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CN119837862A - 玛沃谷兰在减少酒精使用或在预防复用酒精中的用途 - Google Patents

玛沃谷兰在减少酒精使用或在预防复用酒精中的用途 Download PDF

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CN119837862A
CN119837862A CN202510050814.4A CN202510050814A CN119837862A CN 119837862 A CN119837862 A CN 119837862A CN 202510050814 A CN202510050814 A CN 202510050814A CN 119837862 A CN119837862 A CN 119837862A
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CN
China
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alcohol
gulan
disorder
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CN202510050814.4A
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R·多尔梅奇
F·加斯帕里尼
D·约翰斯
B·戈麦斯-曼西拉
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Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在以下中的用途：在减少酒精使用障碍患者使用酒精中的用途；在预防酒精使用障碍患者复用酒精中的用途；在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中的用途；在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。

Description

玛沃谷兰在减少酒精使用或在预防复用酒精中的用途
本申请是申请日为2018年7月30日、中国专利申请号为201880046607.X且发明名称为“玛沃谷兰在减少酒精使用或在预防复用酒精中的用途”的中国专利申请的分案申请，并且本申请要求享有US62/539,008的优先权。
技术领域
本发明涉及mGluR5拮抗剂的用途。本发明涉及名为玛沃谷兰(mavoglurant)的mGluR5拮抗剂或其药学上可接受的盐，在减少酒精使用障碍患者使用酒精中的用途；在预防酒精使用障碍患者复用酒精中的用途；在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中的用途；在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。特别地，本发明涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，在减少酒精使用障碍患者使用酒精/在预防酒精使用障碍患者复用酒精中的用途。
背景技术
酒精使用障碍(AUD)是复杂的精神障碍，参考DSM-5标准进行了定义(即，根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[精神障碍诊断和统计手册].第5版,华盛顿特区:美国精神病学会,2013)，其不断发展成为严重的对医学、社会和经济产生不利影响的全球性健康问题。迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)仅批准了三种用于治疗AUD的药物(即双硫仑、纳曲酮和阿坎酸)、以及欧洲药品管理局(EMA)还批准了纳美芬。由于AUD的异质性，这些药物的疗效仅是中等的，因此仍然存在高医疗需求以寻找更有效和更安全的用于治疗AUD的药物(Alcohol Clin Exp Res[酗酒-临床与实验研究],第40卷,第7期,2016,1368-1379)。已测试的其他药理学试剂包括，例如阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬(nalmefene))、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳(verucerfont)、培沙舍封(pexacerfont))、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦(tradipitant))、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类)、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰(varenicline))、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)以及α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)。
1995年，English等人发表评论(The quantification of drug causedmorbidityand mortality in Australia[在澳大利亚，毒品的量化导致发病率和死亡率].联邦公共服务部和卫生部,堪培拉)披露了由于长期或习惯性酒精消耗造成的健康问题。衍生自使用酒精的不良医学后果例如是(但不限于)心血管障碍(例如高血压、中风、心律失常、心肌病)、胃肠道障碍(例如胃炎、胰腺炎、肝硬化、胃或十二指肠溃疡)和癌症(例如口咽癌、食道癌、肝癌、胃癌)。进一步相关联的健康风险包括传染性疾病(例如丙型肝炎或HIV)，以及可最终导致死亡的严重的医疗事故。此外，与AUD相关联的另外危险包括事故、受伤和暴力的风险。此外，很常见的是酒精使用障碍患者正伴有精神障碍，如抑郁、焦虑、双相障碍和精神分裂症。
仍尚未完全了解酒精依赖性的完整生物学机制。因此，酒精使用障碍的药物治疗专注于酒精使用障碍患者可能经历的各种阶段，因此其针对的是不同方面，例如：i)减弱酒精消耗的增强效应(例如令人愉快的主观效应，如轻度欣快)、ii)充当酒精的“替代治疗”、iii)缓解酒精戒断症状(例如酒精渴求和焦虑)。AUD的药物治疗也可以分为三个阶段：a)从戒断到戒除，目的是引导患者放弃酒精消耗(例如，如提供苯二氮䓬类、加巴喷丁、普瑞巴林和巴氯芬治疗)，b)戒除和预防复发(例如，如提供阿坎酸、纳曲酮或双硫仑治疗)和c)减少酒精消耗(例如，如提供纳美芬治疗)。
为酒精使用障碍患者寻找药物疗法的过程很复杂，由于这些患者的复发倾向很高(Addiction[上瘾],2006,101,212-222)，因此临床试验的早期停药率相当高(AlcoholClin Exp Res[酗酒-临床与实验研究],1996,20,16-20)。因此，治疗酒精使用障碍是巨大的挑战以及高医疗需求，特别是寻找可以帮助实现或维持戒除酒精使用的药物。
临床前模型表明，其他mGluR5拮抗剂(例如MPEP[即2-甲基-6-(2-苯乙炔基)吡啶]或如MTEP[即3-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基]吡啶])减少小鼠的乙醇自我施用(例如在Sharko,A.C.等人,Soc.Neurosci.Abstr.[社会神经科学.摘要]783.781,2002；或在Olive,M.F.,等人,Mol.Pharmacol.[分子药理学]2005,67:349-3550)。然而，由于MTEP和MPEP作为治疗剂的缺点，它们均没有得到进一步发展(Keck等人,2013,Psychopharmacology[精神病药物学],229(2):253-65)：例如，MTEP表明有效抑制细胞色素P450 1A2和快速代谢(Smith等人2004,Bioorg Med Chem Lett[生物有机与药物化学快报]14:5481-5484)以及例如，MPEP表明对NMDA受体、单胺氧化酶和去甲肾上腺素转运蛋白的脱靶效应(Cosford等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2003,46(2),第204-206页；O’Leary等人,2000,BrJPharmacol[英国药理学杂志]131:1429-1437；Heidbreder等人,2003,Synapse[突触]50:269-276；Lea和Faden,2006CNS Drug Rev[中枢神经系统药物评论]12:149-166)。
现已发现，玛沃谷兰可能是治疗诊断为酒精使用障碍的患者的理想候选药物，其对所述患者群体具有治疗优势，例如以下一种或多种：
i)例如与安慰剂相比，其促进酒精戒除，例如可通过维持戒除或减少酒精使用的量或频率，例如通过尿液分析评估[例如通过测量尿液中酒精的代谢产物，如乙基葡糖苷酸(EtG)]或通过使用自我报告的酒精使用以及时间轴跟踪自我报告等标准化工具评估[Sobell,L.C.,Sobell,M.B.(1996)Timeline Followback User’s Guide:ACalendarMethod for Assessing Alcohol and Drug Use.[时间轴朔及使用手册：评估酒精和药物使用的日历方法]Addiction Research Foundation[嗜癖研究基金会],Toronto,Ontario,加拿大；J.Anal.Toxicolo.[分析毒理学杂志],2002,26:393-400]；
ii)例如与安慰剂相比，其减少酒精使用的复用，例如，在治疗程序中(例如临床试验)，其增加了复发时间或患者复发率；
iii)例如与安慰剂相比，其缓解(例如通过消除或通过减低强度、持续时间或频率)选自以下的与酒精使用障碍相关联的一种或多种症状：
a.抑郁症状，例如从Beck抑郁量表评估[Beck,A.T.等人,(1961)An inventoryfor measuring depression[测量抑郁的量表].Archives of General Psychiatry[普通精神病学档案],4,561-571；Beck,A.T.等人,(1988)Psychometric properties of theBeck Depression Inventory:Twenty-five years of evaluation[Beck抑郁量表的心理测量特性：25年的评估].Clinical Psychology Review[临床心理学评论],8(1),77-100]；以及
b.焦虑症状，例如从状态-特质焦虑量表评估[Spielberger,C.D.(1989).State-Trait anxiety Inventory:Bibliography[状态-特质焦虑量表：参考目录](第2版).帕洛阿尔托(Palo Alto),加利福尼亚:Consulting Psychologists Press[美国心理学家出版社]；Spielberger,C.D.等人,(1983).Manual for the State-Trait Anxiety Inventory[状态-特质焦虑量表手册].帕洛阿尔托,加利福尼亚:Consulting Psychologists Press[美国心理学家出版社]]。
iv)例如与安慰剂相比，其增加了患者在治疗中的保留，例如，其增加了在治疗程序(例如临床试验)中患者的保留率(例如通过患者在计划的诊所就诊时的出勤情况和/或退出临床方案的时间进行测量)；
v)其改善了总体功能，例如从临床总体印象量表严重程度(CGI-S)和改善(CGI-I)评估(Psychiatry[精神病学],2007,4(7):28-37)；
vi)其具有有利的治疗特性，例如，有利的安全特性或代谢特性，例如与精神病不良事件、基因毒性、或心血管不良事件(例如血压、心率、心电图参数)有关的有利特性；例如，与已显示酒精使用障碍治疗有效的已知的一种或多种治疗剂的相比，其具有更好的治疗特性(例如更少的副作用、减少的脱靶效应降低或减少的毒性，例如减少的遗传毒性)；或
vii)如上文所列，其具有i)至vi)的一种或多种治疗优势，并且，其还减少酒精使用，例如，与安慰剂相比，例如通过减少使用酒精的量或频率，例如通过尿液分析评估(例如测量酒精的代谢产物，例如乙基葡糖苷酸)或通过使用自我报告的酒精使用以及像时间轴跟踪自我报告等标准化工具评估(J.Anal.Toxicolo[分析毒理学杂志]2002,26:393-400)。
发明内容
本发明涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在以下中的用途；
-在减少酒精使用障碍患者使用酒精中的用途；
-在预防酒精使用障碍患者复用酒精中的用途；
-在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中的用途；
-在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。
附图说明
图1：在阶段I中的可卡因(0.3mg/kg/输注，FR5)自我施用学习曲线。数据代表平均值+SEM。每处理组N＝12。
图2：在大鼠的两个亚组群中，玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性作用。数据表示平均值+SEM。星号(：P<0.001)指示与盐水或运载体处理相比有显著差异。每处理组N＝12。
图3：在大鼠的两个亚组群中，可卡因自我施用反应的获得和消除(阶段II)。数据代表平均值+SEM。每组n＝14-15。
图4：玛沃谷兰(10mg/kg，PO，预处理1小时)对大鼠可卡因自我施用反应的复发(reinstatement)的作用。数据表示平均值+SEM。星号(：P<0.001)指示显著差异。每处理组N＝14-15。
具体实施方式
本发明的实施例是：
实施例(a)：
1a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在减少酒精使用障碍患者使用酒精中使用。
2a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在预防酒精使用障碍患者复用酒精中使用。
3a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中使用。
4a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中使用。
5a.根据实施例1a至4a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6a.根据实施例1a至5a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7a.根据实施例1a至6a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8a.根据实施例1a至7a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理(contingencymanagement)的疗法或12步促进疗法(12-step facilitation therapy)。
9a.根据实施例8a所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10a.根据实施例1a至9a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11a.根据实施例1a至10a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12a.根据实施例11a所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
13a.根据实施例1a至12a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
14a.根据实施例1a至13a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15a.根据实施例1a至14a中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16a.根据实施例15a所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17a.根据实施例15a或16a所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18a.根据前述实施例中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(b)：
1b.一种药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于在减少酒精使用障碍患者使用酒精中使用。
2b.一种药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于在预防酒精使用障碍患者复用酒精中使用。
3b.一种药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中使用。
4b.一种药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中使用。
5b.根据实施例1b至4b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6b.根据实施例1b至5b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7b.根据实施例1b至6b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8b.根据实施例1b至7b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9b.根据实施例8b所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10b.根据实施例1b至9b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11b.根据实施例1b至10b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12b.根据实施例11b所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
13b.根据实施例1b至12b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
14b.根据实施例1b至13b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其是速释形式或调释形式。
15b.根据实施例1b至14b中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16b.根据实施例15b所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17b.根据实施例15b或16b所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18b.根据前述实施例中任一项所述使用的药物组合物，所述药物组合物包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(c)：
1c.一种药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，用于在减少酒精使用障碍患者使用酒精中使用。
2c.一种药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，用于在预防酒精使用障碍患者复用酒精中使用。
3c.一种药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，用于在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中使用。
4c.一种药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，用于在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中使用。
5c.根据实施例1c至4c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6c.根据实施例1c至5c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7c.根据实施例1c至6c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8c.根据实施例1c至7c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9c.根据实施例8c所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10c.根据实施例1c至9c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11c.根据实施例1c至10c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
12c.根据实施例1c至11c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
13c.根据实施例1c至12c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14c.根据实施例1c至13c中任一项所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.mg/b.i.d.的量施用。
15c.根据实施例14c所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
16c.根据实施例14c或15c所述使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
17c.根据前述实施例中任一项使用的药物组合，所述药物组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(d)：
1d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于减少酒精使用障碍患者使用酒精的药物的用途。
2d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于预防酒精使用障碍患者复用酒精的药物的用途。
3d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于促进酒精使用障碍患者戒除酒精的药物的用途。
4d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5d.根据实施例1d至4d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6d.根据实施例1d至5d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7d.根据实施例1d至6d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8d.根据实施例1d至7d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9d.根据实施例8d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10d.根据实施例1d至9d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11d.根据实施例1d至10d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12d.根据实施例11d所述玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
13d.根据实施例1d至12d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
14d.根据实施例1d至13d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15d.根据实施例1d至14d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16d.根据实施例15d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17d.根据实施例15d或16d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18d.根据前述实施例中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(e)：
1e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于减少酒精使用障碍患者使用酒精的药物的用途。
2e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于预防酒精使用障碍患者复用酒精的药物的用途。
3e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于促进酒精使用障碍患者戒除酒精的药物的用途。
4e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5e.根据实施例1e至4e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6e.根据实施例1e至5e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7e.根据实施例1e至6e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8e.根据实施例1e至7e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9e.根据实施例8e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10e.根据实施例1e至9e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11e.根据实施例1e至10e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12e.根据实施例11e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类，如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定)、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
13e.根据实施例1e至12e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
14e.根据实施例1e至13e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其是速释形式或调释形式。
15e.根据实施例1e至14e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16e.根据实施例15e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17e.根据实施例15e或16e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18e.根据前述实施例中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(f)：
1f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于制造用于减少酒精使用障碍患者使用酒精的药物的用途。
2f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于制造用于预防酒精使用障碍患者复用酒精的药物的用途。
3f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于制造用于促进酒精使用障碍患者戒除酒精的药物的用途。
4f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于制造用于治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5f.根据实施例1f至4f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6f.根据实施例1f至5f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7f.根据实施例1f至6f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8f.根据实施例1f至7f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9f.根据实施例8f所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10f.根据实施例1f至9f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11f.根据实施例1f至10f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
12f.根据实施例1f至11f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
13f.根据实施例1f至12f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14f.根据实施例1c至13c中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15f.根据实施例14f所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
16f.根据实施例14f或15f所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
17f.根据前述实施例中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(g)：
1g.一种用于减少在有需要的酒精使用障碍患者中使用酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
2g.一种用于预防在有需要的酒精使用障碍患者中复用酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
3g.一种用于促进在有需要的酒精使用障碍患者中戒除酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
4g.一种用于治疗在有需要的酒精使用障碍患者中与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
5g.根据实施例1g至4g中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6g.根据实施例1g至5g中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7g.根据实施例1g至6g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8g.根据实施例1g至7g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9g.根据实施例8g所述的方法，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10g.根据实施例1g至9g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11g.根据实施例1g至10g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12g.根据实施例11g所述的方法，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
13g.根据实施例1g至12g中任一项所述的方法，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
14g.根据实施例1g至13g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15g.根据实施例1g至14g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16g.根据实施例15g所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17g.根据实施例15g或16g所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18g.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(h)：
1h.一种用于减少在有需要的酒精使用障碍患者中使用酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
2h.一种用于预防在有需要的酒精使用障碍患者中复用酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
3h.一种用于促进在有需要的酒精使用障碍患者中戒除酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
4h.一种用于治疗在有需要的酒精使用障碍患者中与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
5h.根据实施例1h至4h中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6h.根据实施例1h至5h中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7h.根据实施例1h至6h中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的施用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8h.根据实施例1h至7h中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的施用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9h.根据实施例8h所述的方法，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10h.根据实施例1h至9h中任一项所述的方法，其中所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的施用伴随着美沙酮或丁丙诺啡伴随治疗。
11h.根据实施例1h至10h中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12h.根据实施例11h所述的方法，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
13h.根据实施例1h至12h中任一项所述的方法，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
14h.根据实施例1h至13h中任一项所述的方法，其中所述包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物是速释形式或调释形式。
15h.根据实施例1h至14h中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16h.根据实施例15h所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物与食物一起施用。
17h.根据实施例15h或16h所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18h.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例(j)：
1j.一种用于减少在有需要的酒精使用障碍患者中使用酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分。
2j.一种用于预防在有需要的酒精使用障碍患者中复用酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种至少一种另外的药物活性成分。
3j.一种用于促进在有需要的酒精使用障碍患者中戒除酒精的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种至少一种另外的药物活性成分。
4j.一种用于治疗在有需要的酒精使用障碍患者中与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的方法，所述方法包括向所述酒精使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种至少一种另外的药物活性成分。
5j.根据实施例1j至4j中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6j.根据实施例1j至5j中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7j.根据实施例1j至6j中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的施用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8j.根据实施例1j至7j中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的施用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9j.根据实施例8j所述的方法，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10j.根据实施例1j至9j中任一项所述的方法，其中所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的施用伴随着美沙酮或丁丙诺啡伴随治疗。
11j.根据实施例10j所述的方法，其中所述另外的活性剂或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
12j.根据实施例1j至11j中任一项所述的方法，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
13j.根据实施例1j至12j中任一项所述的方法，其中所述包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合是速释形式或调释形式。
14j.根据实施例1j至13j中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15j.根据实施例14j所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合与食物一起施用。
16j.根据实施例14j或15j所述的方法，其中将包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
17j.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
另外的实施例：
实施例1：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在减少酒精使用障碍患者使用酒精中使用。
实施例2：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在预防酒精使用障碍患者复用酒精中使用。
实施例3：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在促进酒精使用障碍患者戒除酒精中使用。
实施例4：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于在治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中使用。
实施例5：根据实施例1至4中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
实施例6：根据实施例1至5中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
实施例7：根据实施例1至6中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
实施例8：根据实施例1至7中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
实施例9：根据实施例8所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
实施例10：根据实施例1至9中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
实施例11：根据实施例1至10中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
实施例12：根据实施例1至11中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
实施例13：根据实施例1至12中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
实施例14：根据实施例1至13中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
实施例15：根据前述实施例中任一项所述使用的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
实施例16：一种组合，所述组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂或其药学上可接受的盐：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
通用术语
如本文所用，术语“酒精使用障碍”或“AUD”，参考DSM-5标准进行了定义(即，根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.[精神障碍诊断和统计手册]第5版,华盛顿特区:美国精神病学会,2013)，将其全部内容通过引用并入本文。如本文所用，术语“酒精使用障碍”定义为在12个月周期内发生导致临床上显著的损害或痛苦的酒精使用有问题的模式，通过以下至少两项表现：
1)酒精通常比预期的摄入量更大或时间更长。
2)存在对酒精使用持续的欲望或减少或控制酒精使用的失败的努力。
3)在获得酒精、使用酒精或从其效应中恢复所需的活动中花费了大量时间。
4)渴求或强烈欲望或强烈希望使用酒精。
5)反复使用酒精导致无法履行在工作、学校或家庭中的主要角色义务。
6)尽管因酒精的效应引起或加剧了持续或反复出现的社会或人际关系问题，但仍继续使用酒精。
7)因为使用酒精，重要的社交、职业或娱乐活动被放弃或减少。
8)在对身体有害的情况下，反复使用酒精。
9)尽管知道具有可能由酒精引起或加重的持续的或反复的身体或心理问题，但仍继续使用酒精。
10)耐受性，通过以下任一项定义：a)需要明显增加酒精的量以达到陶醉(intoxication)或所希望的效果；b)继续使用相同量的酒精，效果明显减弱。
11)戒断症状，通过以下任一项表现：
a)酒精的典型戒断综合征：
i)停止(或减少)酒精使用会变的繁重且持续很久
ii)在停止(或减少)酒精使用后数小时至几天内产生以下的两种(或更多种)：自主神经亢进(autonomic hyperactivity)(例如出汗或脉搏大于100bpm)；增强的手颤；失眠；恶心或呕吐；瞬态(transient)视觉、触觉、或听幻觉或错觉；精神运动性激动；焦虑；全身性强直阵挛发作。
b)摄入酒精(或密切相关的物质，如苯二氮䓬类)可缓解或避免戒断症状。
“酒精使用障碍”可以分为以下三类：轻度(即存在2至3个症状，参考DSM-5标准定义)、中度(即存在4至5个症状，参考DSM-5标准定义)以及重度(即存在6个或更多症状，参考DSM-5标准定义)。如本文所用，在一个实施例中“酒精使用障碍”，是指“轻度酒精使用障碍”、“中度酒精使用障碍”和“重度酒精使用障碍”。如本文所用，在另一个实施例中“酒精使用障碍”，是指“轻度酒精使用障碍”、“中度酒精使用障碍”或“重度酒精使用障碍”。
术语“酒精使用障碍患者”是指如本文所定义的被诊断为AUD的患者。在一个实施例中，术语“酒精使用障碍患者”是指被诊断为AUD的患者，所述患者戒除酒精例如持续至少1天(例如3天或更长时间)。术语“酒精使用障碍患者戒除可卡因”是指被诊断为AUD的患者戒除酒精一段时间，例如，至少1天。术语“酗酒”是指酒精滥用者(即大量饮酒者)。如http://drugabuse.com/library/alcohol-abuse/所解释，滥用酒精者可能不在一致的基础上饮酒，例如，他们每周仅饮酒一次，但是在饮酒时，他们可能会大量饮酒，这会引起例如患上酒精中毒的问题。为了清楚起见，本文中，滥用酒精者不是酒精使用障碍患者(即不符合参照DSM-5标准定义的饮酒障碍标准)。术语“大量饮酒者”是指有大量酒精使用习惯的人。根据国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)所述，物质滥用和精神健康服务管理局(SAMHSA)将“大量使用酒精”定义为在过去一个月中连续5天或以上酗酒。NIAAA将酗酒定义为使血液酒精浓度水平(BAC)达到0.08g/dL的饮酒模式。通常在大约2小时内，女性服用4次酒精饮料以及男性服用5次酒精饮料后发生。物质滥用和精神卫生服务管理局(SAMHSA)将“酗酒”定义为在过去一个月的至少1天，在同一场合(即，在同一时间或彼此相隔几个小时)男性饮用酒精饮料5次或以上或女性饮用酒精饮料4次或以上。
如本文所用，术语“酒精(alcohol)”，例如涉及“饮料”、“酒精饮料”或“饮酒”,是指乙基醇(ethyl alcohol) (即乙醇(ethanol))。如本文所用，术语“酒精渴求”是指有意识的欲望或强烈希望消耗酒精。
如本文所用，术语“酒精使用”是指酒精消耗。
如本文所用，术语“减少酒精使用”或“酒精使用的减少”是指减少酒精使用的量或频率，例如通过尿液分析评估[例如通过测量尿液中酒精的代谢产物，例如乙基葡糖苷酸(EtG)]或通过使用自我报告的酒精使用以及像时间轴跟踪自我报告的标准化工具评估(Sobell LC, Sobell MB, 1996, Timeline FollowBack user’s guide: A calendarmethod for assessing alcohol and drug use.[时间轴朔及使用手册：评估酒精和药物使用的日历方法]Addiction Research Foundation[嗜癖研究基金会],多伦多,安大略省,加拿大；J .Anal .Toxicolo[分析毒理学杂志]., 2002, 26:393-400)。在一个实施例中，“减少酒精使用”或“酒精使用的减少”是指每天饮酒的减少、每饮酒日饮酒的减少、或减少饮酒的频率如饮酒天数百分比或酗酒天数百分比的减少。在另一个实施例中，“减少酒精使用”或“酒精使用的减少”是指至任何饮酒的时间或至第一次大量饮酒的时间增加。如本文所用，术语“饮酒”、“饮料”或“酒精饮料”在“标准饮料”的上下文中被理解为“酒精”，例如供人类消耗的烈酒或调和物，其中“标准饮料”等于12g乙醇。如本文所用，术语“大量饮酒日”是指每日总酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇。
如本文所用，术语“酒精戒除”或“戒除酒精”是指不再摄入酒精。如本文所用，术语“促进酒精戒除”或“酒精戒除的促进”是指帮助维持戒除酒精使用，特别是在不摄入酒精至少1天之后，例如维持戒除酒精使用持续例如，至少1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月或以上，特别是至少1周或以上，例如2周的一段时间。
如本文所用，术语“复用酒精”或“复发酒精消耗”是指在戒除酒精一段时间后(例如在戒除酒精至少1天或更久，例如3天、1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月或更久的一段时间后)的酒精摄入(alcohol intake) (即摄入酒精(taking alcohol))。
如本文所用，术语“预防复用酒精”或“预防复发酒精消耗”是指在患者停止摄入酒精之后，特别是在1天或以上不摄入酒精之后，预防AUD患者摄入酒精。在一些实施例中，所述术语涵盖酒精摄入的永久性中止。在其他实施例中，所述术语涵盖与未施用本发明的化合物的受试者的复用的时间相比，酒精摄入的复用的时间的延迟。复用的延迟可以是，例如，几天(例如，2、3、4、5、6、7天)、几周(例如，1、2、3周)、几个月(例如，1、2、3、4、5、6个月)、或更久。
如本文所用，术语“AUD与急性问题的高风险饮酒相关联”是指酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联(International Guidefor Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm[国际监测酒精消耗量和相关危害的指南]，WHO/MSD/MSB/00.4；世界卫生组织2000,第51页:http://www.who.int/iris/handle/10665/66529)。
如本文所用，术语“冲动性”是指倾向于对内部或外部刺激进行快速、无计划的反应，而减少对于这些反应对冲动的个人或他人的负面后果的考虑(Moeller FG等人，Am JPsychiatry [精神病学].2001；158:1783-1793)。
如本文所用，术语“社会心理或行为疗法”是指，但不限于，12步促进疗法[例如NIAAA ,Project MATCH Monograph Series[项目匹配专著系列].第1卷，NIH公开号94-3722，(1995)再版1999]、认知行为疗法(例如如Arch.Gen.Psychiatry[普通精神病学档案]1999；56:493-502中所述)、人际关系疗法(例如如Psychol Addict Behav[上瘾行为的心理]2009；23(1) :168-174中所述)、基于权变管理的疗法(例如如Psychol Addict Behav[上瘾行为的心理]2009；23(1) :168-174中；J .Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2005；73(2) :354-59中；或Case Reports in Psychiatry[精神病学案例报告],第2012卷,文章编号731638中所述)、基于社区强化方法的疗法(例如如Drug Alcohol Depend[药物酒精依 赖]2004；74:1-13中所述)、基于动机访谈的疗法(例如如J .Consul.Clin.Psychol.[临床心 理学杂志]2001；69 (5) :858-62中所述)、基于动机强化的疗法(例如如DrugAlcohol Depend[药物酒精依赖]2007,91:97-101中所述)或基于冥想的疗法，例如先验冥想疗法(例如如Addiction[上瘾]2004；99(7) :862-874或J .Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2000；68(3):515-52中所述)；特别是基于权变管理的疗法。
如本文所用，术语““标准化的心理治疗”或“标准化的心理支持”是指标准咨询课程，例如每周一次，特别是专注于酒精消耗的咨询。
如本文所用，在表达“社会心理或行为疗法是计算机辅助的”中的术语“计算机辅助的”是指社会心理或行为疗法(包含电子工具(例如在线工具、智能手机、无线设备或健康App)的使用)。如本文所用，在一个实施例中，在表达“社会心理或行为疗法是计算机辅助的”中的术语“计算机辅助的”被理解为“计算机执行的”(即所述社会心理或行为疗法是计算机执行的)。
术语“与食物一起施用”是指例如具有热量含量的任何固体或液体食品。可以例如在进食食物前三十分钟至例如消耗后一小时之间，将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的剂量施用至受试者。特别地，在消耗食物后直至消耗后约三十分钟，立即进行玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用。
术语“遗传变异”是指基因序列相对于参考序列(例如，常见和/或野生型序列)的变化。遗传变异可以是重组事件或突变，例如取代/缺失/插入事件(像点和剪接位点突变)。。在一个实施例中，遗传变异是mGluR5中的遗传变异。
如本文所用，术语治疗(“treat”、“treating”、“treatment”)或疗法(“therapy”)意指获得有益或所希望的结果，例如临床结果。有益或所希望的结果可以包括但不限于缓解如本文所定义的酒精使用障碍患者的一种或多种症状，例如与酒精使用障碍相关联的焦虑症状或抑郁症状，特别是与酒精使用障碍患者戒除酒精相关联，如本文所定义。例如，治疗的一个方面是所述治疗应对患者具有最小的不利影响，例如所使用的药剂应该具有高水平的安全性，例如不会产生先前已知治疗方案的副作用。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“缓解”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。
如本文所用，术语“伴随”例如，关于“伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗”是指两者同时和顺序施用。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳生物，优选人类(男性或女性)。
如本文所用，术语“患者”是指患病并将从治疗中受益的受试者。
如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么所述受试者是对治疗“有需要的”。
本文中的术语“药物组合物”被限定为是指含有至少一种要施用于受试者的活性成分或治疗剂的混合物或溶液，用以治疗影响受试者的特定病症(即疾病、障碍或病症或其至少一种临床症状)。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括如本领域技术人员所知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学], 第22版Mack Printing Company[马克出版公司], 2013, 第1049-1070页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。
术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“药物活性成分”、“活性剂”或“治疗剂”应理解为意指游离形式或药学上可接受盐形式的化合物，特别是本文指定类型的化合物。特别地，如本文所用(例如在上文实施例(a)至(j)任一项中，或下文权利要求任一项中)，关于玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合，是指玛沃谷兰与选自由以下组成的组的至少一种活性剂或其药学上可接受的盐组合：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
术语“速释形式”是指设计为在体内施用后立即释放活性物质的药物组合物。
术语“调释形式”是指药物组合物，其不立即释放活性物质，而是提供持续的、延迟的、连续的、逐渐的、延长的或搏动的释放，因此与速释形式相比特殊地改变了药物血浆水平。术语“调释形式”涵盖描述为以下的形式：控释形式、缓释形式、延长释放形式和长效形式；特别是缓释形式。
术语“组合”或“药物组合”是指一种单位剂型的固定组合(例如，胶囊、片剂、囊片或颗粒)、非固定组合或用于组合施用的部件试剂盒，其中本发明化合物和一种或多种组合配偶体(例如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“助剂”)可以同时或在时间间隔内分别独立施用，尤其是在这些时间间隔允许组合配偶体显示出合作，例如协同效应的情况下。如本文所使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用至有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。术语“固定组合”意指活性成分(例如本发明化合物和一种或多种组合配偶体)都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如本发明化合物和一种或多种组合配偶体)均作为分开的实体同时或在没有特定的时间限制下顺序地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。
本发明化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以将本发明化合物和另一种治疗剂一起形成组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的试剂盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久由医师本人(或在医师指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“该(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
如本文所用，如本文上文和下文所用，本发明的具有以下式的化合物(替代性的称为化合物(I))是mGluR5拮抗剂(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚，也称为(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-[2-(3-甲苯基)乙炔基]全氢吲哚-1-甲酸甲基酯，又名玛沃谷兰：
。
其可以如例如WO 2003/047581 (例如在实例1中)、或如WO 2010/018154所述制备。WO 2003/047581(将其通过引用并入本文)也描述了其体外生物学数据，根据第7页。如本文所用，玛沃谷兰是指游离形式，并且任何关于其药学上可接受的盐是指其药学上可接受的酸加成盐。如本文所用，术语玛沃谷兰或其盐，例如其药学上可接受的盐，除非另有说明，否则在本发明上下文中(特别是在任何实施例的上下文中，以及权利要求)因此应解释为涵盖其游离形式及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，化合物(I)也意图代表同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有上式所示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物中的同位素包括，例如氢的同位素，即具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地选自H或重氢；条件是化合物中至少存在一个氘。在其他实施例中，化合物中存在多个氘原子。
此外，掺入某些同位素，特别是氘(即2H或D)可提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应当理解，在本文中氘被认为是本发明化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果将本发明化合物中的取代基表示为氘，则该化合物对于每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。应当理解，术语“同位素富集因子”能以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。
可以掺入本发明化合物中的同位素的其他实例包括氢(除了氘)、碳、氮、氧和氟的同位素，分别例如3H、11C、13C、14C、15N、18F。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述同位素中一种或多种的化合物，包括例如放射性同位素，例如3H和14C，或其中掺入非放射性同位素例如2H和13C的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所描述的本发明化合物的制备相似的方法通过使用合适的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记试剂来制备。
如本文所用，术语“游离形式(free form/free forms)”是指非盐形式的化合物，例如相应化合物(例如，本文所指出的化合物(例如玛沃谷兰或其他药物活性成分，例如如本文所定义))的碱游离形式或酸游离形式。
如本文所用，术语“盐(salt/salts)”或“盐形式”是指相应化合物(例如本文所指出的化合物(例如玛沃谷兰或其他药物活性成分，例如如本文所定义))的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不希望的。如本文指定的化合物(例如玛沃谷兰或其他药物活性成分，例如如本文所定义)可以通过存在氨基和/或羧基或其类似基团而形成酸盐和/或碱盐。本发明的化合物能够形成酸加成盐，因此，如本文所用，术语玛沃谷兰药学上可接受的盐意指玛沃谷兰的药学上可接受的酸加成盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应来制备这些盐。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他合适的盐的列表可以参见例如：“Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学]”,第22版，Mack PrintingCompany [马克出版公司](2013)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use[药物盐手册：特性、选择和使用]”(Wiley-VCH出版社，魏因海姆，2011，第2版)。
本文指定的化合物(例如玛沃谷兰或另外的药物活性成分，例如如本文定义)可以通过常规途径施用，特别是口服，诸如以片剂、胶囊、囊片或颗粒形式，这些形式可以根据本领域已知的制药技术来制造(例如，“Remington Essentials of Pharmaceutics[雷明顿医药基础]”, 2013, 第1版, Linda Felton编辑, 医药出版社(Pharmaceutical Press)出版2012, ISBN 978 0 85711 105 0；特别是第30章)，其中药物赋形剂例如如“Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册], 2012, 第7版, Raymond C .Rowe ,PaulJ .Sheskey,Walter G.Cook和Marian E.Fenton编辑, ISBN 978 0 85711 027 5”所述。特别地，WO 2014/199316描述了包含玛沃谷兰的配制品，特别是其调释形式配制品，并且通过引用并入本文(更特别地是其中的实例、优选的实施例和权利要求)。
本发明的药物组合物或组合可以是单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片或颗粒)，其包含范围从1mg至300mg，特别是50mg至200mg，例如50mg至100mg，更特别是200mg的量的玛沃谷兰(指玛沃谷兰的游离形式的量，并且如果使用其盐，则将相应地调整该量；特别地玛沃谷兰是游离形式)。对于上述用途/治疗方法，适当的剂量可以根据多种因素(例如年龄、体重、性别、施用途径或所用的盐)而变化。在例如体重50-70kg的患者中，指定的日剂量为例如，200mg/b.i.d(指玛沃谷兰的游离形式的量，并且如果使用其盐，则将相应地调整该量)。
缩写
BE＝苯甲酰芽子碱
EtG＝乙基葡糖苷酸
CM＝权变管理
DSM 5＝精神障碍诊断和统计手册，第5版。
AUD＝酒精使用障碍
CUD＝可卡因使用障碍
PK＝药代动力学
TLFB＝时间轴跟踪
mg＝毫克
bid＝b.i.d＝一天两次
mmHg＝毫米汞柱
msec＝毫秒
HIV＝人类免疫缺陷病毒
ELISA＝酶联免疫吸附测定
ECG＝心电图
QT＝从Q波开始到T波结束之间的时间
T wave＝每个QRS波群后的正向偏转
ST wave＝从S波开始到T波结束之间的时间
QRS＝从Q波开始到T波结束之间的时间
QTcF＝Fridericia QT校正公式
SoA＝护理标准
SSRI＝选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评定量表
hCG＝人绒毛膜促性腺激素
AST＝天冬氨酸转氨酶
ALT＝丙氨酸转氨酶
ULN＝正常上限
GGT= γ-谷酰胺转酞酶
AV block＝房室传导阻滞
UDS＝泌尿药物筛选
MDMA＝3,4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺
MDEA＝3,4-亚甲二氧基-N-乙基苯丙胺
MDA＝3,4-亚甲二氧基-苯丙胺
实例
下列实例用于说明本发明而不限制其范围。如这些实例的上下文中所用，术语“玛沃谷兰”是指游离形式。
实例1：
使用静脉内自我施用模型在斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)大鼠中评估玛沃谷兰对可卡因依赖和可卡因复发的作用
动物
使用来自Harlan实验室(印第安纳州，美国)的成年雄性斯普拉格-杜勒大鼠(达到300-325g)。到达后，为大鼠分配了唯一识别号(尾巴标记)。将动物单笼饲养在具有滤盖(filter top)的悬浮聚碳酸酯大鼠笼中，并使其适应长达7天。在开始研究之前，对所有大鼠进行检查、处理和称重，以确保足够健康和适宜性。在研究过程中，维持了12h/12h的光照/黑暗循环。室温为21℃-23℃,相对湿度保持在30％-70％。在研究期间随意提供水。
测试化合物
将可卡因盐酸盐(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美国)(1.05mg/ml，在350g体重和0.1ml/输注速率下相当于0.3mg/kg/输注)溶解在盐水(0.9％NaCl)中。配制品是澄清溶液。
将玛沃谷兰(游离形式)在0.5％甲基纤维素(MC)中1、3和10mg/kg配制，并且测试前60分钟以1ml/kg的剂量口服施用。
设备
静脉内药物自我施用是在配备有排气扇(医疗协会公司(Med Associates)，VT)的减弱声音的操作室内进行的。每个室含有位于室的一个壁上的两个杠杆。两个杠杆中只有一个是活动的(位于左侧)。按压活动杠杆会导致补给(reinforcer)(食物或可卡因)的递送。另一个杠杆“不活动”，即按压不会递送任何补给。刺激灯位于每个杠杆上方，但在超时期间(timeout period)(定义如下)，只有活动杠杆上方的刺激灯打开。在对面墙的顶部有室内照明灯(提供照明)。为了进行食品训练(参见下面的详细信息)，在两个杠杆之间放置了用于递送食物团粒(Bio-Serv’s无尘精密团粒#F0165，45mg)的团粒容器。安装在每个室上方的输注泵通过连接至单通道流体旋转接头的聚乙烯管递送药物溶液，所述管安装在操作室上方的平衡臂上。流体旋转接头的输出端附接到静脉内导管的外部末端。
方法
阶段I：大鼠中，玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性作用
食物训练和手术
在静脉内插管手术之前，训练大鼠按压活动杠杆以获得食物。大鼠食物限制并达到自由喂养体重的大约85％后，开始进行食物训练。在获得杠杆按压反应以获得食物后，大鼠植入颈静脉导管(艾克斯科技公司(Access Technologies)，美国)。每天用0.2ml肝素-恩诺沙星溶液冲洗导管，以避免堵塞并确保顺利药物输注。冲洗液以50ml体积的单位制成，其中含有1500U肝素和320mg恩诺沙星(Baytril®)。将该溶液储存在4℃冰箱中的灭菌小瓶中。在手术前两天和整个恢复过程中，大鼠自由喂养。
在研究期间，使用了美索比妥钠(Brevital®，亨利舍因动物健康局(HenrySchein Animal Health)，美国)来确认经由植入导管的正确输注。Brevital是短效的巴比妥酸盐，其当通过导管输液时，会在几秒钟内产生明显的镇静作用。在两个阶段的获得阶段之后和阶段I的化合物测试阶段之后，进行了Brevital测试(0.2ml的1％溶液)。从实验中取出没有立即出现镇静作用的动物。
获得可卡因自我施用反应
手术后一周，在整个研究过程中，单笼饲养的大鼠的食物受到限制并且将体重保持在与其年龄相匹配的自由喂养体重的约85％。然后，通过固定比率(FR)的补给计划，允许大鼠按压主动杠杆以自我施用可卡因。在这项研究中，使用了FR5时间表，即五次杠杆按压递送一剂可卡因。可卡因的剂量为0.3mg/kg/输注，这等于每次输注(0.1ml溶液)0.105mg/大鼠(350g)。每次可卡因输注持续1.0秒。可卡因递送有20秒的超时时间，在此期间，即使按压活动杠杆也没有药物递送。在超时期间，活动杠杆上方的刺激灯打开。15天的训练后，所有大鼠表现高且稳定次数的可卡因按压杠杆。每次训练或测试阶段持续1小时。
玛沃谷兰的药物处理
建立稳定的可卡因自我施用基线后，开始进行药理学研究(连续3天的每日药物输注量变化少于20％；每次阶段至少6次药物输注)。每周实施两次药理学研究(通常在星期三和星期五)，在其他日子维持可卡因基线训练。
N＝12
媒介物
玛沃谷兰1mg/kg
玛沃谷兰3mg/kg
玛沃谷兰10mg/kg
阶段II：玛沃谷兰对提示诱导的自我施用反应的复发的作用
食物训练和手术
食物训练、导管手术、冲洗和输注确认的方法与阶段I中的那些相同。
获得
这个阶段的可卡因自我施用训练是在单独群组大鼠中实施的(N＝32)。训练方法与阶段I的训练方法相同，但可卡因输注期间同时出现提示(闪光加音调)，并且提示灯在20秒超时时间内保持打开。与阶段I一样，大鼠经历了15天的获得训练。
消除和提示诱导的复发
在达到稳定的可卡因自我施用速度后，大鼠经历了9天的消除程序，所述程序与获得训练相似(除了按压活动杠杆导致盐水输注而不是可卡因输注)。在消除阶段期间，按压活动杠杆后没有提示出现。在消除训练的第9天(最后一天)，所有大鼠都达到消除的标准(输注次数≤5次，即1小时阶段内按压活动杠杆反应的次数<30次)。
在最后一次消除阶段后一天进行的复发阶段期间，在阶段开始时向大鼠显示提示(闪烁+音调)，并记录它们的按压杠杆反应。在该复发阶段期间没有可卡因输注，受试者仅按FR5时间表接收盐水。在这项研究中使用了独立的小组设计，即在复发阶段之前，约一半的大鼠(输注确认后N＝15)被施用了最佳剂量的玛沃谷兰，以及约一半的大鼠(输注确认后N＝14)施用运载体。基于阶段I的结果，阶段II中使用的玛沃谷兰的最佳剂量为10mg/kg。
结果
阶段I：玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性作用
可卡因依赖性的获得
在阶段I中可卡因自我施用反应的获得在图1中表明。确认正确输注Brevital后，研究包括每组十二只大鼠。可卡因自我施用在训练的第一周期间稳定增长，并在训练的第二周期间稳定。通过双向方差分析(two-way ANOVA)确认学习(培训日效果：F[14 ,330]=6.199；P<0.001)。存在显著的组x天相互作用(F[1,330]＝4.850，P<0.05)，然而事后比较并未显示在每个训练日的组之间的任何显著差异，从而证实了各组(亚组群)之间可比的自我施用表现。
玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性效应
对于亚组群I-b，采用重复测量的单向方差分析证实了玛沃谷兰的显著效果[治疗效果：F(3,33)＝6.358；P<0.01]。事后比较进一步证实，在3mg/kg时，玛沃谷兰倾向于减少对活动杠杆的反应(p<0.10)，且在10mg/kg时，显著减少反应(p<0.001)。
阶段II：玛沃谷兰对提示诱导的自我施用的复发的作用
可卡因依赖性的获得和消除
可卡因自我施用反应的获得在图3中表明。两组(亚组群)在确认正确输注Brevital后包括14和15只大鼠。像阶段I一样，可卡因自我施用在训练的第一周期间稳定增长，并在训练的第二周期间稳定。双向方差分析证实训练日的显著效果(F[14,405]=3.463；P<0.001)，并且亚组群之间无差异(F[1,405]＝1.538，n.s.)，表明两组之间的学习表现相当。
在消除阶段期间，活动杠杆的反应逐渐且显著减少，这已通过双向方差分析得到证实(日效果：F[8,243]＝41.635；P<0.001)。虽然亚组群也有显著的主要效果(F[1,243]=5.306，P<0.05)，但是事后比较表明，每个消除阶段期间各组之间的表现相当。通过9天的训练，所有大鼠都达到了消除的标准。
提示诱导的自我施用反应的复发
运载体和玛沃谷兰(10mg/kg，PO，测试前1小时)对提示诱导的自我施用反应的复发的影响在图4中表明。双向方差分析证实了阶段的显著效果(消除对比复发，F[1,54]=12,690；P<0.001)，显著的治疗效果(运载体对比玛沃谷兰，F[1,54]＝8.194；P<0.01)和显著处理x阶段相互作用(F[1,54]＝12,805；P<0.001)。事后分析表明，阶段效应仅归因于运载体处理，即当提示诱导了活动杠杆按压的显著复发(P<0.001)时，在接受玛沃谷兰治疗的大鼠中提示诱导的复发受到抑制。
结论：
本研究调查了玛沃谷兰在可卡因自我施用的大鼠模型和可卡因复摄入的复用模型中(即提示诱导的复发)的疗效。玛沃谷兰(10mg/kg，PO，测试前1小时)显著减少大鼠中的可卡因自我施用。
此外，自我施用反应消除后，玛沃谷兰(10mg/kg，PO，测试前1小时)完全预防了提示诱导的自我施用反应的复发。
综上所述，本研究表明，玛沃谷兰在可卡因自我施用的大鼠模型、以及复用模型中是有效的。基于这些结果以及mG lu R5受体在物质使用障碍中的已知作用(例如在Glutamate-based therapies for psychiatric disorders[基于谷氨酸盐的精神障碍疗法],Springer 2000 ,ISBN978-3-0346-0240-2 ,第133-147页:Metabotropic glutamatereceptors as targets for the treatment of drug and alcohol dependence[代谢型谷氨酸受体作为治疗药物和酒精依赖的靶标])，预期mGluR5拮抗剂玛沃谷兰在酒精自我施用模型和酒精复用模型中将是有效的。类似的，临床前模型表明，其他mGluR5拮抗剂(例如MPEP[即2-甲基-6-(2-苯乙炔基)吡啶]，其减少小鼠的可卡因自我施用(例如在Chiamulera,C.等人, Nat.Neurosci.[自然神经科学]2001,4,873-874)、减少大鼠的可卡因自我施用(例如在Kenny,P.J.等人，Behav.Pharmacol[行为药理学].14，S55)以及还减少小鼠的乙醇自我施用(例如在Sharko,A.C.等人，Soc .Neurosci .Abstr.[社会神经科学摘要]783.781，2002)或如MTEP[即3-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基]吡啶]，其减少小鼠的乙醇消耗(例如在Olive, M.F.,等人，Mol .Pharmacol .[分子药理学]2005,67:349-3550)以及减少大鼠的可卡因自我施用(Martin-Fardon R.,等人, J .Pharmacol Exp Ther[药理学与实验 治疗学杂志]2009,329(3) :1084)。
2.临床测试：
可以根据例如标准临床实践(例如酒精使用障碍患者的安慰剂对照研究，如在Clinicaltrials.gov中；在opentrials.net中的那些)，例如通过给药200mg b.i.d/其调释形式配制品(游离形式)来进行玛沃谷兰的临床测试。

Claims (16)

1.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗酒精使用障碍患者以减少酒精使用的药物的用途。
2.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗酒精使用障碍患者以预防复用酒精的药物的用途。
3.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗酒精使用障碍患者以促进戒除酒精的药物的用途。
4.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与酒精使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中酒精使用障碍与急性问题的高风险饮酒相关联(即，其中酒精使用障碍与每日酒精消耗男性≥60g/天的乙醇和女性≥40g/天的乙醇相关联)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中酒精使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中所述用途与标准化的心理治疗相结合施用，例如，在个体或群组层面上。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法或12步促进疗法。
9.根据权利要求8所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中所述用途伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与酒精使用障碍相关联的遗传变异。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗的药物的用途，其中酒精使用障碍与酗酒相关联。
16.一种组合，所述组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂或其药学上可接受的盐：阿片类药物拮抗剂(例如纳美芬、纳曲酮)、CB-1拮抗剂(例如利莫那班)、CRH1受体拮抗剂(例如瑞卢舍芳、培沙舍封)、NK1R拮抗剂(例如曲地匹坦)、OTR激动剂(例如缩宫素)、GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬、苯二氮䓬类(如阿普唑仑、地西泮、氯羟去甲安定))、电压门控钠通道抑制剂(例如奥卡西平、丙戊酸、唑尼沙胺)、电压依赖性钙通道激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如伐尼克兰)、5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-HT1A部分受体激动剂(例如阿立哌唑)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奎硫平、奥氮平、米氮平)、5-HT再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、SERT抑制剂(例如度洛西汀)、α1肾上腺素能受体拮抗剂(例如多沙唑嗪、哌唑嗪)、糖皮质激素受体拮抗剂(例如米非司酮)、α1肾上腺素能受体激动剂(例如胍法辛)、AChE抑制剂(例如胞磷胆碱)、多巴胺D2受体拮抗剂(例如泰必利)、α2肾上腺素能受体激动剂(例如可乐定)、NMDA受体拮抗剂(例如阿坎酸)和醛脱氢酶抑制剂(例如双硫仑)。
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