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CN119836418A - 用于制备二甲吩草胺的方法 - Google Patents

用于制备二甲吩草胺的方法 Download PDF

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CN119836418A
CN119836418A CN202380063778.4A CN202380063778A CN119836418A CN 119836418 A CN119836418 A CN 119836418A CN 202380063778 A CN202380063778 A CN 202380063778A CN 119836418 A CN119836418 A CN 119836418A
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CN
China
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dimethyl
methoxyisopropylamine
dihydrothiophen
acid
salt
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Pending
Application number
CN202380063778.4A
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English (en)
Inventor
王凯
陈建国
A·亚科万
I·巴尔纳胡姆
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Adama Agan Ltd
Original Assignee
Adama Agan Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于制备N‑(1‑甲氧基丙‑2‑基)‑2,4‑二甲基‑3‑氨基噻吩或其盐的方法，该方法包括使2,4‑二甲基‑2,3‑二氢噻吩‑3‑酮与2‑甲氧基异丙胺在一种或多种选自由以下组成的组的化合物的存在下接触：2‑甲氧基异丙胺的酸式盐、路易斯酸、三氟甲磺酸、气态盐酸和盐酸与C1‑C6‑烷基醇的混合物。

Description

用于制备二甲吩草胺的方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成领域、更具体地涉及一种用于制备二甲吩草胺及其中间体的方法。
背景技术
农用化学品工业一直在寻找用于制备其活性成分(AI)的更高效的方法。提供活性成分的经济且清洁的合成的能力是决定活性成分商业化的关键因素之一。
二甲吩草胺是属于氯乙酰胺的组的除草剂，其抑制脂质合成。它被列入WSSA分类的第15组。典型地将其施用在土壤上以控制各种阔叶杂草和草。它是手性分子，该手性分子具有通常称为M和P立体异构体的两种异构形式，二甲吩草胺-P是更具生物活性的。
用于制备二甲吩草胺的合成方案典型地涉及构建噻吩环(典型地为噻吩-3-酮)，随后掺入2-甲氧基-2-丙胺(或2-甲氧基异丙胺(也称为MOIPA))以通过偶联2-氯乙酰胺部分来完成。关键步骤之一是掺入MOIPA部分，通常通过2,4-二甲基四氢噻吩-3-酮和/或2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与S-2-甲氧基异丙胺(也称为S-MOIPA)缩合以获得N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。
例如，EP 0 210 320制备了所需的2,4-二甲基四氢噻吩-3-酮，并且然后继续使其与S-MOIPA在加热下且在分子筛的存在下在环己烯中反应(参见实例1)。使所得的亚胺在许多不同的氧化条件下反应以提供N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。
后来的方法寻求S-MOIPA的偶联以在单个步骤中获得N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。EP 0296463在实例4中披露了2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮和2,4-二甲基-3-羟基噻吩的混合物与MOIPA在浓盐酸的存在下的反应。在后处理之后，该反应直接提供N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。
US 5,457,085披露了用于通过使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(具有式(II)的化合物，其可以作为与其互变异构形式2,4-二甲基-3-羟基噻吩酮的混合物存在)与S-MOIPA(具有式(III)的化合物)反应来制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩的方法。该反应可以使用S-MOIPA作为溶剂并使用强酸(如盐酸、乙酸或三氟乙酸)。实例7披露了一种方法，其中将S-MOIPA用作溶剂，并且以相对于2,4-二甲基-3-噻吩酮的化学计量的量使用浓盐酸。
在CN 113024505中，策略是类似的，但不是S-MOIPA，而是用于与2,4-二甲基-3-噻吩酮偶联的不含甲基的相应的醇。然后将所得产物甲基化以获得N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。
这些方法都不是完全令人满意的。因此，在本领域中需要提供用于获得二甲吩草胺及其中间体的替代程序。需要提供MOIPA与2,4-二甲基-3-噻吩酮之间的更高效的偶联，例如提供更高的产率、改善的对映体过量、更温和的条件和/或更容易的后处理的方法。
发明内容
诸位发明人现在已经认识到，酸的选择是在获得N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩的反应中获得良好产率的关键。
因此，本发明的第一方面是一种用于制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩或其盐的方法，该方法包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺在一种或多种选自由以下组成的组的酸化合物的存在下接触：气态盐酸、2-甲氧基异丙胺的酸式盐、路易斯酸、三氟甲磺酸、和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物。
典型地，2-甲氧基异丙胺是S-2-甲氧基异丙胺。
本文披露的方法以良好至优异的产率提供了N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩、盐，并且没有(或具有非常少的)对映体过量的损失。为了得到二甲吩草胺(典型地，二甲吩草胺-P)，只需要加成2-氯乙酰基部分。因此，另外的方面是一种用于制备二甲吩草胺-P的方法，该方法包括
(i)根据以上定义的方法制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩、其盐；以及
(ii)使所得的N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩、其盐与2-氯乙酰氯反应。
另外的方面是2-甲氧基异丙胺用于稳定、储存、包装或运输2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的用途。
另外的方面是一种方法，该方法包括储存、包装或运输与2-甲氧基异丙胺、其盐接触的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮。诸位发明人已经观察到，在空气的存在下将2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮储存过夜导致损失10％至20％的材料。在另一方面，当在相同条件下在2-甲氧基异丙胺的存在下储存2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮时，未观察到材料的损失。
考虑到文献，出人意料的是此类酸提供了良好的产率，并且同时没有对映体过量的损失。例如，文献中报道的浓盐酸的使用产生了对映体过量的显著损失。然而，使用气态盐酸或任何上文提及的酸防止了这个问题。观察到的额外的益处是反应在较低的温度下进行。例如，US 5,457,085(实例7)中的类似反应要求大于200℃以便进行，而本发明的方法在低至120℃的温度下进行至完成。
具体实施方式
定义
在本文件中，以下术语给予以下含义。
如所指出的，本发明还提供了化合物的盐。例如，本文提供的化合物的盐可以是酸加成盐，并且它们可以通过常规化学方法从含有碱性部分的母体化合物合成。通常，此类盐例如通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的量的适当酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，例如像盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；和有机酸加成盐，例如像乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明的化合物还意在包括这样的化合物，它们的不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构(除了用氘或氚代替氢，或用富含13C或14C的碳代替碳、或富含15N的氮、或富含19F的氟之外)的化合物都在本发明的范围内。
起始材料2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮也以其互变异构形式2,4-二甲基-3-羟基噻吩酮存在。两种互变异构形式之间的比例取决于不同的因素。出于本申请的目的，它们都被认为是等效的。
酸
本发明的方法在一种或多种酸(优选地处于催化量)的存在下进行。酸是选自由2-甲氧基异丙胺的酸式盐、路易斯酸、三氟甲磺酸、气态盐酸和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物组成的组的酸。
已知2,4-二甲基四氢噻吩-3-酮与MOIPA的反应在浓盐酸的存在下进行(例如US5,457,085)。诸位发明人已经发现浓盐酸的使用不令人满意，这主要是由于最终产物N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩中对映体过量的损失。已经发现，使用选自由2-甲氧基异丙胺的酸式盐、路易斯酸、三氟甲磺酸、气态盐酸和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物组成的组的酸在防止这一问题方面是出人意料地有效的。
例如，2-甲氧基异丙胺的酸式盐(优选地以催化量使用)在许多条件下完全防止了对映体过量的损失。增加的益处是反应在较低的温度下进行。在与2,4-二甲基四氢噻吩-3-酮反应之前，制备2-甲氧基异丙胺的相应的盐，并且然后作为任何其他反应物添加，而不是将酸水溶液与2-甲氧基异丙胺一起添加到反应中。优选地，2-甲氧基异丙胺的盐的制备包括使2-甲氧基异丙胺与相应的酸在溶剂、优选非水性溶剂中接触，随后干燥以去除过量的水。诸位发明人已经发现，如果如通过卡尔-费歇尔滴定法(Karl-Fischer titration)所测量的，2-甲氧基异丙胺的盐中的水含量为5％或更少或少于5％，则反应以更好的对映体过量进行。任何加成盐都是合适的，例如选自由以下组成的组的2-甲氧基异丙胺的盐：HX(其中X是卤素(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐))，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，有机酸加成盐(例如像乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐)。优选的是，该盐是HX，其中X是卤素，例如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。
因此，例如，本文披露的方法包括
a)提供2-甲氧基异丙胺的酸式盐；
b)在中性2-甲氧基异丙胺的存在下，使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐接触。
例如，本文披露的方法包括
a)提供2-甲氧基异丙胺的酸式盐；
b)使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与至少一当量的2-甲氧基异丙胺和催化量或化学计量的量的2-甲氧基异丙胺的酸式盐接触。
对于本发明的方法有用的其他酸是路易斯酸。诸位发明人已经发现宽范围的路易斯酸改善了反应的产率并且同时防止了对映体过量的损失。使用路易斯酸的增加的益处是反应在较低的温度下进行。诸位发明人已经测试了许多路易斯酸，如Zn(OAc)2、ZnCl2、FeCl2、FeCl3、TiCl4、Fe(OTf)3或BF3·OEt2，它们具有良好至优异的结果。因此，在本文披露的方法中有用的路易斯酸是能够接受电子对的物质，如一些金属的阳离子，例如碱金属(例如Li+)和碱土金属(例如Mg2+)的阳离子，或过渡金属或稀土元素的阳离子(例如Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+或Ce4+)。因此，在本文披露的方法中有用的路易斯酸可以是选自由以下组成的组的金属的阳离子：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4 +、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+。其他路易斯酸例如是硼烷衍生物如BF3·OEt2或BCl3或其他物质如三丁基膦、三苯基膦或TMSOTf(三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯)。典型地，路易斯酸是上述阳离子的卤化物、乙酸盐或-OTf盐。因此，在本发明中，路易斯酸典型地是金属阳离子或稀土元素的卤化物、乙酸盐或-OTf盐，例如氯化物、乙酸盐或-OTf。在本文披露的方法中有用的路易斯酸的非限制性实例是选自由以下组成的组的路易斯酸：Zn(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl2、FeCl3、TiCl4、Fe(OTf)3、BF3·OEt2、BCl3、SnCl4、Ni(OTf)2(OTf＝三氟甲烷磺酸根)、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、La(OTf)3、In(OTf)3、CeCl3、CuCl2、LiBr、LiI、LiCl、MgCl2、MgBr2、MgSO4、AlCl3、AlMeCl2和AlMe2Cl。根据本披露的典型实例是Zn(OAc)2、Zn2+、Fe2+、Fe3+、Ti4+、Al3+或Cu2+的卤化物或乙酸盐。优选的路易斯酸是选自由以下组成的组的路易斯酸：ZnCl2、ZnBr2、FeCl2、FeCl3、TiCl4、Fe(OTf)3、BF3·OEt2、SnCl4、CuCl2和AlCl3。
已经显示出优异结果的另外的酸是三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸或F3C-S(O)2OH)。虽然浓盐酸水溶液导致产物N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩的对映体过量的显著损失，但是气态盐酸提供了优异的产率。
酸可以以催化量或以化学计量的量或过量添加。酸优选地以催化量添加，典型地以相对于用作反应物的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮在0.01与0.9当量之间的量添加。酸的典型催化量包括在相对于用作反应物的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的0.01与0.5当量之间，例如在0.02与0.4当量之间，优选在0.3与0.3当量之间。
尽管可以使用过量来使转化率最大化，例如相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮起始材料从大于1当量至10当量，例如从大于一当量至5当量，或从1.1当量至4当量，或从1.5当量至4当量，例如大于1.2当量或大于1.5当量或大于1.8当量，但反应进行至完成所需的S-MOIPA的量相对于用作反应物的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮为1当量。可以有利地使用过量的S-MOIPA使得它充当溶剂。
2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与S-MOIPA的偶联
反应优选地在从50℃至250℃；更优选地从100℃至250℃；更优选地从80℃至230℃；更优选地从120℃至200℃，特别地从110℃至210℃，例如从150℃至190℃的温度下进行。例如，反应温度高于100℃，优选地高于110℃，更优选地高于120℃，更优选地高于150℃，更优选地高于160℃，更优选地高于170℃。
反应压力不是关键的。所使用的温度有时高于溶剂中的至少一种的沸点，并且反应然后在密闭容器中进行。这导致固有压力高于1巴，例如在从1.1至20巴，特别地从1.5至15巴，例如从3至12巴的范围内。反应优选地在压力容器(例如高压釜)中进行。
反应可以在溶剂的存在下或纯净地(没有溶剂)进行。优选的溶剂是有机溶剂，例如脂肪族烃(例如己烷、庚烷、环己烷等……)或芳香族烃(例如甲苯、二甲苯等)。其他有机溶剂也是有用的，例如醚(例如二乙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚等……)或酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))。通常，由于反应典型地在50℃与250℃之间的温度下发生，所以溶剂(如果使用的话)优选地具有高沸点(例如高于90℃，例如高于100℃，典型地在90℃与300℃之间或在100℃与250℃之间)。因此，可以将溶剂添加到反应中，但可以不添加溶剂，使得过量的S-MOIPA被使用并充当溶剂。
反应所需的时间可以取决于许多因素而变化，这些因素如添加的酸的量(酸越多，反应越快)、温度或使用的S-MOIPA的量。考虑到这些因素，本文披露的方法可以花费从1分钟至几小时或几天，典型地从一小时至5天，例如48小时，尽管典型的时间花费从2小时至36小时，例如从4小时至24小时。可以使用通常的技术(例如气相色谱法)跟踪反应的进展。
反应不一定需要特殊的设备，并且典型地用于化学反应的任何容器应该是适当的。在预期积聚一些压力的情况下，可以使用高压釜容器或其他处理压力的措施。
反应优选地在惰性气氛中进行以避免氧气的存在，例如在氩气或氮气气氛下。
添加试剂的顺序不是关键的。然而，诸位发明人已经发现中性S-MOIPA对2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮具有出人意料的稳定作用。因此，优选的是一起添加两者。甚至可以产生可以用于反应中的S-MOIPA和2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的储备溶液。因此，本发明的另一个方面是一种方法，该方法包括储存、包装或运输与2-甲氧基异丙胺、其盐接触的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮。该方法因此包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、其盐在没有其他试剂或溶剂的情况下接触，并且将两者一起储存延长的时间段，例如大于1小时，或大于6小时，或大于12小时，或大于18小时，或大于24小时，或大于36小时或大于48小时。混合物使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮稳定，并且可以在不分解2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的情况下被包装和运输。因此，本发明的另外的方面是2-甲氧基异丙胺用于稳定、储存、包装或运输2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的用途。
在反应完成之后，对反应混合物进行后处理并且将N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩、其盐以通常的方式分离。例如，可以用碱(例如NaOH)中和酸以停止反应，并且例如在减压下去除溶剂和/或过量的S-MOIPA。如果期望的话，可以避免添加碱，并且在不添加碱的情况下进行后处理，例如通过去除溶剂和/或过量的S-MOIPA(例如在减压下)，随后添加水以去除任何剩余的盐。然后可以遵循标准条件(蒸馏、凝胶色谱法、重结晶等……)纯化所得的N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。
可以以不同的变体来执行本发明的方法。因此，例如，本文披露的方法可以包括提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与MOIPA(优选S-MOIPA)的混合物(优选预形成的)，并且使它们与S-甲氧基异丙胺的预形成的盐S-MOIPA·HX(优选地处于相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的催化量)接触，其中X是氯、溴或氟，如通过卡尔-费歇尔滴定法所测量的，该盐具有小于5％、优选地小于3％的水含量。该盐优选地是S-MOIPA的盐酸盐(S-MOIPA·HCl)。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，本文披露的方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与1至5当量的MOIPA(优选S-MOIPA)的混合物(优选预形成的混合物)，并且使它们与相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮为0.01至1.0，例如0.01至0.9，优选0.01至0.6，0.05至0.5或优选0.1至0.4或0.1至0.3当量的S-甲氧基异丙胺的预形成的盐S-MOIPA·HX(其中X是氯、溴或氟)接触，如通过卡尔-费歇尔滴定法所测量的，该盐具有小于5％、优选地小于3％的水含量。该盐优选地是S-MOIPA的盐酸盐(S-MOIPA·HCl)。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，本文披露的方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与1至5当量的MOIPA(优选S-MOIPA)的混合物(优选预形成的混合物)，并且使它们与溶剂(优选芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)或醚(例如THF、MeTHF或二苯醚))和相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮为0.01至0.9(优选地0.01至0.6、或优选地0.01至0.4)当量的S-甲氧基异丙胺的预形成的盐S-MOIPA·HX(其中X是氯、溴或氟)接触，如通过卡尔-费歇尔滴定法所测量的，该盐具有小于5％、优选地小于3％的水含量。该盐优选地是S-MOIPA的盐酸盐(S-MOIPA·HCl)。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
在另一个实例中，本文披露的方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与1.5至4当量的MOIPA(优选S-MOIPA)的混合物(优选预形成的混合物)，并且使它们与相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮为0.05至0.6当量的S-甲氧基异丙胺的预形成的盐S-MOIPA·HX(其中X是氯、溴或氟)接触，如通过卡尔-费歇尔滴定法所测量的，该盐具有小于5％、优选地小于3％的水含量，并且其中未添加溶剂。该盐优选地是S-MOIPA的盐酸盐(S-MOIPA·HCl)。
术语“预形成的混合物”的使用是指在反应前已制备的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮和2-甲氧基异丙胺(优选S-MOIPA)的混合物。这两种组分的混合物可以紧接在反应之前制备，或者它可以在之前制备并储存例如大于1小时，或大于6小时，或大于12小时，或大于18小时，或大于24小时，或大于36小时或大于48小时。
本文披露的方法的另外的实例包括可选地在溶剂的存在下提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮、MOIPA(优选S-MOIPA)和路易斯酸(优选地，催化量)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的路易斯酸的混合物，该路易斯酸选自由以下组成的组：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+、Mg2+、BF3·OEt2、BCl3、三丁基膦、三苯基膦和TMSOTf(三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯)。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的路易斯酸的混合物，该路易斯酸选自由以下组成的组：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3 +、Ce3+、Ce4+、Li+、Mg2+、BF3·OEt2、BCl3、三丁基膦、三苯基膦和TMSOTf(三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯)。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.4当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)的路易斯酸的混合物，该路易斯酸选自由以下组成的组：Zn(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl2、FeCl3、TiCl4、Fe(OTf)3、BF3·OEt2、BCl3、SnCl4、Ni(OTf)2(OTf＝三氟甲烷磺酸根)、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、La(OTf)3、In(OTf)3、CeCl3、CuCl2、LiBr、LiI、LiCl、MgCl2、MgBr2、MgSO4、AlCl3、AlMeCl2和AlMe2Cl。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，本文披露的方法包括可选地在溶剂的存在下提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮、MOIPA(优选S-MOIPA)和催化量的Zn2+的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.6当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的Zn2+(例如，Zn(OAc)2、ZnCl2或ZnBr2)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)，0.5与5当量之间的水(优选0.8至1.5当量)，和0.01至0.4当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)的Zn2+(例如，ZnCl2或ZnBr2)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，本文披露的方法包括可选地在溶剂的存在下提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮、MOIPA(优选S-MOIPA)和催化量的Fe2+或Fe3+的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的Fe2+或Fe3+(例如，FeCl2、FeCl3、Fe(OTf)3)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选2S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的Ti4+(例如，TiCl4)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的硼(例如，BF3·OEt2)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，本文披露的方法包括可选地在溶剂的存在下提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，MOIPA(优选S-MOIPA)和三氟甲磺酸(优选处于催化量)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的三氟甲磺酸的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，本文披露的方法包括可选地在溶剂的存在下提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，MOIPA(优选S-MOIPA)和气态盐酸(例如，处于催化量)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的气态盐酸的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
例如，本文披露的方法包括可选地在溶剂的存在下提供2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮、MOIPA(优选S-MOIPA)以及甲醇和盐酸的混合物(优选处于催化量)的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。
例如，该方法可以包括优选地在不存在水的情况下提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，1与10当量之间、优选地大于1与4当量之间的MOIPA(优选S-MOIPA)和0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的呈与甲醇的混合物的形式的盐酸的混合物。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。尽管该反应可以在没有溶剂(纯净的)的情况下进行，但是其可选地在溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下组成的组：芳香族烃(例如甲苯或二甲苯)和醚(例如THF、MeTHF或二苯醚)。
本发明的方法可以使用选自2-甲氧基异丙胺的酸式盐、路易斯酸、气态盐酸、三氟甲磺酸和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物的化合物中的多于一种。例如，该方法可以包括提供1当量的2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与1至5当量的MOIPA(优选S-MOIPA)的混合物(优选预形成的混合物)，并且使它们与S-甲氧基异丙胺的预形成的盐S-MOIPA·HX(其中X是氯、溴或氟，如通过卡尔-费歇尔滴定法所测量的，该盐具有小于5％、优选地小于3％的水含量)和催化量的酸(该酸选自由以下组成的组：路易斯酸、气态盐酸、三氟甲磺酸、和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物)接触。该盐优选地是S-MOIPA的盐酸盐(S-MOIPA·HCl)。温度优选地包括在120℃与200℃之间，并且反应时间典型地是6至36小时。路易斯酸、气态盐酸、三氟甲磺酸、或盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物可以以相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量为0.01至0.9(优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4)当量的量添加。S-甲氧基异丙胺的预形成的盐S-MOIPA·HX可以以催化量或以化学计量的量添加。
因此，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、2-甲氧基异丙胺的酸式盐和路易斯酸接触。
因此，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、2-甲氧基异丙胺的酸式盐和气态盐酸接触。
因此，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、2-甲氧基异丙胺的酸式盐和三氟甲磺酸接触。
因此，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、2-甲氧基异丙胺的酸式盐和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物接触。
例如，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与至少一当量的2-甲氧基异丙胺、催化量的2-甲氧基异丙胺的酸式盐和催化量的路易斯酸接触，其中这些当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。
例如，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、至少一当量的2-甲氧基异丙胺的酸式盐和催化量的路易斯酸接触，其中这些当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。
与2-甲氧基异丙胺的酸式盐混合的优选的路易斯酸是包含选自由以下组成的组的金属的阳离子的那些：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+。因此，本发明的替代方法包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、2-甲氧基异丙胺的酸式盐和路易斯酸接触，其中该路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的阳离子：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+。例如，该方法可以包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、2-甲氧基异丙胺的酸式盐和催化量的路易斯酸接触，其中该路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的阳离子：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+，并且其中这些当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。优选的是，路易斯酸是选自由Zn2+、Fe2+、Fe3+、Ti4+、Al3+和Cu2+组成的组的金属的卤化物或乙酸盐，更优选地，Zn(OAc)2或ZnCl2。该方法可以包括0.01至0.9当量(相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)、优选0.01至0.6、或优选0.01至0.4当量的路易斯酸。
实例
实例1：用于制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩或其盐并且用不 同的酸筛选的通用程序
将2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(130g，96％，1mol)、S-MOIPA(187g，95％，2eq)和表1中所示的酸在氮气气氛下装入到1L高压釜中。将混合物在表1所示的内部温度下加热6h。然后，将其冷却至室温，添加80ml水，并且然后添加180g 30％ NaOH(1.5eq)。将混合物在大气温度下蒸馏以去除过量的S-MOIPA。当再次冷却至室温时，添加足够的水以溶解沉淀的NaCl(如果有的话)。将油层分离为最终产物(粗品)。在添加溶剂的情况下，使用一体积。“一体积”意指对于每克2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮添加1ml的溶剂。
1如通过卡尔-费歇尔滴定法测量的S-MOIPA·HCl的水含量是5.3％。
2如通过卡尔-费歇尔滴定法测量的S-MOIPA·HCl的水含量是1.48％。
3如通过卡尔-费歇尔滴定法测量的S-MOIPA·HCl的水含量是1.52％。
4如通过卡尔-费歇尔滴定法测量的S-MOIPA·HCl的水含量是1.45％。
5如通过卡尔-费歇尔滴定法测量的S-MOIPA·HCl的水含量是1.25％。
表1：实验总结
如可以在表1中观察到的，对比实例提供了差的产率或对映体过量的显著损失。例如，对甲苯磺酸提供小于2％的产率。文献中报道的浓HCl的使用提供了良好的产率(85％)，但同时提供了对映体过量的显著损失(85％ee)。一些酸甚至提供了比没有酸的实验更低的产率。在另一方面，使用根据本发明的方法的酸提供了良好至优异的产率并且同时提供了优异的对映体过量。
实例2：溶剂的使用
遵循在实例1中获得的优异结果，测试不同的溶剂以检查反应的一致性。反应条件遵循实例1中所述的相同的程序和一体积的溶剂(如表2中所示)。“一体积”意指对于每克2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮添加1ml的溶剂。
表2：溶剂
因此，在不同溶剂的存在下，反应也以良好或优异的转化率进行，同时保持2-甲氧基异丙基氨基部分的对映体过量(未观察到损失)。
实例3：使用ZnCl2的反应
相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮以2g规模遵循与实例1中相同的程序，具有以下改变。仅添加1当量的S-MOIPA，添加THF中的ZnCl2(1.0M，0.1当量)并且使用一体积的甲苯作为溶剂。通过GC(IPC-1，24h)监测反应进程。在150℃下24小时之后，观察到的产物峰为75％。同样，“一体积”意指对于每克2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮添加1ml的溶剂。
进行相同的反应，但使用2当量的S-MOIPA和1当量的水。在150℃下12小时之后，产物峰等于75％，并且具有>99％的对映体过量。
实例4：使用卤化铁的反应
使用略有不同的条件以2克或20克的规模遵循实例1的相同程序以获得70％-80％的产率和99％ee。在所有情况下，产率是良好至优异的并且未观察到对映体过量的损失。
实例1至4证明在不同的温度、溶剂或试剂之间的比例的条件下，反应支持宽范围的路易斯酸。
实例5：使用三氟甲磺酸的反应
使用三氟甲磺酸以1克或20克的规模遵循实例1的相同程序。在每种情况下，量、试剂和溶剂示于下表3中。
表3：三氟甲磺酸
在所有情况下，产率是良好至优异的并且未观察到对映体过量的损失。
实例6：使用气态HCl的反应
使用气态HCl(HCl(g))以1克或20克的规模遵循实例1的相同程序。在每种情况下，量、试剂和溶剂示于下表4中。
表4：气态HCl
在所有情况下，产率是良好至优异的并且未观察到对映体过量的损失。
实例7：使用S-MOIPA的酸式盐和路易斯酸的反应
g mmol eq
M128/S-MOIPA混合溶液 40 146.87/2115.73 1/1.47
S-MOIPA 7.00 77.84 0.53
S-MOIPA·HCl 18.62 146.87 1
Zn(AcO)2 2.75 14.69 0.1
30％NaOH水溶液 29.37 220.31 1.5
MTBE 50mL*2
NaCl水溶液 50mL
表5
将Zn(AcO)2、S-MOIPA·HCl、S-MOIPA和2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与S-MOIPA的预形成的混合物以表5中所示的量添加到100mL高压釜中，然后将其加热至180℃持续15h。冷却后，取出样品用于GC检测。GC结果显示出2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的含量相对于初始添加量低于3％。
将反应溶液转移到250mL反应瓶中，并且添加29.37g 30％NaOH水溶液并搅拌30min。将混合物用50mL的MTBE(甲基叔丁基醚)萃取两次，并且合并有机层。将所得有机层用饱和NaCl溶液洗涤，并且然后分离。将有机层在真空下蒸馏，并且最后在50℃-60℃和30-50毫巴下保持30min以得到41.15g的粗N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩。ee值为99.53％，产率为88.96％。
实例8：在没有碱洗的情况下进行后处理
将2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(30g，96％)、S-MOIPA(2eq)和三氟甲磺酸(0.05当量)在氮气气氛下装入到高压釜中。将混合物在内部温度160°下加热22h。在反应过程中观察到的压力为3-4巴。一旦反应完成，将混合物在大气压下蒸馏以去除过量的S-MOIPA。当冷却至室温时，添加足够的水以溶解沉淀的盐。将油层分离为最终产物(粗品)。观察到的产率为94％，其中对映体过量大于99％。

Claims (27)

1.一种用于制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩或其盐的方法，所述方法包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺在一种或多种选自由以下组成的组的组分的存在下接触：2-甲氧基异丙胺的酸式盐、路易斯酸、气态盐酸、三氟甲磺酸、和盐酸与C1-C6-烷基醇的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括
a)提供2-甲氧基异丙胺的酸式盐；
b)使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐接触。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酸以相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的催化量或化学计量的量添加。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，使用相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的0.01至0.9当量的所述酸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与至少一当量的2-甲氧基异丙胺和催化量的2-甲氧基异丙胺的酸式盐接触，其中所述当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐和路易斯酸接触。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与至少一当量的2-甲氧基异丙胺、催化量的所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐和催化量的路易斯酸接触，其中所述当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。
8.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、至少一当量的所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐和催化量的路易斯酸接触，其中所述当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，2-甲氧基异丙胺是S-2-甲氧基异丙胺。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐是2-甲氧基异丙胺的盐酸盐。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，2-甲氧基异丙胺相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮以过量使用。
12.根据权利要求1、3、4或6-11中任一项所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的阳离子：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的阳离子的卤化物、乙酸盐或-OTf盐：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3 +、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的路易斯酸：Zn(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl2、FeCl3、TiCl4、Fe(OTf)3、BF3·OEt2、BCl3、SnCl4、Ni(OTf)2(OTf＝三氟甲烷磺酸根)、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、La(OTf)3、In(OTf)3、CeCl3、CuCl2、LiBr、LiI、LiCl、MgCl2、MgBr2、MgSO4、AlCl3、AlMeCl2和AlMe2Cl。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的卤化物或乙酸盐：Zn2+、Fe2+、Fe3+、Ti4+、Al3+和Cu2+。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的路易斯酸：Zn(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl2、FeCl3、TiCl4、Fe(OTf)3、BF3·OEt2、SnCl4、CuCl2和AlCl3。
17.根据权利要求6和12所述的方法，其包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐和路易斯酸接触，其中所述路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的阳离子：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3 +、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+。
18.根据权利要求17所述的方法，其包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺、所述2-甲氧基异丙胺的酸式盐和催化量的路易斯酸接触，其中所述路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的阳离子：Fe2+、Fe3+、Zn2+、Sc3+、Cu2+、Ti4+、Al3+、Sn2+、Sn4+、Ni2+、La3+、In3+、Ce3+、Ce4+、Li+和Mg2+，并且其中所述当量是相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的量测量的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的金属的卤化物或乙酸盐：Zn2+、Fe2+、Fe3+、Ti4+、Al3+和Cu2+。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自由以下组成的组的路易斯酸：Zn(OAc)2和ZnCl2。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮作为2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮与2-甲氧基异丙胺的预形成的混合物添加。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，不添加溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，2-甲氧基异丙胺相对于2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的当量数是在大于1与10之间。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将反应混合物加热至包括在30℃与200℃之间的温度。
25.一种用于制备二甲吩草胺-P的方法，所述方法包括
(i)根据权利要求1至24中任一项所述的方法制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩或其盐；以及
(ii)使所得的N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基-3-氨基噻吩、其盐与2-氯乙酰氯反应。
26.2-甲氧基异丙胺用于稳定、储存、包装或运输2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的用途。
27.一种包括储存、包装或运输2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮或其盐的方法，所述储存、包装或运输包括使2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮或其盐与2-甲氧基异丙胺或其盐接触。
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