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CN119841826A - 二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂及其应用 - Google Patents

二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂及其应用 Download PDF

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CN119841826A
CN119841826A CN202510015287.3A CN202510015287A CN119841826A CN 119841826 A CN119841826 A CN 119841826A CN 202510015287 A CN202510015287 A CN 202510015287A CN 119841826 A CN119841826 A CN 119841826A
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CN
China
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heteroaryl
cycloalkyl
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CN202510015287.3A
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刘春波
陈正帮
王姗
葛慧
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Nanjing Entai Medicine Technology Co ltd
Keruidi Nanjing Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Entai Medicine Technology Co ltd
Keruidi Nanjing Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了β‑内酰胺酶抑制剂，选自结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其氘代物。本发明公开了所述的β‑内酰胺酶抑制剂在制备β‑内酰胺酶抑制剂中的应用。本发明还公开了所述的β‑内酰胺酶抑制剂在制备治疗细菌感染有关疾病的药物中的应用。所述的细菌为能够产生β‑内酰胺酶的细菌。本发明β‑内酰胺酶抑制剂在体内能够快速完全的释放出活性代谢物如阿维巴坦、杜洛巴坦、瑞来巴坦、那库巴坦等二氮杂二环类β‑内酰胺酶抑制剂，且能够快速起效，有效提高此类β‑内酰胺酶抑制剂的口服生物利用度，使得其能够口服给药，解决了二氮杂二环类β‑内酰胺酶抑制剂口服生物利用度低的问题。

Description

二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及新型二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂及其药物组合物和治疗细菌感染的用途。
背景技术
抗生素的快速发展在现代医疗史上具有重大意义。抗生素可以有效治疗细菌引起的感染性疾病，给临床带来了极大的便利，然而，抗生素的不合理使用乃至滥用，加快了细菌耐药发展的进程，给人类健康带来了极大挑战。β-内酰胺类抗生素作为历史最悠久、使用范围最广、临床最常使用的抗生素之一，其耐药问题也随之而来并且日趋严重。
细菌产生的β-内酰胺酶，能够水解具有β-内酰胺环结构的抗生素，使抗生素失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药最常见的机制。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两大类：一种是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，另一种是以金属离子(尤其是Zn2+)为活性位点的金属酶类。
1976年，第一个β-内酰胺酶制剂(克拉维酸)被发现，后来与β-内酰胺抗生素(阿莫西林)联合作为口服/静脉药物商业化，β-内酰胺酶抑制剂，虽然本身缺乏显著的抗生素活性，但可以保护β-内酰胺类抗生素免受微生物产生的酶(β-内酰胺酶)的破坏失活。自20世纪80年代以来，β-内酰胺酶抑制剂/抗生素组合已经成为治疗的标准部分。
在20世纪90年代中期，一种新的重要的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦(Avibactam)被发现，它属于二氮杂二环类化合物(DBOs)，是一类可逆的β-内酰胺酶抑制剂。与经典β-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦)相比，阿维巴坦具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生的特点。近年来药物化学家在阿维巴坦的基础上不断深入研究，成功的发现了一系列二氮杂二环类衍生物如杜洛巴坦(Durlobactam)、瑞来巴坦(Relebactam)、那库巴坦(nacubactam)等，都与阿维巴坦具有类似的β-内酰胺酶抑制作用。但是，由于二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂结构中含有磺酸基结构，水溶性较大，而脂溶性过低，导致其口服吸收差，不适合口服给药，只能用于静脉注射，这也限制了此类β-内酰胺酶抑制剂在临床上的使用。
前药(prodrug)是指本身没有生物活性，但经过体内化学或者酶转化能够释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计是一种提高化合物脂溶性、增加口服吸收、提高生物利用度的常用有效策略。
因此，进行二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂前药的设计，提高此类β-内酰胺酶抑制剂口服生物利用度，使其能够口服给药具有重要的临床价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一类二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂，所述的β-内酰胺酶抑制剂为二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂前药，能够显著提高二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂口服生物利用度。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其氘代物：
其中，表示单键或双键；
R1选自H、
R2选自H、CH3；
L1选自未取代或被一个或多个R1a取代的-(CH2)m-，m选自1、2、3、4或5，R1a选自卤素、羟基、氰基、NH2、取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R3、R4分别独立的选自H、卤素、羟基、氰基、磺酰基、 取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-10芳基烃基、C5-10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R5选自
X1、X2分别独立的选自O、S、Se；R6a、R6b分别独立的选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基或
R7a、R7b分别独立的选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R8a、R8b分别独立的选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R9选自R11选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R10选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基或
L2、L3、L4分别独立的选自未取代或被一个或多个R1b取代的-(CH2)n-，n选自1、2、3、4或5，R1b选自卤素、羟基、氰基、NH2、取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基取代基可以独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
环A选自取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基可以独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
上述取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基的取代基各自独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰亚胺、脲基、胍基；
但不包括：表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自
进一步优选的，表示单键或双键；
R1选自H、
R2选自H、CH3；
L1选自-CH2-；
R3选自甲基、苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基；
R4选自甲基、X1选自O、S；R6a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；R7a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；L2选自-CH2-，R8a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；
R5选自R9选自X2选自O、S；R6b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；R7b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；L3选自-CH2-，R8b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；L4选自-CH2-，R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；
但不包括：表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自
更进一步优选的，表示单键或双键；
R1选自H、
R2选自H、CH3；
L1选自-CH2-；
R3选自甲基、苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基；
R4选自甲基、X1选自O；R6a选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苄基；L2选自-CH2-，R8a选自异丙基、叔丁基；
R5选自R9选自X2选自O；R6b选自甲基、乙基、异丙基；R7b选自异丙基；L3选自-CH2-，R8b选自异丙基、叔丁基；L4选自-CH2-，R11选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丙氧基；
但不包括：表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R4选自
作为本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂的进一步优选方案，β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：
其中，R3、R4、R5如前所述。
作为本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂的进一步优选方案，β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物：
其中，R3、R4、R5如前所述。
作为本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂的进一步优选方案，β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物：
其中，R3、R4、R5如前所述。
作为本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂的进一步优选方案，β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式V所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物：
其中，R3、R4、R5如前所述。
具体的，本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂选自如下所示的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体、氘代物：
术语解释
“烃基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子所产生的饱和或不饱和的、支链或直链的一价烃基团。烃基的例子包括：甲基；乙基类(ethyls)，例如，乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基类(propyls)，例如，丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)等。术语“烃基”具体包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。若意在特定的饱和水平，使用术语烷基、烯基和炔基。
“芳基”是指从母体芳香环系统的单个碳原子上除去一个氢原子所产生的单价芳烃基团。芳基包括5和6元碳环芳香环，例如，苯；双环系统，其中，至少一个环是碳环且芳香性的，例如，萘、茚满和四氢萘；以及至少一个环是碳环且芳香性的三环系统，例如，芴。芳基包括多环系统，其具有至少一个与至少一个碳环芳香环、环烃基环或杂环烃基环稠合的碳环芳香环。例如，芳基包括与5至7元杂环烃基环稠合的苯基环，所述5至7元杂环烃基环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。对于只有一个环是碳环芳香环的这种稠合的双环系统，自由基碳原子可以位于碳环芳香环或杂环烃基环。芳基的例子包括：衍生自醋蒽烯、苊烯、茚满、茚、萘、并辛苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯等。然而，芳基不以任何方式涵盖或重叠于本文单独定义的杂芳基。
“芳基烃基”是指与碳原子结合的一个氢原子被芳基取代的非环状烃基基团。芳基烃基的例子包括：苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基和2-萘并苯基乙-1-基。若意在特定的烃基部分，使用术语芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。
“环烃基”是指饱和或部分不饱和的环状烃基基团，也可以是螺环、桥环。
“环烃基烃基”是指非环状的烃基基团，其中键合到碳原子上的一个氢原子被本文定义的环烃基取代。若意在特定的烃基部分，使用术语环烃基烷基、环烃基烯基或环烃基炔基。
“杂烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指烃基的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的烃基。在杂烃基中，杂原子的例子如：-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-和-SO2-等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“杂芳基烃基”是指一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子取代的芳基烃基。
“杂环烃基”本身或作为另一取代基的一部分，是指饱和或不饱和的环烃基，其中一个或多个碳原子(和某些相关氢原子)独立地被相同或不同的杂环原子取代；或是指母体芳香环系统，其中一个或多个碳原子(和某些相关氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代，从而使环系统违反Hückel规则，也可以是螺杂环、桥杂环。
“杂环烃基烃基“是指环烃基环的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)被相同或不同的杂原子取代的环烃基烃基。
“磺酰基”是指含有-S(O)(O)-的基团，磺酰基的例子如：对甲苯磺酰基、磺酰亚胺基、甲磺酰基等。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其异构体或氘代物，以及药学上可接受的载体。
所述的药物组合物还进一步包含抗生素；进一步的，所述的抗生素为β-内酰胺类抗生素，例如青霉素类、头孢菌素类、头霉素类和碳青霉烯类抗生素。
所述的药物组合物的剂型为口服制剂；所述的口服制剂包括用于口服给药的固体剂型、用于口服给药的液体剂型。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。
所述的药学上可接受的载体指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人体使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、填充剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的另一个目的是提供所述的β-内酰胺酶抑制剂或所述的药物组合物在制备β-内酰胺酶抑制剂中的应用。
本发明的另一个目的是提供所述的β-内酰胺酶抑制剂或所述的药物组合物在制备治疗细菌感染有关疾病的药物中的应用。
所述的细菌为能够产生β-内酰胺酶的细菌，包括但不限于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属或摩根菌属等细菌。
本发明的有益效果：
本发明β-内酰胺酶抑制剂在体内经过生物酶的作用能够快速完全的释放出活性代谢物如阿维巴坦、杜洛巴坦、瑞来巴坦、那库巴坦等二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂，且能够快速起效，有效提高此类β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用度，使得其能够口服给药，解决了二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂口服生物利用度低的问题。本发明β-内酰胺酶抑制剂适合口服且广谱，有效解决临床缺少广谱口服β-内酰胺酶抑制剂的问题，弥补现有口服β-内酰胺酶抑制剂抗菌谱窄的缺点。
具体实施方式
实施例1
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(新戊酰氧基)甲基酯(化合物1)的合成
步骤一：化合物1b的合成
室温下，将化合物1a(20.0g,72.6mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，然后向其中加入10％钯碳(5.60g)，混合物用氢气置换三次，在室温、氢气氛围中反应3小时。反应结束，将反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到13.0g化合物1b，产率96.6％。LCMS(ESI):[M+H]+＝186.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.49-7.15(m,2H),3.64(d,J＝7.2Hz,1H),3.17(d,J＝3.2Hz,1H),3.00-2.99(m,1H),2.87(d,J＝11.6Hz,1H),2.10-2.07(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.66-1.55(m,1H)。
步骤二：化合物1d的合成
室温下，将化合物1c(10.0g,84.7mmol)溶于乙腈(100mL)中，在室温下加入碳酸钾(17.5g,127.0mmol)、特戊酸氯甲酯(15.2g,101.6mmol)和碘化钾(7.0g,42.3mmol)，45℃反应16h。反应结束，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物经快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝＝8/1V/V)分离纯化，得到1.0g化合物1d，产率5.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(s,2H),3.57(s,2H),1.21-1.20(m,15H)。
步骤三：化合物1e的合成
室温下，将磺酰氯(628mg,4.66mmol)溶于乙醚(9mL)中，混合液用氩气置换三次，在温度-78℃下搅拌10min。再在温度-78℃下，缓慢滴加化合物1d(900mg,3.88mmol)和吡啶(338mg,4.27mmol)的乙醚(0.9mL)溶液，混合液在温度-78℃下搅拌反应2小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到500mg化合物1e，收率38.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.80(s,2H),4.50(s,2H),1.33(s,6H),1.21(s,9H)。
步骤四：化合物1的合成
室温下，将化合物1b(100mg,0.54mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(1mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，在温度-78℃下加入双(三甲基硅基)胺基钠(0.3mL,2M四氢呋喃溶液，0.59mmol)；在温度-78℃下继续搅拌反应10min，缓慢加入化合物1e(270mg,0.81mmol)。滴加完毕，逐渐升至室温并在室温下反应2h。反应结束，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到19.32mg化合物1，产率7.5％。LCMS(ESI):[M+H]+＝480.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.81(d,J＝5.6Hz,1H),5.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.52(s,1H),4.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.17(d,J＝2.2Hz,1H),4.05(d,J＝7.1Hz,1H),3.35(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.45(dd,J＝14.8,6.7Hz,1H),2.15-2.13(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.29(d,J＝5.3Hz,6H),1.20(s,9H)。
实施例2
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(异丁酰氧基)甲基酯(化合物2)的合成
合成方法如化合物1，仅用异丁酸氯甲酯等当量替代特戊酸氯甲酯。LCMS(ESI):[M+H]+＝466.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),5.81(d,J＝5.6Hz,1H),5.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.59(s,1H),4.73(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.38-3.31(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.66-2.55(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.30(d,J＝5.6Hz,6H),1.18(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例3
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酰氧甲基酯(化合物3)的合成
合成方法如化合物1，仅用乙酸氯甲酯等当量替代特戊酸氯甲酯。LCMS(ESI):[M+H]+＝438.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.80(d,J＝5.6Hz,1H),5.76(d,J＝5.6Hz,1H),5.51(s,1H),4.73(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.17(d,J＝2.0Hz,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.35(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.12(s,3H),2.00-1.90(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.30(d,J＝4.8Hz,6H)。
实施例4
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸-1-(异丁酰氧基)乙基酯(化合物4)的合成
合成方法如化合物1，仅用异丁酸(1-氯乙基)酯等当量替代特戊酸氯甲酯。LCMS(ESI):[M+H]+＝480.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-6.80(m,1H),6.50(s,1H),5.55(s,1H),4.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.64-4.55(m,1H),4.17(s,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.34(d,J＝12.4Hz,1H),3.02(d,J＝10.4Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.47 -2.43(m,1H),2.17-2.15(m,1H),2.03-1.79(m,2H),1.48(d,J＝9.2Hz,3H),1.30-1.24(m,6H),1.17(dd,J＝7.2,2.0Hz,6H)。
实施例5
(1R,2R)-2-(1-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(化合物5)的合成
步骤一：化合物5b的合成
在温度0℃下，将化合物5a(6.0g，52.57mmol)溶于乙醚(60mL)中，然后向其中滴加氢化铝锂(23.2ml，57.8mmol)，常温搅拌2小时。反应结束后，反应液冷却至0℃，向其中缓慢加入十水合硫酸钠(20.0g)，过滤，滤饼用乙醚(100mL)洗涤。合并有机相，在温度0℃下浓缩至干，得到3.9g化合物5b，产率74.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83-5.70(m,1H),5.15-5.00(m,2H),3.34(d,J＝6.4Hz,2H),1.02(s,6H)。
步骤二：化合物5c的合成
室温下，将化合物5b(3.9g,38.94mmol)溶于四氢呋喃(39mL)中，在冰浴下加入氢化钠(2.34g,58.41mmol)，保持冰浴反应30分钟，然后加入苄溴(9.99g,58.41mmol)，移除冰浴，室温反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到5.5g化合物5c，产率74.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.17(m,5H),5.88(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H)，5.09-4.89(m,2H),4.52(s,2H),3.20(s,2H),1.04(s,6H)。
步骤三：化合5d的合成
室温下，将化合物5c(4.2g,22.07mmol)溶于1.2-二氯乙烷(42mL)中，在氮气保护下，置于冰浴中搅拌降温，向其中加入二聚醋酸铑(II)(97mg,0.22mmol)后缓慢滴加2-重氮乙酸乙酯(4.74g,66.21mmol)，滴加完毕，反应液升温至45℃继续反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到1.0g化合物5d，产率16.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),4.51(s,2H),4.13-4.07(m,2H),3.22-3.19(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.27-1.21(m,3H),0.96-0.92(m,1H),0.90-0.85(m,1H),0.84(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤四：化合物5e的合成
室温下，将化合物5d(1.0g,3.62mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入10％钯碳(300mg)，用氢气置换三次，在室温、氢气氛围中搅拌16小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到450mg化合物5e粗品，直接进行下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝187.0。
步骤五：化合物5f的合成
室温下，将磺酰氯(490mg,3.63mmol)溶于乙醚(10mL)中，混合液用氩气置换三次，在温度-78℃下搅拌10min；向其中缓慢滴加化合物5e(450mg,2.42mmol)和吡啶(287mg,3.63mmol)的乙醚(1.0mL)溶液，混合液在室温下搅拌反应4h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到500mg化合物5f粗品，直接用于下一步反应。
步骤六：化合物5的制备
室温下，将化合物1b(326mg,1.76mmol)加入超干四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.4mL)混合溶液中，氮气保护下降温至-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.82mL,2M的四氢呋喃溶液，1.94mmol)，保持-78℃下反应10分钟，然后再向其中加入化合物5f(500mg,1.76mmol)，保持-78℃搅拌10分钟，逐渐升至室温并在室温下反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：60％～70％)，得到68.47mg化合物5，产率8.97％。LCMS(ESI):[M+H]+＝434.2.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),5.50(s,1H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.15-4.09(m,2H),4.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.01(d,J＝12.0Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.99-1.80(m,2H),1.48-1.41(m,1H),1.30-1.23(m,4H),1.14--1.06(m,1H),0.93--0.88(m,7H)。
实施例6
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2-甲基-2-对甲苯磺酰基丙酸异丙酯(化合物6)的合成
步骤一：化合物6b的合成
室温下，将化合物6a(15.0g,98mmol)加入异丙醇(50mL)中，降温至0℃，向其中加入氯化亚砜(14g,117.6mmol)；加入完毕，逐渐升至室温继续反应16小时；反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)，得到15.0g化合物6b，产率78.9％。LCMS(ESI):[M+H]+＝195.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15-4.99(m,1H),4.33(q,J＝6.8Hz,1H),1.81(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤二：化合物6c的合成
室温下，将化合物6b(5.0g,25.77mmol)加入到水(10mL)、甲苯(7.5mL)和丙酮(7.5mL)的混合溶液中，然后向其中依次加入四丁基碘化铵(666mg,1.80mmol)和4-甲基苯亚磺酸钠(6.88g,38.66mmol)，加热至80℃反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯(V/V＝5/1))，得到5.6g化合物6c,产率80.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),5.04-4.89(m,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,1H),2.44(s,3H),1.56(d,J＝8.4Hz,3H),1.22-1.08(m,6H)。
步骤三：化合物6d的合成
室温下，将化合物6c(1.0g,3.70mmol)溶于乙醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在温度0℃下依次加入37％甲醛水溶液(330mg,4.07mmol)和碳酸氢钠(31mg,0.37mmol)，在室温下继续反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)，得到1.1g化合物6d，产率82.7％。LCMS(ESI):[M+H]+＝301.2。
步骤四：化合物6e的合成
室温下，将磺酰氯(450mg,3.33mmol)溶于乙醚(5mL)中，混合液用氩气置换三次，降温至-78℃搅拌10min。在温度-78℃下缓慢滴加化合物6d(500mg,1.67mmol)和吡啶(264mg,3.33mmol)的乙醚(0.5mL)溶液，滴加完毕，逐渐升至室温并在室温下继续搅拌反应4h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到667mg化合物6e粗品，直接进行下一步反应。
步骤五：化合物6的合成
室温下，将化合物1b(310mg,1.67mmol)溶于干燥四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.4mL)的混合溶液中，氮气保护下降温至-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.92mL,2M的四氢呋喃溶液,1.84mmol)。滴加完毕，保持温度在-78℃下反应10分钟，然后再向其中缓慢加入化合物6e(667mg,1.67mmol)。加入完毕，逐渐升至室温，并在室温下反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：55％～70％)纯化，得到75.46mg化合物6，产率,8.24％。LCMS(ESI):[M+H]+＝548.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.66(m,2H),7.37(d,J＝9.2Hz,2H),6.46(s,1H),5.56(s,1H),5.29-4.81(m,3H),4.15(s,1H),4.07(t,J＝6.8Hz,1H),3.30(t,J＝10.8Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.54--2.39(m,4H),2.15(d,J＝10.0Hz,1H),1.99--1.83(m,2H),1.66(d,J＝13.2Hz,3H),1.24(t,J＝6.0Hz,6H)。
实施例7
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰-7-羰基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基)氧代)磺酰)氧代)甲基)-2-甲基丙二酸二异丙酯(化合物7)的合成
步骤一：化合物7b的合成
在室温下，将化合物7a(10.0g,84.68mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，依次加入异丙醇(11.2g,186.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.03g,8.468mmol)，降至0℃，向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(38.44g,186.3mmol)，室温反应16h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶,石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到14.0g化合物7b，产率81.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14--5.00(m,2H),3.83(q,J＝7.2Hz,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.30--1.17(m,12H)。
步骤二：化合物7c的合成
在室温下，将化合物7b(7.0g,34.61mmol)溶于乙醇(35mL)和水(35mL)的混合溶剂中，在室温下加入甲醛水溶液(3.12g,38.07mmol)和碳酸氢钠(291mg,3.46mmol,0.1当量)，混合液室温下搅拌反应16h。反应结束，反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝3/1V/V)分离纯化，得到3.7g化合物7c，产率46.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13--5.02(m,2H),3.83(d,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,3H),1.30--1.19(m,12H)。
步骤三：化合物7d的合成
室温下，将磺酰氯(698mg,5.17mmol)溶于乙醚(10mL)中，混合液用氩气置换三次，在温度-78℃下加入化合物7c(1.0g,4.31mmol)和吡啶(375mg,4.74mmol,1.1当量)的乙醚(1mL)溶液，混合液在-78℃下搅拌反应0.5小时后逐渐升至室温，在室温下继续反应2h，反应结束，反应液直接浓缩至干，得到1.0g化合物7d，收率96.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12-5.06(m,2H),4.79(s,2H),1.57(s,3H),1.26(d,J＝7.2Hz,12H)。
步骤四：化合物7的合成
室温下，将化合1b(300mg,1.60mmol)溶于超干四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.2mL)中，氩气保护下，在-78℃向其中加入双(三甲基硅基)胺基钠(0.9mL,2M的四氢呋喃溶液，1.8mmol)，加入完毕，在温度-78℃下继续搅拌反应10min，向其中缓慢加入化合7d(642mg,1.95mmol)。加完毕降反应温度逐渐升至室温，在室温下继续反应2h，反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物经prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化得到95.26mg化合物7，产率12.2％。LCMS(ESI):[M+H]+＝480.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),5.68(s,1H),5.09-5.06(m,3H),4.90(d,J＝9.4Hz,1H),4.16(s,1H),4.06(d,J＝7.4Hz,1H),3.32(d,J＝12.1Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.05-1.78(m,2H),1.53(s,3H),1.26(d,J＝5.4Hz,12H)。
实施例8
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二甲酯(化合物8)的合成
合成方法如化合物7，仅用甲醇等当量替代异丙醇。LCMS(ESI):[M+H]+＝424.2.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.57(s,1H),5.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.89(d,J＝9.6Hz,1H),4.16(d,J＝2.0Hz,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.78(d,J＝5.6Hz,6H),3.33(d,J＝12.0Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.58(s,3H)。
实施例9
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二叔丁酯(化合物9)的合成
步骤一：化合物9b的合成
在室温下，将化合物9a(30.0g,138.72mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，降温至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(5.5g,138.72mmol)，加完毕在0℃反应0.5h，然后在温度0℃下加入碘甲烷(19.7g,138.72mmol)，加入完毕，逐渐升至室温并在室温下继续反应2h。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到30.5g化合物9b，产率95.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.26(q,J＝7.3Hz,1H),1.46(s,18H),1.32(d,J＝7.3Hz,3H)。
步骤二：化合物9c的合成
在室温下，将化合物9b(20.0g,86.96mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，降温至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(5.2g,130.43mmol)，加入完毕，在0℃反应0.5h，再向其中加入四丁基碘化铵(16.1g,43.48mmol)和苄基氯甲基醚(13.6g,86.96mmol)，加入完毕，加热至90℃反应4h。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到28.0g化合物9c，产率91.9％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝373.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,5H),4.53(s,2H),3.74(s,2H),1.45(d,J＝2.5Hz,6H),1.43(s,15H)。
步骤三：化合物9d的合成
在室温下，将化合物9c(1.0g,2.86mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入10％钯碳(500mg)，反应液用氢气置换三次，在氢气氛围中加热至50℃搅拌反应16h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到550mg化合物9d，产率74.0％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝283.1。
步骤四：化合物9e的合成
在室温下，将磺酰氯(568mg,4.21mmol)溶于乙醚(7mL)中，氮气保护下降温至-78℃，向其中滴加化合物9d(730mg,2.81mmol)和吡啶(244mg,3.09mmol)的乙醚(1mL)溶液，滴加完毕，在温度-78℃下搅拌反应3个小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到520mg化合物9e粗品，直接用于下一步反应。
步骤五：化合物9的合成
在室温下，将化合物1b(268mg,1.45mmol)溶于干燥四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.2mL)的混合溶剂中，氮气保护下降温至-78℃，向其中缓慢加入双(三甲基硅基)胺基钠(0.8mL,2M的四氢呋喃溶液，1.60mmol)，加入完毕，在温度-78℃下继续搅拌反应10min，向其中缓慢加入化合物9e(520mg,1.45mmol)，加入完毕，逐渐升至室温并在室温下继续反应2h。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到141.38mg化合物9，产率19.2％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝530.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.60(s,1H),4.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.86(d,J＝9.3Hz,1H),4.16(d,J＝2.0Hz,1H),4.06(d,J＝7.4Hz,1H),3.32(d,J＝11.8Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.44(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),1.90-1.88(m,2H),1.57-1.42(m,21H)。
实施例10
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丙二酸二乙酯(化合物10)的合成
步骤一：化合物10b的合成
在室温下，将化合物10a(10.0g,53.2mmol)溶于乙醇(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，在0℃下加入37％甲醛水溶液(4.74g,58.5mmol)和碳酸氢钠(447mg,5.32mmol)，加入完毕，室温继续反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到9.2g化合物10b，产率79.3％。LCMS(ESI):[M+H]+＝219.1。
步骤二：化合物10c的合成
在室温下，将磺酰氯(1.86g,13.76mmol)溶于乙醚(20mL)中，混合液用氩气置换三次，在-78℃下搅拌10min；再在-78℃下缓慢滴加化合物10b(2.0g,9.17mmol)和吡啶(943mg,11.93mmol)的乙醚(2.0mL)溶液约，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下搅拌反应4h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到2.0g化合物10c，产率69.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(s,2H),4.25(q,J＝6.8Hz,4H),1.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝6.8Hz,6H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤三：化合物10的合成
在室温下，将化合物1b(300mg,1.62mmol)溶于干燥四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.4mL)的混合溶液中，氮气保护，-78℃下向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.89mL,2M的四氢呋喃溶液,1.78mmol)，滴加完毕，保持-78℃下反应10分钟，然后再向其中加入化合物10c(1025mg,3.24mmol)，滴加完毕，反应液温度慢慢升至室温，并在室温下反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到28.11mg化合物10，产率3.73％。LCMS(ESI):[M+H]+＝466.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.54(s,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),4.95(d,J＝10.0Hz,1H),4.29-4.20(m,4H),4.15(d,J＝2.0Hz,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),2.18-2.02(m,3H),1.99-1.82(m,2H),1.30-1.25(m,6H),0.92(t,J＝7.8Hz,3H)。
实施例11
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丙二酸二异丙酯酯(化合物11)的合成
合成方法如化合物10，仅用2-乙基丙二酸二异丙酯等当量替代化合物10a。LCMS(ESI):[M+H]+＝494.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.54(s,1H),5.14--5.04(m,3H),4.95(d,J＝9.6Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.31(d,J＝11.6Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.49-2.40(m,1H),2.20-1.80(m,5H),1.27-1.23(m,12H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例12
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸双硫乙基酯(化合物12)的合成
步骤一：化合物12a的合成
在室温下，将化合物7a(10.0g,84.75mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,然后在0℃下加入草酰氯(32.28g,254.23mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(619mg,8.47mmol)，在室温下反应2小时。反应结束，反应液直接浓缩至干，得到13.0g化合物12a，收率99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.36-4.19(m,1H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤二：化合物12b的合成
在室温下，将化合物12a(13.0g,84.4mmol)溶于二氯甲烷(130mL)中，在0℃下向其中依次加入三乙胺(25.57g,253.2mmol)和乙硫醇(15.95g,253.2mmol)，在室温下反应16小时。反应结束，将反应液过滤，滤液直接浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到3.8g化合物12b，产率21.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88-3.78(m,1H),2.95-2.89(m,4H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H),1.29-1.24(m,6H).
步骤三：化合物12c的合成
在室温下，将化合12b(3.8g,18.44mmol)溶于乙醇(16mL)和水(8mL)中，在0℃下向其中加入37％甲醛水溶液(1.65g,20.3mmol)和碳酸氢钠(155mg,1.84mmol当量)；加完，升至室温，在室温下反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到3.3g化合物12c，产率75.8％。LCMS(ESI):[M+H]+＝237.0。
步骤四：化合物12d的合成
在室温下，将磺酰氯(172mg,1.27mmol)溶于乙醚(2mL)中，混合液用氩气置换三次，在-78℃下搅拌10min，再在-78℃下缓慢滴加化合物12c(200mg,0.85mmol)和吡啶(87mg,1.10mmol)的乙醚(0.2mL)溶液，滴加完毕，逐渐升至室温在室温下搅拌反应4h。反应结束，反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到289mg化合物12d粗品，直接用于下一步反应。
步骤五：化合物12的合成
在室温下，将化合物1b(160mg,0.86mmol)溶于干燥四氢呋喃(3.2mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(1.4mL)的混合溶液中，氩气保护降温至-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.47mL,2M的四氢呋喃溶液中,0.95mmol)，在温度-78℃下搅拌10分钟，再向其中加入化合物12d(289mg,0.86mmol)。加完，缓慢升至室温，在室温下反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到24.87mg化合物12，产率59.6％。LCMS(ESI):[M+H]+＝484.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),5.52(s,1H),5.13-4.99(m,2H),4.16(s,1H),4.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.33(d,J＝11.2Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.99-2.90(m,4H),2.50-2.39(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.99-1.83(m,2H),1.71(s,3H),1.29-1.24(m,6H)。
实施例13
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-苄基丙二酸二乙酯(化合物13)的合成
步骤一：化合物13b的合成
在室温下，将化合物13a(10.0g,62.43mmol)溶于乙醇(100mL)中，依次向其中加入碳酸钾(11.22g,81.16mmol)和苄溴(21.36g,124.86mmol)，加热至65℃反应8小时。反应结束，加纯水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用碳酸氢钠(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到6.7g化合物13b，产率42.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.16(m,5H),4.24-4.07(m,4H),3.69--3.58(m,1H),3.22(d,J＝8.0Hz,2H),1.26-1.14(m,6H)。
步骤二：化合物13c的合成
在室温下，向化合物13b(6.7g,26.77mmol)中加入氢氧化钾(5mg,0.094mmol)和多聚甲醛(1.22g,40.16mmol)，在80℃下反应24小时。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物用快速色谱法(Silica gel,石油醚:乙酸乙酯＝3/1V/V)分离纯化，得到4.0g化合物13c，产率53.3％。LCMS(ESI):[M+H]+＝281.2。
步骤三：化合物13d的合成
在室温下，将磺酰氯(1.08g,8.03mmol)溶于乙醚(10mL)中，混合液用氩气置换三次，在温度-78℃下搅拌10分钟，滴加化合物13c(1.5g,5.35mmol)和吡啶(635mg,8.03mmol,1.5当量)的乙醚(1.0mL)溶液，滴加完毕，在温度-78℃下反应2h。反应结束，反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到1.5g化合物13d粗品，直接进行下一步反应。
步骤四：化合物13的合成
在室温下，将化合物1b(734mg,3.96mmol)溶于干燥四氢呋喃(16mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(6.4mL)的混合溶液中，氮气保护，在温度-78℃下向其中加入双(三甲基硅基)胺基钠(2.2mL,2M四氢呋喃溶液，4.36mmol)，再在温度-78℃下继续搅拌反应10min，然后缓慢加入2-苄基-2-(((氯磺酰)氧基)甲基)丙二酸二乙酯(1.50g,3.96mmol)。加完，反应温度逐渐升至室温，在室温条件下反应2h。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～60％)纯化，得到185.06mg化合物13，产率,8.86％。LCMS(ESI):[M+H]+＝528.6.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.26(m,3H),7.19-7.12(m,2H),6.47(s,1H),5.59(s,1H),4.94(d,J＝10.0Hz,1H),4.78(d,J＝10.0Hz,1H),4.30-4.14(m,5H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.39(d,J＝2.8Hz,2H),3.35-3.28(m,1H),3.03(d,J＝12.0Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.02-1.79(m,2H),1.25(q,J＝7.2Hz,6H)。
实施例14
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯(化合物14)的合成
合成方法如化合物13，仅用2-苯基丙二酸二乙酯等当量替代化合物13b。LCMS(ESI):[M+H]+＝514.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.31(m,5H),6.45(s,1H),5.51(s,1H),5.38(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.44-4.21(m,4H),4.03(s,2H),3.24(d,J＝11.6Hz,1H),2.97(d,J＝12.0Hz,1H),2.49-2.35(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.96-1.76(m,2H),1.33-1.24(m,6H)。
实施例15
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧)磺酰基)氧)甲基)-2-环丙基丙二酸二异丙酯(化合物15)的合成
步骤一：化合物15b的合成
在室温下，将化合物15a(10.0g,99.88mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入异丙醇(9.0g,149.82mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.2g,9.99mmol)，降温至0℃，向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(30.9g,149.82mmol)，室温反应16h。反应结束，反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到10g化合物15b，收率70.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),2.01(d,J＝7.1Hz,2H),1.08(dd,J＝6.3,1.2Hz,6H),0.43-0.32(m,2H),-0.00(t,J＝4.8Hz,2H)。
步骤二：化合物15c的合成
在-78℃下，氮气保护下将二异丙基氨基锂(88mL,175.8mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，在-78℃下加入化合物15b(10.0g,70.32mmol)，在-78℃下反应30min，然后加入二碳酸二叔丁酯(18.4g,84.39mmol)，升至室温继续反应4h。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到10.0g化合物15c，收率58.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.14-4.99(m,1H),2.48(d,J＝10.0Hz,1H),1.43(s,9H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H),0.63(dd,J＝8.1,2.9Hz,2H),0.30(dd,J＝4.9,1.1Hz,2H)。
步骤三：化合物15d的合成
在室温下，将化合物15c(8.5g,35.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气的环境下降温到0℃，然后加入氢化钠(2.1g,52.7mmol)，在0℃下反应0.5h，然后加入((氯甲氧基)甲基)苯(5.5g,35.1mmol)和四丁基碘化铵(6.5g,17.6mmol)，90℃反应0.5h。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8/1V/V)分离纯化，得到3.0g化合物15d，产率32.2％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝385.3。
步骤四：化合物15e的合成
在室温下，将化合物15d(1.5g,4.14mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)，室温反应过夜。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1/1V/V)分离纯化，得到3.0g化合物15e，产率32.2％。LCMS(ESI):[M+H]+＝307.2。
步骤五：化合物15f的合成
在室温下，将化合物15e(1.0g,3.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入异丙醇(1.0g,4.90mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(1.0g,4.90mmol)和4-二甲氨基吡啶(39mg,0.326mmol)，室温反应过夜。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8/1V/V)分离纯化，得到600mg化合物15f，产率52.8％。LCMS(ESI):[M+H]+＝349.3。
步骤六：化合物15g的合成
在室温下，将化合物15f(600mg,1.72mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入10％钯碳(60mg)，混合液用氢气置换三次，室温下搅拌反应1.5h。反应结束，过滤反应液，滤液直接浓缩至干，得到350mg化合物15g，产率69.7％。LCMS(ESI):[M+H]+＝259.2。
步骤七：化合物15h的合成
将磺酰氯(272mg,2.03mmol)溶于干燥乙醚(3mL)中并冷却至-78℃，逐滴加入化合物15g(350mg,1.36mmol)和吡啶(161mg,2.03mmol)的干燥乙醚(2mL)溶液。滴加完毕，缓慢升至室温，在室温下搅拌反应5小时，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到350mg化合物15h粗品，不进一步纯化直接用于后续反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12-5.08(m,2H),4.81(s,2H),1.52-1.50(m,1H),1.27-1.25(m,12H),0.74-0.65(m,2H),0.51-0.48(m,2H)。
步骤八：化合物15的合成
在室温下，化合物1b(300mg,1.62mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(1mL)的混合溶液中，在氮气的环境下降温到-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(973uL,2M的四氢呋喃溶液,1.95mmol)，滴加完毕，在-78℃下反应10分钟，然后加入化合物15h(577mg,1.62mmol)，逐渐升至室温，在室温下反应2小时。反应结束，将反应液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到47.94mg化合物15，产率5.86％。LCMS(ESI):[M+H]+＝506.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.52(s,1H),5.19-4.97(m,3H),4.89(d,J＝12.8Hz,1H),4.16(s,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.54-2.36(m,1H),2.18-2.13(m,1H),2.00-1.82(m,2H),1.51 -1.44(m,1H),0.64(d,J＝7.2Hz,2H),0.55-0.44(m,2H)。
实施例16
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-环丙基丙二酸-1-叔丁基-3-乙基酯(化合物16)的合成
合成方法如化合物15合成步骤二、步骤三、步骤六、步骤七、步骤八操作，用2-环丙基乙酸乙酯等当量替代化合物15b。LCMS(ESI):[M+Na]+＝528.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.53(s,1H),5.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.25-4.16(m,3H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.31(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.02-1.80(m,2H),1.46(d,J＝6.0Hz,10H),1.28(q,J＝7.2Hz,3H),0.64(d,J＝8.4Hz,2H),0.49 -0.48(m,2H)。
实施例17
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-环丙基丙二酸-1-乙基-3-异丙基酯(化合物17)的合成
合成方法如化合物15，仅用2-环丙基乙酸乙酯等当量替代化合物15b，。LCMS(ESI):[M+H]+＝492.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),5.67(s,1H),5.18-4.97(m,2H),4.89(d,J＝9.6Hz,1H),4.30-4.12(m,3H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.36-3.26(m,1H),3.03(d,J＝12.0Hz,1H),2.51-2.37(m,1H),2.24-2.09(m,1H),2.01-1.82(m,2H),1.53-1.44(m,1H),1.36-1.19(m,9H),0.65(d,J＝8.8Hz,2H),0.57-0.42(m,2H)。
实施例18
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧)磺酰)氧)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基双(2-甲基丙酸酯)(化合物18)的合成
步骤一：化合物18b的合成
在室温下，将化合物18a(10.0g,83.23mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，然后在室温下加入吡啶(9.88g,124.85mmol)、异丁酸酐(26.33g,166.46mmol,)和4-二甲氨基吡啶(202.8mg,1.66mmol)，在室温下反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用碳酸氢钠(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到7.0g化合物18b，产率32.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(d,J＝11.6Hz,4H),3.40(s,2H),2.60-2.55(m,2H),1.18(d,J＝7.2Hz,12H),0.97(s,3H)。
步骤二：化合物18c的合成
在室温下，将磺酰氯(778mg,5.76mmol)溶于乙醚(8mL)中，混合液用氩气置换三次，在-78℃下搅拌10min，再在-78℃下缓慢滴加化合物18b(1.0g,3.84mmol)和吡啶(456mg,5.76mmol)的乙醚(0.8mL)溶液，在-78℃下搅拌反应2h。反应结束，过滤反应液，滤液直接浓缩至干，得到1.2g化合物18c粗品直接用于下一步反应。
步骤三：化合物18的合成
在室温下，将化合物1b(413mg,2.23mmol)溶于干燥四氢呋喃(8mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(3.2mL)的混合溶液中，在氩气保护下，在-78℃向其中加入双(三甲基硅基)胺基钠(1.2mL,2M四氢呋喃溶液，2.45mmol)，再在-78℃下继续搅拌反应10min，缓慢加入化合物18c(1.20g，3.34mmol)。加完毕，反应逐渐升至室温，在室温条件下反应2h，反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到115.1mg化合物18，产率10.17％。LCMS(ESI):[M+H+MeCN]+＝508.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),5.61(s,1H),4.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.16(s,1H),4.11-3.98(m,5H),3.34(d,J＝11.6Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.65-2.56(m,2H),2.50-2.38(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.19(dd,J＝7.2,2.0Hz,12H),1.09(s,3H)。
实施例19
(((1-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)磷酰)双(氧基))双(亚甲基)双(2-甲基丙酸酯)(化合物19)的合成
步骤一：化合物19b的合成
在室温下，将化合物19a(35.0g,147.0mmol)溶于四氢呋喃(350mL)中，在0℃下加入氢化钠(5.3g,220.4mmol)，在常温下搅拌反应1h，再向其中加入碘甲烷(31.3g,220.4mmol)，加完，在室温下搅拌反应5小时，通过LCMS监测反应结束。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到30.0g化合物19b，产率81.1％。LCMS(ESI):[M+H]+＝253.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25-4.10(m,6H),1.47(d,J＝16.4Hz,6H),1.34-1.24(m,9H)。
步骤二：化合物19c的合成
在室温下，将化合物19b(24.0g,95.2mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，降温至0℃，向其中加入硼氢化锂(5.3g,220.4mmol)，加完，加热至50℃搅拌反应16h。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1/1V/V)分离纯化，得到15.0g化合物19c，产率75.0％。LCMS(ESI):[M+H]+＝211.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19-4.08(m,5H),3.68-3.51(m,2H),1.36-1.29(m,6H),1.18(d,J＝16.8,6H)。
步骤三：化合物19d的合成
在室温下，将化合物19c(8.0g,38.1mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃下加入氢化钠(1.4g,57.1mmol)，在0℃下搅拌反应1h，继续向其中加入苄溴(9.8g,57.1mmol)，并在室温下搅拌反应5小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝3/1V/V)分离纯化，得到5.5g化合物19d，产率48.2％。LCMS(ESI):[M+H]+＝301.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.24(m,5H),4.53(s,2H),4.10-4.05(m,4H),3.49(d,J＝12.4Hz,2H),1.36-1.14(m,12H)。
步骤四：化合物19e的合成
室温条件下，将化合物19d(1.5g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入三甲基溴硅烷(3.9g,25.0mmol)，在55℃下搅拌反应2h。反应结束，过滤反应液，滤液直接浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.2％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：40％～60％)纯化，得到1.2g化合物19e，产率97.6％。LCMS(ESI)[M+H]+＝245.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,5H),4.55(s,2H),3.49(d,J＝14.8Hz,2H),1.23(d,J＝16.4Hz,6H)。
步骤五：化合物19f的合成
在室温下，将化合物19e(1.2g,4.9mmol)溶于丙酮(15mL)中，向其中加入碳酸铯(4.8g,14.8mmol)和异丁酸碘甲酯(3.37g,14.8mmol)与甲烷(0.237g,14.8mmol)的混合物，在50℃下搅拌反应16小时。反应结束，过滤反应液，滤液直接浓缩至干，残留物用快速色谱法(Silica gel,石油醚:乙酸乙酯＝3/1V/V)分离纯化，得到1.0g化合物19f，产率45.9％。LCMS(ESI)[M+H]+＝445.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.24(m,5H),5.74-5.57(m,4H),4.53(s,2H),3.48(d,J＝14.8Hz,2H),2.62-2.55(m,2H),1.29-1.16(m,18H)。
步骤六：化合物19g的合成
在室温下，将化合物19f(800mg,1.8mmol)溶于乙酸乙酯(16mL)中，然后加入10％钯碳(400mg)，混合液用氢气置换三次，在室温、氢气氛围下继续反应16小时。反应结束，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得到600mg化合物19g，产率94.2％。LCMS(ESI)[M+H]+＝355.1。
步骤七：化合物19h的合成
在室温下，将磺酰氯(315mg,2.3mmol)溶于乙醚(6mL)中，在氮气的环境下降温到-78℃，向其中滴加化合物19g(550mg,1.6mmol)和吡啶(184mg,2.3mmol)的乙醚(1mL)溶液，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下继续反应6小时。反应结束，反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到650mg化合19h，收率92.6％，直接用于下一步反应。
步骤八：化合物19的合成
在室温下，将化合物1b(250mg,1.4mmol)溶于四氢呋喃(7.5mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.0mL)的混合溶液中，在氮气的环境下降温到-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.8mL,2M的四氢呋喃溶液,1.54mmol)，滴加完毕，在-78℃搅拌反应10分钟，继续向其中滴加化合物19h(610mg,1.4mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～65％)纯化，得到57.39mg化合物19，产率7.1％。LCMS(ESI)[M+H]+＝602.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.40(s,1H),5.63(d,J＝12.4Hz,4H),4.64-4.58(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.12(s,1H),3.91(d,J＝6.4Hz,1H),3.19(s,2H),2.65-2.58(m,2H),2.14-2.09(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.21-1.08(m,18H)。
实施例20
(((1-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)磷酰)双(氧基))双(亚甲基)二乙酸酯(化合物20)的合成
合成方法如化合物19，仅用醋酸碘甲酯等当量替代步骤五中的异丁酸碘甲酯。LCMS(ESI)[M+H]+＝546.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),5.74-5.65(m,4H),5.56(s,1H),4.76(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),4.52(t,J＝10.0Hz,1H),4.17(s,1H),4.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.35(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.54-2.40(m,1H),2.15(s,7H),2.01-1.85(m,2H),1.30(dd,J＝17.2,10.0Hz,6H)。
实施例21
(((1-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)磷酰)双(氧基))双(亚甲基)二特戊酸酯(化合物21)的合成
合成方法如化合物19，仅用特戊酸碘甲酯等当量替代步骤五中的异丁酸碘甲酯。LCMS(ESI):[M+H]+＝630.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),5.82-5.59(m,5H),4.82-4.70(m,1H),4.52(t,J＝9.6Hz,1H),4.17(s,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.03(d,J＝12.0Hz,1H),2.41-2.40(m,1H),2.23-2.09(m,1H),2.02-1.83(m,2H),1.34-1.19(m,24H)。
实施例22
2-(双((异丙氧羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)-2-甲基丙基((2S,5R)-2-羰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)硫酸酯(化合物22)的合成
合成方法如化合物19，仅用碘甲基异丙基碳酸酯等当量替代步骤五中的异丁酸碘甲酯。LCMS(ESI):[M+H]+＝634.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),5.70(d,J＝12.3Hz,4H),5.62(s,1H),5.00-4.87(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.53(t,J＝9.9Hz,1H),4.17(s,1H),4.05(d,J＝6.8Hz,1H),3.35(d,J＝11.9Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.43(d,J＝15.4Hz,1H),2.14(s,1H),1.90-1.84(m,2H),1.31-1.28(m,18H)。
实施例23
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸双((新戊酰氧基)甲基)酯(化合物23)的合成
步骤一：化合物23b的合成
在室温下，将化合物23a(20.0g,114.8mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，降温至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(4.10g,173.2mmol)，0℃反应0.5h，然后在0℃下加入四丁基碘化铵(21.2g,57.4mmol)和((氯甲氧基)甲基)苯(18.0g,114.8mmol)，加热至90℃搅拌反应2h。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到28.0g化合物23b，产率82.8％。LCMS(ESI):[M+H]+＝295.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.26(m,5H),4.54(s,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,4H),3.81(s,2H),1.53(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤二：化合物23c的合成
在室温下，将化合物23b(18.0g,61.2mmol)溶于乙醇(90mL)和水(90mL)的混合溶剂中，室温下缓慢加入氢氧化钠(9.8g,244.9mmol)，在50℃下搅拌反应16h。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物经prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：45％～65％)纯化，得到15.0g化合物23c，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+Na]+＝261.1。
步骤三：化合物23d的合成
在室温下，将化合物23c(2.0g,8.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后加入特戊酸碘甲酯(4.48g,18.5mmol)和碳酸铯(6.02g,18.58mmol)，室温反应16h。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(Silicagel,石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到2.3g化合物23d，产率63.6％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝489.2。
步骤四：化合物23e的合成
在室温下，将化合物23d(800mg,1.72mmol)溶于乙酸乙酯(8mL)中，向其中加入10％钯碳(120mg)，混合液用氢气置换三次，在室温、氢气氛围中搅拌反应1.5h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到500mg化合物23e，产率77.3％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝399.2。
步骤五：化合物23f的合成
在室温下，将磺酰氯(215mg,1.59mmol)溶于乙醚(10mL)中，混合液用氩气置换三次，在-78℃下搅拌10min，再在-78℃下缓慢滴加化合物23e(500mg,1.33mmol)和吡啶(105mg,1.33mmol)的乙醚(1.7mL)溶液，逐渐升至室温，在室温下搅拌反应4h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到680mg化合物23f，直接用于下一步反应。
步骤六：化合物23的合成
在室温条件下，将化合物1b(220mg,1.18mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(1mL)的混合溶液中，在氮气保护下降温到-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(713uL,2M的四氢呋喃溶液中,1.42mmol)，滴加完毕，在-78℃下反应10分钟，向其中缓慢加入化合物23f(676mg,1.43mmol)，加完，逐渐升至室温，在室温下反应2小时。反应结束，将反应液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相直接浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到54.65mg化合物23，产率9.86％。LCMS(ESI):[M+H]+＝624.6.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),5.67(s,1H),5.18-4.97(m,2H),4.89(d,J＝9.6Hz,1H),4.23-4.20(m,3H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.29(d,J＝12.0Hz,1H),3.03(d,J＝12.0Hz,1H),2.44(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.24-2.09(m,1H),2.01-1.82(m,2H),1.55-1.43(m,1H),1.36-1.19(m,9H),0.65(d,J＝8.8Hz,2H),0.50-0.46(m,2H)。
实施例24
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-环己基-3-乙基酯(化合物24)的合成
步骤一：化合物24a的合成
在室温下，将化合物23b(25.0g,85.0mmol)溶于乙醇(250mL)和水(250mL)中，室温下缓慢加入氢氧化钠(6.80g,170mmol)，在50℃下搅拌反应2h。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物经反相制备(0.1％ FA,ACN)纯化，得到17.0g化合物24a，产率75.1％。LCMS(ESI):[M+H]+＝267.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.26(m,5H),4.54-4.46(m,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.68(d,J＝8.8Hz,1H),1.39(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤二：化合物24b的合成
室温下，将化合物24a(2.0g,7.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入环己醇(1.1g,11.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(92mg,0.75mmol)，在室温下反应16小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)纯化，得到1.8g化合物24b，产率69.2％。LCMS(ESI)[M+H]+＝349.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,5H),4.88-4.77(m,1H),4.54-4.53(m,2H),4.19-4.14(m,2H),3.82(s,2H),1.84-1.71(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.53(s,3H),1.46-1.26(m,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤三：化合物24c的合成
室温条件下，将化合物24b(1.8g,5.2mmol)溶于乙醇(40mL)中，然后加入10％钯碳(1.0g)，混合液用氢气置换三次，在50℃和氢气氛围下继续反应16小时。反应结束，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得到1.1g化合物24c，产率82.7％。LCMS(ESI)[M+Na]+＝281.2.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.93-4.81(m,1H),4.23-4.21(m,2H),3.85(s,2H),1.89-1.77(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.54-1.47(m,3H),1.44(s,3H),1.43-1.30(m,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤四：化合物24d的合成
室温下，将磺酰氯(392mg,2.9mmol)溶于乙醚(5mL)中，在氮气氛围下降温到-78℃，向其中滴加化合物24c(500mg,1.9mmol)和吡啶(229mg,2.9mmol)的乙醚(0.5mL)溶液，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应4小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到600mg化合物24d，产率86.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94-4.83(m,1H),4.81(s,2H),4.27-4.22(m,2H),1.83-1.80(m,3H),1.70(d,J＝6.0Hz,2H),1.59(s,3H),1.53-1.37(m,5H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤五：化合物24的合成
室温下，将化合物1b(300mg,1.62mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.4mL)的混合溶剂中，在氮气的环境下降温到-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.9mL,2M的四氢呋喃溶液,1.80mmol)，滴加完毕，在-78℃反应10分钟，再向其中缓慢加入化合物24d(579mg,1.62mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应2小时。反应结束，将反应液倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相直接浓缩至干，残留物通过反相prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：65％～75％)纯化，得到115.22mg化合物24,产率14.1％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝506.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.40(s,1H),4.92(d,J＝9.6Hz,1H),4.81-4.77(m,2H),4.20-4.12(m,2H),4.10(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(d,J＝6.0Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),2.10(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.78-1.66(m,3H),1.59(s,2H),1.49-1.27(m,9H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例25
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-苄基-3-乙基酯(化合物25)的合成
步骤一：化合物25b的合成
在室温下，将化合物25a(900mg,6.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中依次加入苯甲醇(998mg,9.25mmol)，N,N'-二环己基碳二亚胺(1.09g,9.25mmol)和4-二甲氨基吡啶(75mg,0.62mmol)，室温反应16h。反应结束，将反应液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)，得到1.0g化合物25b，产率68.9％。LCMS(ESI):[M+H]+＝237.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,5H),5.15(s,2H),4.19-4.13(m,2H),3.48(q,J＝7.2Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤二：化合物25c的合成
在室温下，将化合物25b(1.0g,4.23mmol)溶于乙醇(10mL)和水(3mL)中，向其中加入37％的甲醛水溶液(514mg,4.66mmol)和碳酸氢钠(48mg,0.42mmol)，室温反应16h。反应结束，将反应液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)，得到1.0g化合物25c，产率88.4％。LCMS(ESI):[M+H]+＝267.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,5H),5.20(s,2H),4.17(q,J＝6.4Hz,2H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.48(d,J＝5.2Hz,1H),2.82(t,J＝7.2Hz,1H),1.47(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤三：化合物25d的合成
室温下，将磺酰氯(377mg,2.82mmol)溶于干燥乙醚(5mL)中并冷却至-78℃，逐滴加入化合物25c(500mg,1.88mmol)和吡啶(222mg,2.82mmol)的乙醚(2mL)溶液。滴加完毕，升至室温并在室温下搅拌反应5小时，反应结束，反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到500mg化合物25d粗品，直接用于下一步反应。
步骤四：化合物25的合成
在室温条件下，将化合物1b(200mg,1.08mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(1mL)的混合溶剂中，在氮气的环境下降温到-78℃，搅拌10分钟，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(648uL,2M的四氢呋喃溶液,1.19mmol)，滴加完毕，在-78℃下反应10分钟，向其中缓慢加入化合物25d(500mg,1.30mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应2小时。反应结束，将反应液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相直接浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：62％～78％)纯化，得到54.65mg化合物25,产率9.86％。LCMS(ESI):[M+H]+＝514.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.31(m,5H),6.45(s,1H),5.55(s,1H),5.22(s,2H),5.04(d,J＝6.3Hz,1H),4.91(d,J＝13.7Hz,1H),4.18-4.15(m,3H),4.06(d,J＝6.4Hz,1H),3.29(d,J＝11.6Hz,1H),3.03(d,J＝16.6Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.99-1.83(m,2H),1.58(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-正丁基-3-乙基酯(化合物26)的合成
合成方法如化合物24，仅用正丁醇等当量替代步骤二中的环己醇。LCMS(ESI):[M+H]+＝480.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.63(s,1H),5.07-4.98(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.25-4.14(m,5H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.02-1.80(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.56(s,3H),1.41-1.33(m,2H),1.30-1.24(m,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例27
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸双((异丁酰氧基)甲基)酯(化合物27)的合成
合成方法如化合物23，仅用异丁酸碘甲酯等当量替代步骤三中的特戊酸碘甲酯。LCMS(ESI):[M+H]+＝596.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.82(t,J＝5.2Hz,2H),5.79-5.75(m,2H),5.51(s,1H),5.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.15(s,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.65-2.56(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.14(s,1H),1.98-1.82(m,2H),1.58(s,3H),1.19(d,J＝7.2Hz,12H)。
实施例28
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-((异丁酰氧基)甲基)-3-异丙基酯(化合物28)的合成
步骤一：化合物28a的合成
在室温下，将化合物7b(20.0g,98.89mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在0℃下向其中缓慢加入氢化钠(5.93g,148.34mmol)，加完，在0℃下反应0.5h，然后在0℃下加入四丁基碘化铵(18.27g,59.45mmol)和((氯甲氧基)甲基)苯(9.31g,59.45mmol)，加完，加热至90℃搅拌反应2h。反应结束，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到28g化合物28a,产率87.9％。LCMS(ESI):[M+H]+＝323.1。
步骤二：化合物28b的合成
在室温下，将化合物28a(20.0g,62.03mmol)溶于异丙醇(200mL)和水(200mL)中，室温下缓慢加入氢氧化钠(4.96g,124.06mmol)，加完，反应加热至50℃搅拌反应2h。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：60％～80％)纯化，得到6.2g化合物28b,产率36.7％。LCMS(ESI):[M+H]+＝281.0。
步骤三：化合物28c的合成
在室温下，将化合物28b(3.4g,12.13mmol)溶于丙酮(34mL)中，向其中加入碳酸铯(5.93g,18.2mmol)和异丁酸碘甲酯(4.15g,18.2mmol)，加热至50℃反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)，得到1.2g化合物28c，产率26.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),5.76(dd,J＝15.2,5.6Hz,2H),5.08-4.98(m,1H),4.52(s,2H),3.81(dd,J＝23.2,8.8Hz,2H),2.59-2.47(m,1H),1.55-1.51(m,3H),1.20(dd,J＝12.0,6.4Hz,6H),1.15(dd,J＝7.2,1.6Hz,6H)。
步骤四：化合物28d的合成
在室温下，将化合物28c(1.2g,3.15mmol)溶于异丙醇(12mL)中，然后加入10％钯炭(500mg)，混合液用氢气置换三次，加热至50℃反应16小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到800mg化合物28d，产率87.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82-5.78(m,2H),5.12-5.03(m,1H),3.92-3.79(m,2H),2.67-2.54(m,1H),1.44(s,3H),1.27-1.23(m,6H),1.19(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤五：化合物28e的合成
在室温下，将磺酰氯(558mg,4.13mmol)溶于乙醚(6mL)中，混合液用氩气置换三次，在-78℃下搅拌10min，再向其中缓慢滴加化合物28d(800mg,2.76mmol)和吡啶(338mg,4.13mmol)的乙醚(0.6mL)溶液，滴加完毕，在-78℃下搅拌反应2h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到700mg化合物28e，直接进行下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,5H),5.20(s,2H),4.17(q,J＝6.4Hz,2H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.48(d,J＝5.2Hz,1H),2.82(t,J＝7.2Hz,1H),1.47(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤六：化合物28的的合成
室温下，将化合物1b(350mg,1.89mmol)溶于干燥四氢呋喃(7mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.8mL)的混合溶剂中，在氮气保护下降温至-78℃，向其中加入双(三甲基硅基)胺基钠(1.0mL,2M四氢呋喃溶液，2.00mmol)，加完，-78℃下继续搅拌反应10min，再向反应液中缓慢加入化合物28e(700mg,1.80mmol)，加完，逐渐升至室温，在室温下继续反应2h，反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取；合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到19.32mg化合物28，产率7.5％。LCMS(ESI):[M+H]+＝538.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.84-5.76(m,2H),5.58(s,1H),5.10-4.99(m,2H),4.92-4.85(m,1H),4.15(s,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.33(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.56(d,J＝1.2Hz,3H),1.28-1.24(m,6H),1.18(dd,J＝7.0,0.8Hz,6H)。
实施例29
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-正丁基-3-异丙基酯(化合物29)的合成
合成方法如化合物24，用化合物28b等当量替换化合物24a、正丁醇等当量替换环己醇。LCMS(ESI):[M+H]+＝494.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(s,1H),5.99(s,1H),5.13-5.03(m,1H),5.01(d,J＝9.2Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),4.20-4.14(m,3H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),3.33(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.55(s,3H),1.41-1.33(m,2H),1.28-1.23(m,6H),0.97-0.88(m,3H)。
实施例30
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸1-环己基-3-异丙基酯(化合物30)的合成
合成方法如化合物24，仅用化合物28b等当当量替换化合物24a。LCMS(ESI)[M+H]+＝520.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.55(s,1H),5.12-5.00(m,2H),4.97-4.82(m,2H),4.16(s,1H),4.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.00(d,J＝9.2Hz,1H),2.51-2.37(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.00-1.81(m,4H),1.73-1.68(m,4H),1.54(s,3H),1.48-1.36(m,4H),1.27-1.22(m,6H)。
实施例31
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基)氧代)磺酰)氧代)甲基)-2-甲基丙二酸-1-乙基-3-异丙基酯(化合物31)的合成
合成方法如化合物24，仅用异丙醇等当量替换环己醇。LCMS(ESI):[M+H]+＝466.1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.63(s,1H),5.13-4.99(m,2H),4.91-4.89(m,1H),4.29-4.14(m,3H),4.06(d,J＝7.4Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.45-2.42(m,1H),2.15-2.13(m,1H),2.00-1.81(m,2H),1.55(s,3H),1.27-1.24(m,9H)。
实施例32
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-叔丁基-3-异丙基酯(化合物32)的合成
合成方法如化合物24，用化合物28b等当量替换化合物24a、叔丁醇替换等当量环己醇。LCMS(ESI):[M+Na]+＝516.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),5.51(s,1H),5.12-5.04(m,1H),5.00-4.96(m,1H),4.88(d,J＝9.6Hz,1H),4.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.47-2.42(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.48(dd,J＝14.0,2.4Hz,12H),1.28-1.24(m,6H)。
实施例33
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基)氧代)磺酰)氧代)甲基)-2-甲基丙二酸-1-叔丁基-3-乙基酯(化合物33)的合成
合成方法如化合物24，仅用叔丁醇等当量替换环己醇。LCMS(ESI):[M+Na]+＝502.4.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.53(s,1H),5.08-4.93(m,1H),4.87(d,J＝8.3Hz,1H),4.23-4.16(m,3H),4.07(d,J＝7.3Hz,1H),3.31(d,J＝12.2Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.44(dd,J＝14.3,5.8Hz,1H),2.18-2.16(m,1H),2.02-1.80(m,2H),1.46-1.43(m,12H),1.28-1.27(m,3H)。
实施例34
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸-1-叔丁基-3-正丁基酯(化合物34)的合成
步骤一、化合物34a的合成
在室温下，将化合物9c(41g,117.0mmol)溶于二氯甲烷(800mL)中，然后加入三氟乙酸(26.7g,234.3mmol)，反应液在室温下反应16h。反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，二氯甲烷:甲醇(10/1V/V))分离纯化，得到13.5g化合物34a，产率39.2％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝317.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.22(m,5H),4.55(s,2H),3.84-3.74(m,2H),1.48(s,3H),1.44(s,9H).
步骤二、化合物34b的合成
在室温下，将化合物34a(1.5g,5.10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后在室温下依次加入丁醇(567mg,7.65mmol)和4-二甲氨基吡啶(63mg,0.51mmol)。反应液降温至0℃，向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(1.58g,7.65mmol)。反应液在室温下继续反应16小时。反应结束，将反应液将过滤，滤液浓缩至干。粗品用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯(5/1V/V))分离纯化，得到1.4g化合物34b，产率：78.4％。LCMS(ESI):[M+H]+＝373.3,tR＝2.151min。
步骤三、化合物34c的合成
在室温下，将化合物34b(1.4g,4mmol)溶于异丙醇(14mL)中，然后向其中加入10％钯碳(700mg)，将此混合液用氢气置换三次。反应液在50℃氢气氛围下反应16小时。反应结束，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得到1.0g化合物34c,产率：96.1％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝283.3。
步骤四、化合物34d的合成
在室温下，将磺酰氯(1038mg,7.69mmol)溶于乙醚(10mL)中，混合液用氮气置换，降温至-78℃搅拌10min。向其中缓慢滴加2-(羟甲基)-2-甲基丙二酸1-(叔丁基)3-丁基酯(1.0g,3.85mmol)和吡啶(608mg,7.69mmol)的乙醚(1mL)溶液，滴加完毕，反应逐渐升至室温，在室温下搅拌反应4h。反应结束，反应液直接过滤，滤液浓缩至干，得到600mg化合物34d粗品，直接用于下一步反应。
步骤五：化合物34的合成
在室温下，将化合物1b(300mg,1.62mmol)加入至超干四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(2.4mL)的混合溶液中，氮气保护下降温至-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.89mL,2M四氢呋喃溶液,1.78mmol)，加完，-78℃下继续搅拌反应10min，再向反应液中缓慢加入化合物34d(700mg,1.80mmol)，加完，逐渐升至室温，在室温下继续反应2h，反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取；合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物经过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化纯化，得到162.79mg化合物34，产率：19.8％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝530.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.60(s,1H),5.04-4.80(m,2H),4.17-4.16(m,3H),4.06(d,J＝6.8Hz,1H),3.31(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.4Hz,1H),2.50-2.36(m,1H),2.25-2.07(m,1H),2.01-1.77(m,2H),1.64-1.62(m,2H),1.51-1.49(m,3H),1.47-1.32(m,11H),1.00-0.83(m,3H)。
实施例35
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基)氧代)磺酰)氧代)甲基)-2-乙基丙二酸-1-乙基-3-异丙基酯(化合物35)的合成
合成方法步骤一如化合物23合成步骤一，用乙基丙二酸二乙酯等当量替换化合物23a，后续合成方法如化合物24，用步骤一所得产物替换化合物23b，用异丙醇等当量替换环己醇。LCMS(ESI):[M+Na]+＝502.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.59(s,1H),5.10-5.08(m,2H),4.95(d,J＝9.9Hz,1H),4.34-4.01(m,4H),3.32(d,J＝11.9Hz,1H),3.02(d,J＝12.1Hz,1H),2.45-2.42(m,1H),2.25-1.79(m,5H),1.30-1.23(m,9H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例36
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰)氧基)-2-((异丁酰氧基)甲基)-2-甲基丙酸异丙酯(化合物36)的合成
步骤一：化合物36a的合成
在室温下，将化合物28b(3.5g,12.5mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，向其中依次加入三乙胺(3.78g,37.5mmol)和碳酰氯异丁酯(3.41g,25mmol)，在室温下继续反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到3.3g化合物36a，产率69.5％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝403.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),5.08-4.92(m,1H),4.59-4.41(m,2H),3.80-3.75(m,3H),3.30-3.26(m,1H),2.15-1.85(m,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.27-1.15(m,6H),1.15-1.06(m,3H),1.01-0.87(m,3H)。
步骤二：化合物36b的合成
在室温下，将化合物36a(3.3g,8.68mmol)溶于甲醇(33mL)中，降温至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(363mg,9.55mmol)；加完，逐渐升至室温继续反应1小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到1.7g化合物36b，产率73.6％。LCMS(ESI):[M+H]+＝267.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.10-4.98(m,1H),4.58-4.43(m,2H),3.93-3.83(m,1H),3.76-3.61(m,2H),3.48(d,J＝9.2Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),1.26-1.22(m,6H),1.17(s,3H)。
步骤三：化合物36c的合成
在室温下，将化合36b(1.7g,6.40mmol)溶于二氯甲烷(17mL)中，依次向其中加入吡啶(758mg,9.58mmol)和异丁酰氯(817mg,7.67mmol)，加完，在室温下继续反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5/1V/V)分离纯化，得到2.0g化合物36c，产率93.4％。LCMS(ESI):[M+H]+＝337.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.16(m,5H),5.10-4.94(m,1H),4.51(s,2H),4.25(q,J＝10.8Hz,2H),3.66-3.47(m,2H),2.58-2.40(m,1H),1.25-1.17(m,9H),1.12(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤四：化合物36d的合成
室温下，将化合物36c(2.0g,5.95mmol)溶于异丙醇(20mL)中，然后加入10％钯碳(1.0g)，混合液用氢气置换三次，在50℃下氢气氛围中继续反应16小时。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到1.4g化合物36d，产率95.8％。LCMS(ESI):[M+H]+＝247.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12-4.98(m,1H),4.34-4.15(m,2H),3.76-3.57(m,2H),2.65-2.46(m,2H),1.27-1.23(m,6H),1.22-1.12(m,9H)。
步骤五：化合物36e的合成
室温下，将磺酰氯(220mg,1.62mmol)溶于乙醚(2mL)中，混合液用氩气置换三次，降温至-78℃搅拌10min，再在-78℃下缓慢滴加化合物36d(200mg,0.813mmol)和吡啶(129mg,1.62mmol)的乙醚(1mL)溶液。滴加完毕，逐渐升至室温继续反应4h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到279mg化合物36e粗品，直接用于下一步反应。
步骤六：化合物36的合成
室温下，将化合物1b(150mg,0.81mmol)溶于干燥四氢呋喃(3mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(1.2mL)的混合溶液中，氮气保护下降温至-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.45mL,2M的四氢呋喃溶液,0.89mmol)。滴加完毕，保持-78℃下反应10分钟，然后向其中缓慢加入化合物36e(2790mg,0.81mmol)。加完，逐渐升至室温继续反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到27.07mg化合物36，产率6.77％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝494.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),5.67(s,1H),5.09-5.02(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.76-4.68(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.22-4.15(m,2H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.33(d,J＝11.2Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.19-2.14(m,1H),2.00-1.81(m,2H),1.28-1.24(m,9H),1.18-1.15(m,6H)。
实施例37
2-((((((2S,5R)-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二异丙酯(化合物37)的合成
步骤一：化合物37b的合成
在室温下，将化合物37a(2.0g,7.24mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，向其中依次加入4-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.4g,7.24mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.8g,7.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(936mg,7.24mmol)，加完，逐渐升至室温继续反应16h。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1/1V/V)分离纯化，得到3.0g化合物37b，产率90.4％。LCMS(ESI):[M+H]+＝459.4。
步骤二：化合物37c的合成
在室温下，将化合物37b(2.0g,4.37mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(500mg)，混合液和氢气置换三次，在氢气氛围中室温搅拌反应2h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干，得到1.4g化合物37c，产率87.5％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝391.3。
步骤三：化合物37d的合成
室温下，将化合物37c(1.0g,2.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(9mL)的混合溶液中，氮气保护下降温至-78℃，向其中加入双(三甲基硅基)胺基钠(1.5mL,2M四氢呋喃溶液，3.0mmol)；加完，保持-78℃继续搅拌反应10min，然后向其中缓慢加入化合物7d(986mg,3.0mmol)；加完，逐渐升至室温继续反应2h。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：60％～80％)纯化，得到100mg化合物37d，产率5.6％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝685.3。
步骤四：化合物37的合成
室温下，将化合物37d(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，降温至-10℃，向其中加入三氟乙酸(1mL)，加完，保持-10℃搅拌反应0.5h。反应结束，过滤反应液，滤液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到21.90mg化合物37，产率43.0％。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.5。
实施例38
2-((((((2S,5R)-2-((2-氨基乙氧基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二异丙基酯(化合物38)的合成
步骤一：化合物38b的合成
在室温下，将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(10.0g,44.6mmol)和N-羟基邻苯二酰亚胺(7.28g，44.6mmol)溶于乙腈(100mL)中，向其中加入三乙胺(11.26g，111.5mmol)，加热至70℃反应20小时，反应结束，反应液直接浓缩至干，残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并依次用1N稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水充分洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩至干，得到5.5g化合物38b粗品，直接用于下一步反应。
步骤二：化合物38c的合成
在室温下，将化合物38b(2.5g,8.16mmol)溶于乙醇(25mL)中，向其中加入水合肼(0.5mL,12.2mmol)，在室温下反应2小时。反应结束，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤三次，合并滤液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到1.2g化合物38c，产率83.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.36-3.32(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤三：化合38d的合成
室温下，将化合物37a(1.2g,4.3mmol,)溶于二氯甲烷(12mL)中，向其中依次加入化合物38c(1.1g,6.5mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.6g,4.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(561mg,4.3mmol)。加完，在室温下反应16小时。反应结束，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次。合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1/1V/V)分离纯化，得到1.5g化合物38d，产率79.4％。LCMS(ESI):[M+H]+＝435.3。
步骤四：化合38e的合成
室温下，将化合物38d(800mg,1.84mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，然后加入10％钯碳(600mg)，混合液用氢气置换三次，在室温、氢气氛围中继续反应16小时。反应结束，过滤反应液，滤液浓缩至干，得到400mg化合物38e，产率63.1％。LCMS(ESI):[M+Na]+＝367.3.1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.12-4.07(m,1H),3.92-3.75(m,3H),3.70(s,1H),3.28(s,1H),3.17-2.97(m,2H),2.24-2.20(m,1H),2.07-2.04(m,1H),,1.98-1.87(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤五：化合物38f的合成
室温下，将化合物38e(400mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(3mL)的混合溶剂中，氮气保护下降温至-78℃，向其中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.6mL,2M的四氢呋喃溶液,1.28mmol)。滴加完毕，保持-78℃下反应10分钟，然后再向其中加入化合物7d(767mg,2.33mmol)。加完，逐渐升至室温继续反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次。合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用prep-HPLC(Waters3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：60％～80％)纯化，得到200mg化合物38f粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H]+＝539.2。
步骤六：化合物38的合成
室温下，将化合物38f(100mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在-10℃下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，在-10℃下搅拌反应30min。反应结束，将反应液浓缩至干，残留物用prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到9.94mg化合物38，产率12.1％。LCMS(ESI):[M+H]+＝539.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),5.09-5.05(m,2H),4.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.84(d,J＝9.6Hz,1H),4.30-4.08(m,3H),3.27(s,2H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.29-2.24(m,1H),2.13-2.10(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.50(s,3H),1.24(s,12H)。
实施例39
2-((((((2S,5R)-2-氨基酰基-7-氧-1,6-重氮杂环[3.2.1]辛烷-6-酰基(氧)磺酰基(氧)甲基)-2-(环丙基甲基)丙二酸-1-异丙基-3-甲基酯(化合物39)的合成
步骤一：化合物39b的合成
0℃下，将化合物39a(10g,84.68mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在氮气保护下加依次入异丙醇(7.63g,127.02mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(26.21g,127.02mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.03g,8.47mmol)，升温至25℃反应12小时。反应完毕，25℃下，向反应混合物中加入水(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到11.0g化合物39b，产率81.1％。
步骤二：化合物39c的合成
0℃下，将化合物39b(4.00g,24.97mmol)溶于THF(20mL)中，在氮气的环境下慢慢加入钠氢(4.55g,24.97mmol，60％在矿物油中)，继续搅拌30分钟，然后加入(碘甲基)环丙烷(1.1g,27.47mmol)，升温至50℃反应5小时。反应完毕，0℃下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水反洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到3.0g化合物39c，产率56.07％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.43(t,J＝7.6Hz,1H),1.84-1.74(m,2H),1.26(s,3H),1.23(s,3H),0.79-0.65(m,1H),0.55-0.39(m,2H),0.18-0.02(m,2H)。
步骤三：化合物39d的合成
室温下，将化合物39c(1.0g,4.67mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下，降温至0℃，依次向其中加入碳酸氢钠(39.21mg,0.467mmol)和37％的甲醛水溶液(416.6mg,5.13mmol)，在室温下反应16小时。反应结束，25℃下，向反应混合物中加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到1.0g化合物39d，产率87.71.％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.17-4.99(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.76(s,3H),2.34(s,1H),1.93-1.80(m,2H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),0.75-0.60(m,1H),0.55-0.39(m,2H),0.18-0.00(m,2H)。
步骤四：化合物39e的合成
室温下，将磺酰氯(332mg,2.46mmol)溶于乙醚(4mL)中，在氮气的环境下降温到-78℃；向其中滴加化合物39d(400mg,2.46mmol)和吡啶(194mg,2.46mmol,1.5当量)的乙醚(2mL)溶液，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应4小时。反应结束，将反应液过滤，收集滤液并减压浓缩，得到561mg化合物39e，不进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤五：化合物39的合成
室温下，将化合物1b(151mg,0.82mmol)溶于THF(12mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(4.6mL)的混合溶剂中，在氮气的环境下降温到-78℃，然后滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.45mL,2M的四氢呋喃溶液，0.9mmol)，在-78℃反应10分钟，再滴加化合物39e(561mg,1.64mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应3小时。反应结束，将反应液倒入0℃的碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到45mg化合物39，产率11％。LCMS(ESI)[M+H]+＝492.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.32(m,2H),5.10(d,J＝9.8Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.10(s,1H),3.97-3.89(m,1H),3.72(d,J＝2.6Hz,3H),3.26-3.12(m,2H),2.16-2.05(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.89-1.69(m,4H),1.21-1.16(m,6H),0.67-0.55(m,1H),0.53-0.37(m,2H),0.14-0.02(m,2H).
实施例40
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-(环丙基甲基)丙二酸-1-乙基-3-甲基酯(化合物40)的合成
合成方法如化合物39，仅用乙醇等当量替换异丙醇。LCMS(ESI)[M+H]+＝478.3.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.33(m,2H),5.10(d,J＝9.8Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),4.25-4.14(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.72(d,J＝3.6Hz,3H),3.25-3.14(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.99-1.68(m,5H),1.22-1.15(m,3H),0.68-0.55(m,1H),0.49-0.38(m,2H),0.14-0.03(m,2H).
实施例41
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)氧)磺酰基)氧)甲基)-2-(环丙基甲基)丙二酸二异丙酯(化合物41)的合成
合成方法如化合物39，用丙二酸二异丙酯等当量替换化合物39b。LCMS(ESI)[M+H]+＝520.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝58.0Hz,2H),5.08(d,J＝9.6Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.88(dd,J＝9.6,2H),4.09(s,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,1H),3.23-3.13(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.99-1.66(m,5H),1.18(d,J＝5.6Hz,12H),0.64-0.52(m,1H),0.46-0.38(m,2H),0.11-0.04(m,2H).
实施例42
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)氧)磺酰基)氧)甲基)-2-(环丙基甲基)丙二酸-1-乙基-3-异丙基酯(化合物42)的合成
合成方法如化合物39，仅用丙二酸单乙酯等当量替换化合物39a。LCMS(ESI)[M+H]+＝506.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝58.0Hz,2H),5.00(d,J＝10.0Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.90(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),4.23-4.13(m,2H),4.10(s,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,1H),3.24-3.14(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.99-1.69(m,5H),1.21-1.17(m,9H),0.64-0.55(m,1H),0.47-0.40(m,2H),0.12-0.05(m,2H).
实施例43
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧)磺酰基)氧)甲基)-2-(环丙基甲基)丙二酸-1-乙基-3-甲基酯(化合物43)的合成
步骤一：化合物43b的合成
室温下，将化合物43a(0.21g,0.73mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，然后向其中加入10％钯碳(0.1g)，将混合物用氢气置换三次，在室温、氢气氛围中反应3小时。反应结束，将反应液过滤，滤液直接浓缩至干，得到0.14g化合物43b，产率97.2％。LCMS(ESI):[M+H]+＝198.2。
步骤二：化合物43c的合成
0℃下，将化合物39a(10g,84.75mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下向其中依次加入乙醇(3.9g,84.75mmol)，N,N'-二环己基碳二亚胺(19.2g,93.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(1g,8.43mmol)，加完毕，反应液升温至25℃反应12小时。反应完毕，25℃下，向反应混合物中加入水(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到8g化合物43c，产率64.64％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤三：化合物43d的合成
0℃下，将化合物43c(4g,27.38mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，在氮气保护下慢慢加入钠氢(1.2g,30.12mmol，60％在矿物油中)，加完毕保持0℃继续搅拌30分钟，然后向上述反应液中加入(碘甲基)环丙烷(5g,27.38mmol)。加完毕，反应液升温至50℃反应5小时。反应完毕，0℃下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水反洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝92/8V/V)分离纯化，得到4.1g化合物43d，产率74.81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.46(t,J＝7.6Hz,1H),1.81(t,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),0.78-0.67(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.13-0.09(m,2H)。
步骤四：化合物43e的合成
氮气保护下，0℃下，将化合物43d(4.1g,20.45mmol)溶于乙醇(40mL)和水(20mL)的混合溶液中，依次向其中加入碳酸氢钠(172mg,2.05mmol)和37％的甲醛水溶液(1.83g,22.50mmol)。加完毕，在室温下反应16小时。反应结束，25℃下，向反应混合物中加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10/1V/V)分离纯化，得到3.3g化合物43e，产率70.0％。
步骤五：化合物43f的合成
室温下，将磺酰氯(2.47g,18.24mmol)溶于乙醚(30mL)中，在氮气保护下降温到-78℃。向其中滴加化合物43e(2.8g,12.16mmol)和吡啶(1.45g,18.24mmol)的乙醚(2mL)溶液，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应4小时。反应结束，将反应液过滤，收集滤液并减压浓缩，得到3.9g化合物43f，直接用于下一步反应。
步骤六：化合物43的合成
室温下，将化合物43b(130mg,0.66mmol)溶于THF(10mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(4mL)的混合溶剂中，在氮气的环境下降温到-78℃，然后滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.37mL,2M的四氢呋喃溶液，0.74mmol，滴加完毕，在-78℃下反应10分钟，再滴加化合物43f(452.3mg,1.32mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应3小时。反应结束，将反应液倒入0℃的碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到32mg化合物43，产率9.6％。LCMS(ESI)[M+H]+＝490.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H)，5.43(s,1H)，5.16(t,J＝5.0Hz,1H)，5.04(t,J＝4.0Hz,1H)，4.38-4.35(m,1H)，4.24-4.21(m,2H)，3.77-3.74(m,3H)，3.60-3.57(m,1H)，2.99(d,J＝8.0Hz,1H)，2.78(d,J＝20.0Hz,1H)，2.39-2.33(m,1H)，2.25(s,3H)，2.01-1.97(m,2H)，1.27-1.25(m,3H)，0.68-0.60(m,1H)，0.51-0.45(m,2H)，0.13-0.07(m,2H)
实施例44
2-((((((2S,5R)-2-二氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧)磺酰基)氧)甲基)-2-甲基丙二酸二异丙基酯(化合物44)的合成
步骤一：化合物44的合成
室温下，将化合物43b(150mg,0.76mmol)溶于THF(10mL)和N,N-二甲基丙烯基脲(4mL)的混合溶剂中，在氮气的环境下降温到-78℃，然后滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.42mL,2M的四氢呋喃溶液，0.84mmol，滴加完毕，在-78℃下反应10分钟，再滴加化合物7d(502.8mg,1.52mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，在室温下反应3小时。反应结束，将反应液倒入0℃的碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(Waters 3767/QDA柱：SunFireSunFireC18,19×250mm，10μm；流动相A:0.1％甲酸/水，流动相B:乙腈，梯度：50％～70％)纯化，得到29mg化合物44，产率7.8％。LCMS(ESI)[M+H]+＝492.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H)，5.43(s,1H)，5.10-5.07(m,2H),4.41(s,1H),4.38-4.35(m,1H)，4.29-4.26(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.47-3.39(m,1H),1.78-1.75(m,3H),1.53(s,3H),1.26(d,J＝5.4Hz,12H)。
实施例45
“原药”是指前药代谢释放出的活性药物，在本实施例中具体指阿维巴坦、瑞来巴坦、那库巴坦、杜洛巴坦。
测试例1：大鼠中的口服生物利用度
对雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠静脉注射(IV)和口服(PO)分别给予原药(如阿维巴坦、瑞来巴坦、那库巴坦、杜洛巴坦)，口服(PO)给予试验化合物，进行药物动力学(PK)研究，通过比较口服给药后的AUC和IV给药后的AUC测定原药的口服生物利用度(％F)。
1.1药物配制
将原药溶于pH 7.5磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，配制成0.4mg/mL的溶液，用于静脉注射；将化合物8、11、12、13、16、19、21、23、24、26、29、31、32、33、35、37、38、39、40、41、42、43、44分别用2％DMSO+10％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯+88％生理盐水，配制成1.0mg/mL溶液，用于口服给药。
1.2给药
静脉给药剂量2mg/kg，口服给药剂量10mg/kg；静脉和口服的剂量体积分别是5mL/kg和10mL/kg。
1.3操作
给药结束后0h、0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，经颈静脉窦穿刺采血，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，并于采集后30分钟内完成血浆分离(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)，移取上清进行LC/MS/MS分析测定原药浓度。
1.3药代动力学参数结果
在雄性大鼠中，经过将化合物与原药等摩尔换算后，原药的口服生物利用度见下表1，其中A表示(％F)>90％，B表示50<(％F)≤90％，C表示20<(％F)≤50％，D表示(％F)≤20％。
结果显示化合物8、12、13、21、24、29、31、33、35、40显示出原药的口服生物利用度大于90％％，化合物11、16、19、23、32、42、44显示出原药的口服生物利用度介于50％到90％之间，化合物37、38、39、41、43显示出原药的口服生物利用度介于20％到50％之间。实验结果证明本发明化合物均显示出良好的原药口服生物利用度，适合口服给药。
表1.化合物在大鼠体内药代动力学参数
化合物 口服生物利用度(％F) 化合物 口服生物利用度(％F)
8 A 32 B
11 B 33 A
12 A 35 A
13 A 37 C
16 B 38 C
19 B 39 C
21 A 40 A
23 B 41 C
24 A 42 B
26 A 43 C
29 A 44 B
31 A
测试例2：化合物在比格犬中的口服生物利用度
对雄性比格犬静脉注射(IV)和口服(PO)给予分别给予原药(如阿维巴坦、瑞来巴坦、那库巴坦、杜洛巴坦)，口服给予试验化合物，进行药物动力学(PK)研究，测定血浆中的原药浓度和试验化合物的口服生物利用度(％F)。
2.1药物配制
将阿维巴坦溶于pH 7.5磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，配制成2.0mg/mL，用于静脉注射；将阿维巴坦、化合物31、33、35，分别用2％DMSO+10％Solutol+88％Saline配制成2.0mg/mL溶液，用于口服给药。
2.2给药
静脉给药剂量10mg/kg，口服给药剂量20mg/kg；静脉和口服的剂量体积分别是5mL/kg和10mL/kg。
2.3操作
给药结束后0h、0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，经颈静脉窦穿刺采血，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，并于采集后30分钟内完成血浆分离(离心条件：2200g，10分钟，2-8℃)，移取上清进行LC/MS/MS分析测定原药浓度。
2.4药代动力学参数结果
在比格犬药代动力学试验中，经过将化合物与原药等摩尔换算后原药的口服生物利用度见下表2，其中A表示(％F)>90％，B表示50<(％F)≤90％，C表示20<(％F)≤50％，D表示(％F)≤20％。
结果显示本发明化合物在比格犬中的原药的口服生物利用度均大于90％，有效提高了原药口服生物利用度，能够很好的解决原药口服吸收差的问题。
表2.化合物在比格犬体内药代动力学参数
化合物 口服生物利用度(％F)
阿维巴坦 D
31 A
33 A
35 A
40 A
测试例3：肝细胞稳定性试验
3.1肝细胞
大鼠肝细胞。
3.2化合物溶液配制
称取一定量化合物，加入DMSO配制成10mM储备液，取一定体积储备液，用DMSO稀释成浓度为100μM的工作液。
3.3样本孵育
取100μM化合物的工作液2μL，分别加入到198μL肝细胞悬液中，37℃培养箱中预孵育；在0、5、15、30、60min时间点，取上述混合液加入到终止液中混匀；强力涡旋10min，离心机6000rpm、4℃离心20min。收集上清液，采用LC-MS/MS分析。
3.4.结果
实验结果证明本发明所有阿维巴坦前药均在大鼠肝细胞中完全转化为原药阿维巴坦，其中化合物31、33、35在大鼠肝细胞中能够迅速完全转化为原药阿维巴坦，化合物37、38、43在大鼠肝细胞中分别转化释放出瑞来巴坦、那库巴坦、杜洛巴坦。
本发明化合物在大鼠肝细胞中代谢数据见表3；本发明化合物在大鼠肝细胞中转化释放原药的数据见表4。
表3.化合物在大鼠肝细胞中的代谢数据
注：BLOD表示低于检测限值；
表4.化合物在大鼠肝细胞中转化释放原药的数据

Claims (10)

1.β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其氘代物：
其中，表示单键或双键；
R1选自H、
R2选自H、CH3；
L1选自未取代或被一个或多个R1a取代的-(CH2)m-，m选自1、2、3、4或5，R1a选自卤素、羟基、氰基、NH2、取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R3、R4分别独立的选自H、卤素、羟基、氰基、磺酰基、 取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-10芳基烃基、C5-10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R5选自
X1、X2分别独立的选自O、S、Se；R6a、R6b分别独立的选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基或
R7a、R7b分别独立的选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R8a、R8b分别独立的选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基分别独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R9选自R11选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
R10选自取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基或
L2、L3、L4分别独立的选自未取代或被一个或多个R1b取代的-(CH2)n-，n选自1、2、3、4或5，R1b选自卤素、羟基、氰基、NH2、取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的C1-C8杂烃基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基取代基独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
环A选自取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的至少含有一个选自N、O或S原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基，C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基的取代基独立的选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烃基、C1-C8杂烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、C3-C8环烃基烃基、C3-C8杂环烃基烃基、C6-C8芳基、C5-C8杂芳基、C7-C10芳基烃基、C5-C10杂芳基烃基、取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基；
上述取代的C3-C8环烃基、取代的C3-C8杂环烃基、取代的C3-C8环烃基烃基、取代的C3-C8杂环烃基烃基、取代的C6-C8芳基、取代的C5-C8杂芳基、取代的C7-C10芳基烃基、取代的C5-C10杂芳基烃基的取代基各自独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰亚胺、脲基、胍基；
但不包括：表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自 表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自 表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自
2.根据权利要求1所述的β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于：表示单键或双键；
R1选自H、
R2选自H、CH3；
L1选自-CH2-；
R3选自甲基、苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基；
R4选自甲基、X1选自O、S；R6a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；R7a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；L2选自-CH2-，R8a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；
R5选自R9选自X2选自O、S；R6b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；R7b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；L3选自-CH2-，R8b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；L4选自-CH2-，R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基；
但不包括：表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自 表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R5选自
3.根据权利要求3所述的β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于：表示单键或双键；
R1选自H、
R2选自H、CH3；
L1选自-CH2-；
R3选自甲基、苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基；
R4选自甲基、X1选自O；R6a选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苄基；L2选自-CH2-，R8a选自异丙基、叔丁基；
R5选自R9选自X2选自O；R6b选自甲基、乙基、异丙基；R7b选自异丙基；L3选自-CH2-，R8b选自异丙基、叔丁基；L4选自-CH2-，R11选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丙氧基；
但不包括：表示单键，R1选自H，R2选自H，L1选自-CH2-，R3选自CH3，R4选自R4选自
4.β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：
其中，R3、R4、R5如权利要求1-3任一项所述。
5.β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物：
其中，R3、R4、R5如权利要求1-3任一项所述。
6.β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物：
其中，R3、R4、R5如权利要求1-3任一项所述。
7.β-内酰胺酶抑制剂，选自结构如式V所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物：
其中，R3、R4、R5如权利要求1-3任一项所述。
8.β-内酰胺酶抑制剂，选自如下所示的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体、氘代物：
9.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物包含权利要求1-8任一项所述的β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其异构体或氘代物，以及药学上可接受的载体；优选的，所述的药物组合物还进一步包含抗生素；进一步优选的，所述的抗生素为β-内酰胺类抗生素，所述的β-内酰胺类抗生素为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类和碳青霉烯类抗生素。
10.权利要求1-8任一项所述的β-内酰胺酶抑制剂或权利要求9所述的药物组合物在制备β-内酰胺酶抑制剂中的应用，或在制备治疗细菌感染有关疾病的药物中的应用；优选的，所述的细菌为能够产生β-内酰胺酶的细菌；更优选的，所述的细菌为肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属或摩根菌属等细菌。
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