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CN1198583C - 用于生产磨细的药材的研磨方法 - Google Patents

用于生产磨细的药材的研磨方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种生产适合于吸入的微细药粉的改进方法。所使用的流能磨可采用常规的研磨流体如空气或氮气。研磨流体经过处理以将其相对湿度控制在30-70%之间。所生产的微细药粉具有10微米以下的中值粒度，但在研磨过程中很少或者不会产生非晶成分。研磨室内形成的锅垢也大为减少。

Description

用于生产磨细的药材的研磨方法
本发明涉及一种拟用作吸入药剂的磨细的药材的生产方法。
吸入药剂必须具有微细的粒度以便深入肺部而在该处被吸收。颗粒大小一般要求小于10μm(微米)。这种细颗粒一般通过将待吸入物料进行研磨而制得。众所周知，生产这种微细粒度所需的强烈研磨可能导致被研磨物料的晶体结构产生很大的变化。具体的变化决定于原材料的本质，但一般情况下刚磨好的粉末的非晶含量增加较大。这种非晶相首先在颗粒的表面形成，但有可能在粉末的总重量中占据很大的比例。
晶体结构的变化，包括非晶含量的增加，会产生很多问题。颗粒倾向于粘结在一起从而使刚磨好的粉末极大地内聚在一起。随着时间的推移，经常是在环境湿度的影响下，表面相倾向于回复到其更稳定的起始相。这可能会导致颗粒熔合在一起。另外，药物的晶型对其药效有显著的影响，正如J.I.Wells在“药品的生化性能”，Pharmaceutical Preformulation，John Wiley&Sons出版，New York(1988)中所讨论的那样。目前我们已发现通过仔细地控制所用的研磨条件，可以达到吸入药剂所需的粒度而不会在粉末表面产生非晶相。
US4767612公开了在气流动力磨中通过微粉化制备曲安奈德，其中90-95％的粒径在1至5μm的范围内。
US5562923描述了一种生产拟用作吸入药剂的磨细的高结晶药材的方法，即将磨好的药剂干燥、用非水溶剂处理并再干燥。US5637620所用的方法不同：磨好的药剂在干燥之前要先在受控的温度和湿度条件下进行调节。我们现在发明的方法不需要这些后研磨处理。
在气流动力磨中待研磨的物料被夹带在空气流中，并在空气流中颗粒通过湍流作用而互相碰撞。正常操作下小心使用干燥气体作研磨介质。蒸汽曾被用作研磨流体，但在该情况下蒸汽是过热的而且不允许发生冷凝。令人惊讶的是，我们发现当采用较高的相对湿度环境时，所研磨的产品其粒度和表面积与常规微粉化程序所生产的产品相同，但基本上不含非晶成分。另一个令人惊喜的好处是研磨过程中研磨机内锅垢(scale)的累积大大减少。很少有锅垢沉积下来，并且沉积的锅垢也较柔软而更容易清除。
因此根据本发明提供了一种生产微细的、高结晶物料的方法，所述方法由在30％至90％的相对湿度下对结晶物料进行气流动力研磨的步骤组成。
优选的相对湿度在30-90％之间，更优选在30-70％之间。任何不与水蒸汽发生反应的气态流体都可用作研磨流体。特别适合的两种流体是氮气和空气。
本研磨方法适用于任何结晶物料。然而它特别有利于研磨药粉，尤其是拟采用吸入给药的药粉。
产品的粒度可以使用常规方式即通过调节研磨流体的压力和流速以及待研磨物料的进料速度来控制。那些通常与气流动力磨一起使用而有助于控制产品粒度分布的任何设备都可以与本项要求保护的方法一同使用。当将粒度分级器与研磨机一起使用时，形成锅垢的倾向性的减小将特别有利。
有许多方法可以评估非晶物料在磨好的粉末样品中所占的额度。差示扫描量热法(DSC)可以指示含非晶物料的样品的结晶热。另外样品在温度和湿度均受控的大气中暴露后其重量的变化也能作为非晶含量变化的度量。以上两种方法中的仪器都要用已知结晶含量的样品进行校正，未知样品的结晶含量则通过比较它和已知样品两者的测量值而测得。
另外，非晶物质与相应的结晶物质相比通常具有较大的比表面积。因此具有很高非晶含量的粉末在结晶时比表面积将减小。用常规研磨生产且非晶含量很高的粉末在与大气接触的情况下贮存时，经过一段时间后这种非晶物料存在结晶的趋势。几天内或者最多几周，表面积就会降到一个相当稳定的数值。
因此在本发明范围内，如果粉末贮存在容器中并向大气敞开一周或更长时间后其比表面积基本上没有变化时，则可以认为该粉末基本上不含有非晶成分。与原始值相比，表面积的变化应该优选不超过20％，更优选不超过10％，最优选不超过5％。或者，如果粉末研磨后立即在受控的相对湿度下测量重量的变化值或DSC的测量值小于5％，更优选小于2％，最优选小于1％，也可以认为粉末基本上不含有非晶成分。
表面积可以用Brunauer-Emmet-Teller方法的气体吸收试验或者用Blaine方法的透气试验测量。这里给出的结果采用后一种方法得到，其在1’Association Francaise de Normalisation(AFNOR)，1987年3月第15-442页的标准方法中描述。
使用DVS 1型动态蒸汽吸附仪来测量在受控相对湿度下的重量变化。称取少量样品置于微量天平盘内并保持25℃的恒温和75％的相对湿度。在至少5小时后测量作为时间的函数的重量变化。重量对时间的曲线显示出有一个正比于所含非晶物料之含量的峰值。此仪器用由全结晶和全非晶物料混合而得的已知非晶含量的样品进行校正。
采用Seiko RDC 220系统来进行DSC测量。称量样品放入测量盘内内并在通干燥氮气以清除所有表面水分的情况下保持在比重结晶温度低的温度下30分钟。然后样品以每分钟20℃的恒定速率加热。测量重结晶造成的放热峰。如上所述本方法也采用已知非晶含量的样品进行校正。
给出了实施本发明的方法的详细方法。在研磨过程中引入水蒸汽并控制相对湿度的最佳方法由所用研磨机的确切设计决定，应不局限于下述方法。
实施例
试验中使用的是直径为10cm(4英寸)的盘状(pancake)研磨机。将研磨空气引入研磨机的圆周上，待研磨的粉末也是从研磨室的圆周通过文丘里孔吹入。研磨的产品从一个中心出口由研磨流体夹带出来。研磨气体和/或进料气体的温度是可控的。研磨室内的相对湿度通过往从文丘里孔扩张出来的进料气体内加入水蒸汽而得到控制。液态水使用计量泵泵送通过操作温度大于100℃的气化室，并将水蒸汽输送至文丘里出口。所需加水的速率通过标准的物理原理计算，并在研磨过程中加以调节以配合研磨条件的变化。
下表列出了根据本发明研磨曲安奈德(TAA)或硫酸沙丁胺醇所获得的结果。每种化合物使用相同的进料批量。每种化合物的原材料用Malvern粒度分析仪测得其中值粒度(d50)大约是25μm(微米)。所有试验使用的气体都为氮气。
用Blaine透气性方法测量表面积。样品贮存在25℃、相对湿度为60％的大气中以进行老化试验。
试验1和试验2表明了强烈研磨条件下高相对湿度对TAA的影响。两种研磨条件生产的产品在表面积和中值粒度方面相似，但用DSC测量的非晶含量在采用高相对湿度的研磨气体(试验2)时减少了10倍以上。
试验3和试验4也使用TAA，它们表明在研磨条件没那么强烈的情况下，使用潮湿的氮气时产生的非晶含量可以忽略不计，而使用干燥的氮气则仍导致相当高的非晶含量。
试验5表明在最轻微的研磨条件下使用干燥气体仍会导致磨好的TAA产品含有低的非晶含量。
试验6和试验7表明使用高湿度的氮气会在研磨性能上得到相当大的改进，因为可以获得更细微的TAA产品。
试验8和试验9表明相对湿度为30％时可以有效预防在TAA产品中产生非晶相。
试验10和试验11表明使用完全不同的化合物如硫酸沙丁胺醇时可以得到相同的效果。试验10表明用干燥的氮气研磨时会产生相当高的非晶含量，而用相对湿度70％的氮气研磨时检测不到产生的非晶物料(试验11)。
试验4的TAA用Ultrahaler仪测试，其结果与用常规方式研磨的TAA进行对比。Ultrahaler是一种干粉吸纳器，其基本操作在EP 407028中有描述。
将含5％TAA和95％乳糖的混合物压缩成中值粒度为50微米的压紧物。将压紧物装入吸纳器后用刀片切割成一定的剂量。每个仪器获得的剂量可多达200剂。其重要的参数是剂量的均匀度和每剂中产生的TAA的可吸入部分的百分比。
对常规方式生产的TAA而言所生产的平均可吸入部分是44％，且切得的剂量在标称重量20％范围以内的占83％。对用试验4条件生产的TAA而言其平均可吸入部分也是44％，但在标称重量20％范围以内的剂量所占百分比上升到95％。
所有使用低湿度的试验(试验1、3、5)中研磨机内都积累着非常坚硬的锅垢。这样必须定期关闭研磨机并将锅垢削除掉。相反，使用30％和70％的高相对湿度的试验产生较少的锅垢。产生的锅垢更柔软且更容易清除。在研磨室或产品内没有看到任何冷凝现象。
  试验1   试验2   试验3   试验4   试验5   试验6   试验7   试验8   试验9   试验10   试验11
进料速率(Kg/hr)    0.25     0.25     0.5    0.66     1     1     1     1     1     0.5     0.5
研磨压力(bar)     7      5      7     7     3     3     3     7     3      6      6
进料气体压力(bar)     9      9      9     8     4     4     3     8     4      7      7
相对湿度(％)     ＜2      70     ＜2     70     ＜2     70     70     30     30     ＜2     70
产品的Sw值(m2/g)     1.8      1.8     2.2     2.3     0.6     1.4     1.0     2.0     1.3     2.9     3.1
1周后产品的Sw值(m2/g)      1.8     1.4     1.0
2周后产品的Sw值(m2/g)     2.0     2.2
1个月后产品的Sw值(m2/g)     1.7
2个月后产品的Sw值(m2/g)     1.7
3个月后产品的Sw值(m2/g)     1.8     1.4     1.0
产品的D50值     2.5     2.9     2.1     1.8     3.7     5.1     2.7     4.1     3.0     2.7
1周后产品的D50值     2.7     3.2     5.8
2周后产品的D50值
1个月后产品的D50值     2.7     3.2     6.2
2个月后产品的D50值     3.0
3个月后产品的D50值     2.9
非晶含量(％)     16.2     n.d.     6.5     n.d.     0.24     n.d.     n.d.     n.d.     n.d.     5.1     n.d.
1周后的非晶含量(％)     n.d.
2周后的非晶含量(％)      n.d.     n.d.
注：n.d.＝没有检测到

Claims (11)

1.一种生产微细、高结晶物料的方法，所述方法为采用气流动力磨在30％至70％的相对湿度下对结晶物料进行研磨。
2.根据权利要求1的方法，其中所述研磨流体是空气。
3.根据权利要求1的方法，其中所述研磨流体是氮气。
4.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述结晶物料为曲安奈德。
5.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述结晶物料是硫酸沙丁胺醇。
6.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述产品的非晶含量小于5％。
7.根据权利要求6的方法，其中所述产品的非晶含量小于2％。
8.根据权利要求7的方法，其中所述产品的非晶含量小于1％。
9.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述产品由一种形态上适合于吸入的曲安奈德粉末组成，并且所述产品的中值粒度为1.8-10微米。
10.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述产品由一种形态上适合于吸入的硫酸沙丁胺醇粉末组成，并且所述产品的中值粒度为1.8-10微米。
11.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述产品的中值粒度为1.8-10微米。
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