示，否则所述化合物是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯的(也称为“对映异构体纯”)。光学纯度是混合物中命名或描绘的对映异构体的重量除以两种对映异构体混合物的总重量。
当所公开的化合物的立体化学是由结构命名或描绘并且所命名或描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映异构体对中)时，应理解为包括一种所涵盖的立体异构体或所涵盖的立体异构体的任何混合物。还应理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构体纯度以重量计是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。在这种情况下，立体异构体纯度是通过用所述名称或结构所涵盖的立体异构体混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定。
当两种立体异构体以其化学名称或结构描绘，并且化学名称或结构之间以“和”连接时，意图指两种立体异构体的混合物。
当两种立体异构体以其化学名称或结构描绘，并且所述名称或结构之间以“和”连接时，意图指两种立体异构体中的一者或另一者，而非两者。
当所公开的具有手性中心的化合物以结构描绘，但未显示该手性中心的构型时，所述结构意图包括在所述手性中心呈S构型的化合物、在所述手性中心呈R构型的化合物或在所述手性中心呈R构型和S构型的混合的化合物。当所公开的具有手性中心的化合物以其化学名称描绘，但未指示该手性中心呈“S”还是“R”构型时，所述名称意图涵盖在所述手性中心呈S构型的化合物、在所述手性中心呈R构型的化合物或在所述手性中心呈R构型和S构型的混合的化合物。
外消旋混合物是指50％的一种对映异构体和50％的相应对映异构体。当命名或描绘具有一个手性中心的化合物，但未显示手性中心的立体化学时，应理解，所述名称或结构涵盖所述化合物的两种可能的对映异构体形式(例如对映异构体纯形式、对映异构体富集形式或外消旋形式)。当命名或描述具有两个或更多个手性中心的化合物，但未显示手性中心的立体化学时，应理解，所述名称或结构涵盖所述化合物的所有可能的非对映异构形式(例如非对映异构体纯形式、非对映异构体富集形式和一种或多种非对映异构体的等摩尔混合物形式(例如外消旋混合物形式)。
术语“几何异构体”是指取代基原子相对于碳碳双键、碳环或桥连双环系统的方向不同的异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog优先级规则，在碳碳双键两侧的取代基原子(氢除外)可以呈E构型或Z构型。在“E”构型中，具有最高优先级的取代基位于碳-碳双键的相对侧。在“Z”构型中，具有最高优先取向级的取代基位于碳-碳双键的同侧。
在碳-碳双键周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧上，而“反式”表示取代基在双键的相对侧上。碳环周围的取代基排列也可以指定为“顺式”或“反式”的。术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧上，而术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧上。取代基同时安置在环平面的同一侧和相对侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
当结构异构体可以通过低能量屏障相互转化时，就会发生互变异构现象(“互变异构”)。这可以使含有例如亚氨基、酮基或肟基的上述任一式的化合物呈现质子互变异构形式，或者使含有芳香族部分的化合物呈现所谓的价互变异构形式。因此，单一化合物可能展现出多种类型的异构体。
在某些情况下，存在所公开化合物的互变异构形式，例如下文所示的互变异构结构：
当以名称或结构描绘几何异构体时，应理解，所命名或描绘的异构体存在的程度大于另一异构体的存在程度，也就是说，所命名或描绘的几何异构体的几何异构体纯度大于50％，例如以重量计纯度是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。几何异构体纯度是通过用混合物中所命名或描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定的。
顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术来分离，例如色谱法和分级结晶。
制备/分离个别对映异构体/非对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。或者，可以使外消旋体(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在上述任一式的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸(例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶进行分离，并且一种或两种非对映异构体可以通过本领域技术人员众所周知的方法转化为相应的纯对映异构体。可以使用色谱法(通常是HPLC)在非对称树脂上获得呈对映异构体富集形式的上述任一式的手性化合物(及其手性前体)，其中流动相由烃(通常是庚烷或己烷)组成，其中含有以体积计0至50％的异丙醇(通常是2％至20％)和以体积计0至5％的烷基胺(通常是0.1％的二乙胺)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。可以采用使用亚临界和超临界流体进行的手性色谱法。可用于本公开的一些实施方案中的手性色谱法是本领域中已知的(参见例如Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic ScienceSeries(1998),75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns),第223-249页及其中引用的参考文献)。色谱柱可从美国宾夕法尼亚州西切斯特(WestChester,Pa.,USA)的Chiral Technologies,Inc(位于日本东京的ChemicalIndustries,Ltd.的子公司)获得。
必须强调的是，上述任一式的化合物在本文中都以单一互变异构形式绘制，所有可能的互变异构形式都包括在本公开的范围内。
3.施用和剂量
通常，本公开的化合物是以有效治疗本文所描述的疾患的量施用。本公开的化合物可以化合物本身的形式施用，或者以药学上可接受的盐的形式施用。出于施用和剂量的目的，化合物本身或其药学上可接受的盐将简称为本公开的化合物。
本公开的化合物可以通过任何合适的途径以适合于这种途径的药物组合物形式并且以对预定治疗有效的剂量施用。本公开的化合物可以通过口服、直肠、阴道、肠胃外或局部施用。
本公开的化合物可以口服施用。口服施用可以涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或者可以采用颊部或舌下施用，以此方式使化合物直接从口腔进入血液。
在另一个实施方案中，本公开的化合物还可以直接施用至血流、肌肉或内脏器官中。适合肠胃外施用的方式包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下施用。适合肠胃外施用的装置包括针式(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在另一个实施方案中，本公开的化合物还可以局部施用至或皮肤或粘膜，即，经皮或透皮施用。在另一个实施方案中，本公开的化合物还可以通过鼻内或吸入施用。在另一个实施方案中，本公开的化合物可以通过直肠或阴道施用。在另一个实施方案中，本公开的化合物还可以直接施用于眼睛或耳朵。
本公开的化合物和/或含有所述化合物的组合物的剂量方案是基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学状况；病情的严重程度；施用途径；以及所用特定化合物的活性。因此，剂量方案可能会有很大差异。在一个实施方案中，用于治疗本文所论述的适应症的本公开化合物的总日剂量通常是约0.001至约100mg/kg(即，mg本公开化合物/公斤体重)。
对于口服施用，组合物可以通过含有0.1-500毫克活性成分的片剂形式提供，此剂量可根据患者的症状加以调整。一种药剂通常含有约0.01mg至约500mg的活性成分。静脉内施用时，在以恒定速率输注期间，剂量范围可以是约0.01至约10mg/kg/min。
根据本公开的合适受试者包括哺乳动物受试者，包括非人类哺乳动物，例如灵长类动物、啮齿动物(小鼠、大鼠、仓鼠、兔等)。在一个实施方案中，人类是合适的受试者。人类受试者可以是任何性别并且是处于任何发育阶段。
4.药物组合物
在另一实施方案中，本公开包含药物组合物。所述药物组合物包含所提供的本公开化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。也可存在其他药理活性物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括任何和所有生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括以下一者或多者：水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合，并且可以在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇，如甘露糖醇或山梨糖醇。药学上可接受的物质，例如润湿剂或少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，将延长抗体或抗体部分的保质期或有效性。
本公开的组合物可以呈多种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、散剂、脂质体和栓剂。所述形式取决于预定施用方式和治疗应用。
典型的组合物呈可注射或可输注溶液形式，例如与通常用于抗体对人类进行被动免疫的组合物类似的组合物。一种施用方式是肠胃外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内施用)。在另一个实施方案中，抗体是通过静脉内输注或注射施用。在另一个实施方案中，抗体通过肌肉内或皮下注射施用。
固体剂型的口服施用可以例如以离散单位呈现，例如硬胶囊或软胶囊、丸剂、扁囊剂、口含片或片剂，每个单位含有预定量的至少一种本公开的化合物。在另一个实施方案中，口服施用可以是散剂或颗粒剂形式。在另一个实施方案中，口服剂型是舌下剂型，例如口含片。在此类固体剂型中，上述任一式的化合物通常与一种或多种佐剂组合。这种胶囊或片剂可以含有控释制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂，或者可被制备成具有肠溶包衣。
在另一个实施方案中，口服施用可以是液体剂型。供口服施用的液体剂型包括例如药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)。此类组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。
在另一个实施方案中，本公开包含肠胃外剂型。
“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射，以及输注。可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术，使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制。
在另一个实施方案中，本公开包含局部用剂型。
“局部施用”包括例如透皮施用，例如通过透皮贴剂或离子电渗治疗装置、眼内施用或者鼻内或吸入施用。供局部施用的组合物还包括例如局部用凝胶、喷雾剂、软膏和乳膏。局部用制剂可包括增强活性成分透过皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物。当本公开的化合物是通过透皮装置施用时，施用将使用储库型和多孔膜型或固体基质种类的贴片来实现。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、爽身粉、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂，参见例如Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.,88:955-958,1999。
适于局部施用至眼睛的制剂包括例如滴眼剂，其中本公开的化合物被溶解或悬浮于合适的载体中。适于眼部或耳部施用的典型制剂可以是pH经过调节的等渗无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼部和耳部施用的其他制剂包括软膏、可生物降解(即，可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解(即，硅胶)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，如泡囊或脂质体。可以将聚合物与防腐剂(例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride))一起掺入，所述聚合物例如为交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)。此类制剂也可通过离子电渗疗法递送。
对于鼻内施用或通过吸入施用，本公开的化合物宜以溶液或悬浮液形式，通过患者挤压或泵送泵喷雾容器递送，或者以气雾剂喷雾形式，使用合适的推进剂从加压容器或雾化器递送。适于鼻内施用的制剂通常以干粉形式(单独、以混合物形式，例如与乳糖的干混料形式，或以混合组分颗粒形式，例如混有磷脂，例如磷脂酰胆碱)从干粉吸入器施用，或以气雾剂喷雾形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的喷雾器)或雾化器施用，其中使用或不使用合适的推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，散剂可以包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。
在另一个实施方案中，本公开包含直肠用剂型。这种直肠用剂型可以是例如栓剂形式。可可脂是传统的栓剂基质，但也可以根据需要使用各种替代品。
也可使用制药领域中已知的其他载体材料和施用方式。本公开的药物组合物可以通过任何众所周知的药学技术制备，例如有效的配制和施用程序。
以上关于有效配制和施用程序的考虑是本领域众所周知的，并在标准教科书中有所描述。药物制剂在以下文献中有论述，例如Hoove r,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.,1975；Liberman等人编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人编辑,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),American Pharma ceuticalAssociation,Washington,1999。
5.治疗方法
术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换使用，意思指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选是人。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、缓解或抑制本文所描述的疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可以在发展或观察到疾病的一种或多种体征或症状后施用(即，治疗性治疗)。在其他实施方案中，治疗可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用。例如，治疗可以在症状发作之前施用给易感个体(即，预防性治疗)(例如根据症状史和/或根据对病原体的暴露)。症状消退后也可继续治疗，例如以延迟或防止复发。
如本文所用，术语“预防(prevention)”(或“预防(prevent)”或“预防(preventing)”)是指排除、避免、消除、预先阻止、减少疾病、病症和/或疾患的发生，停止或阻碍其症状。预防包括对在用药时未表现出疾病、病症和/或疾患的症状的受试者用药。
术语“疾患”、“疾病”和“病症”可互换使用。
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administrati on)”是指将本文所公开的化合物或其组合物引入患者体内或身体表面的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、肿瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、透皮、直肠施用等。可以与本文所描述的剂和方法一起使用的施用技术见于例如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutic s,当前版；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(当前版),Mack Publishing Co.,Easton,Pa。
一般而言，本文教示的化合物的有效量取决于各种因素，例如给定的药物或化合物、药物制剂、施用途径、疾病或病症的类型、接受治疗的受试者或宿主的身份等，但仍然可以由本领域技术人员常规地确定。本领域的普通技术人员可以通过本领域已知的常规方法容易地确定本发明教示的化合物的有效量。
术语“治疗有效量”是指当施用于受试者时产生有益或期望结果(包括临床结果)的量，例如与对照相比，抑制、压制或减轻受试者所治疗疾患的症状的量。所需的确切量将因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定的抗癌剂、其施用方式、与其他疗法的组合治疗等。
本公开涉及式(I)化合物(包括其所有实施方案)，所述化合物可用于治疗和/或预防与HTT相关或受HTT调节的疾病和/或疾患，尤其是其中降低受试者的mHTT具有治疗益处，包括但不限于治疗和/或预防HD。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用作药剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于治疗人体或动物体的方法中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还提供一种治疗有需要受试者的HD的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(1)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；或(2)药学上可接受的组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者的HD的用途，所述治疗包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者的HD的药剂中的用途，所述治疗包括向所述受试者施用有效量的所述药剂。
6.治疗药盒
本发明的一个方面涉及用于便利且有效地实施根据本发明的方法或用途的药盒。一般来说，药包或药盒包含一个或多个容器，所述容器填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分。这种药盒特别适合递送片剂或胶囊等固体口服剂型。这种药盒优选包括多个单位剂量，并且还可以包括一张卡片，其剂量按照其预定用途的顺序排列。必要时，可以提供记忆辅助，例如呈数字、字母或其他标记形式，或附有日历插页，指定治疗计划中可以施用剂量的日期。所述容器可任选地附有由管制药物产品的制造、使用或销售的政府机构开具的某种形式的说明，所述说明反映被制造、使用或销售的机构批准供人施用。
以下代表性实施例含有重要的附加信息、例证和指导，这些可适用于本发明实践的各种实施方案及其等效方案。这些实施例旨在帮助说明本发明，而不意图，也不应将它们解释为限制本发明的范围。实际上，本领域技术人员通过审查本文件(包括以下实施例以及提到的本文所引用的科学和专利文献)将除了本文所示和描述的那些之外的本发明的各种修改以及其许多另外的实施方案显而易见。
所引用的参考文献的内容以引用的方式并入本文以帮助说明技术状态。
此外，出于本发明的目的，化学元素是根据CAS版本的元素周期表(Handbook ofChemistry and Physics，第75版，内封面)标识。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性在“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“Organic Chemistry,”Morrison&Boyd(第3版)中有描述，这两本书的全部内容均以引用的方式并入本文中。
7.制备
可以使用合成有机化学领域技术人员的公知常识，通过以下描述的一般和具体方法制备上任一式的化合物。这些公知常识可以在标准参考书中找到，例如ComprehensiveOrganic Chemistry,BaRTon和Ollis编辑,Elsevier；Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,Larock,John Wileyand Sons；以及Compendium of Organic Synthetic Methods,第I-XII卷(由Wiley-Interscience出版)。本文使用的起始物质是可商购的或者可以通过本领域已知的常规方法制备。
在制备上任一式的化合物时，需要注意的是，本文所描述的一些制备方法可能需要保护远端官能团(例如上述任一式中的伯胺、仲胺、羧基的前体)。对这种保护的需求将根据远端官能团的性质和制备方法的条件而有所不同。本领域技术人员很容易确定是否需要进行此类保护。此类保护/脱保护方法的使用也在本领域的技能范围内。有关保护基团及其使用的一般描述，请参阅Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991。
例如，某些化合物含有伯胺或羧酸官能团，如果不加以保护，这些官能团可能会干扰分子其他位点的反应。因此，这些官能团可用适当的保护基保护，保护基可在后续步骤中去除。适于保护胺和羧酸的保护基包括肽合成中常用的那些保护基(例如用于胺的N-叔丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)，以及用于羧酸的低碳数烷基或苯甲基酯)，这些保护基在所描述的反应条件下一般不发生化学反应，并且通常可以在不改变上述任一式的化合物中的其他官能团的情况下被去除。
下述方案旨在提供对用于制备本公开化合物的方法的一般描述。本公开的某些化合物可能含有单个或多个手性中心，其立体化学指定为(R)或(S)。对于本领域技术人员将显而易见的是，所有合成转化都可以按类似的方式进行，无论材料是对映体富集的还是外消旋的。此外，还可以使用本文和化学文献中描述的众所周知的方法，在序列中的任何所需点拆分成期望的光学活性材料。
实施例
第1节.一般方法和分析方法
a.一般方法
除非另有描述，否则根据下文提到的纯化方法之一的分析或纯化实施例的化合物。在使用制备型TLC/HPLC或硅胶色谱的情况下，本领域技术人员可以选择任何溶剂组合来纯化期望化合物。使用20-40μM(粒径)、250-400目或400-632目硅胶，使用Teledyne ISCOCombiflash RF或带有ELSD纯化系统的Grace Reveleris X2，或者使用加压氮气(约10-15psi)驱动溶剂通过柱(“快速色谱法”)来执行硅胶柱色谱法。其中使用SCX柱，洗脱剂条件是MeOH，随后是甲醇氨。当指出时，溶液和反应混合物通过在真空下旋转蒸发进行浓缩。
b.分析方法
分析型LCMS仪器规格：
配备QDa质谱仪和PDA(光电二极管阵列检测器)的Waters Acquity iClass UPLC
RxnQC/FrxQC/PurityQC分析LC/MS方法条件：
氢氧化铵(碱性pH)条件
方法1
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7um；部件编号186002350
改性剂：0.2％(v/v)浓度的氢氧化铵
方法：95％ H2O/5％ MeCN(初始条件)保持0.1分钟，线性梯度至5％H2O/95％MeCN，
3.25分钟，保持5％ H2O/95％ MeCN至3.5分钟。流动速率，0.8mL/min。
方法2
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×30mm,1.7um；部件编号186002349
改性剂：0.2％(v/v)浓度的氢氧化铵
方法：95％ H2O/5％ MeCN(初始条件)，线性梯度至5％ H2O/95％MeCN，
1.0分钟，保持5％ H2O/95％ MeCN至1.3分钟。流动速率，0.7mL/min。
三氟乙酸(酸性pH)条件
方法3
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7um；部件编号186002350
改性剂：0.1％(v/v)浓度的三氟乙酸
方法：95％ H2O/5％MeCN(初始条件)保持0.1分钟，线性梯度至5％H2O/95％MeCN，
3.25分钟，保持5％ H2O/95％ MeCN至3.5分钟。流动速率，0.8mL/min。
方法4
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7um；部件编号186002349
改性剂：0.1％(v/v)浓度的三氟乙酸
方法：95％ H2O/5％ MeCN(初始条件)，线性梯度至5％ H2O/95％MeCN，
1.0分钟，保持5％ H2O/95％ MeCN至1.3分钟。流动速率，0.7mL/min。
分析型LCMS仪器规格：
Agilent 1200系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD Alltech 3300和Agilent LC\MSDG6130A、G6120B质谱仪；Agilent Technologies1260Infinity LC/MSD系统，配备DAD\ELSDAlltech 3300和Agilent LC\MSD G6120B质谱仪；Agilent Technologies 1260InfinityII LC/MSD系统，配备DAD\ELSD G7102A1290Infinity II和Agilent LC\MSD G6120B质谱仪；Agilent 1260系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD和AgilentLC\MSD(G6120B)质谱仪；UHPLCAgilent 1290系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD和Agilent LC\MSD(G6125B)质谱仪。
RxnQC/FrxQC/PurityQC分析LC/MS方法条件：
甲酸(酸性pH)条件
方法5
注入量：0.5μl，柱温：60℃，UV扫描：207–223nM、246–262nM、272–288nM，AgilentPoroshell 120 SB-C18 4.6×30mm 2.7μm，配备UHPLC Guard Infinity Lab Poroshell120 SB-C18 4.6×5mm 2.7μm，流动相A：含0.1％FA的水，流动相B：含0.1％FA的乙腈
洗脱详情
时间(分钟) 流量(mL/min) ％A ％B
0.00 3.00 99 1
0.01 3.00 99 1
1.5 3.00 0 100
1.73 3.00 0 100
1.74 3.00 99 1
方法6
注入量：0.5μl；柱温：60℃；UV扫描：207–223nM、246–262nM、272–288nM
Agilent Poroshell 120 SB-C18 4.6×30mm 2.7μm，配备UHPLC Guard InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 4.6×5mm 2.7μm，流动相A：含0.1％FA的水，流动相B：含0.1％FA的乙腈
洗脱详情
时间(分钟) 流量(mL/min) ％A ％B
0.00 1.5 99 1
0.01 1.5 99 1
5.00 1.5 0 100
5.99 1.5 0 100
6.00 1.5 99 1
方法7
MS模式：MS：ESI+扫描范围100-1000道尔顿
PDA：190-370nm扫描范围
柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3um
改性剂：A相：水(4L)+TFA(1.5mL)，B相：乙腈(4L)+TFA(0.75mL)
方法：使用洗脱梯度10％-80％(溶剂B)，洗脱时间是1.35分钟，并在80％保持0.9分钟，流动速率是0.8ml/min。
方法8
描述：
流动相：在3.0分钟内从含5％ ACN(0.018％ TFA)的水(0.037％TFA)升至95％ACN，流动速率设置为1.0mL/min；然后在95％ ACN保持0.60分钟，流动速率从1.0mL/min设置为1.5mL/min；返回到含5％ ACN的水并保持0.40分钟。流动速率设置为1.5mL/min。
柱温度在50℃。
柱是Shim-pack Velox SP-C18 2.7μm 3.0*30mm。
方法9
描述：
流动相：在0.60分钟内从含5％ ACN(0.01875％TFA)的水(0.0375％TFA)升至95％ACN，流动速率设置为2.0mL/min；然后在95％ ACN保持0.18分钟，流动速率从2.0mL/min；返回到含5％ ACN的水并保持0.02分钟。流动速率设置为2.0mL/min。
柱温度在50℃。
柱是EVO C18 2.1×30mm 5um。
方法10
描述：
流动相：在3.20分钟内从含5％ ACN(0.01875％TFA)的水(0.0375％TFA)升至95％ACN，流动速率设置为1.5mL/min；然后在95％ ACN保持0.30分钟，流动速率从1.5mL/min；返回到含5％ ACN的水并保持0.30分钟。流动速率设置为2.0mL/min。柱温度在50℃。柱是EVO C18 4.6×50mm 5um。
制备型HPLC-MS条件：
LCMS仪器规格
配备QDa质谱仪和PDA(光电二极管阵列检测器)的Waters Autopurification
氢氧化铵(碱性pH)条件
流动速率：30mL/min
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters XSELECT CSH C18 PREP 19×100mm,5um；部件编号186005421
改性剂：0.2％(v/v)浓度的氢氧化铵
方法：A％H2O/B％MeCN(初始条件)保持0.5分钟，在8分钟时线性梯度至A％H2O/B％MeCN，在8.5分钟时升至5％ H2O/95％MeCN，保持5％ H2O/95％ MeCN，直至10分钟。
流动速率：50mL/min
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters XSELECT CSH C18 PREP 30×100mm,5um；部件编号186005425
改性剂：0.2％(v/v)浓度的氢氧化铵
方法：A％H2O/B％MeCN(初始条件)保持0.5分钟，在8分钟时线性梯度至A％H2O/B％MeCN，在8.5分钟时升至5％ H2O/95％MeCN，保持5％ H2O/95％ MeCN，直至10分钟。
流动速率，60mL/min
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters XSELECT CSH C18 PREP 30×50mm,5um；部件编号186005423
改性剂：0.2％(v/v)浓度的氢氧化铵
方法：A％H2O/B％MeCN(初始条件)保持0.5分钟，在8分钟时线性梯度至A％H2O/B％MeCN，在8.5分钟时升至5％ H2O/95％MeCN，保持5％ H2O/95％ MeCN，直至10分钟。
柱：Boston Prime C18 150×30mm×5um；条件：水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN；梯度(有机物％)：0-100％，针对每个实施例优化；流动速率(mL/min)25。
柱：YMC Actus Trial C18 20*100 5mkm柱；以H2O-MeOH-氨水0.1％梯度混合物作为流动相，针对每个实施例进行优化。
三氟乙酸(酸性pH)条件
流动速率，30mL/min
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters Sunfire OBD C18 PREP 19×100mm,5um；部件编号186002567
改性剂：0.1％(v/v)浓度的三氟乙酸
方法：A％H2O/B％MeCN(初始条件)保持0.5分钟，在8分钟时线性梯度至A％H2O/B％MeCN，在8.5分钟时升至5％ H2O/95％MeCN，保持5％ H2O/95％ MeCN，直至10分钟。
流动速率，50mL/min
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters Sunfire OBD C18 PREP 30×100mm,5um；部件编号186002572
改性剂：0.1％(v/v)浓度的三氟乙酸
方法：A％H2O/B％MeCN(初始条件)保持0.5分钟，在8分钟时线性梯度至A％H2O/B％MeCN，在8.5分钟时升至5％ H2O/95％MeCN，保持5％ H2O/95％ MeCN，直至10分钟。
流动速率，60mL/min
MS模式：MS：ESI+扫描范围165-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：Waters Sunfire OBD C18 PREP 30×50mm,5um；部件编号186002570
改性剂：0.1％(v/v)浓度的三氟乙酸
方法：A％H2O/B％MeCN(初始条件)保持0.5分钟，在8分钟时线性梯度至A％H2O/B％MeCN，在8.5分钟时升至5％ H2O/95％MeCN，保持5％ H2O/95％ MeCN，直至10分钟。
甲酸(FA，酸性pH)条件
柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5um；条件：水(FA)-ACN；梯度(有机物％)：针对每个实施例进行优化；流动速率(mL/min)25。
盐酸(HCl，酸性pH)条件
柱：Boston Green ODS150×30mm×5um；条件：水(HCl)-ACN；梯度(有机物％)：0-100％，针对每个实施例优化；流动速率(mL/min)25。
分析型SFC仪器规格
配备QDa质谱仪和PDA(光电二极管阵列检测器)的Waters Acquity UPC2 SFC
分析筛选条件
MS模式：MS：ESI+扫描范围100-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
柱：见下文
溶剂：Airgas Bone Dry Co2
共溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇，含0.1％二乙胺、0.1％二甲基乙醇胺，或中性
方法：等度条件；通常为60％ CO2：40％共溶剂或70％ CO2：30％共溶剂，流动速率是3.0mL/min。
制备型SFC仪器规格
配备QDa质谱仪、PDA(光电二极管阵列检测器)和2767收集床的Waters Prep100SFC
制备条件
方法：在CO2中的X％共溶剂，含Y％改性剂，等度条件。
流动速率：100mL/min
自动背压调节器：120巴
手动背压调节器：MeOH或EtOH，40psi；iPrOH，60psi
柱箱温度：40℃
MS模式：MS：ESI+扫描范围150-650道尔顿
PDA：200-400nm扫描范围
SFC柱，分析型：
AD-H：Daicel Chiralpak AD-H,4.6mm×250mm,5um，部件编号19325
AS-H：Daicel Chiralpak AS-H,4.6mm×250mm,5um，部件编号20325
OD-H：Daicel Chiralpak OD-H,4.6mm×250mm,5um，部件编号14325
OX-H：Daicel Chiralpak OX-H,4.6mm×250mm,5um，部件编号63325
IA：Daicel Chiralpak IA,4.6mm×250mm,5um，部件编号80325
IB：Daicel Chiralpak IB,4.6mm×250mm,5um，部件编号81325
IC：Daicel Chiralpak IC,4.6mm×250mm,5um，部件编号83325
IG：Daicel Chiralpak IG,4.6mm×250mm,5um，部件编号87325
Cell-2：Phenomenex Lux Cellulose-2,4.6mm×150mm,3um，部件编号00F-4456-E0
Cell-4：Phenomenex Lux Cellulose-4,4.6mm×150mm,3um，部件编号00F-4490-E0
SFC柱，制备型：
AD-H：Daicel Chiralpak AD-H,30mm×250mm,5um，部件编号19475
AS-H：Daicel Chiralpak AS-H,30mm×250mm,5um，部件编号20475
OD-H：Daicel Chiralpak OD-H,30mm×250mm,5um，部件编号14475
OX-H：Daicel Chiralpak OX-H,30mm×250mm,5um，部件编号63475
IA：Daicel Chiralpak IA,30mm×250mm,5um，部件编号80475
IB：Daicel Chiralpak IB,30mm×250mm,5um，部件编号81475
IC：Daicel Chiralpak IC,30mm×250mm,5um，部件编号83475
IG：Daicel Chiralpak IG,30mm×250mm,5um，部件编号87475
Cell-2：Phenomenex Lux Cellulose-2,30mm×250mm,5um，部件编号00G-4457-U0-AX
Cell-4：Phenomenex Lux Cellulose-4,30mm×250mm,5um，部件编号00G-4491-U0-AX
1H-NMR
1H核磁共振(NMR)谱图在所有情况下都与所提出的结构一致。1H NMR谱图记录于Bruker Avance III HD 500MHz、Bruker Avance III 500MHz、Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance III 400MHz、Varian-400 VNMRS、Varian Unityplus 400或Varian-400 MR上。特征化学位移(d)相对于四甲基硅烷(对于1H-NMR)以低场百万分率表示，使用主要峰命名的常规缩写：例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，两个双峰；dt，双三重峰；m，多重峰；br，宽峰。常见溶剂使用以下缩写：CDCl3，氘代氯仿；DMSO-d6，六氘代二甲基亚砜；MeOH-d4，氘代甲醇。在适当情况下，互变异构体可能会被记录在NMR数据中；并且一些可交换的质子可能不可见。
第2节.中间体的制备
中间体1
将5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(623.79mg，3.27mmol)和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.27mmol)于水(30mL)中的溶液在60℃下搅拌12小时。浓缩混合物以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(石油醚中的EtOAc，0-25％)纯化以得到呈浅黄色固体状的4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.26mmol，产率69％)。MS:m/z 297.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm:8.03(s,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),6.97(dd,J＝9.5,1.2Hz,1H),4.12-4.27(m,2H),2.79-2.97(m,3H),2.06(br d,J＝13.0Hz,2H),1.64(br dd,J＝12.3,2.8Hz,2H),1.43-1.46(m,9H)。
中间体2
向4-(6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，10.04mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.10g，20.09mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液中加入环戊基(二苯基)膦二氯甲烷二氯钯；铁(820.19mg，1.00mmol)和KOAc(2.96g，30.13mmol)，并在N2气氛下在100℃下搅拌48小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.12g，7.01mmol，产率69％)。MS:m/z 446.3[M+H]+
中间体3
向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(480mg，2.51mmol)和(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(480mg，2.51mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入K2CO3(694mg，5.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(367mg，0.50mmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40％至100％EtOAc：PE)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-吡啶-2-胺(446mg，1.73mmol，产率68％)。MS:m/z 258.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.59(s,1H),6.72(s,2H),2.56(s,3H),2.38(s,3H)。
中间体4
向7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑(3.18g，11.52mmol)于二噁烷(60mL)、水(20mL)中的溶液中加入5-溴-3-氟吡啶-2-胺(2g，10.47mmol)、磷酸三钾(4.45g，20.94mmol)和环戊基(二苯基)膦二氯化钯；铁(766.18mg，1.05mmol)。在N2气氛下，在100℃下将混合物搅拌12小时。浓缩混合物，接着加入水(50mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速硅胶色谱法(CH2Cl2:MeOH＝100/1至20/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-氟-5-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-胺(1.77g，6.78mmol，产率64.72％，纯度99％)。MS:m/z 261.0[M+H]+，1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.73-7.80(m,2H),7.35-7.39(m,1H),6.33(s,2H),4.20(s,3H)。
中间体5
在25℃下，向2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸(50mg，26umol)于亚硫酰氯(3mL)中的溶液中加入一滴DMF，并在78℃下搅拌1小时。然后，将混合物真空浓缩，接着将残余物溶解在THF(5mL)和乙腈(5mL)中并冷却至0℃。然后，将重氮甲基(三甲基)硅烷(2M，327uL)加入到溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在相同温度下加入HBr(64mg，785umol)并再搅拌1小时。然后，将混合物真空浓缩，得到呈无色油状的2-溴-1-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮(60mg，粗品)，并直接用于下一步。MS:m/z 269.9[M+2H]+
中间体6
步骤a：向6-溴-4-氟-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(14.08g，65mmol)于DMF(12mL)中的溶液中加入NaH(1.88g，78mmol，60％于油中)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后加入Mel(10.2g，71.7mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌12小时。在真空下浓缩所得混合物。使用硅胶柱色谱法(Hex:EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-溴-4-氟-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(3g，产率20％)。
步骤b：向6-溴-4-氟-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(3g，13mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(6.6g，26mmol)和乙酸钾(2.55g，26mmol)。使反应混合物脱气并用氩气回填，并加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(0.265g，0.32mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌10小时。使所得到的混合物在EtOAc与水之间分配，将有机层减压浓缩，并在硅胶柱上用洗脱液(Hex:EtOAc＝7:3)纯化，得到1.6g4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.29(d,J＝11.1Hz,1H),4.56(s,3H),1.33(s,12H)。M+＝277
中间体7
步骤a：将5-溴-3-氟吡啶-2-胺(28g，146.6mmol)溶解于甲苯(300mL)中，并加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(35mL，234.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。之后，蒸发溶剂，得到35g N'-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙脒，不经进一步纯化即用于下一步。
步骤b：将粗品N'-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙脒(35g，134.5mmol)溶解于MeOH(300mL)中，并加入羟胺盐酸盐(1.4g，161.5mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。之后，滤出固体，得到N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N'-羟基乙脒(15g，产率41％)。
步骤c：将N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N'-羟基乙脒(15g，60.5mmol)溶解于THF(200mL)中。将溶液冷却，并逐滴加入2,2,2-三氟乙酸酐(17.1mL，120.9mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。然后，真空蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM/水中并用NaHCO3中和至pH＝8-9。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到6-溴-8-氟-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(7g，产率50％)。
步骤d：将6-溴-8-氟-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(17)(7g，30.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.1g，32mmol)和乙酸钾(6g，60.8mmol)混合于二噁烷(50mL)中。将所得到的混合物抽真空并用氩气回填(三个循环)，然后在氩气气氛下加入Pd(dppf)2Cl2·DCM(0.53g，1.52mmol)。在氩气气氛下，在90℃下将反应混合物搅拌18小时，然后冷却，通过SiO2过滤，并减压浓缩。将固体溶解于MTBE中，搅拌30分钟并过滤，得到8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.5g，产率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.48(d,J＝10.3Hz,1H),2.54(s,3H),1.33(s,12H)。M+＝277
中间体8
步骤a：在0℃下，向5-溴-3-氟吡啶-2-胺(5g，26.2mmol)和吡啶(2.1g，26.2mmol，2.1mL)的混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(5g，26.2mmol)，在氮气氛围及100℃下将反应混合物搅拌12小时。浓缩混合物，然后加入水(300mL)，并用EtOAc(200mL×2)萃取且浓缩，得到呈灰白色固体状的N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(6.9g，19mmol)。MS:m/z347.0[M+2H]+
步骤b：向N-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-苯磺酰胺(20g，57.94mmol)和2-碘乙酰胺(10.72g，57.94mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入DIPEA (14.98g，115.88mmol，20.2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。浓缩混合物，并将粗物质通过二氧化硅柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1至6/1)纯化，得到呈白色固体状的2-[(2E)-5-溴-3-氟-2-(对甲苯磺酰基亚氨基)-1-吡啶基]乙酰胺(6.5g，产率28％)。
步骤c：在0℃下，向2-[(2E)-5-溴-3-氟-2-(对甲苯磺酰基亚氨基)-1-吡啶基]乙酰胺(6g，14.92mmol)于DCM(80mL)中的溶液中加入(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(18.80g，89.50mmol，12.4mL)，在N2气氛下在25℃下将反应混合物搅拌12小时。浓缩混合物，并将粗物质通过二氧化硅柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1至10/1纯化，得到呈灰白色固体状的N-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(3g，产率61％)。
步骤d：在20℃下，向N-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(3.2g，9.81mmol)于THF(30mL)和水(6mL)中的溶液中加入NaOH(1.18g，29.44mmol)。在N2气氛下，在60℃下将反应混合物搅拌12小时。浓缩混合物。将残余物用水(30mL)稀释并用DCM(60mL×3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体状的6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(2.0g，88％产率)。MS:m/z 229.8[M+H]+
中间体9
步骤a：在室温下，向2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(48g，290.6mmol)于乙腈(500mL)中的搅拌溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(52g，290.6mmol)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。在减压下蒸发乙腈。将残余物用水(500mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取产物。将合并的有机层用水(3×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到67g(产率95％)5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸甲酯。
步骤b：向2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(65g，266.3mmol)于AcOH(3000mL)中的搅拌溶液中加入亚硝酸钠(21g，306.2mmol)的水溶液。将所得混合物搅拌过夜。过滤出所形成的沉淀物。减压浓缩母液。将残余物用水(400mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(3×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到34g(产率50％)5-溴-2H-吲唑-7-甲酸甲酯。
步骤c：在0℃下，向5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(25g，98mmol)于DCM(300mL)中的搅拌溶液中分批加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(18.1g，122.5mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3天。用水(3×100mL)洗涤所得混合物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到19g(产率73％)5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸甲酯。
步骤d：向5-溴-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(10g，37.2mmol)于THF中的搅拌溶液中加入KOH(2.7g，48.3mmol)的水溶液。将反应混合物搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。将残余物用水稀释并用NaHSO4酸化至pH略呈酸性，过滤沉淀物，干燥，得到9g相应的酸，将其溶解于THF中，并分批加入1,1'-羰基二咪唑(8.6g，55.7mmol)。将所得到的混合物搅拌4小时。然后，使氨气鼓泡通过反应混合物，持续15分钟。将所得到的混合物真空浓缩。将固体残余物用水洗涤数次并干燥，得到8.4g 5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酰胺。
步骤e：向5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酰胺(8.4g，33mmol)和吡啶(13g，165.3mmol)于DCM(100mL)中的搅拌混合物中逐滴加入TFAA(10.4g，49.5mmol)。将所得到的混合物搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用DCM(100mL)稀释并用水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到7.7g(产率98％)5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲腈。
步骤f：将5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲腈(8)(7.8g，33mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.2g，36.3mmol)和乙酸钾(6.5g，66mmol)混合于二噁烷(80mL)中。将所得到的混合物抽真空并用氩气回填(三个循环)，然后在氩气气氛下加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.78g，3.3mmol)。在氩气气氛下，在90℃下将反应混合物搅拌15小时，然后冷却并过滤。用1,4-二噁烷(2×20mL)洗涤滤饼并丢弃。减压浓缩获得的混合物。将残余物溶解于MTBE中并经SiO2短垫过滤。在减压下蒸发MTBE。将残余物从MTBE/己烷中结晶，得到3.2g 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑-7-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.48(s,1H),7.91(s,1H),4.26(s,3H),1.32(s,12H)。
M+1＝283
中间体10
步骤a：在0℃下，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(50.0g，226.25mmol，226.25mL)于THF(700mL)中的搅拌溶液中加入肼(48.33g，1.51mol，48.33mL)。使所得混合物升温至25℃并在相同温度下搅拌16小时。在减压下去除溶剂。将残余固体溶解于DMSO(600mL)中，然后加入三乙胺(45.79g，452.49mmol，63.07mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将获得的混合物倒入水(1000mL)中并用EtOAc(700mL)萃取，分离有机相，经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到6-溴-4-氟-1H-吲唑。
步骤b：在20℃下，向6-溴-4-氟-1H-吲唑(40.0g，186.03mmol)于THF(700mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(31.31g，279.04mmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟，然后经30分钟加入碘甲烷(39.61g，279.04mmol，17.37mL,1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜。取一定量试样，根据1H NMR数据可知已获得完全转化。然后，将反应混合物倒入水(1000mL)中，用EtOAc(1000mL)萃取，将有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到56g黄色固体。将产物经FC(Interchim；330g SiO2，Hex/EtOAc，其中EtOAc是0～95％，流动速率＝120mL/min，Rf＝5CV)纯化，得到呈黄色固体状的6-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲唑(20.0g，产率44％)。
步骤c：将乙酸钾(4.28g，43.66mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.1g，24.01mmol)加入6-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲唑(5.0g，21.83mmol)于无水二噁烷(700mL)中的溶液中。用氩气使溶液脱气30分钟。然后，加入d(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.78g，2.18mmol)，并将所得溶液在回流下搅拌12小时。取一定量试样，根据1H NMR数据可知已获得完全转化。然后，将反应混合物蒸发至干，倒入水(350mL)中，并用EtOAc(450mL)萃取，将有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干。将产物通过FC(Interchim；120g SiO2，Hex/EtOAc，其中EtOAc是0～95％，流动速率＝120mL/min)，得到呈黄色固体状的4-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(1.02g，产率10％)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.78(s,1H),6.86(d,J＝10.9Hz,1H),4.20(s,3H),1.30(s,12H)。M+＝277
中间体11
步骤a：在氩气气氛下，在0℃下向先前制备的LiAlH4(0.68g，17.8mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中逐滴加入5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸甲酯的溶液(4g，14.9mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1.5小时，然后逐滴加入于THF中呈20％溶液形式的水(5mL)。将反应混合物过滤，减压浓缩母液，得到2.6g 5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲醇。
步骤b：向5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲醇(2.6g，10.8mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.7g，53.9mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2天。将反应混合物过滤；在真空中浓缩母液，得到2.2g 5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲醛。
步骤c：向5-溴-2-甲基-2H-吲唑-7-甲醛(2.2g，9.2mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中逐滴加入二乙氨基三氟化硫(DAST，5g，27.6mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用Na2CO3溶液淬灭。将有机层用水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，得到2.5g 5-溴-7-(二氟甲基)-2-甲基-2H-吲唑。
步骤d：将5-溴-7-(二氟甲基)-2-甲基-2H-吲唑(2.5g，9.6mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.67g，10.5mmol)和乙酸钾(1.88g，19.2mmol)混合于二噁烷(40mL)中。将所得到的混合物抽真空并用氩气回填(三个循环)，然后在氩气气氛下加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.25g，9.6mmol)。在氩气气氛下，在90℃下将反应混合物搅拌15小时，然后冷却并过滤。用1,4-二噁烷(2×20mL)洗涤滤饼并丢弃。减压浓缩获得的混合物。将残余物溶解于MTBE中并经SiO2短垫过滤。在减压下蒸发MTBE。将残余物从MTBE/己烷中结晶，得到1.17g 7-(二氟甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.32–6.98(m,2H),4.29(s,3H),1.38(s,12H)。M+＝227
中间体12
步骤a：向用冰浴冷却的5-溴-3-氟吡啶-2-胺(5g，26mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入(O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺)(6.2g，29mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌过夜。收集沉淀的固体并干燥，得到6.2g粗品所需化合物(产率58％)，所述化合物以原样继续使用。
步骤b：向前一步骤中获得的盐(6.2g，15mmol)和KOH(1.28g，23mmol)于甲醇(100mL)中溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，15mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。在减压下蒸发所得到的混合物，将残余物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发，获得3.8g 4-(6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(产率62％)，它以粗品形式使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),3.96(d,J＝13.1Hz,2H),3.11(tt,J＝11.6,4.0Hz,1H),2.96(bs,2H),2.01(dd,J＝13.7,3.7Hz,2H),1.73–1.58(m,2H),1.41(s,9H)。LCMS:1.47min,298.2[M–tBu]+
中间体13
步骤a：向6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg，229.78μmol，1.0eq.)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(70.02mg，275.73μmol，1.2eq.)于二噁烷(3mL，0.077M)中的溶液中加入环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(16.81mg，22.98μmol，0.1eq.)和KOAc(45.10mg，459.55μmol，2.0eq.)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌2小时。然后，过滤所述材料，浓缩滤液，并将浓缩物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS:m/z 365.1[M+3MeO-2F]+；RT:1.78min(方法10)
中间体14
向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(964mg，3.49mmol)和(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(1g，5.24mmol)于二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.41g，10.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(255mg，0.35mmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc:PE)纯化，得到呈白色蓬松固体状的3-氟-5-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-胺(312mg，1.2mmol，产率34％)。MS:m/z261.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.68(s,1H),8.16(s,1H),7.85-7.67(m,2H),7.48(d,J＝13.0Hz,1H),6.44(s,2H),2.36(s,3H)。
第3节.制备本公开化合物的合成方法
实施例1–化合物64
步骤a：将3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(455mg，1.64mmol，1.25eq.)和5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol，1.0eq.)溶解于水(6.5mL，0.2M)中，然后加热至80℃，保持16小时。然后，将溶液浓缩，随后干式装载到正相二氧化硅柱上，并通过0-100％EtOAc:庚烷(7分钟)，随后0-25％ MeOH:DCM(5分钟)进行纯化。将产物在1％ MeOH下洗脱。分离得到3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(227.5mg，产率24％)。MS:m/z 313.9[M+H]+。
步骤b：将3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(56.9mg，78.38μmol，1.0eq.)和7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑(29.40mg，94.06mmol，1.2eq.)溶解于水(1mL，0.078M)和二噁烷(1mL，0.078M)中，然后加入碳酸铯(51.08mg，156.7μmol，2eq.)和Pd(dppf)2Cl DCM加合物(6.40mg，7.84μmol，0.1eq.)。然后，用氮气使溶液脱气，随后加热至100℃，保持16小时。然后，浓缩溶液，随后将3-(8-氟-6-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯浓缩为脱保护粗品。MS:m/z 440.2[M+H]+
步骤c：将3-(8-氟-6-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(34.44mg，78.38μmol，1.0eq)溶解于DCM(1mL，0.078M)中，随后加入4M Hcl的二噁烷(196μL，10eq.)。然后，将溶液在40℃下搅拌16小时，随后浓缩并进行HPLC纯化(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)，得到得到5-(2-(氮杂环丁-3-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-氟-2-甲基-2H-吲唑(2.5mg，7.05％)。MS:m/z340.2[M+H]+；RT:0.99min(方法4)；NMR:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.21-4.34(m,9H)7.45-7.51(m,1H)7.70-7.75(m,1H)7.91-7.95(m,1H)7.98-8.02(m,1H)8.54-8.58(m,1H)8.88-8.91(m,1H)。
使用以上实施例1所描述的程序，通过替换步骤a中的适当溴酮起始物质、步骤b中的适当硼酸酯或酸等效物、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例2–化合物66
步骤a：向4-(2-溴乙酰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，230μmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液中加入3-氟-5-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)吡啶-2-胺(50mg，192μmol)和NaHCO3(32mg，384μmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EA ＝1/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，产率56％)。MS:m/z 466.6[M+H]+
步骤b：将4-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，107μmol)溶解于4M HCl的EtOAc溶液(20mL)中，并将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(Boston PrimeC18 150*30mm*5um；水NH3H2O+NH4HCO3)-ACN)纯化，得到2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-4-基)-8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.1mg，产率10％)。MS:m/z 366.2[M+H]+
步骤c：向2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-4-基)-8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(30mg，82.1μmol)于1,2-二氯乙烷(0.4mL)和EtOH(2mL)中的溶液中加入多聚甲醛(98.5mg，82.1μmol，112μL)和TEA(164μmol，23μL)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，164μmol)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时。过滤混合物并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(Boston PrimeC18 150*30mm*5um；水NH3H2O+NH4HCO3)-ACN)纯化，得到呈白色固体状的7-氟-5-[8-氟-2-(2-甲基-2-氮杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-吲唑(6.2mg，产率20％)。MS:m/z 380.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm＝8.59(d,J＝1.37Hz,1H),8.38(d,J＝2.59Hz,1H),7.89(d,J＝2.90Hz,1H),7.82(d,J＝1.22Hz,1H),7.52(dd,J＝12.05,1.37Hz,1H),7.37(dd,J＝12.66,1.37Hz,1H),4.26(s,3H),3.66(s,1H),3.27-3.14(m,2H),2.69(s,3H),2.28(s,2H),2.08-1.99(m,2H)。
使用以上实施例2所描述的程序，通过替换步骤a中的适当溴酮和氨基吡啶起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例3–化合物79
步骤a：向N-[1-(2-溴乙酰基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]氨基甲酸叔丁酯(92.3mg，288.2μmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液中加入3-氟-5-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)吡啶-2-胺(50mg，192.1μmol)和NaHCO3(48.4mg，576.39μmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将粗物质通过快速硅胶色谱法(Combi-Flash(PE/EA＝3/1至1/5)纯化。MS:m/z 482.1[M+H]+
步骤b：在0℃下，向N-[1-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，207.6μmol)于THF(5mL)中的溶液中加入NaH(16.6mg，415.3μmol，纯度60％)并搅拌0.5小时。然后，加入碘甲烷(415.3μmol，26μL)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，接着加入水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[1-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg)，以粗品形式用于下一步反应。MS:m/z496.1[M+H]+。
步骤c：在RT下，将N-[1-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg，60.54μmol)于TFA(1mL)和DCM(3mL)中的溶液搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(BostonPrime C18150*30mm*5um；水NH3H2O+NH4HCO3)-ACN)纯化，得到1-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-N-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺(2.7mg，11％)。MS:m/z 396.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm＝8.62(d,J＝1.31Hz,1H),8.37(d,J＝2.62Hz,1H),7.97(d,J＝2.98Hz,1H),7.82(d,J＝1.07Hz,1H),7.52(dd,J＝12.10,1.25Hz,1H),7.37(dd,J＝12.64,1.19Hz,1H),4.26(s,3H),3.80(s,2H),2.52(s,3H),2.41-2.33(m,2H),2.06-1.95(m,2H)。
使用以上实施例3所描述的程序，通过替换步骤a中的适当溴酮和氨基吡啶起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例4–化合物161和/或185
步骤a：在0℃下，向(1S,5R)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(600mg，2.64mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入(COCl)2(402.14mg，3.17mmol，268.10μL)和两滴DMF。将反应混合物在相同温度搅拌0.5小时，然后在真空中浓缩。将残余物再次溶解于THF(4mL)、DCM(4mL)和重氮甲基(三甲基)硅烷(2M，1.32mL)中，并将混合物在0℃下搅拌1小时，随后在0℃下加入HBr(1.60g，7.92mmol，纯度40％)。然后，在0℃下搅拌反应1小时。将溶液在真空中浓缩，得到呈黄色油状的(1S,5R)-6-(2-溴乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(600mg，粗品)，并直接用于下一步。
步骤b：向(1S,5R)-6-(2-溴乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，986.26μmol)和5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-吡啶-2-胺(100mg，388.70μmol)于t-BuOH(4mL)中的溶液中加入NaHCO3(165.71mg，1.97mmol，76.72μL)。在80℃下搅拌反应16小时。过滤并浓缩混合物，并将残余物通过制备型HPLC纯化。获得呈黄色油状的(1S,5R)-6-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(60mg，125.55μmol，产率12.7％，纯度96.8％)。MS:m/z 463.3[M+H]+。
步骤c：向(1S,5R)-6-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(20mg，43.24μmol)于EtOAc中的溶液中加入HCl的EtOAc溶液(0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化。获得呈白色固体状的6-[2-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，24.83μmol，产率57.4％)。MS:m/z 363.2[M+H]+；RT:1.948min(方法8)；1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm＝8.99(s,1H),8.47(s,0.5H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.80-7.70(m,1H),7.58(s,1H),3.60-3.50(m,4H),2.67(s,3H),2.49(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.15-2.10(m,1H)。
步骤d：向6-[2-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，82.78μmol)于EtOH(3mL)中的溶液中加入多聚甲醛(99.30mg，82.78umol，112.84μL)、TEA(25.13mg，248.34umol，34.61μL)和DCE(16.38mg，165.56μmol，13.11μL)。将混合物在25℃下搅拌20分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(35.09mg，165.56μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN，开始B 3，结束B 33；梯度时间(分钟)：12；100％ B保持时间(分钟)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈黄色固体状的6-[8-氟-2-[(1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.7mg，12.5μmol，产率15.1％)。MS:m/z 377.3[M+H]+；RT:0.628min(方法10)；1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm＝8.95(d,J＝0.8,1H),8.51(s,1H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.80-7.70(m,1H),7.56(s,1H),3.55-3.50(m,3H),3.20-3.10(m,2H),2.71(s,3H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.20-2.10(m,2H)。
使用以上实施例4所描述的程序，通过替换步骤a中的适当羧酸起始物质以及步骤b中的氨基吡啶中间体、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例5–化合物1
步骤a：在25℃下，在N2下，向4-[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.24mmol)、6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(224.31mg，1.24mmol)和K2CO3(512mg，3.71mmol)于二噁烷(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(90.3mg，123.5μmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速硅胶色谱法(从PE至EtOAc，0-100％)纯化，得到呈白色固体状的4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，产率47％)。MS:m/z 465.2[M+H]+
步骤b：在20℃下，向4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.129mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(6.53mmol，0.5mL)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。将混合物浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；条件：水(0.225％ FA)-ACN；开始B：0；结束B：20；梯度时间(分钟)：12；100％ B保持时间(分钟)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈灰白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶(43mg，产率91％)。MS:m/z 365.1[M+H]+；1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm＝9.28(s,1H),8.19-8.35(m,2H),7.98-8.11(m,2H),3.55(br d,J＝12.8Hz,2H),3.15-3.30(m,3H),2.71-2.87(m,3H),2.65(s,3H),2.29-2.41(m,2H),1.97-2.13(m,2H)。
使用以上实施例5所描述的程序，通过替换步骤a中的适当硼酸或酯等效物起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例6–化合物153和/或166
步骤a：将4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(885.3mg，1.93mmol，1.0eq.)溶解于二噁烷(11.11mL，0.174M)中，随后加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(736.64mg，2.90mmol，1.5eq.)和乙酸钾(379.59mg，3.87mmol，2eq.)。然后，用氮气吹扫溶液，随后加入Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(78.96mg，96.69μmol，0.05eq.)。然后，将溶液在60℃下搅拌4小时，随后使其升温至100℃并搅拌16小时。然后，在真空中浓缩溶液，随后将粗品注入正相中并通过0-25％MeOH:DCM纯化。产物在15％甲醇中经12分钟洗脱。将鉴定后的洗脱部分合并并浓缩，得到[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(796.8mg，1.82mmol，产率94％)。MS:m/z 308.0[M+H]+；RT:0.54min(方法4)。
步骤b：将6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(37.52mg，0.126mmol，1.1eq.)溶解于二噁烷(1.5mL，0.08M)和水(0.25mL，0.46M)中，随后加入[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(50mg，0.114mmol，1.0eq.)和碳酸钾(111.6mg，0.343mmol，3eq.)。然后，用氮气吹扫溶液，随后加入Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(11.1mg，17.14μmol，0.15eq.)。然后，将溶液在120℃下搅拌16小时，随后浓缩并按原样继续使用。获得4-(6-(8-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，假定定量产率(57.19mg，0.114mmol，产率72.3％)MS:m/z501.2[M+H]+RT:0.66min(方法4)。
步骤c：将4-(6-(8-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.19mg，0.114mmol，1.0eq.)溶解于DCM(3mL，0.04M)中，随后加入4M HCl的二噁烷溶液(285μL，1.14mmol，10.0eq.)。然后，将溶液在50℃下搅拌2小时，随后加入额外的4M HCl的二噁烷溶液等分试样(285μL，0.114mmol，1.0eq.)。将溶液在50℃下再搅拌16小时，随后浓缩，通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm,5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化。获得8-(二氟甲基)-6-(8-氟-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(5.4mg，产率9％)。MS:m/z 401.3[M+H]+；RT:0.93min(方法3)1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.86-1.95(m,2H)2.15-2.23(m,2H)2.41-2.49(m,3H)3.03-3.16(m,3H)3.37-3.42(m,2H)7.50-7.58(m,1H)7.80-7.86(m,1H)7.95-8.02(m,2H)8.26-8.30(m,1H)8.30-8.39(m,1H)8.57-8.66(m,1H)9.28-9.38(m,1H)。
步骤d：将8-(二氟甲基)-6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(17.32mg，38.93umol，1.0eq.)溶解于乙腈(203.31uL，0.2M)中,随后加入TEA (7.88mg，77.86umol，2.0eq.)。将溶液搅拌一分钟，随后加入多聚甲醛(46.70mg，38.93umol，1.0eq.)和乙酸(11.69mg，194.66umol，5.0eq.)。溶液立即冒烟并在RT下搅拌10分钟，随后加入氰基硼氢化钠(4.89mg，77.86umol，2.0eq.)。然后，将溶液搅拌30分钟，随后浓缩，然后重新放入DMSO中并过滤，然后将粗品注入反相并通过HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化。收集鉴定后的洗脱部分，合并且浓缩，得到透明膜。然后，将物质重新溶于极少量的ACN和水中，然后冻干，得到呈蓬松黄色粉末状的8-(二氟甲基)-6-[8-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，产率47.15％)，按原样登记。MS:m/z 415.2[M+H]+；RT:0.46min(方法4)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.00-2.13(m,2H)2.33-2.42(m,2H)2.55-2.58(m,3H)2.93-2.98(m,3H)3.15-3.26(m,3H)3.63-3.70(m,2H)7.19-7.48(m,1H)7.92-8.00(m,2H)8.07-8.11(m,1H)8.18-8.22(m,1H)9.18-9.21(m,1H)
使用以上实施例6所描述的程序，通过替换步骤b中的适当杂芳基卤化物起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例7–化合物4
将6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(29.85mg，67.13μmol，1.0eq.)溶解于DCM(370μL，0.2M)中，然后加入乙酸(4μL，67.13μmol，1eq.)，随后加入多聚甲醛(80.5mg，67.13μmol，1.0eq.)。然后，将溶液搅拌5分钟，随后加入氰基硼氢化钠(4.2mg，67.1μmol，1.0eq.)。然后，将溶液在RT下搅拌4小时，随后对其进行浓缩，然后重新溶于DMSO中，过滤，并进行HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化。获得呈黄色固体状的6-[8-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8.8mg，产率27％)。MS:m/z 365.3[M+H]+RT:0.70min(方法4)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-1.97(m,2H)2.23-2.29(m,2H)2.49(q,J＝1.65Hz,3H)2.82-2.88(m,3H)2.99-3.06(m,1H)3.08-3.18(m,2H)3.52-3.60(m,2H)7.73-7.76(m,1H)7.77-7.81(m,1H)7.98-8.01(m,1H)8.10-8.13(m,1H)8.14-8.18(m,1H)9.19-9.23(m,1H)
使用以上实施例7所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例8–化合物69
向6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，54.88μmol)于EtOH(1mL)和DCE(0.2mL)中的溶液中加入环丁酮(5.7mg，82.3μmol，6μL)和TEA (109.7μmol，15μL)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(23mg，109.7μmol)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150*30mm*5um；水NH3H2O+NH4HCO3)-ACN)纯化，得到呈白色固体状的6-[2-(1-环丁基-4-哌啶基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(14.5mg，产率63％)。MS:m/z419.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm＝8.99(s,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝2.59Hz,1H),7.78(d,J＝11.90Hz,1H),7.57(s,1H),3.02(d,J＝11.60Hz,2H),2.88-2.76(m,2H),2.67(s,3H),2.48(s,3H),2.21-2.08(m,4H),2.04-1.90(m,4H),1.82-1.72(m,4H)。
使用以上实施例8所描述的程序，通过替换步骤a中的适当胺和羰基起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例9–化合物46
将6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，82.32μmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(11.4mg，82.32μmol，8μL)和Cs2CO3(53.6mg，164μmol)于DMF(2mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物。将粗品通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150*30mm*5um，水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN作为流动相，从32％至62％，梯度时间(min)：10，流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的6-[8-氟-2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(14.7mg，产率42％)。MS:m/z 423.2[M+H]+；1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm＝9.01-8.95(m,1H),7.92(s,1H),7.85-7.72(m,2H),7.56(s,1H),3.62-3.54(m,2H),3.362(s,3H),3.17-3.06(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.69-2.62(m,5H),2.48(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.20-2.09(m,2H),1.91-1.74(m,2H)。
使用以上实施例9所描述的程序，通过替换步骤a中的适当烷基卤化物起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例10–化合物74
将6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg，164.6μmol)、乙酰乙酸酯(164.65μmol，16μL)和吡啶(164.65μmol，13μL)于DCM(2mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150*30mm*5um，水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN作为流动相，从30％至70％，梯度时间(min)：10，流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的1-[4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酮(25mg，产率37％)。MS:m/z 407.2[M+H]+；1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm＝9.00-8.99(d,J＝1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.87-7.76(m,2H),7.58-7.57(d,J＝10.8Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.67-2.66(d,J＝0.8Hz,3H),2.48(s,3H),2.22-2.1(m,5H),1.83-1.63(m,2H)。
实施例11–化合物120
将6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，52.14μmol，1.0eq.)溶解于DCM(260μL，0.2M)中，随后加入TEA (15.8mg，156.4μmol，3.0eq.)。然后，缓慢加入丙酰丙酸酯(7.5mg，57.3μmol，1.1eq.)，并将溶液在RT下搅拌16小时，随后浓缩，溶于DMSO中，过滤，随后进行HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化。得到呈白色粉末状的1-[4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(7.2mg，产率26％)。MS:m/z 421.3[M+H]+；RT:0.96min(方法3)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m,3H)1.47-1.55(m,1H)1.60-1.68(m,1H)1.99-2.07(m,2H)2.33-2.39(m,2H)2.44-2.47(m,3H)2.62-2.66(m,3H)2.70-2.77(m,1H)3.01-3.07(m,1H)3.14-3.19(m,1H)3.92-3.97(m,1H)4.44-4.50(m,1H)7.75-7.79(m,1H)7.80-7.85(m,1H)7.95-7.98(m,1H)8.16-8.19(m,1H)9.20-9.22(m,1H)。
使用以上实施例11所描述的程序，通过替换步骤a中的适当酰氯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例12–化合物113
向6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg，137μmol)于MeOH(1mL)中溶液中加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(36mg，206μmol，41μL)、TEA (137μmol，19μL)和氰基硼氢化钠(14mg，220μmol)，并将混合物在25℃下搅拌20分钟。然后，加入乙酸(412μmol，24μL)，并将混合物在60℃下搅拌16小时。过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPCL(柱：BostonGreen ODS150×30mm×5um；条件：水(HCl)-ACN；梯度(有机物％)：0-100％，针对每个实施例优化；流动速率(mL/min)25)纯化，得到呈白色固体状的6-[2-(1-环丙基-4-哌啶基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(13mg，23％)。MS:m/z405.1[M+H]+；RT:1.31min。
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例13–化合物129
步骤a：在N2下，在90℃下将6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1g，3.48mmol)、7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲唑(1.20g，3.83mmol，盐酸盐)、Pd(dppf)Cl2 DCM(284.46mg，348.3μmol)、碳酸二铯(3.40g，10.45mmol)于二噁烷(9.3mL)和水(2.3mL)中的混合物搅拌4小时。冷却至RT后，将混合物经硅藻土和MgSO4过滤(DCM/EtOAc洗脱剂)，浓缩并通过硅胶色谱(24g，0-100％的3:1EtOAc:EtOH于庚烷中，10分钟)纯化，得到8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(250mg，产率20％)。MS:m/z 357.1[M+H]+
步骤b：将8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(250mg，701.6μmol)和氢氧化锂水合物(58.88mg，1.40mmol)于甲醇(467μL)、THF(3.4mL)和水(841μL)中的混合物在RT下搅拌4小时，在搅拌下，在RT用4N HCl的二噁烷溶液中和，减压浓缩，并在高真空下干燥，获得8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸，以粗品形式用于下一步反应(假定产率为100％)。MS:m/z 329.0[M+H]+
步骤c：在0℃下，依次将T3P(274.1μmol，163μL，在乙酸乙酯中纯度为50％)和NEt3(365.55μmol，51μL)加入8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(30mg，91μmol)和N,1-二甲基哌啶-4-胺(23.4mg，182.7μmol)于THF(1.1mL)中的溶液中。然后，除去冰浴并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，进行HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化，得到8-氟-6-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3.8mg，产率7％)。MS:m/z 349.2[M+H]+；RT:0.50min(方法4)
使用以上实施例17所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例14–化合物355和362
步骤a：向4-(对甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.36g，3.83mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.59g，11.49mmol)和5-溴-7-氟-2H-吲唑(823mg，3.83mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。然后，将反应混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。将粗品通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到产物。获得呈黄色油状的化合物4-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(492mg，1.24mmol，产率32.26％)。MS:m/z342.0[M+H]+；RT:0.52min(方法3)
步骤b：在25℃下，向4-(5-溴-7-氟-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，12.6mmol)于二噁烷(120mL)中的混合物中加入双(频哪醇合)二硼(3.83g，15.1mmol)、KOAc(2.46g，25.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(459.3mg，627.7umol)。在氮气气氛下，在120℃下将混合物搅拌16小时。浓缩混合物，接着加入水(150mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后，将粗物质通过快速色谱法(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到呈白色固体状的4-(7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.85g，10.9mmol，产率87％)。MS:m/z446.3[M+H]+；RT:0.748min(方法3)
步骤c：向4-[7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，112umol)于二噁烷/H2O(5mL)中的溶液中加入5-氯-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(20mg，112.28umol)、K2CO3(46mg，336.8umol)和PdCl2(dppf)(8mg，11.23umol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝5/1至1/3)纯化，得到产物。获得呈黄色固体状的4-[5-(2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-7-氟-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，59.22umol)。MS:m/z465.3[M+H]+；RT:0.468min(方法3)
步骤d：将4-[5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(78mg，168umol)溶解于MeOH(4mL)中，并用4N HCl的二噁烷溶液(292uL)处理，并在室温下搅拌24小时。将反应物浓缩并将其以粗品形式用于下一步。MS:m/z 365.1[M+H]+；RT:0.45min(方法4)
步骤e：将6-(7-氟-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg，109.8umol)与多聚甲醛(131mg，109umol，149uL)、乙酸(66mg，1.1mmol，63uL)、氰基硼氢化钠(21mg，329umol)一起溶解于THF(1mL)中并在70℃下搅拌过夜。将所得物用水稀释，用EtOAc萃取并经硫酸钠干燥，通过FCC，使用0-100％ EtOAc-庚烷梯度纯化，得到标题化合物(41.5mg，36umol)。MS:m/z 379.1[M+H]+；RT:1.63min(方法3)
使用以上实施例17所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例15–化合物135
步骤a：将6-溴-4-氟-2H-吲唑(1g，4.65mmol)溶解于DMF(10mL)中。加入碳酸钾(6.4g，46.5mmol)、4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.45g，4.65mmol)，并加热至100℃过夜。将所得物用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，并将粗品通过二氧化硅柱色谱法，使用0-100％EtOAc-庚烷梯度纯化，得到4-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，产率3％)MS:m/z 341.8[M-tBu+H]+
步骤b：将4-(6-溴-4-氟-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，75μmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(21mg，75μmol)、PdCl2(dippf)(45mg，7.5μmol)和Cs2CO3(49mg，151μmol)于二噁烷(3mL)和水(847μL)中的混合物用N2脱气，然后在微波中在100℃下加热1小时。将所得物用水和EtOAc稀释，分离各相并浓缩，得到4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以粗品形式使用(假定产率为100％)。MS:m/z 465.1[M+H]+
步骤c：将4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，75μmol)溶解于DCM(1mL)中，并用TFA (0.5mL)处理，并在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩并通过反相HPLC，使用Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 30×100mm和5-65％ ACN-水梯度，使用TFA改性剂纯化(2.8mg，产率10％)。MS:m/z 365.1[M+H]+；RT 1.01min(方法3)
实施例16–化合物139和/或376
步骤a：将6-溴-4-氟-2H-苯并三唑(500mg，2.31mmol，1.0eq.)溶解于四氢呋喃(11.57mL，0.2M)中，随后加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(465.86，2.31mmol，1.0eq.)和三苯基膦(607.11mg，2.31mmol，1.0eq.)。然后，缓慢加入DIAD(468mg，456μL，2.31mmol，1.0eq)，并将溶液在RT下搅拌16小时，随后浓缩并直接注入正相二氧化硅柱上，使用0-100％ EtOAc:庚烷经7分钟进行纯化。产物在70％ EtOAc下洗脱。收集鉴定后的洗脱部分，浓缩，得到4-(6-溴-4-氟-苯并三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(488.5mg，1.14mmol，产率49％)，将其原样继续使用。MS:m/z 344.9[M+H]+；RT 1.05min(方法4)。
步骤b：将4-(6-溴-4-氟-苯并三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，232.93μmol，1.0eq.)溶解于水(376μL，0.186M)和二噁烷(877μL，0.186M)中，随后加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(76.35mg，279.52μmol，1.2eq.)和碳酸铯(303.6mg，931.7μmol，4.0eq.)。然后，将溶液用氮气脱气，随后加入Pd(dppf)2Cl2 DCM加合物(15mg，18.4μmol，0.1eq)，并将溶液加热至90℃，保持6小时，随后浓缩并干燥，并以干燥形式装载到正相上，并通过0-25％ MeOH:DCM经12分钟纯化。产物在10％MeOH下洗脱。收集鉴定后的洗脱部分，合并且浓缩，然后按原样继续使用(111.3mg，231.9μmol，产率99％)。MS:m/z 466.2[M+H]+；RT 0.74min(方法4)。
步骤c：将4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(111.3mg，231.9μmol，1.0eq.)溶解于DCM(1.16mL，0.2M)中，随后加入4MHCl的二噁烷溶液(579.7μL，2.32mmol，10eq.)，并将溶液加热至40℃，保持1小时。形成沉淀物，加入几毫升乙醚后，沉淀进一步加剧。将产物滤出，用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色粉末状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2-(哌啶-4-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(87.1mg，216.7μmol，产率93％)。MS:m/z 366.2[M+H]+；RT:0.44min(方法4)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.54-2.66(m,4H)2.66-2.67(m,3H)2.79-2.83(m,3H)3.34-3.42(m,2H)3.60-3.67(m,2H)5.32-5.40(m,1H)7.98-8.04(m,1H)8.34-8.40(m,2H)8.59-8.62(m,1H)
步骤d：
将6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2-(4-哌啶基)苯并三唑(10mg，27.37umol，1.0eq.)溶解于乙腈(136.83uL，0.2M)中，随后加入乙醛(3.62mg，82.10umol，3.0eq.)和乙酸(8.22mg，136.83umol，5.0eq.)。然后，将溶液搅拌5分钟，随后加入氰基硼氢化钠(3.44mg，54.73μmol，2.0eq.)。然后，将溶液搅拌15分钟，随后浓缩，然后重新溶于DMSO、水和甲醇中，随后通过HPLC纯化法(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)进行纯化。收集鉴定后的洗脱部分，合并且浓缩，得到呈白色粉末状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-4-氟-苯并三唑(3.9mg，产率28.08％，纯度100％)，按原样登记。MS:m/z 394.1[M+H]+；RT:2.33min(方法1)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.30(m,3H)2.41-2.43(m,3H)2.43-2.49(m,2H)2.62-2.65(m,3H)3.08-3.18(m,2H)3.19-3.29(m,4H)3.70-3.76(m,2H)5.26-5.35(m,1H)7.82-7.93(m,1H)7.96-8.04(m,1H)8.06-8.13(m,1H)8.56-8.60(m,1H)9.43-9.55(m,1H)
使用以上实施例17所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例17–化合物140
步骤a：向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(10g，43.62mmol)于DMF(75mL)和吡啶(75mL)中的溶液中加入CDI(7.78g，47.9mm ol)。将混合物在60℃下搅拌4小时。加入5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(8.94g，43.62mmol)并将整个混合物在30℃下搅拌12小时。减压浓缩混合物。然后，加入AcOH(350mL)，并将整个混合物在100℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，随后加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)。用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。过滤混合物，并将滤液通过制备型HPLC(柱YMC-TriaRT Prep C18 150*40mm*7um；条件：水(NH3H2O+NH4HCO3)-CAN，开始B：36，结束B：76，梯度时间(mi n)9；流动速率(ml/min)：60)纯化，随后冻干，得到呈黄色固体状的4-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.12g，产率17％)。MS:m/z 400.1[M+H]+。
步骤b：将4-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.10mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(41mg，0.15mmol)、XPhos Pd G3(8.5mg，0.01mmol)和K3PO4(64mg，0.3mmol)于二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将反应溶液用盐水洗涤并用EtOAc(2mL，2次)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到4-(5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化即用于下一步(假定产率为100％)。MS:m/z 465.2[M+H]+。
步骤c：向4-(5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.4mg，0.1mmol)于六氟异丙醇(1mL)中的混合物中加入TFA(23μL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用10mL DCM稀释并转移到含有25mL饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分离各层，并且再用DCM萃取水层2次。将合并的有机物经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSHPrep C18 5um OBD 30×100mm和5-65％梯度的ACN-水，0.1％TFA改性剂)纯化，得到6-(7-氟-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4mg，11％)。MS:m/z 365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.83-1.98(m,2H),2.10(br d,J＝12.01Hz,2H),2.48(s,3H),2.66(s,3H),2.80(br t,J＝11.76Hz,2H),3.06-3.25(m,3H),7.58(s,1H),7.67(d,J＝12.01Hz,1H),7.89(s,1H),7.96(s,1H)
使用以上实施例17所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯或酸等效物、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例18–化合物131和133
步骤a：在20℃下，向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(0.5g，2.6mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(809mg，2.62mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入K2CO3(723mg，5.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(192mg，262μmol)。在N2下，在90℃下将混合物搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，将残余物通过二氧化硅柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1至0/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g，2.51mmol，产率95％)。MS:m/z 294.2[M+H]+
步骤b：在N2下，在20℃下向4-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，341umol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(36mg，34μmol，纯度10％)。在15psi的H2下，在25℃下将混合物搅拌2小时。将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到呈黄色固体状的4-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，产率48％)。MS:m/z 296.0[M+H]+
步骤c：在25℃下，向2-溴-1-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙酮(150mg，559umol)、4-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，338μmol)和NaHCO3(57mg，677μmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，得到粗产物。将粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ PE至EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，产率63％)。MS:m/z 465.7[M+H]+
步骤d：在25℃下，向4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，215μmol)于4M HCL的二噁烷溶液(20mL)中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物，得到粗产物。将粗品通过制备型HPLC(C18-1150*30mm*5um，水(NH4HCO3)-ACN作为流动相，从23％至53％，梯度时间(min)：15，流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的6-(8-氟-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，产率37％)。MS:m/z 365.1[M+H]+；RT 0.64min(方法7)
步骤e：将6-[8-氟-6-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，27.44μmol)、多聚甲醛(66mg，54μmol，75μL)和三乙胺(8μL，55μmol)于1,2-二氯乙烷(5μL，55μmol)和EtOH(5mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，55μmol)并搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150*30mm*5um，水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN作为流动相，从31％至61％，梯度时间(min)：10，流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的6-[8-氟-6-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(6mg，产率57％)。MS:m/z 379.1[M+H]+；RT 1.73min(方法7)
使用以上实施例19所描述的程序，通过替换步骤a中的适当硼酸酯起始物质、步骤e中的醛、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例19–化合物127
步骤a：在0℃下，向5-溴-3-氟吡啶-2-胺(5g，26.2mmol)和吡啶(2.1g，26.2mmol，2mL)的混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(5g，26.2mmol)，在N2气氛下，在100℃下将反应混合物搅拌12小时。浓缩混合物，然后用水(300mL)稀释，用EtOAc萃取并浓缩，得到呈灰白色固体状的N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(6.9g，20mmol，产率76％)。MS:m/z345[M+H]+；RT 0.78min(方法7)。
步骤b：向4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，319μmol)和N-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-苯磺酰胺(100mg，290μmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入NaHCO3(50mg，594μmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN，开始B 65，结束B 95；梯度时间(min)：12；100％B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈黄色固体状的4-[2-[(2E)-5-溴-3-氟-2-(对甲苯基磺酰基亚氨基)-1-吡啶基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，产率30％)。MS:m/z 571[M+H]+；RT 0.692min(方法7)。
步骤c：向4-[2-[(2E)-5-溴-3-氟-2-(对甲苯基磺酰基亚氨基)-1-吡啶基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，61μmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFAA(3g，14mmol，2mL)，并将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN，开始B 49，结束B 59；梯度时间(分钟)：12；100％ B保持时间(分钟)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的1-[4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(20mg，产率83％)。
步骤d：在N2下，向1-[4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(20mg，50μmol)于二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(14mg，51μmol)、K2CO3(21mg，152μmol)和Pd(dppf)Cl2(4mg，5μmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。浓缩混合物，接着加入水(50mL)。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：BostonPrime C18150*30mm*5um；条件：水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN，开始B 44，结束B 74；梯度时间(min)：10；100％ B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，获得6-(8-氟-2-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8mg，产率44％)。MS:m/z 366.0[M+H]+；RT 1.2min(方法7)。
实施例20–化合物150
步骤a：在N2下，在90℃下将4-(6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，150.3μmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(53.4mg，195.36μmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM(12.27mg，15.03μmol)、碳酸二铯(146.8mg，450.8μmol)于二噁烷(1.2mL)和水(300μL)中的混合物搅拌4小时。将混合物经硅藻土/MgSO4过滤(DCM/EtOAc洗脱液)，浓缩，并将粗品用于下一步反应(假定产率为100％)。MS:m/z 466.3[M+H]+
步骤b：将4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，150.37μmol)和HCl(4M于二噁烷中，300μL)于DCM(3.0mL)中的混合物在RT下搅拌3小时。将混合物浓缩，然后通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化，得到6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-2-(4-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16.4mg，产率为23％)。MS:m/z366.2[M+H]+；RT:0.38min(方法4)
使用以上实施例20所描述的程序，通过替换步骤a中的适当硼酸酯、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例21–化合物294和/或264
步骤a：在N2下，向6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(200mg，869μmol)于二噁烷(20mL)和水(1mL)中的溶液中加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(237mg，869μmol)、Pd(dppf)Cl2(64mg，87μmol)和K2CO3(360mg，2.61mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩混合物，接着加入水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Combi-Flash(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈棕色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(200mg，674.99μmol，产率77.64％)。MS:m/z 297.2[M+H]+；RT:0.1237min(方法10)
步骤b：向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(400mg，1.35mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(326mg，1.62mmol)和EDCI(388mg，2mmol)，并将混合物在90℃下搅拌1小时。然后，浓缩混合物，并加入水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过Combi-Flash(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，521umol，产率39％)。MS:m/z 480.3[M+H]+；RT:0.798min(方法4)
步骤c：向3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，104umol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈白色固体状的N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(22mg，57umol，产率55％)。MS:m/z 380.0[M+H]+；RT:0.777min(方法7)
步骤d：向N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(30mg，79umol)和环丁酮(17mg，237umol，18uL)于DCE/EtOH(4mL)中，并在20℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，237umol)，并在20℃下搅拌12小时。将反应物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的1-环丁基-N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(4.6mg，10umol，产率13％，纯度97％)。MS:m/z 434.1[M+H]+；RT:1.23min(方法8)；1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm＝9.05(s,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝12.4Hz,1H),7.60(s,1H),3.73-3.68(m,2H),3.56-3.48(m,3H),2.68(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.49(s,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H)。
使用以上实施例21所描述的程序，通过替换步骤a中的适当硼酸酯、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例22–化合物126
步骤a：将4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，251μmol)溶解于DCM(2.5mL)中，加入NCS(34mg，251μmol)，并将其在室温下搅拌30分钟。将所得物通过硅胶快速色谱法，使用0-100％ EtOAc/庚烷梯度洗脱进行纯化，得到4-(6-溴-3-氯-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67mg，61％产率)MS:m/z 432[M+H]+。
步骤b：将4-(6-溴-3-氯-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(39.5mg，91.24μmol)与2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(26.0mg，100.4μmol)、碳酸铯(59.5mg，182.4μmol)和二叔丁基(环戊基)膦；二氯钯；铁(5.9mg，9.12μmol)一起溶解于二噁烷(1.5mL)和水(0.8mL)中。将混合物用N2脱气并在微波中加热至90℃，保持2小时。将所得到的混合物冷却至室温并通过硅胶快速色谱法，使用0-100％EtOAc/庚烷梯度进行纯化。MS:m/z 485[M+H]+。
步骤c：将4-[3-氯-8-氟-6-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.6mg，12μmol)溶解于DCM(1mL)中，并加入HCl(4M于二噁烷中，57μL)，并在室温下搅拌1小时。将所得到的混合物浓缩至干，得到6-[3-氯-8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(4mg，产率90％)。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.00-2.18(m,4H)2.57(s,3H)3.06-3.16(m,3H)3.25-3.32(m,1H)3.43-3.52(m,4H)7.92(br d,J＝11.60Hz,1H)8.32(s,1H)8.36-8.47(m,2H)8.87-8.93(m,1H)MS:m/z385[M+H]+。
实施例23–化合物154和456
步骤a：将2-氨基-5-溴-3-氟-苯酚(360mg，1.75mmol)和1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(400.6mg，1.75mmol)于PPA(3mL)中的混合物在160℃下搅拌0.5小时。这不经进一步纯化即以原样直接用于下一步。
[M+2+H]＝301.0
步骤b：将6-溴-4-氟-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噁唑(400mg，1.34mmol)和TEA(1.34mmol，186μL)、叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(291.8mg，1.34mmol，307.2μL)于THF(15mL)和水(40mL)中的溶液在0℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物，接着加入水(50mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至3/1，TLC:PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-(6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(366mg，产率68％)。[M-tBu+2+H]＝344.8
步骤c：向4-(6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，125.2umol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(34.2mg，125.2μmol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(9.16mg，12.52μmol)和K2CO3(34.6mg，250.4μmol)。将混合物用N2脱气3次，并在80℃下将其搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(NH3.H2O改性剂)纯化，得到呈白色固体状的4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，产率51％)。[M+H]＝466.3
步骤d：向4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，42.9μmol)于1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1mL)中的溶液中加入TFA(14.70mg，128.8μmol，9.87μL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用CH3CN(2mL)稀释，并将其通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN，开始B 42，结束B 72；梯度时间(min)：12；100％B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噁唑(11.2mg，产率71％)。[M+H]＝366.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.88(m,1H),7.66(s,1H),3.80-3.75(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.69(s,3H),2.51(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.20-2.10(m,2H)。
使用以上实施例23所描述的程序，通过替换步骤c中的适当硼酸酯、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例25–化合物439
步骤a：在25℃下，向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-2-(4-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg，82umol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(11mg，82umol，8uL)和Cs2CO3(54mg，164umol)于DMF(3mL)中的溶液，在90℃下搅拌混合物1小时。在真空中浓缩混合物，得到粗产物。将粗品通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150*30mm*5um，水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN作为流动相，从29％到59％，梯度时间(min)：10，流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9.3mg，21.96umol，产率26.75％，纯度100％)。MS:m/z 424.2[M+H]+；RT:1.612min(方法10)
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例26–化合物443和453
步骤a：在25℃下，向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(2g，10mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(2.1g，10mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。过滤混合物以除去溶剂，得到呈黄色固体状的5-溴-3-氟-吡啶-1-鎓-1,2-二胺(3g，粗品)。然后，将5-溴-3-氟-吡啶-1-鎓-1,2-二胺(3g，粗品)溶解于DMSO(6mL)中储存。MS:m/z 206.0[M+H]+；RT:0.463min(方法10)
步骤b：向5-溴-3-氟-吡啶-1,2-二胺(98mg，473umol，1.5mL)和(1S,5R)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，473umol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入KOH(2M，355uL)，将混合物在25℃下搅拌1小时，然后使反应混合物在EtOAc(30mL)与水(5mL)之间分配。淬灭反应后，将反应混合物倒入分液漏斗中，并进行分离。然后，将混合物溶解于MeOH中并过滤，通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；流动相：40％至80％的水(FA)-ACN)纯化，得到呈白色固体状的(1S,5R)-6-(6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(97mg，243umol，产率51％)。MS:m/z 397.1[M+H]+；RT:1.147min(方法7)
步骤c：向(1S,5R)-6-(6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(40mg，100umol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(33mg，120umol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.5mg，2umol)和K2CO3(28mg，201umol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(40％至100％ EtOAc:PE)，得到呈黄色固体状的(1S,5R)-6-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(30mg，64umol，产率64％)。MS:m/z464.2[M+H]+；RT:1.999min(方法10)
步骤d：向(1R,5S)-6-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(15mg，32umol)于六氟异丙醇(4mL)中的溶液中加入TFA(18mg，161umol，12uL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将溶液在水浴上减压蒸发，然后将混合物溶解于MeOH中并过滤，通过制备型HPLC(柱：BostonGreen ODS150*30mm*5um；流动相：0％至15％的水(FA)-ACN)纯化，得到呈白色固体状的2-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10mg，28umol，产率86％)。MS:m/z 364.1[M+H]+；RT:1.213min(方法10)
步骤e：向2-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16mg，43μmol)和多聚甲醛(51mg，43μmol，58μL)于MeOH(2mL)中的溶液中加入乙酸(13mg，215μmol，12μL)，并将混合物在25℃下搅拌20分钟。加入氰基硼氢化钠(8mg，129μmol)并将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-2-[(1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9mg，25μmol，产率57％)。MS:m/z 378.2[M+H]+；RT:1.233min(方法10)
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例27–化合物539
步骤a：向(1S,5R)-6-(2-溴乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(276mg，3.29mmol，127uL)和5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-胺(333mg，1.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.45)纯化，得到产物。获得呈黄色固体状的化合物(1S,5R)-6-(6-溴-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(323mg，791umol，产率48％)。MS:m/z 408.0[M+H]+；RT:0.375min(方法9)
步骤b：向(1S,5R)-6-(6-溴-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，171umol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(47mg，171umol)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(71mg，514umol)和Pd(dppf)Cl2(13mg，17umol)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化法(中性条件)进行纯化。获得呈白色固体状的化合物(1S,5R)-6-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(30mg，62umol，产率36％)。MS:m/z 475.3[M+H]+；RT:0.283min(方法9)
步骤c：将(1S,5R)-6-[6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(12mg，23umol)于HCl/EtOAc(2mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌8小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。获得呈白色固体状的化合物6-[2-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8mg，19.5umol，产率82％)。MS:m/z 411.1[M+H]+；RT:0.241min(方法9)
步骤d：向6-[2-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，53umol)和多聚甲醛(64mg，53umol，73uL)于DCE/EtOH(6mL)中的搅拌溶液中加入TEA(16mg，160umol，23uL)并在20℃下搅拌15分钟。加入后，向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(23mg，107umol)并在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化法(中性条件)进行纯化。获得呈黄色固体状的化合物6-[8-甲氧基-2-[(1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8mg，20umol，产率37％)。MS:m/z 389.1[M+H]+；RT:0.183min(方法9)
使用以上实施例1所描述的程序，通过替换步骤a中的适当溴酮起始物质、步骤b中的适当硼酸酯或酸等效物、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例28–化合物537
步骤a：将4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400.33mg，1.31mmol，1.25eq.)和5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(250mg，1.05mmol，1.0eq.)溶解于水(5.23mL)中，将其加热至80℃，保持16小时，随后浓缩并以干燥形式装载至正相二氧化硅上，并用0-25％ MeOH:DCM经12分钟进行纯化。将Deboc物质在20％甲醇下洗脱，boc物质在4％甲醇下洗脱。对鉴定后的洗脱部分进行收集、浓缩、定量并按原样继续使用。MS:m/z 392.1[M+H-tBu]+；RT0.67min(方法4)。
步骤b：将4-[6-溴-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(98.7mg，221umol，1.0eq.)溶解于二噁烷(1mL，0.2M)和水(1mL，0.2mL)中，然后加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(66.4mg，239umol，1.1eq.)和碳酸铯(216.2mg，663umol，3eq.)。然后，将溶液用氮气彻底脱气，随后加入Pd(dppf)Cl2 DCM(18mg，22.1umol，0.1eq.)。然后，将溶液在80℃下加热2小时，浓缩得到粗品，假设产率为100％。
步骤c：将4-[8-(二氟甲氧基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.4mg，221.2umol，1.0eq.)溶解于DCM(3mL，0.07M)中，随后加入4M HCl的二噁烷溶液(80.63mg，2.21mmol，10.0eq.)。然后，将溶液在50℃下搅拌2小时，随后浓缩，接着将其再溶于DMSO中，过滤并通过HPLC纯化法(柱：SunfireC18 100×19mm,5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化。收集鉴定后的洗脱部分，合并且浓缩，得到呈黄色油状的6-[8-(二氟甲氧基)-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(18.3mg，产率15.7％)。MS:m/z 413.3[M+H]+；RT 1.88min(方法1)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-1.97(m,2H)2.15-2.19(m,2H)2.19-2.49(m,3H)2.52-2.73(m,3H)3.05-3.20(m,4H)3.43-3.57(m,1H)7.66-7.68(m,1H)7.69-7.71(m,1H)7.72-7.75(m,1H)7.95-7.98(m,1H)8.12-8.16(m,1H)8.27-8.36(m,1H)8.54-8.65(m,1H)9.19-9.23(m,1H)
使用以上实施例1所描述的程序，通过替换步骤a中的适当溴酮起始物质、步骤b中的适当硼酸酯或酸等效物、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例29–化合物549
步骤a：向5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(250mg，0.97mmol)和(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(265.7mg，0.97mmol)于二噁烷(4.6mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(950.8mg，2.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(79.4mg，97.2μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0％至20％ MeOH:DCM)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(247.2mg，0.76mmol，产率79％)。MS:m/z 324.1[M+H]+。
步骤b：向4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56.8mg，185.6μmol)于t-BuOH(2mL)中的溶液中加入5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(60mg，185.6μmol)和NaHCO3(46.8mg，556.8μmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法(0％至10％MeOH:DCM)纯化，得到呈黄色固体状的4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(69.2mg，产率70％)。MS:m/z 531.3[M+H]+。
步骤c：将4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(69.2mg，130.4μmol)溶解于4M HCl的二噁烷溶液(0.26mL)和DCM(2mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化，得到呈白色固体状的2,8-二甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪三氟乙酸盐(1.3mg，产率1.8％)。MS:m/z 431.3[M+H]+。
实施例30–化合物551和552
步骤a：将5-溴吡啶-2-胺(500mg，2.89mmol)溶解于ACN(3.47mL)和甲苯(2.31mL)中。加入碳酸氢钠(242mg，2.89mmol)，随后加入4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(884mg，2.89mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将所得物浓缩并通过快速色谱法，采用0-100％EtOAc/庚烷梯度进行纯化。MS:m/z 415.2[M+H]+；RT:0.86min(方法4)
步骤b：将4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，525.93umol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(158mg，578umol)于二噁烷(1.58mL)和水(1mL)中与PdCl2(dippf)(31mg，52umol)和碳酸铯(514mg，1.6mmol)混合。将混合物用N2吹扫，然后在微波中在90℃下加热1小时。将溶液用水稀释，用EtOAc萃取，并用硫酸钠干燥。将所得物溶于2mL DCM中并用2ml的4N HCl/二噁烷处理。然后，将溶液在室温下再搅拌3小时。将溶液浓缩并通过酸性制备型HPLC纯化。MS:m/z347.1[M+H]+；RT 0.54min(方法3)。
步骤c：将2,8-二甲基-6-[2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，28.9umol)溶解于ACN(1mL)、多聚甲醛(35mg，28.9umol，40uL)、乙酸(17mg，289umol，17uL)、氰基硼氢化钠(6mg，87umol)中并升温至70℃过夜。将所得物浓缩并通过酸性制备型HPLC纯化。MS:m/z 361.1[M+H]+；RT 1.032min(方法10)。
使用以上实施例1所描述的程序，通过替换步骤a中的适当溴酮起始物质、步骤b中的适当硼酸酯或酸等效物、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例31–化合物557
步骤a：在0℃下，将4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，710umol)溶解于氯仿(4mL)中。然后，加入DMAP(87mg，710umol)，随后加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷；双四氟硼酸盐(503mg，1.42mmol)。在0℃下搅拌反应2小时，然后将反应物加热至55℃，保持6小时，用饱和碳酸钠水溶液淬灭并用EtOAc萃取。使用0-70％ ACN-水的酸性梯度，通过RPHPLC纯化粗品。MS:m/z 397.0[M+H]+；RT:0.70min(方法4)。
步骤b：将4-(6-溴-3-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，113umol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(34mg，124umol)与PdCl2(dippf)(7mg，11.3umol)和碳酸铯(110mg，339umol)一起溶解于二噁烷(1.6mL)、水(1.1mL)中。将其用N2脱气并在90℃下用微波加热1小时。将所得物用水/EtOAc萃取并用硫酸钠干燥。将有机物浓缩并溶解于DCM(2mL)中，并用4N HCl的二噁烷溶液(2mL)处理。将溶液在室温下搅拌3小时，然后浓缩并通过酸性制备型HPLC纯化。MS:m/z 365.1[M+H]+；RT:0.68min(方法3)。
实施例32–化合物350和363
步骤a：向4-(对甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.36g，3.83mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.59g，11.49mmol)和5-溴-7-氟-2H-吲唑(823mg，3.83mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(40mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.30)纯化，得到产物。获得呈黄色油状的化合物4-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(492mg，1.24mmol，产率32％)。MS:m/z 342.0[M-56]+；RT:0.518min(方法9)。
步骤b：向4-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，150umol)于二噁烷(2mL)中的溶液中加入KOAc(29mg，301umol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(46mg，181umol)和PdCl2(dppf)(22mg，30umol)。在N2下，在90℃下将混合物搅拌2小时。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/z 446.3[M+H]+；RT:0.813min(方法7)。
步骤c：向4-[7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，224μmol)于二噁烷(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(219.5mg，673μmol)、6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(32mg，134μmol)和PdCl2(dppf)(10mg，13μmol)。在N2下，在90℃下将混合物搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化。获得呈白色固体状的产物。MS:m/z 501.0[M+H]+；RT:0.80min(方法4)。
步骤d：向4-(5-(8-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，139.86μmol)于DCM(2ml)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(34μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到残余物。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/z 400.9[M+H]+；RT:0.0.55min(方法4)。
步骤e：将8-(二氟甲基)-6-[7-氟-2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(43mg，109umol)与多聚甲醛(132mg，109umol，149uL)、乙酸(66mg，1.10mmol，63uL)、氰基硼氢化钠(21mg，329umol)一起溶解于THF(1mL)中。将混合物升温至70℃并搅拌过夜。将所得物用水稀释，用EtOAc萃取并浓缩。将粗品通过FCC，使用0-100％ EtOAc庚烷梯度进行纯化，得到化合物。MS:m/z 415.2[M+H]+；RT:1.83min(方法4)。
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例33–化合物196
步骤a：在N2下，向6-溴-2-环戊-3-烯-1-基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶(30mg，106umol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(35mg，128umol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，11umol)和K2CO3(30mg，213umol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，接着加入水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈黄色固体状的6-(2-环戊-3-烯-1-基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(6.6mg，19.00umol，产率17.80％)。MS:m/z 348.1[M+H]+；RT:1.88min(方法10)
实施例34–化合物226
步骤a：在25℃下，向6-溴-2-环戊-3-烯-1-基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，711μmol)于丙酮(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入NMO(166mg，1.42mmol)二钾；二氧化(二氧)锇；二水合物(52mg，142μmol)。在25℃下搅拌反应16小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到呈灰色固体状的粗产物4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)环戊烷-1,2-二醇(200mg，634μmol，产率89％)。MS:m/z 316.9[M+2H]+；RT:1.022min(方法10)
步骤b：在25℃下，向4-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)环戊烷-1,2-二醇(200mg，634.64μmol)于二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入高碘酸钠(271mg，1.27mmol)。在25℃下搅拌反应16小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)戊二醛(180mg，574.86μmol，产率90％)。MS:m/z 314.9[M+2H]+；RT:1.035min(方法10)
步骤c：在25℃下，向3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)戊二醛(80mg，255.49μmol)和1-甲基环丙胺(22mg，306.59μmol)于EtOH(5mL)、DCE(5mL)中的混合物中一次性加入乙酸(46mg，766μmol，44μL)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，766μmol)。浓缩混合物，接着加入水(60mL)。用DCM(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(柱Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；条件：水(NH4HCO3)-ACN；开始B 40；结束B 70；梯度时间(min)11；100％B保持时间(min)2；流动速率(ml/min)25)纯化，得到呈黄色固体状的6-溴-8-氟-2-[1-(1-甲基环丙基)-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶(20mg，56.78μmol，产率22％)。MS:m/z 352.1[M+H]+；RT:0.687min(方法10)
步骤d：在N2气氛下，在25℃下向6-溴-8-氟-2-[1-(1-甲基环丙基)-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶(20mg，56.78μmol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(17mg，62.46μmol)于二噁烷(5mL)中的混合物中一次性加入Pd(dppf)Cl2(5mg，5.68μmol)、K2CO3(24mg，170.34μmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。浓缩混合物，接着加入水。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；条件：水(NH4HCO3)-ACN；开始B 40；结束B 70；梯度时间(min)11；100％ B保持时间(min)2；流动速率(ml/min)25)纯化，得到呈黄色固体状的6-[8-氟-2-[1-(1-甲基环丙基)-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.7mg，8.84μmol，产率15％)。MS:m/z 419.3[M+H]+；RT:1.935min(方法10)
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例35–化合物207
步骤a：将6-[8-氟-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，82umol)和(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(43mg，246umol，49.65uL)溶解于THF(2mL)中，并用氘代2,2,2-三氘乙酸盐(52mg，823umol，50uL)和氰基硼氘化钠(16mg，246.97umol)处理。然后，将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应物通过制备型HPLC(TFA)纯化。MS:m/z 406.3[M+H]+；RT:0.86min(方法3)
实施例36–化合物555
步骤a：向5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(250mg，1.34mmol)和(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(365.1mg，1.34mmol)于二噁烷(4.6mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.31g，4.01mmol)和Pd(dppf)Cl2(109.2mg，133.7μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0％至20％MeOH:DCM)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吡啶-2-胺(263.7mg，1.04mmol，产率78％)。MS:m/z 254.1[M+H]+。
步骤b：向4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.4mg，157.9μmol)于t-BuOH(2mL)中的溶液中加入5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吡啶-2-胺(40mg，157.9μmol)和NaHCO3(39.8mg，473.7μmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将残余物溶解于4M HCl的二噁烷溶液(0.39mL)和DCM(2mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体状的2,8-二甲基-6-(8-甲基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪三氟乙酸盐(29.7mg，产率39.6％)。MS:m/z 361.3[M+H]+.RT:0.72min(方法3)
实施例37–化合物556
步骤a：向5-溴-3-氯吡啶-2-胺(250mg，1.21mmol)和(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(329.1mg，1.21mmol)于二噁烷(4.6mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.18g，3.62mmol)和Pd(dppf)Cl2(98.4mg，120.5μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0％至20％MeOH:DCM)纯化，得到呈黄色固体状的3-氯-5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-胺(283.6mg，1.04mmol，产率86％)。MS:m/z274.1[M+H]+。
步骤b：向4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.8mg，146.1μmol)于t-BuOH(2mL)中的溶液中加入3-氯-5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-胺(40mg，146.1μmol)和NaHCO3(36.8mg，438.4μmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将残余物溶解于4M HCl的二噁烷溶液(0.37mL)和DCM(2mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体状的6-(8-氯-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪三氟乙酸盐(2.2mg，产率3.0％)。MS:m/z 381.2[M+H]+。RT:0.81min(方法3)
实施例38–化合物535
步骤a：将2-氨基-4-溴-6-氯-苯酚(500mg，2.25mmol)和1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(515.3mg，2.3mmol)于PPA(5mL)中的混合物在160℃下搅拌14小时。将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和混合物，并通过逐步加入TEA(22.7mg，224.8umol，31.33μL)将pH调节至约8，然后向混合物中加入叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(490.5mg，2.3mmol，516.3μL)，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到呈棕色固体状的4-(5-溴-7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，962.2μmol，产率42.81％)。MS:m/z415.1[M+H]+。
步骤b：向4-(5-溴-7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，216.5μmol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg，219.7μmol)于二噁烷(4.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(31.7mg，43.3μmol)和K2CO3(59.8mg，433.0μmol)，将混合物用N2脱气3次并在80℃下搅拌2小时。然后，将混合物溶解于MeOH中并过滤，用制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：60％至90％的水(NH4HCO3)-CAN)纯化，得到呈白色固体状的4-[7-氯-5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,3-苯并噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，62.2μmol，产率28.8％)。MS:m/z 482.3[M+H]+。
步骤c：向4-[7-氯-5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,3-苯并噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，62.2μmol)于六氟异丙醇(5mL)中的溶液中加入TFA(35.5mg，311.2μmol，23.8μL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。然后，将混合物溶解于MeCN中并过滤，用制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：25％至55％的水(NH4HCO3)-CAN)纯化，得到呈白色固体状的7-氯-5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噁唑(8.5mg，22.3μmol，产率35.8％)。MS:m/z 382.1[M+H]+。RT:1.57min(方法10)
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例39–化合物533
步骤a：在0℃下，将rel-(2R,4R)-1-乙基-N,2-二甲基-哌啶-4-胺(41.2mg，263.5μmol)和NEt3(48.5mg，479.1μmol，66.8μL)加入到5-溴-2-氯-7-氟-1,3-苯并噁唑(60mg，239.6μmol)于DCM(1.5mL)中的混合物中，在室温下搅拌反应2小时，用水淬灭，用DCM(2×10mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到rel-5-溴-N-((2S,4S)-1-乙基-2-甲基哌啶-4-基)-7-氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺，并以粗品形式用于下一步。
步骤b：在N2下，在90℃下将rel-5-溴-N-((2S,4S)-1-乙基-2-甲基哌啶-4-基)-7-氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(237.7μmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(64.9mg，237.7μmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM(19.4mg，23.8μmol)、碳酸二铯(232.3mg，713.0μmol)于二噁烷(1.9mL)和水(475.3μL)中的混合物搅拌4小时。将残余物经硅藻土/MgSO4(DCM/EtOAc洗脱剂)过滤，浓缩。将混合物通过柱色谱法(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化，得到rel-5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-((2S,4S)-1-乙基-2-甲基哌啶-4-基)-7-氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(24.9mg，45.2μmol，产率19％，三氟乙酸)。MS:m/z437.3[M+H]+。RT:1.15min(方法3)
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例40–化合物468
步骤a：向6-溴-2-氯-4-氟-1,3-苯并噁唑(200mg，798.6μmol)和8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(123.2mg，798.6μmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中加入TEA(242.4mg，2.40mmol，333.9μL)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应物过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(MeOH/EtOAc＝0/100至20/80)纯化，得到呈黄色固体状的6-溴-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯并[d]噁唑(250mg，678.9μmol，产率85％)。MS:m/z369.8[M+H]+。
步骤b：在N2下，在90℃下将6-溴-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯并[d]噁唑(55.2mg，150μmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40.9mg，150μmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12.2mg，15.0μmol)、碳酸二铯(450mg，146μmol)于二噁烷(1.9mL)和水(475.3μL)中的混合物搅拌4小时。将残余物经硅藻土/MgSO4(DCM/EtOAc洗脱剂)过滤，浓缩。将混合物通过柱色谱法(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化，得到6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯并[d]噁唑,三氟乙酸(18.0mg，32.8μmol，产率27.6％，三氟乙酸)。MS:m/z437.3[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.78(m,1H)1.83-1.94(m,4H)2.08(t,J＝7.25Hz,1H)2.43-2.47(m,3H)2.60-2.64(m,3H)2.78-2.85(m,3H)3.06-3.14(m,2H)3.40(br d,J＝11.83Hz,2H)3.50(s,1H)3.68(s,1H)3.72(br t,J＝7.06Hz,1H)3.76(br t,J＝7.06Hz,1H)7.77-7.83(m,1H)7.88(br d,J＝1.14Hz,1H)7.96-8.04(m,1H)8.15(s,1H)9.47(br s,1H)。
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例41–化合物507
步骤a：向6-溴-2-氯-4-氟-1,3-苯并噁唑(200mg，798.6μmol)和8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(123.2mg，798.6μmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中加入TEA(242.4mg，2.40mmol，333.9μL)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应物过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(MeOH/EtOAc＝0/100至20/80)纯化，得到呈黄色固体状的6-溴-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯并[d]噁唑(250mg，678.9μmol，产率85％)。MS:m/z369.8[M+H]+。
步骤b：向6-溴-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1,3-苯并噁唑(200mg，543.1μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(179.3mg，706.1μmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中。然后，将KOAc(159.9mg，1.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(39.7mg，54.3μmol)加入到溶液中。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌2小时。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤c：向4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑(60mg，144.5μmol)和6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(31.44mg，144.5μmol)于H2O(0.8mL)和二噁烷(4mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(10.6mg，14.5μmol)和K2CO3(59.9mg，433.4μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌2小时。将混合物用EtOAc(25mL×3)萃取并用Na2SO4干燥。将合并的有机相过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：25％至55％的水(NH4HCO3)-CAN)纯化，得到呈白色固体状的6-(8-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯并[d]噁唑(10.6mg，22.5μmol，产率15.6％)。MS:m/z 471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm＝1.80-1.90(s,4H),2.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.50(s,3H),2.65(s,3H),2.86-3.05(m,4H),3.60(s,2H),3.79(t,J＝6.9Hz,2H),7.12-7.39(m,1H),7.75(d,J＝11.3Hz,1H),7.88(d,J＝10.6Hz,2H),8.03(s,1H),8.54(s,1H)。
使用以上实施例12所描述的程序，通过替换步骤a中的适当起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例42–化合物545
步骤a：将4-(5-溴-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，182mmol)与8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(55mg，182mmol)和Cs2CO3(119mg，365mmol)混合。将固体溶解于二噁烷(2.4ml)和水(0.6ml)中，用N2脱气并加入SPhos Pd G2(13.1mg，18mmol)。在微波中在90℃下加热反应1小时。将所得物通过快速色谱法，使用0-100％ EtOAc-庚烷梯度进行纯化，得到标题化合物。MS:m/z480.2[M+H]+]+；RT:0.67min(方法4)
步骤b：向4-(5-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(161mg，337mmol)于DCM溶液中加入TFA (25uL)。将反应加热至45℃，保持2小时。用碳酸氢钠淬灭反应并用氯仿:IPA(3:1)萃取产物。将有机层在真空中浓缩，得到标题化合物。MS:m/z 380.1[M+H]+；RT:0.83min(方法3)
使用以上实施例17所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例43–化合物548
步骤a：将6-溴-4-甲氧基-2H-苯并三唑(114.02mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解于四氢呋喃(3.5mL，0.14M)中，随后加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，500umol，1.0eq.)、DIAD(101.11mg，500umol，1.0eq.)和三苯基膦(131315mg，500umol，1.0eq.)。然后，将溶液在RT下搅拌16小时，随后浓缩，然后以干燥形式装载到正相二氧化硅上进行纯化。将反应物通过0-100％ EtOAc:庚烷经7.0分钟纯化。产物用约70％ EtOAc洗脱。合并鉴定后的洗脱部分并浓缩，得到4-(6-溴-4-甲氧基-苯并三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(92.3mg，产率23.79％)。MS:m/z 357.0[M+H-tBu]+；RT:1.03min(方法4)
步骤b：将4-(6-溴-4-甲氧基-苯并三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.15mg，112.21umol 1.0eq.)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(30.98mg，112.21umol，1.0eq.)、碳酸铯(73.12mg，224.31umol，2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.16mg，11.22umol，0.1eq.)溶解于水(1mL，0.56M)和二噁烷(1mL，0.56M)中，随后加热至100℃，保持16小时。然后，将溶液浓缩为粗品。获得呈溶液形式的4-[6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(假定产率100％)。MS:m/z 481.3[M+H]+；RT:0.72min(方法4)
步骤c：将4-[6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(53.82mg，112umol，1.0eq.)溶解于DCM(1mL，0.11M)中，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(440.84mg，1.12mmol，10.0eq.)。然后，将溶液在60℃下搅拌16小时，随后浓缩并重新溶于极少量的DMSO中，过滤，并通过HPLC纯化法(柱：XSelect CSH PrepC18 5um OBD 19×100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％ NH4OH)进行纯化。获得呈棕色固体状的6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-2-(4-哌啶基)苯并三唑(5.2mg，产率12％)。MS:m/z 481.1[M+H]+；RT:0.83min(方法3)
实施例44–化合物550
步骤a：向2-氨基-5-溴-苯酚(500mg，2.66mmol)和1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(609.7mg，2.66mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入HATU(1.01g，2.66mmol)和TEA(403.6mg，3.99mmol，556μL)。在氮气下，在25℃下将混合物搅拌16小时。减压浓缩混合物。将溶液用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20-30％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状的所需产物4-[(4-溴-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol，产率47.1％)。
步骤b：向4-[(4-溴-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，5.01mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.45g，5.51mmol)和(NE)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(1.11g，5.51mmol，1.1mL)。在氮气下，在25℃下将混合物搅拌8小时。减压浓缩混合物。将溶液用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20-30％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈紫色油状的所需产物4-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.20mmol，产率83.8％)。
步骤c：向4-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，183.60μmol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(50.2mg，183.60μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(26.9mg，36.72μmol)和K2CO3(50.8mg，367.20μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150×30mm×5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B：35；结束B：55；梯度时间(min)：10；100％ B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈黄色固体状的4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,3-苯并噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，78.21μmol，产率42.6％)。MS:m/z 448.2[M+H]+。
步骤d：在氮气下，在25℃下将4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,3-苯并噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，67.03μmol)于HCl/二噁烷(2mL)中的溶液搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5um；条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN；开始B：12；结束B：32；梯度时间(min)：10；100％B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噁唑(6mg，17.27μmol，产率25.8％)。MS:m/z 348.2[M+H]+。RT:1.3min(方法10)。
实施例45–化合物293
步骤a：向6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(30mg，130.41μmol)和1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(28.87mg，143.46umol)于吡啶(2mL)中的溶液中加入EDCl(37.50mg，195.62μmol)。在90℃下搅拌反应2小时。过滤混合物并浓缩。将残余物与MeOH(5mL)和H2O(15mL)一起在20℃下研磨15分钟。过滤混合物，得到呈棕色固体状的3-[(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，68.21μmol，产率52.30％)。MS:m/z 413.1[M+H]+。
步骤b：向3-[(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(76mg，183.91μmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入KOAc(54.15mg，551.74μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(46.70mg，183.91μmol)和Pd(dppf)Cl2(20.19mg，27.59μmol)。在N2下，在90℃下将混合物搅拌16小时。将混合物用水(30.0mL)淬灭，并用EtOAc(20.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下(低温)浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶色谱柱(PE/EA＝1/1＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-[[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，130.35μmol，产率70.9％)。
步骤c：在N2下，向3-[[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，217.25μmol)于二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入6-氯-2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(47.61mg，260.70μmol)、Pd(dppf)Cl2(15.90mg，21.72μmol)和K2CO3(90.07mg，651.74μmol)。在90℃下搅拌反应2小时。然后，浓缩混合物，随后加入水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过Combi-Flash(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈棕色固体状的3-[[6-(2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，124.87μmol，产率57.5％)。MS:m/z 481.3[M+H]+。
步骤d：向3-[[6-(2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10mg，20.81μmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA (0.5mL)。在20℃下搅拌反应1小时。将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的N-[6-(2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(10mg，粗品)。MS:m/z 381.1[M+H]+。RT:1.453min(方法10)
使用以上实施例21所描述的程序，通过替换步骤a中的适当硼酸酯、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例46–化合物324
步骤a：在N2下，向6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.30mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(354.69mg，1.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(95.02mg，129.86μmol)和K2CO3(538.42mg，3.90mmol)。在90℃下搅拌反应2小时。浓缩混合物，接着加入水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用水(30mL)洗涤，在真空下抽空，得到呈棕色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.01mmol，产率77.71％)。
步骤b：将6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，168.19μmol)和1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(33.84mg，168.19μmol)于吡啶(3mL)中的混合物中加入T3P(3mL)，在25℃下搅拌2小时。用水(50mL)淬灭反应混合物。将水层分离并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(28.9mg，60.15μmol，产率35.76％)。MS:m/z481.2[M+H]+。
步骤c：在25℃下，将3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，41.62μmol)一次性加入到HCl/EA (5mL)中。将混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(15mg，39.43μmol，产率94.74％)。粗品直接用于下一步。
步骤d：N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(10mg，26.29μmol)、丙酮(4.58mg，78.87μmol，5.79μL)于EtOH(5mL)中的混合物。30分钟后，在25℃下一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.72mg，78.87μmol)。在25℃下搅拌反应3小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(FA)-ACN；开始B0；结束B 30；梯度时间(min)11；100％ B保持时间(min)2；流动速率(ml/min)25)纯化，得到呈白色固体状的N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(2.3mg，5.44μmol，产率20.71％)。MS:m/z 423.2[M+H]+；RT:1.583(方法10)。
使用以上实施例21所描述的程序，通过替换步骤a中的适当硼酸酯、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例47-化合物361和367
步骤a：将6-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，252.36umol，1.0eq.)与2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(75.82mg，277.60umol，1.1eq.)和PdCl2(dppf)(15.03mg，25.24umol，0.1eq.)、Cs2CO3(246.67mg，757.09umol，3.0eq.)一起溶解于二噁烷(1.51mL，0.14M)中。加入水(0.25mL，0.14M)并用N2脱气。将小瓶密封并用微波加热至90℃，保持1小时。然后，将有机物注入二氧化硅中，并通过FCC，使用0-100％ EtOAc-庚烷梯度纯化。获得6-[5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吲唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。MS:m/z463.5[M+H]+；RT 0.74min(方法4)。
步骤b：将6-[5-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吲唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(85.00mg，183.78umol，1.0eq.)溶解于DCM(2mL，0.09M)中。加入盐酸(67.01mg，1.84mmol，10.0eq.)，并在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩，并取部分以粗品形式继续使用。将其余部分通过HPLC纯化法(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化。MS:m/z 363.3[M+H]+；RT 1.72min(方法1)。
步骤c：将6-[2-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-7-氟-吲唑-5-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(35mg，96umol)溶解于DCM(965uL)中。将氰基硼氢化钠(18mg，289.73umol)和环丙烷甲醛(7mg，96.58umol，7uL)在室温下混合过夜。将所得物用水稀释并用EtOAc萃取。然后，通过制备型HPLC纯化，得到6-[2-[(1R,5S)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-7-氟-吲唑-5-基]-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(11.6mg，27.85μmol，产率28.84％)。MS:m/z 417.3[M+H]+；RT1.11min(方法4)。
实施例48–化合物374和/或375
步骤a：将4-(6-溴-4-氟-苯并三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(362.06mg，734.53umol)溶解于二噁烷(3.67mL)中，随后加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(279.79mg，1.10mmol)和乙酸钾(144.17mg，1.47mmol)。然后，用氮气吹扫溶液，随后加入Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(29.99mg，36.73umol)。然后，将溶液在100℃下搅拌1小时，随后在真空中浓缩，将粗品注入正相上，并通过0-25％ MeOH:DCM纯化。产物在15％甲醇中经12分钟洗脱。合并鉴定后的洗脱部分并浓缩，得到4-[4-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(430.1mg，产率85.28％)。MS:m/z 391.2[M+H-tBu]+；RT 1.15min(方法4)。
步骤b：将4-[4-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(390.26mg，874.39umol)、6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(313.22mg，1.05mmol，氢溴酸盐)和碳酸铯(1.14g，3.50mmol)溶解于二噁烷(3.28mL)和水(1.09mL)中。然后，用氮气吹扫溶液，随后加入Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(71.41mg，87.44umol)。然后，将溶液在110℃下搅拌16小时，之后浓缩，以干燥形式装载到正相二氧化硅上，并通过0-25％ MeOH:DCM经12分钟纯化。产物在13％ MeOH下洗脱。收集鉴定后的洗脱部分，合并且浓缩，得到4-[6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(214.9mg，产率48.03％)。MS:m/z501.2[M+H]+；RT 0.69min(方法4)。
步骤c：将4-[6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-苯并三唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(214.9mg，419.94umol)溶解于DCM(908.87uL)中，然后加入HCl(4M，4.20mmol，1.05mL)。溶液立即冒烟并变得浑浊，随后在40℃下搅拌16小时，之后形成沉淀物。然后，用乙醚稀释溶液并滤除所形成的另外的量的沉淀物。将沉淀物用乙醚洗涤数次，然后再溶解于DMSO、水和甲醇中，接着过滤并通过反相碱性条件HPLC(柱：XSelectCSH Prep C18 5um OBD 19×100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％ NH4OH)纯化。收集鉴定后的洗脱部分并浓缩，然后以原样登记。获得呈白色粉末状的6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-2-(4-哌啶基)苯并三唑(99.1mg，产率57.62％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.22-2.39(m,4H)2.51-2.56(m,3H)2.82-2.92(m,2H)3.21-3.29(m,2H)5.00-5.10(m,1H)7.15-7.42(m,1H)7.89-7.94(m,1H)8.03-8.05(m,1H)8.10-8.12(m,1H)8.43-8.45(m,1H)。MS:m/z 402.2[M+H]+；RT 0.52min(方法4)。
步骤d：将6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-2-(4-哌啶基)苯并三唑(50mg，117.09umol)溶解于乙腈(537.93uL)中，然后加入TEA (23.70mg，234.19umol)。将溶液搅拌一分钟，然后加入多聚甲醛(140.46mg，117.09umol)和乙酸(35.16mg，585.47umol)。溶液立即冒烟并在RT下搅拌10分钟，随后加入氰基硼氢化钠(14.72mg，234.19umol)。然后，将溶液搅拌30分钟，随后浓缩，再重新溶于DMSO中并过滤，然后将粗品注入反相上并通过HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化，得到6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并三唑(21.7mg，产率30.45％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.56-2.57(m,3H)2.59-2.65(m,2H)2.70-2.77(m,2H)2.99-3.01(m,3H)3.37-3.43(m,2H)3.58-3.64(m,1H)3.76-3.83(m,2H)7.31-7.34(m,1H)7.98-8.02(m,1H)8.14-8.17(m,1H)8.19-8.21(m,1H)8.50-8.53(m,1H)。MS:m/z 416.2[M+H]+；RT 0.55min(方法4)。
使用以上实施例17所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例48：化合物380
步骤a：向4-(6-溴-4-氟-苯并三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，250.47umol，1.0eq.)于DCM(5mL，0.05M)中的搅拌溶液中加入HCl/EtOAc(35mg，1mmol，4eq.)。将反应混合物在RT下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。获得呈白色固体状的6-溴-4-氟-2-(4-哌啶基)苯并三唑(0.05g，产率59.86％)。MS:m/z 299.9[M+H]+；RT 0.29min(方法9)。
步骤b：向6-溴-4-氟-2-(4-哌啶基)苯并三唑(0.065g，217.29umol，1.0eq.)于1,2-二氯乙烷(1mL，0.2M)和EtOH(5mL，0.04M)中的搅拌溶液中加入多聚甲醛(260.65mg，217.29umol，1.0eq.)和TEA(43.97mg，434.58umol，2.0eq.)。将混合物在RT下搅拌10分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(92.10mg，434.58umol，2.0eq.)。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后过滤并浓缩，得到残余物。获得呈白色固体状的6-溴-4-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并三唑(35mg，110.98umol，产率51.07％，纯度99.3％)。MS:m/z 314.8[M+H]+；RT0.32min(方法9)。
步骤c：向6-溴-4-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并三唑(20mg，63.86umol，1.0eq.)于二噁烷(2.5mL，0.02M)和水(0.5mL，0.02M)中的搅拌溶液中加入环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(46.73mg，63.86umol，0.1eq.)、K2CO3(8.83mg，63.86umol，1.0eq.)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(17.44mg，63.86umol，1.0eq.)。在N2下，在95℃下将反应混合物搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19×100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％ NH4OH)纯化，得到呈白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并三唑(2.8mg，7.34umol，产率11.50％，纯度99.5％)。MS:m/z 380.0[M+H]+；RT 0.26min(方法9)。
实施例49–化合物339
步骤a：向6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(650mg，2.51mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(388.95mg，2.26mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入HATU(1.14g，3.01mmol)和DIPEA(972.95mg，7.53mmol，1.31mL)。在20℃下搅拌反应1小时。将残余物与EtOAc(20mL)一起在20℃下研磨30分钟。获得呈黄色固体状的3-[(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，803.41μmol，产率32.02％)。
步骤b：向3-[(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，362.98μmol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(99.14mg，362.98μmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(150.50mg，1.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(26.56mg，36.30μmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1至5/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.66)纯化，得到呈黄色固体状的3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，62.56μmol，产率17.24％，纯度75％)。MS:m/z480.2[M+H]+；RT:0.357min(方法9)。
步骤c：向3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，104.27μmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(2mL)。在20℃下搅拌反应2小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(40mg，粗品)。MS:m/z 380.1[M+H]+；RT:0.243min(方法9)。
步骤d：向N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(20mg，52.72μmol)于DCE/EtOH(5mL)中的溶液中加入环丙烷甲醛(5.54mg，79.07μmol，5.91μL)和TEA(16.00mg，158.15μmol，22.04μL)。在25℃下搅拌反应15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.97mg，79.07μmol)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，得到呈白色固体状的N-[1-(环丙基甲基)氮杂环丁-3-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(4.49mg，10.03μmol，产率19.04％)。MS:m/z 434.1[M+H]+；RT:1.432min(方法10)。
使用以上实施例49所描述的程序，通过替换步骤a中的适当胺和/或步骤b中的硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例49–化合物338
步骤a：向N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(20mg，52.72μmol)、K2CO3(14.57mg，105.43μmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入1-碘-2-甲氧基-乙烷(9.80mg，52.72μmol)。在60℃下搅拌反应12小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-N-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3.38mg，7.04μmol，产率13.3％)。MS:m/z 438.2[M+H]+；RT:1.43min(方法8)。
实施例50–化合物208
步骤a：向N-[3-(2-溴乙酰基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，723.26umol，1.0eq.)和5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(165.77mg，867.91umol，1.2eq.)于2-甲基丙-2-醇(5mL，0.14M)中的溶液中加入NaHCO3(121.52mg，1.45mmol，2.0eq.)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝6/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.3)纯化，得到呈白色固体状的N-[3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，98.70umol，产率27.29％，纯度97.78％)。MS:m/z 398.0[M+H]+；RT:0.406min(方法9)。
步骤b：在0℃下，向N-[3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，252.36umol，1.0eq.)于THF(3mL)中的溶液中加入NaH(18.17mg，757.09umol，3.0eq.)和MeI(70.75mg，504.73umol，2.0eq.)。在20℃下搅拌反应3小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-[3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，209.04umol，产率82.83％)。MS:m/z 410.0[M+H]+；RT:0.543min(方法9)。
步骤c：向N-[3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，243.74umol，1.0eq.)于EtOAc(3mL，0.04M)中的溶液中加入HCl/EtOAC(3mL，0.04M)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基-双环[1.1.1]戊-1-胺(60mg，193.45umol，产率79.37％)。MS:m/z 312.0[M+H]+；RT:0.251min(方法9)。
步骤d：向3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基-双环[1.1.1]戊-1-胺(40mg，128.96umol，1.0eq.)于MeOH(2mL，0.064M)中的溶液中加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(33.72mg，193.45umol，1.5eq.)、TEA(13.05mg，128.96umol，1.0eq.)和氰基硼氢化钠(12.97mg，206.34umol，1.6eq.)并在20℃下搅拌20分钟。然后，加入乙酸(23.23mg，386.89umol，3.0eq.)并将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，得到呈黄色油状的3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-环丙基-N-甲基-双环[1.1.1]戊-1-胺(35mg，99.51umol，产率77.16％)。MS:m/z 349.9[M+H]+；RT:0.241min(方法9)。
步骤e：在N2下，向2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(27.30mg，99.93umol，1.0eq.)和3-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-环丙基-N-甲基-双环[1.1.1]戊-1-胺(35mg，99.93umol，1.0eq.)于二噁烷/H2O(5mL，0.02M)中的溶液中加入环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(7.31mg，9.99umol，0.1eq.)和K2CO3(41.43mg，299.80umol，3.0eq.)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到呈黄色固体状的N-环丙基-3-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-N-甲基-双环[1.1.1]戊-1-胺(13.1mg，30.80umol，产率30.82％)。MS:m/z 417.2[M+H]+；RT:1.02min(方法8)。
实施例51–化合物335
步骤a：向5-溴-3-氟吡啶-2-胺(25g，130.89mmol，1.0eq.)于EtOH(300mL，0.44M)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(25.52g，130.89mmol，1.0eq.)。将混合物在78℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用饱和NaHCO3(400mL*1)洗涤并用(3×500mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗物质通过硅胶柱色谱法(从纯DCM至DCM/MeOH＝10/1，TLC：PE/EA＝5/1，Rf＝0.2)纯化，得到呈白色固体状的6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(15g，52.25mmol，产率39.92％)。MS:m/z 288.9[M+H]+；RT:0.37min(方法9)。
步骤b：在N2下，向6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.79mmol，1.0eq.)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(849.16mg，3.34mmol，1.2eq.)于二噁烷(10mL，0.28M)中的溶液中加入KOAc(546.96mg，5.57mmol，2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(203.90mg，278.66umol，0.1eq.)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈黑色固体状的(2-乙氧基羰基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(600mg，粗品，产率85％)。MS:m/z 253.0[M+H]+；RT:0.26min(方法9)。
步骤c：在N2下，向(2-乙氧羰基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(600mg，2.38mmol，1.0eq.)和6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(432.42mg，2.38mmol，1.0eq.)于二噁烷(5mL，0.4M)和H2O(1mL，0.4M)中的溶液中加入K2CO3(987.19mg，7.14mmol，3.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(174.21mg，238.09umol，0.1eq.)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)纯化，得到呈黄色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(600mg，1.25mmol，产率52.59％)。MS:m/z 354.0[M+H]+；RT:0.29min(方法9)。
步骤d：向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(300mg，849.02umol，1.0eq.)于MeOH(2mL，0.34M)中的溶液中加入H2O(0.5mL，0.34)中的NaOH(101.88mg，2.55mmol，0.3eq.)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。通过在0℃下加入1N HCl直至pH＝5来淬灭反应混合物，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(270mg，粗品，产率98％)。MS:m/z 326.0[M+H]+；RT:0.33min(方法9)。
步骤e：向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(40mg，122.96umol，1.0eq.)于吡啶(5mL，0.025M)中的溶液中加入2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(52.70mg，245.93umol，2.0eq.)和EDCl(28.29mg，147.56umol，1.2eq.)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.30)纯化。获得呈黄色固体状的(2R)-2-[[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，42.66umol，产率34.69％)。MS:m/z 522.4[M+H]+；RT:0.48min(方法9)。
步骤f：将(2R)-2-[[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，47.93umol，1.0eq.)于HCl/EtOAc(3mL，0.016M)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。获得呈黄色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-N-[[(2R)-2-哌啶基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(15mg，34.52umol，产率72.02％)。MS:m/z 422.2[M+H]+；RT:0.28min(方法9)。
步骤g：向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-N-[[(2R)-2-哌啶基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(15mg，35.59umol，1.0eq.)于DCE/EtOH(3mL,0.012M)中的溶液中加入多聚甲醛(64.04mg，53.38umol，1.5eq.)和乙酸(6.41mg，106.77umol，3.0eq.)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.31mg，53.38umol，1.5eq.)，将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(NH4HCO3条件)纯化。获呈黄色固体状的得6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-N-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3.5mg，7.70umol，产率21.64％)。MS:m/z 436.2[M+H]+；RT:2.51min(方法8)。
实施例52–化合物540
步骤a：向6-(6-溴-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(190mg，465.36umol，1.0eq.)于二噁烷(5mL，0.093M)中的溶液中加入KOAc(137.01mg，1.40mmol，3.0eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(129.99mg，511.89umol，1.1eq.)和环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(68.10mg，93.07umol，0.2eq.)。在N2下，在90℃下将混合物搅拌12小时。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/z 455.9[M+H]+；RT:0.56min(方法9)。
步骤b：向6-[8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，219.61umol，1.0eq.)于二噁烷(5mL，0.037M)和H2O(1mL，0.037M)中的溶液中加入K2CO3(91.05mg，658.83umol，3.0eq.)、6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(47.79mg，219.61umol，1.0eq.)和环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(32.14mg，43.92umol，0.2eq.)。在N2下，在90℃下将混合物搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化法(碱性条件)进行纯化。化合物6-[6-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(19mg，40.04umol，产率18.23％)。MS:m/z 511.3[M+H]+；RT:0.38min(方法9)。
步骤c：向6-[6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(12mg，23.50umol，1.0eq.)于HCl/EtOAc(2mL，0.012M)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌8小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。化合物6-[2-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8mg，19.49umol，产率82.93％)。MS:m/z411.1[M+H]+；RT:0.24min(方法9)。
步骤d：向6-[2-[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8mg，19.49umol，1.0eq.)于DCE/EtOH(4mL，0.004M)中的溶液中加入多聚甲醛(23.38mg，19.49umol，1.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.39mg，58.48umol，3.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化法(碱性条件)进行纯化。获得呈白色固体状的化合物8-(二氟甲基)-6-[8-甲氧基-2-[3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(6.71mg，15.81umol，产率81.10％)。MS:m/z 425.2[M+H]+；RT:0.75min(方法10)。
使用以上实施例52所描述的程序，通过替换步骤b中的适当硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例53–化合物290
步骤a：将3-[(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，145.19umol，1.0eq.)和TFA(1.49g，13.06mmol，90eq.)于DCM(3mL，0.05M)中的混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的N-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(30mg，95.81μmol，产率65.99％)。MS:m/z 313.0[M+H]+；RT:1.72min(方法10)。
步骤b：向N-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(30mg，95.81umol，1.0eq.)于EtOH(3mL，0.032M)中的溶液中加入丙酮(5.56mg，95.81umol，1.0eq.)、DCE(18.96mg，191.62umol，2.0eq.)和乙酸(17.26mg，287.42umol，3.0eq.)并将混合物在25℃下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.49mg，153.29umol，1.6eq.)并将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤混合物并在真空中浓缩滤液，得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的N-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(30mg，84.46μmol，产率88.15％)。MS:m/z 357.0[M+H]+；RT:0.94min(方法10)
步骤c：向N-(6-溴-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(10mg，28.15μmol)和[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]硼酸(12.78mg，56.31μmol，1.0eq.)于二噁烷(3mL，0.007M)和水(1mL，0.007M)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.06mg，2.82μmol，0.1eq.)和K2CO3(7.78mg，56.31μmol，2.0eq.)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN，开始B 8，结束B 38；梯度时间(min)：14；100％ B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈黄色固体状的N-[6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(3.3mg，7.21μmol，产率25.62％)。MS:m/z 458.2[M+H]+；RT:1.12min(方法10)
使用以上实施例53所描述的程序，通过替换步骤a中的适当胺和/或步骤c中的硼酸酯起始物质、合适的试剂和反应条件来制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例54–化合物411
步骤a：向6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-2-(4-哌啶基)苯并三唑(20mg，49.83μmol，1.0eq.)于MeCN(2mL，0.025M)中的溶液中加入K2CO3(13.77mg，99.65μmol，2.0eq.)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(6.93mg，49.83μmol，1.0eq.)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到呈黄色固体状的6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-4-氟-2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯并三唑(14.9mg，31.61μmol，产率63.44％)。MS:m/z460.1[M+H]+；RT:1.35min(方法8)
实施例55–化合物457
步骤a：向6-溴-2-氯-4-氟-1,3-苯并噁唑(200mg，798.56μmol)和8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(123.18mg，798.56μmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中加入TEA(242.42mg，2.40mmol，333.91μL)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应物过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(MeOH/EtOAc＝0/100至20/80)纯化，得到呈黄色固体状的产物(250mg，678.9μmol，产率85％)。MS:m/z 369.8[M+H]+。
步骤b：向6-溴-4-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1,3-苯并噁唑(200mg，543.12μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(179.29mg，706.06μmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中加入KOAc(159.91mg，1.63mmol)和Pd(dppf)Cl2(39.74mg，54.31μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌2小时。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤c：向6-氯-8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(30.67mg，140.95μmol)和2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑(56mg，140.95μmol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入K2CO3(38.96mg，281.89μmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(20.63mg，28.19μmol)。在氮气下，在90℃下将混合物搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN，开始B16，结束B 46；梯度时间(min)：18；100％ B保持时间(min)：2；流动速率(ml/min)：25)纯化，得到呈黄色固体状的6-[8-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1,3-苯并噁唑(7.6mg，16.80μmol，产率11.92％，纯度100％)。MS:m/z 453.3[M+H]+；RT:1.403min(方法10)
实施例56–化合物531
步骤a：向6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-甲酸(100mg，384.59μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(79.48mg，461.51μmol)和EDCI(147.45mg，769.18μmol)。在90℃下搅拌反应1小时。然后，浓缩混合物，并加入水(80mL)。将残余物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，将残余物通过Combi-Flash(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-[(6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，241.41μmol，产率62.77％)。MS:m/z 417.0[M+H]+。
步骤b：在N2下，向3-[(6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，72.42μmol)于二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(19.78mg，72.42μmol)、Pd(dppf)Cl2(5.30mg，7.24μmol)和K2CO3(30.03mg，217.27μmol)。在90℃下搅拌反应2小时。浓缩混合物，接着加入水(80mL)。将残余物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈棕色固体状的3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，41.62μmol，产率57.47％)。MS:m/z 481.2[M+H]+。
步骤c：向3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10mg，20.81μmol)于TFA (1mL)中的溶液中加入DCM(2mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺(10mg，粗品)。MS:m/z 381.1[M+H]+。
步骤d：向N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺(10mg，26.29μmol)于EtOH(2mL)和DCE(0.5mL)中的溶液中加入TEA(5.32mg，52.58μmol，7.33μL)和丙酮(1.53mg，26.29μmol，1.93μL)。在20℃下搅拌反应10分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.14mg，52.58μmol)，并在20℃下再搅拌反应0.5小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氟-N-(1-异丙基氮杂环丁-3-基)-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺(1mg，2.37μmol，产率9.00％)。MS:m/z423.2[M+H]+；RT:0.92min(方法10)。
实施例57–化合物245
步骤a：将5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(1g，5.24mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.62g，15.71mmol，1.74mL)加入20mL微波小瓶中。在90℃下搅拌反应3小时。将所得到的粉色固体过滤并加入另一个20mL微波小瓶中，随后加入三氯氧磷(16.06g，104.71mmol，9.76mL)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将残余物转移至500mL圆底烧瓶中。缓慢加入甲醇以淬灭POCl3，直至不再有气体逸出，并将所得到的悬浮液浓缩，重新溶解于庚烷中并过滤，得到呈黄色固体状的6-溴-2-氯-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.33g，5.34mmol，产率100％)。MS:m/z 250.9[M+H]+。
步骤b：将Pd(dppf)Cl2(130.94mg，160.34μmol)和2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(481.75mg，1.76mmol)装入20mL微波小瓶中，在真空下抽空并用N2重新填充三次。在N2下，将6-溴-2-氯-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶(400mg，1.60mmol)的二噁烷(4mL)溶液(用N2吹扫)和碳酸二铯(1.57g，4.81mmol)的水溶液(经过吹扫)加入到小瓶中。将混合物在90℃下搅拌16小时。将残余物在V10中浓缩，并用柱色谱法(EA/己烷，20分钟内0至100％)纯化，得到呈灰白色固体状的6-(2-氯-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(253mg，801.31μmol，产率49.98％)。MS:m/z 316.0[M+H]+。
步骤c：将6-(2-氯-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(25mg，79.18μmol)、8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(30.20mg，158.36μmol，盐酸盐)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(7.25mg，7.92μmol)和2-甲基丙-2-醇钠(45.66mg，475.09μmol)加入微波小瓶中，在真空下抽空并用N2重新填充三次，然后加入二噁烷(1mL)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将残余物在真空中浓缩并通过HPLC(柱：Sunfire C18 100×19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％ TFA)纯化，得到呈橙色固体状的2-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(1.5mg，2.74μmol，产率3.46％，三氟乙酸)。MS:m/z434.3[M+H]+；RT:0.35min(方法4)。
实施例58–化合物349
步骤a：向6-氯-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(90mg，369.42μmol，1.0eq.)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100.90mg，369.42μmol，1.0eq.)于二噁烷(10mL，0.037M)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(27.03mg，36.94μmol，0.1eq.)、K2CO3(153.17mg，1.11mmol，3.0eq.)并在N2下在90℃下搅拌2小时。然后用水(50mL)淬灭反应混合物。将水层分离并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将混合物进一步通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，得到呈棕色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(103mg，290.68μmol，产率78.69％)。MS:m/z 355.2[M+H]+；RT:1.58min(方法10)。
步骤b：将6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，282.22μmol，1.0eq.)于NaOH(56.44mg，1.41mmol，5.0eq.)在MeOH(8mL,0.018M)和H2O(8mL,0.018M)中的混合物在25℃下搅拌2小时。用稀盐酸(1mol/L，5ml)和水(50mL)淬灭反应混合物。将水层分离并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的粗产物6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(90mg，275.83μmol，产率97.74％)。MS:m/z 327.0[M+H]+；RT:1.05min(方法10)。
步骤c：在N2下，在25℃下向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(90mg，275.83μmol，1.0eq.)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47.51mg，275.83μmol，1.0eq.)于吡啶(5mL，0.055M)中的混合物中一次性加入EDCl(158.63mg，827.50μmol，3.0eq.)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并减压浓缩。将残余物倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mL*3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：BostonGreen ODS150*30mm*5um；条件：水(FA)-ACN；开始B 20；结束B 50；梯度时间(min)12；100％B保持时间(min)2；流动速率(ml/min)25)纯化，得到呈黄色固体状的3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(43mg，89.49μmol，产率32.44％)。MS:m/z 481.2[M+H]+；RT:1.09min(方法10)。
步骤d：在25℃下，向3-[[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，83.25μmol，1.0eq.)于DCM(3mL，0.028M)中的溶液中一次性加入TFA(47.46mg，416.24μmol，5.0eq.)。将混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(30mg，78.87μmol，产率94.74％)。粗产物直接用于下一步。MS:m/z 381.2[M+H]+；RT:0.89min(方法10)。
步骤e：向N-(氮杂环丁-3-基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(30mg，78.87μmol，1.0eq.)、丙酮(22.90mg，394.34μmol，5.0eq.)于EtOH(10mL，0.008M)中的混合物中加入TEA(39.90mg，394.34μmol，54.96μL，5.0eq.)。然后，将溶液搅拌5分钟，随后加入乙酸(23.68mg，394.34μmol，5.0eq.)。30分钟后，在25℃下一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(50.15mg，236.61μmol，3.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(FA)-ACN；开始B 0；结束B 30；梯度时间(min)11；100％ B保持时间(min)2；流动速率(ml/min)25)纯化，得到呈白色固体状的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-N-(1-异丙基氮杂环丁-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(17.2mg，40.71μmol，产率51.62％)。MS:m/z 423.2[M+H]+；RT:1.64min(方法10)。
第3节.生物测定和数据
HTT突变体和总HTRF iPSC测定方案
体外细胞测定测量了来源于具有poly-Q49突变的HTT患者的人诱导性多能干细胞(iPSC)中的突变和总亨廷顿(HTT)蛋白。本测定的测量是通过均相时间分辨荧光(HTRF)进行的。突变型HTT抗体标记有d-2受体并且识别poly Q区域内的某个区域。铽(Tb)供体抗体识别所述蛋白质N末端的序列。总HTT抗体标有d2受体，可识别poly Q区域以外的序列。对于每次实验，将冷冻的iPSC等分试样从液氮储存中解冻，并在涂有Matrigel(Corning#354227)的烧瓶中，使用完全培养基(mTeSRTM1 Plus基础培养基(STEMCELL Technologies目录号05825)，补充有mTeSRTM1 Plus(STEMCELL Technologies目录号05852)和青霉素/链霉素(Gibco目录号10378016))并在10uM Rock抑制剂(Sigma#Y0503)存在下使其生长。将装有细胞的烧瓶在37℃和5％CO2(Thermo)下孵育过夜，并且在次日，将培养基更换为不含Rock抑制剂的新鲜完全培养基，并在37℃和5％ CO2下孵育48小时以进行细胞扩增。使用Accutase(Gibco#A1110501)从烧瓶中收集细胞，并在Cellometer(Nexcelom Vision)上计数。将总共10,000个细胞/孔以30ul体积含有10uM rock抑制剂的完全培养基加入到预先涂有Matrigel的384孔组织培养板(Perkin Elmer#NC1758152)中。对细胞板进行离心，并让d细胞在高湿度培养箱(Thermo Cytomat 10)中在37℃和5％ CO2下附着过夜。次日，用化合物处理细胞。使用中间板在不含rock抑制剂的完全培养基中对化合物进行预稀释。使用ECHO(Labcyte#Echo555)将化合物稀释并分配到空的384孔PP板(Griener#784201)中。使用multidrop Combi(Thermo#5840300)向每个孔中加入总计60ul完全培养基。从10uM开始，以10点、3倍滴定法对化合物进行测试。通过弹掉培养基来去除细胞板中的培养基，并将板放在薄纸上吸干。使用Integra(Viaflow384)将50uL体积从化合物板转移到细胞测定板。将细胞板在37℃、5％ CO2和高湿度条件下孵育48小时。通过首先去除板中的培养基，然后每孔加入40ul MPER裂解缓冲液(Thermo#78501)来制备细胞裂解物，所述MPER裂解缓冲液含有蛋白酶和磷酸盐抑制剂(Pierce#A32961)。将板放在定轨振荡器上，在RT下保持30分钟，并使用Apricot Dispenser(SPT Labtech)将5ul细胞裂解物转移到两个384孔黑色板(SigmaAldrich#CLS3821)中。每块板含有每孔5ul突变体或每孔5ul总HTT HTRF测定混合物。突变型HTT HTRF测定混合物含有在HTRF检测缓冲液(CisBio#62SDBRDF)中最终浓度为每孔0.4ng的2B7Ab-Tb“供体”抗体(Thermo#CHDI-9000830)N末端标记抗体，以及在HTRF检测缓冲液中最终浓度为每孔40ng的MW1(poly-Q特异性)-d2“受体”(Sigma#MABN2427)抗体。总HTT HTRF测定混合物含有在HTRF检测缓冲液中最终浓度为每孔0.4ng的2B7Ab-Tb“供体”N末端标记抗体以及在HTRF检测缓冲液中最终浓度为每孔40ng的MAB2166-d2(抗亨廷顿蛋白[1HU-4C8]mAb-d2“受体”抗体。所有抗体均在Perkin Elmer进行标记。将测定板密封并放在定轨振荡器上，保持一分钟，然后离心1分钟，随后在室温下孵育4小时。在PHERAstar仪器(BMG LAB TECH)上读取板，并根据(337nm/665nm)和(337nm/620nm)输出计算HTRF比率。IC50值是根据完整的浓度-反应曲线得出。所述曲线是以活性百分比与化合物浓度的关系绘制，拟合于可变的4参数逻辑模型。
IC50结果的汇总示于表2中，其中“A”代表IC50值小于100nM，“B”代表IC50值在100nM与1μM之间，并且“C”代表IC50值在1μM与9μM之间。
表2：mHTT蛋白减少

Claims (61)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
是单键或双键，条件是含有X1、X2、X3和X4的环是包含至少一个N原子的双环杂芳基环；
X1是C或N；
X2是O、N或CR2；
X3是N或C；
X4是N、O、NR4或CR4；条件是当X1是C时，X2、X3和X4中至少两者是O、N或NR4；
R2和R4当存在时各自独立地选自由H、卤代和C1-6烷基组成的组；
R5是H、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R6是A、-N(R6a)-A、-C(＝O)A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-
A，并且R7是B；此外，当X1是N时，R6是B且R7是A；其中
R6a是H或C1-3烷基；
A是-C1-6亚烷基-NR9R10、4至10元碳环基、-C1-6亚烷基-(4至10元碳环基)、Het或–C1-6亚烷基-Het；其中
R9是H或C1-6烷基；
R10是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、–C1-6亚烷基-C3-6环烷基或–C1-6亚烷基-Het1，其中Het1是4-6元饱和杂环基；
Het是4至12元饱和杂环基，所述饱和杂环基任选被–NR9R10或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且任选另外被1至4个R11取代；
A所表示的所述4至10元碳环基任选被–NR9R10或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且另外任选被1至2个R11取代；其中
R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、–C1-6亚烷基-C3-6环烷基、Het2和–C1-6亚烷基-Het2，其中Het2是4至6元饱和杂环基或5至10元杂芳基，其中所述Het2或C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自卤代、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代；其中R12是H、D、卤代、C1-3烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
B是6至10元芳基、4至10元杂环基或5至10元杂芳基，其中B所表示的所述6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R8取代；其中
R8是卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、5元或6元杂芳基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，或两个R8连同其间原子一起形成任选被一个或多个R8b取代的4至7元杂环基；其中R8所表示的所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个R8a取代；其中R8a是C1-3烷基；并且R8b是C1-3烷基或氧代；并且
其中所述杂环基包含1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子；并且所述杂芳基包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(I)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
是单键或双键，条件是含有X1、X2、X3和X4的环是包含至少一个N原子的双环杂芳基环；
X1是C或N；
X2是O、N或CR2；
X3是N或C；
X4是N、NR4或CR4；条件是当X1是C时，X2、X3和X4中至少两者是O、N或NR4；
R2和R4当存在时各自独立地选自由H、卤代和C1-6烷基组成的组；
R5是卤代；
R6是A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A，并且R7是B；或
当X1是N时，R6是B且R7是A；其中
R6a是H或C1-3烷基；
A是-C1-6亚烷基-NR9R10、4至10元饱和碳环基、Het或-C1-6亚烷基-Het；其中
R9是H或C1-6烷基；
R10是H、C1-6烷基或-C1-6亚烷基-Het1，其中Het1是4-6元饱和杂环基；
Het是4至10元饱和杂环基，条件是当Het所表示的所述4至10元饱和杂环基不包含环N原子时，则所述基团被–NR9R10取代，并任选另外被1至2个R11取代，并且当Het所表示的所述4至10元饱和杂环基包含一个或多个环N原子时，则所述基团任选被1至3个R11取代；
A所表示的所述4至10元饱和碳环基被–NR9R10取代，并且另外任选被1至2个R11取代；其中
R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C3-6环烷基；其中R11所表示的所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自卤代和C1-6烷基的取代基取代；其中R12是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
B是6至10元芳基、4至10元杂环基或5至10元杂芳基，其中B所表示的所述6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R8取代；其中
R8是卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，或两个R8连同其间原子一起形成任选被一个或多个R8b取代的5至7元杂环基；其中R8所表示的所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个R8a取代；其中R8a是C1-3烷基；并且R8b是C1-3烷基或氧代；并且
其中所述杂环基包含1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子；并且所述杂芳基包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示：
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)表示：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)表示：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是F或Cl。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、F、Cl、-CH3、-OCHF2、-OCH3或-OCF3。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是F。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是A、-N(R6a)-A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A；R7是B，并且R6a是H或–CH3。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是A、-NHC(＝O)-A或-C(＝O)NH-A，并且R7是B。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当X1是N时，R6是B，并且R7是A。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中
X1是N；
X2是CR2；
X3是C；
X4是N；
R6是B；并且
R7是A。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R7是B时，R6是A。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当X1是N时，R6是-N(R6a)-A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A，并且R7是B；并且其中R6a是H或–CH3。
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当X1是N时，R6是-NHC(＝O)-A或-C(＝O)NH-A，并且R7是B。
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1是N；
X2是CR2；
X3是C；
X4是N；
R6是-N(R6a)-A、-N(R6a)C(＝O)-A或-C(＝O)N(R6a)-A；
R6a是H或–CH3；并且
R7是B。
18.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1是N；
X2是CR2；
X3是C；
X4是N；
R6是-NHC(＝O)-A或-C(＝O)NH-A；并且
R7是B。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-NR9R10或–C1-6亚烷基-Het；其中
A所表示的-C1-6亚烷基-Het中的所述Het是包含环N原子的4至6元单环饱和杂环基；并且
R9和R10各自独立地是H或C1-4烷基。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A所表示的–C1-6亚烷基-Het中的Het是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A选自由以下组成的组：
22.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A选自由以下组成的组：
23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是5至6元单环碳环基、5至8元双环饱和桥连碳环基或Het；
A所表示的Het是4至7元单环饱和杂环基、6至8元双环饱和桥连杂环基或7至12元双环饱和螺或稠合杂环基；条件是当所述A所表示的Het不包含环N原子时，则所述Het被–NR9R10或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代，并且当所述A所表示的Het包含一个或多个环N原子时，则所述Het任选被1至2个R11取代；并且
A所表示的所述5至8元双环饱和桥连碳环基被–NR9R10、4至6元单环饱和杂环基或–C1-6亚烷基–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代；
R9和R10各自独立地是H或C1-4烷基。
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是5至6元单环饱和碳环基、5至8元双环饱和桥连碳环基或Het；
A所表示的Het是4至6元单环饱和杂环基、6至8元双环饱和桥连杂环基或7至10元双环饱和螺或稠合杂环基；条件是当所述A所表示的Het不包含环N原子时，则所述Het被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代，并且当所述A所表示的Het包含一个或多个环N原子时，则所述Het任选被1至2个R11取代；并且
A所表示的所述5至8元双环饱和桥连碳环基被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代；
R9和R10各自独立地是H或C1-4烷基。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[4.5]癸基、4-氮杂螺[2.5]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂双环[4.1.0]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.3]己基、4-氮杂螺[2.4]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.4]辛基、1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、二氮杂螺[4.5]癸烷、7-二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、7-二氮杂螺[4.4]壬基、1-氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环庚基、7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢-环戊并[c]吡咯基、六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-吲嗪基、8-二氮杂双环[4.2.0]辛基、八氢-异吲哚基或1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，其中每一者任选被一个或两个R11取代。
26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[4.5]癸基、4-氮杂螺[2.5]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或7-氮杂螺[3.5]壬基，其中每一者任选被一个或两个R11取代。
27.如权利要求23或25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者任选被一个或两个R11取代。
28.如权利要求24或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者任选被一个或两个R11取代。
29.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、四氢-2H-吡喃基、3-氧杂环丁基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[3.2.0]庚基、-CH2-环丁基、双环[2.2.2]辛基、螺[5.3]壬基或2-氧代双环[2.1.1]己基，其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。
30.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.2]辛基或2-氧代双环[2.1.1]己基，其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。
31.如权利要求23或29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。
32.如权利要求24或30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
其中每一者被–NR9R10取代，并且任选另外被1至2个R11取代。
33.如权利要求1-32中任一项所述的的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、Het2、-C1-6亚烷基-Het2，其中Het2是4-6元饱和杂环基或5至6元杂芳基；其中R11所表示的所述C3-6环烷基或Het2任选被一至四个独立地选自卤代、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代；并且R12是H、D、卤代、C1-4烷氧基、C1-2烷基、C3-4环烷基。
34.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自卤代、-C(＝O)R12、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基；其中R11所表示的所述C3-6环烷基任选被一至三个独立地选自F、Cl和C1-4烷基的取代基取代；并且R12是H、C1-2烷基、C3-4环烷基。
35.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自F、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)环丙基、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2OCH3、-CH2 CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、环丙基、环丁基和环戊基、 其中R11所表示的所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一至两个独立地选自D、F、C1-3烷氧基和C1-3烷基的取代基取代。
36.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自F、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)环丙基、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、环丙基和环丁基；其中R11所表示的所述环丙基任选被一至两个独立地选自F和C1-3烷基的取代基取代。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或C1-3烷基，并且R10是H、C3-6环烷基或C1-3烷基。
38.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10各自独立地是H或C1-3烷基。
39.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或–CH3，并且R10是H、环丙基或–CH3。
40.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10各自独立地是H或-CH3。
41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是苯基、萘基或8至10元双环杂芳基；其中B所表示的所述苯基、萘基和8至10元双环杂芳基任选被一至三个R8取代。
42.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选被一至三个R8取代的9元或10元双环杂芳基。
43.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选被一至三个R8取代的9元双环杂芳基。
44.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自由以下组成的组：苯基、吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、苯并三唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、苯并异噻唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、吡咯并三嗪基、噻吩并吡啶基、三唑并哒嗪基、苯并噁二唑基、吲哚基、吲哚啉-2-酮基、呋喃并吡啶、苯并咪唑基、苯并噻二唑、酞嗪基和酞嗪-1-酮基，其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，其各自任选被C1-3烷基取代。
45.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自由以下组成的组：苯基、吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、苯并三唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、苯并异噻唑基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、三唑并哒嗪基、苯并噁二唑基、吲哚基、吲哚啉-2-酮基、呋喃并吡啶、苯并咪唑基、苯并噻二唑、酞嗪基和酞嗪-1-酮基，其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，其各自任选被C1-3烷基取代。
46.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自：
其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是
47.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自：
其中每一者任选被一至三个R8取代；或
B是
48.如权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时是卤代、-CN、-OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-2卤代烷基或C1-2烷氧基。
49.如权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时是卤代、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2卤代烷基或C1-2烷氧基。
50.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和环丙基。
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。
52.如权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8a在每次出现时是-CH3或-CH2CH3；并且R8b在每次出现时是–CH3或氧代。
53.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5是卤代；
R6是A、-NH-C(＝O)-A、-C(＝O)NH-A或-NH-A；
R7是B；
A是4至6元单环饱和杂环基、6至10元双环饱和稠合或螺杂环基或C3-6环烷基，其中所述4至6元单环饱和杂环基和6至10元双环饱和稠合或螺杂环基各自任选被1个或2个R11取代，并且所述C3-6环烷基被–NR9R10取代，并且另外任选被R11取代；
R9和R10各自独立地是H或C1-3烷基；
每个R11独立地是C1-3烷基或C3-6环烷基，
B是任选被1至3个R8取代的9元双环杂芳基，其中所述9元双环杂芳基具有2至4个N环原子；并且
每个R8独立地是C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5是F；
A是环丁基或Het，其中Het是氮杂环丁基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基或2,7-氮杂螺[3.5]壬基，其中每一者任选被C1-3烷基或C3-6环烷基取代，并且其中A所表示的环丁基任选被–NR9R10取代；
R9和R10各自是H或–CH3；并且
B由下式表示：
其中每一者任选被1个或2个R8取代；并且
每个R8独立地是C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
56.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由下式表示：
其中每一者任选被C1-3烷基取代。
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由下式表示：
58.如权利要求54-57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B由下式表示：
59.如权利要求54-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，每个R8是–CH3、-CHF2、CF3或OCH3。
60.一种药物组合物，包含权利要求1-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
61.一种治疗有需要的受试者的亨廷顿氏病(HD)的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求60所述的药物组合物。
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