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CN119836291A - 包含bcl-2抑制剂的癌症组合疗法 - Google Patents

包含bcl-2抑制剂的癌症组合疗法 Download PDF

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CN119836291A
CN119836291A CN202380057691.6A CN202380057691A CN119836291A CN 119836291 A CN119836291 A CN 119836291A CN 202380057691 A CN202380057691 A CN 202380057691A CN 119836291 A CN119836291 A CN 119836291A
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CN
China
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administered
combination
bcl
inhibitor
men1703
Prior art date
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Application number
CN202380057691.6A
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M·比纳斯基
D·贝拉罗萨
G·梅利诺
S·巴尔迪尼
T·鲁泽姆斯基
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Berlin Chemie AG
Lovol Medical Co ltd
Original Assignee
Berlin Chemie AG
Lovol Medical Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明尤其涉及(i)BCL‑2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，其用作药物，优选用于治疗患有癌症的患者。本发明还涉及剂型的试剂盒，其包含(i)包含BCL‑2抑制剂的剂型和(ii)包含SEL24/MEN1703的剂型；以及剂型，其包含(i)BCL‑2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703。

Description

包含BCL-2抑制剂的癌症组合疗法
技术领域
本发明属于癌症疗法的领域。更具体地，本发明在一方面涉及(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，其用作药物。在另一方面，本发明涉及(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，用于治疗患有癌症的患者。在又另一方面，本发明涉及剂型的试剂盒，其包含(i)包含BCL-2抑制剂的剂型和(ii)包含SEL24/MEN1703的剂型。在又另一方面，本发明涉及剂型，其包含(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703。
背景技术
蛋白质B细胞淋巴瘤2(BCL-2)最初是在B细胞淋巴瘤中发现的，并且随后发现BCL-2在其他血液系统恶性肿瘤(包括急性髓系白血病(AML))中也上调。BCL-2抑制促凋亡蛋白，从而防止AML细胞的凋亡。维奈克拉被开发作为BCL-2抑制剂，目的是通过凋亡促进细胞死亡，因为促凋亡蛋白的抑制被阻断(因为BCL-2被维奈克拉抑制)。维奈克拉被证明在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)中是有效的，并且还在AML治疗中作为单一药剂进行了测试，其中发现它是安全的，具有适中的抗白血病活性。由于作为单一疗法使用时这种相当适中的活性，因此开始了将维奈克拉与其他活性药剂组合的研究(参见Samra等人，2020)。
测试的维奈克拉组合尤其涉及维奈克拉-低甲基化剂组合、维奈克拉-阿糖胞苷组合(其中阿糖胞苷以低剂量施用)、维奈克拉-强化化疗组合(例如阿糖胞苷和蒽环类药物)、维奈克拉-IDH抑制剂组合、维奈克拉-FLT3抑制剂组合以及维奈克拉-p53恢复化合物组合(参见Samra等人，2020)。当提到维奈克拉-低甲基化剂组合和维奈克拉-阿糖胞苷(低剂量阿糖胞苷)的组合时，目前针对特定患有AML的患者群体的维奈克拉产品是可获得的，即欧洲的产品和美国的产品
不幸的是，正如Samra等人，2020所言，尽管维奈克拉组合具有令人印象深刻的反应率和改善的存活，但三分之一的患者似乎是难治性的，其中对维奈克拉具有抵抗性的最公认的机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白(例如BCL-XL和MCL-1)的上调导致白血病细胞存活。Saliba等人，2021也提到并综述了在AML中对维奈克拉和低甲基化剂的抵抗性，其中指出，尽管维奈克拉与低甲基化剂(HMA)地西他滨或阿扎胞苷组合在诱导老年、先前未接受过治疗的AML患者的缓解中取得了成功，但抵抗性-原发性或继发性-仍然在延长反应的持续时间的请求中构成了重要的障碍。Zhang等人，2022年还讨论了对维奈克拉加阿扎胞苷无反应的患者，其中随后将FLT3抑制剂吉瑞替尼与维奈克拉和阿扎胞苷一起在一名患者中施用(诱导疗法，其中维持疗法是维奈克拉和吉瑞替尼)，并将FLT3抑制剂吉瑞替尼与维奈克拉在其他患者中施用(诱导疗法，其中维持疗法是吉瑞替尼)。
尽管在单病例研究中取得了进展，例如上面所讨论的Zhang等人，2022中的两个病例，但仍然普遍需要克服对维奈克拉和维奈克拉组合治疗的抵抗性。这不仅适用于维奈克拉，也适用于一般的BCL-2抑制剂。
发明的目的和内容
本发明的发明人意外地发现，本发明的BCL-2抑制剂组合，特别是维奈克拉组合，优于BCL-2抑制剂单一疗法，特别是维奈克拉单一疗法，和/或现有的BCL-2抑制剂组合，特别是维奈克拉组合，并因此为癌症患者提供了非常有前景的新治疗选择。
在第一个方面，本发明涉及(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，其用作药物。
在实施方案中，SEL24/MEN1703以约50mg至约150mg的每日剂量施用。优选的，SEL24/MEN1703以约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的每日剂量施用。最优选的，SEL24/MEN1703以约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的每日剂量施用。优选的，SEL24/MEN1703每日施用一次。进一步优选的，SEL24/MEN1703是口服施用的。
在实施方案中，BCL-2抑制剂选自维奈克拉、S65487、APG-2575、LOXO-338、ZN-d5、BGB-11417、AZD4320和AZD0466。
在优选的实施方案中，BCL-2抑制剂为S65487、APG-2575或维奈克拉。
在更优选的实施方案中，BCL-2抑制剂是维奈克拉。
S65487作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，S65487以治疗有效剂量施用。优选的，S65487每日施用一次。进一步优选的，S65487是静脉内施用的。
APG-2575作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，APG-2575以治疗有效剂量施用，其可以是约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg的每日剂量。优选的，APG-2575每日施用一次。进一步优选的，APG-2575是口服施用的。
LOXO-338作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，LOXO-338以治疗有效剂量施用。优选的，LOXO-338每日施用一次。进一步优选的，LOXO-338是口服施用的。
ZN-d5作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，ZN-d5以治疗有效剂量施用。优选的，ZN-d5每日施用一次。进一步优选的，ZN-d5是口服施用的。
BGB-11417作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，BGB-11417以治疗有效剂量施用。优选的，BGB-11417每日施用一次。进一步优选的，BGB-11417是口服施用的。
AZD0466作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，AZD0466以治疗有效剂量施用。优选的，AZD0466每日施用一次。进一步优选的，AZD0466是静脉内施用的。
AZD4320作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，AZD4320以治疗有效剂量施用。优选的，AZD4320每日施用一次。进一步优选的，AZD4320是静脉内施用的。
维奈克拉作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，维奈克拉以约50mg至约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg的每日剂量施用。最优选的，维奈克拉以约350mg、约380mg、或约400mg的每日剂量施用；或以约550mg、约580mg、或约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉每日施用一次。维奈克拉可在治疗周期的第一天以约100mg的每日剂量施用，随后在第二天以约200mg的每日剂量施用，并且随后在第三天及以后以约400mg的每日剂量施用，或者替代地，随后在第四天以约600mg的每日剂量施用，然后在第四天以后也用约600mg施用。进一步优选的，维奈克拉是口服施用的。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则第一方面的使用的组合进一步包含(iii)低甲基化剂或阿糖胞苷。优选地，低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、CC-486和ASTX727。更优选地，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨，最优选是阿扎胞苷。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则低甲基化剂以约10mg/m2至约100mg/m2(本文中使用的单位mg/m2是指体表面积[BSA]的mg/m2)的每日剂量施用。优选地，低甲基化剂以约10mg/m2、约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2的每日剂量施用。如果低甲基化剂为阿扎胞苷，则阿扎胞苷优选以约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2或约75mg/m2的每日剂量施用；如果低甲基化剂为地西他滨，则地西他滨优选以约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，低甲基化剂每日施用一次。进一步优选的，低甲基化剂是静脉内、皮下或口服施用的，其中阿扎胞苷优选为静脉内或皮下施用，而地西他滨优选为静脉内施用。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则施用低甲基化剂持续(a)在28天周期的第1天至第7天连续七天，或(b)在28天周期的第1天至第5天连续五天，其中(a)中的低甲基化剂优选为阿扎胞苷，而(b)中的低甲基化剂优选为地西他滨。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则阿糖胞苷以约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用。进一步优选的，阿糖胞苷每日施用一次。进一步优选的，阿糖胞苷是皮下施用的。在实施方案中，阿糖胞苷在28天周期的第1天至第10天连续10天施用。如果阿糖胞苷与维奈克拉和SEL24/MEN1703组合使用，则维奈克拉可以从第4天开始(即第4天及以后)以约600mg的每日剂量施用。
在替代的实施方案中，第一方面使用的组合不包含另外的化疗的施用。
在涉及用作药物的组合的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))以单独的剂型施用。在该实施方案中，施用可以是伴随地或顺序地。在涉及用作药物的组合的又一个替代的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))在剂型中一起施用。
在第二方面，本发明涉及(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，用于治疗患有癌症的患者。
在优选的实施方案中，癌症是血液学癌症。在甚至更优选的实施方案中，癌症是白血病。在最优选的实施方案中，癌症是AML。在一个实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则AML可以是新诊断的AML。在一个实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则本发明的组合可用于治疗患有AML且不适合进行强化化疗的患者，优选患有新诊断的AML且不适合进行强化化疗的成年患者。在另一个实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则本发明的组合可用于治疗75岁或以上的患者。在一个实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则本发明的组合可用于治疗患有妨碍使用强化诱导化疗的合并症的患者。
当患者患有AML时，患有AML的患者可表现出导致FLT3信号传导的过度激活的FLT3突变。FLT3中的突变甚至可导致组成性活性的FLT3信号传导(这意味着FLT3的信号传导活性是组成性活性的)。FLT3突变是由FLT3基因中的至少一个碱基突变引起的，导致在蛋白质水平上的上述FLT3突变，该突变导致FLT3信号传导的过度激活。此类突变在该领域已知有25年以上，最常见的FLT3-ITD(“内部串联重复”)突变于1996年首次报道(参见NakaoM等人，1996)。FLT3突变可以是FLT3-ITD突变、FLT3-TKD突变或FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变的组合。另外地或替代地，患有癌症的患者(包括患有AML的患者)可表现出至少一个IDH1和/或IDH2突变，优选至少两个IDH1和/或IDH2突变。替代地，当患者患有AML时，患有AML的患者可表现出FLT3 wt状态。
在实施方案中，SEL24/MEN1703以约50mg至约150mg的每日剂量施用。优选的，SEL24/MEN1703以约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的每日剂量施用。最优选的，SEL24/MEN1703以约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的每日剂量施用。优选的，SEL24/MEN1703每日施用一次。进一步优选的，SEL24/MEN1703是口服施用的。
在实施方案中，BCL-2抑制剂选自维奈克拉、S65487、APG-2575、LOXO-338、ZN-d5、BGB-11417、AZD4320和AZD0466。
在优选的实施方案中，BCL-2抑制剂为S65487、APG-2575或维奈克拉。
在更优选的实施方案中，BCL-2抑制剂是维奈克拉。
S65487作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，S65487以治疗有效剂量施用。优选的，S65487每日施用一次。进一步优选的，S65487是静脉内施用的。
APG-2575作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，APG-2575以治疗有效剂量施用，其可以是约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg的每日剂量。优选的，APG-2575每日施用一次。进一步优选的，APG-2575是口服施用的。
LOXO-338作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，LOXO-338以治疗有效剂量施用。优选的，LOXO-338每日施用一次。进一步优选的，LOXO-338是口服施用的。
ZN-d5作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，ZN-d5以治疗有效剂量施用。优选的，ZN-d5每日施用一次。进一步优选的，ZN-d5是口服施用的。
BGB-11417作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，BGB-11417以治疗有效剂量施用。优选的，BGB-11417每日施用一次。进一步优选的，BGB-11417是口服施用的。
AZD0466作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，AZD0466以治疗有效剂量施用。优选的，AZD0466每日施用一次。进一步优选的，AZD0466是静脉内施用的。
AZD4320作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，AZD4320以治疗有效剂量施用。优选的，AZD4320每日施用一次。进一步优选的，AZD4320是静脉内施用的。
维奈克拉作为BCL-2抑制剂
在实施方案中，维奈克拉以约50mg至约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg的每日剂量施用。最优选的，维奈克拉以约350mg、约380mg、或约400mg的每日剂量施用；或以约550mg、约580mg、或约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉每日施用一次。维奈克拉可在治疗周期的第一天以约100mg的每日剂量施用，随后在第二天以约200mg的每日剂量施用，并且随后在第三天及以后以约400mg的每日剂量施用，或者替代地，随后在第四天以约600mg的每日剂量施用，并且然后在第四天以后也用约600mg的每日剂量施用。进一步优选的，维奈克拉是口服施用的。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则第二方面的使用的组合进一步包含(iii)低甲基化剂或阿糖胞苷。优选地，低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、CC-486和ASTX727。更优选地，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨，最优选地，阿扎胞苷。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则低甲基化剂以约10mg/m2至约100mg/m2(本文中使用的单位mg/m2是指体表面积[BSA]的mg/m2)的每日剂量施用。优选的，低甲基化剂以约10mg/m2、约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2的每日剂量施用。如果低甲基化剂为阿扎胞苷，则阿扎胞苷优选以约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2或约75mg/m2的每日剂量施用。若低甲基化剂为地西他滨，则地西他滨优选以约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，低甲基化剂每日施用一次。进一步优选的，低甲基化剂是静脉内、皮下或口服施用的，其中阿扎胞苷优选静脉内或皮下施用，而地西他滨优选静脉内施用。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则低甲基化剂的施用持续(a)在28天周期的第1天至第7天连续七天，或(b)在28天周期的第1天至第5天连续五天，其中(a)中的低甲基化剂优选为阿扎胞苷，并且(b)中的低甲基化剂优选为地西他滨。
在实施方案中，特别是如果BCL-2抑制剂是维奈克拉，则阿糖胞苷以约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用。进一步优选的，阿糖胞苷每日施用一次。进一步优选的，阿糖胞苷是皮下施用的。在实施方案中，阿糖胞苷在28天周期的第1天至第10天连续10天施用。如果阿糖胞苷与维奈克拉和SEL24/MEN1703组合使用，则维奈克拉可以从第4天开始(即第4天及以后)以约600mg的每日剂量施用。
在实施方案中，第二方面的使用的组合不包含另外的化疗的施用。
在涉及用作药物的组合的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))以单独的剂型施用。在该实施方案中，施用可以是伴随地或顺序地。在涉及用作药物的组合的又一个替代的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))在剂型中一起施用。
在第二方面的优选的实施方案中，该组合包含(i)作为BCL-2抑制剂的维奈克拉和(ii)作为唯一活性剂的SEL24/MEN1703；癌症为AML；维奈克拉以约400mg(从第3天开始)的每日剂量施用(在初始滴定后，从第1天的约100mg开始至第2天的约200mg)，优选口服；SEL24/MEN1703以约80mg至约120mg的每日剂量施用，优选口服。优选的，在该实施方案中，患有AML的患者是新诊断为AML的成年患者，其可能不适合进行强化化疗。
在又另一个优选的实施方案中，组合包含(i)作为BCL-2抑制剂的维奈克拉，(ii)SEL24/MEN1703，和(iii)低甲基化剂，优选阿扎胞苷或地西他滨；癌症为AML；维奈克拉以约400mg(从第3天开始)的每日剂量施用(在初始滴定后，从第1天的约100mg开始至第2天的约200mg)，优选口服；SEL24/MEN1703以约80mg至约120mg的每日剂量施用，优选口服；低甲基化剂以约20mg/m2至约75mg/m2的每日剂量施用(其中阿扎胞苷优选约75mg/m2且地西他滨优选约20mg/m2)，优选静脉内。优选的，在该实施方案中，患有AML的患者是新诊断为AML的成年患者，其可能不适合进行强化化疗。
在又另一个优选的实施方案中，组合包含(i)作为BCL-2抑制剂的维奈克拉、(ii)SEL24/MEN1703和(iii)阿糖胞苷；癌症为AML；维奈克拉以约600mg(从第4天开始)的每日剂量施用(在初始滴定后，从第1天的约100mg开始至第2天的约200mg和第3天的约400mg)，优选口服；SEL24/MEN1703以约80mg至约120mg的每日剂量施用，优选口服；阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用，优选皮下。优选的，在该实施方案中，AML为新诊断的AML，且患者年龄为75岁或以上。在一个实施方案中，该组合可用于治疗患有妨碍使用强化诱导化疗的合并症的患者(任选地患有新诊断的AML)。
在第三方面，本发明涉及剂型的试剂盒，其包含(i)包含BCL-2抑制剂的剂型和(ii)包含SEL24/MEN1703的剂型。
在实施方案中，包含BCL-2抑制剂的剂型包含选自维奈克拉、S65487、APG-2575、LOXO-338、ZN-d5、BGB-11417、AZD4320和AZD0466的BCL-2抑制剂。
在优选的实施方案中，包含BCL-2抑制剂的剂型包含选自S65487、APG-2575和维奈克拉的BCL-2抑制剂。
在更优选的实施方案中，包含BCL-2抑制剂的剂型包含作为BCL2抑制剂的维奈克拉。
在实施方案中，包含BCL-2抑制剂的剂型包含维奈克拉，并且包含约50mg至约600mg的量的维奈克拉，优选约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的量，更优选约350mg、约380mg或约400mg的量；或约550mg、约580mg或约600mg的量。优选的，包含维奈克拉的剂型为每日一次的剂型。进一步优选的，包含维奈克拉的剂型为口服剂型。
在实施方案中，包含SEL24/MEN1703的剂型包含约50mg至约150mg的量的SEL24/MEN1703，优选约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的量，最优选约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的量。优选的，包含SEL24/MEN1703的剂型为每日一次的剂型。进一步优选的，包含SEL24/MEN1703的剂型为口服剂型。
每种剂型通常含有至少一种药学上可接受的赋形剂，如下文详细说明的第2部分所定义的。
具体地，如果试剂盒中包含维奈克拉作为BCL-2抑制剂，则在实施方案中，试剂盒可进一步包含：包含低甲基化剂(优选阿扎胞苷或地西他滨)的剂型，或包含阿糖胞苷的剂型，其中各个剂型包含达到上文在第二方面中概述的施用水平(mg/m2体表面积[BSA]，如上所概述的)所需的量的相应活性物，以及关于如何制备相应的静脉内或皮下施用剂型的说明。优选地，试剂盒进一步包含剂型，该剂型包含阿扎胞苷。
在实施方案中，第三个方面的试剂盒进一步包含列出如何使用和施用剂型的说明的小册子。
在第四方面，本发明涉及剂型，其包含(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703。
在实施方案中，该剂型包含选自维奈克拉、S65487、APG-2575、LOXO-338、ZN-d5、BGB-11417、AZD4320和AZD0466的BCL-2抑制剂。
在优选的实施方案中，该剂型包含选自S65487、APG-2575和维奈克拉的BCL-2抑制剂。
在更优选的实施方案中，该剂型包含维奈克拉作为BCL2抑制剂。
在实施方案中，剂型包含维奈克拉作为BCL-2抑制剂，并且包含约50mg至约600mg的量的维奈克拉，优选约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的量，更优选约350mg、约380mg或约400mg的量；或约550mg、约580mg或约600mg的量。优选的，包含维奈克拉的剂型为每日一次的剂型。进一步优选的，包含维奈克拉的剂型为口服剂型。
在实施方案中，剂型包含约50mg至约150mg的量的SEL24/MEN1703，优选约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的量，最优选约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的量。
特别是如果维奈克拉作为BCL-2抑制剂包含在剂型中，则在实施方案中，该剂型进一步包含低甲基化剂，优选CC-486或ASTX727，因为它们口服施用。
在实施方案中，剂型为每日一次的剂型。进一步优选地，剂型为口服剂型。
该剂型通常含有至少一种药学上可接受的赋形剂，如下文详细说明的第2部分所定义。
在实施方案中，第四方面的剂型附带有列出如何使用和施用剂型的说明的小册子。
在第五方面，本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的(i)BCL-2抑制剂和有效量的(ii)SEL24/MEN1703。
以上针对第二方面概述的所有实施方案同样适用于第五方面。
附图说明
图1：在KG1细胞中在IC75浓度的细胞毒性数据的统计分析。当将三重组合Men+Aza+Ven(mav)与Men+Ven、Ven+Aza、Men+Aza和单一药剂处理进行比较时，发现Men+Aza+Ven处理相对于Men+Ven以及相对于单一处理具有显著差异(Student’s t检验，p<0.01**，p<0.1*)。Ven+Men组合相对于Ven单一处理显示出显著差异。
图2：在MV4-11细胞中在IC75浓度的细胞毒性数据的统计分析。当将三重组合Men+Aza+Ven(mav)与Men+Ven、Ven+Aza、Men+Aza和单一药剂处理进行比较时，发现Men+Aza+Ven处理相对于单独的Men具有显著差异，以及Men+Ven组合处理相对于Ven作为单一药剂处理具有显著差异(Student’s t检验，p<0.01**，p<0.1*)。
图3：在AML MOLM-16细胞系异种移植中的体内研究。MEN1703、5-氮杂胞苷和维奈克拉作为单一药剂(左图)以及作为双药和三药组合(右图)在MOLM-16异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性。在第0天将肿瘤细胞s.c.注射到SCID小鼠中，并在第29天开始给药药物。x轴下的第一个箭头代表5-氮杂胞苷施用，x轴下第二个箭头代表MEN1703施用，以及x轴下第三个箭头代表维奈克拉施用。(A)显示单一治疗(左图)以及组合治疗(右图)在各个施用的所有天数中的肿瘤体积，而(B)显示在第41天的肿瘤体积。
图4：在AML MV4-11细胞系异种移植中的体内研究。MEN1703、5-氮杂胞苷和维奈克拉作为单一药剂(左图)以及作为双药和三药组合(右图)在MV4-11异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性。肿瘤细胞在第0天s.c.注射到SCID小鼠中，并在第21天开始给药药物。x轴下的第一个箭头代表5-氮杂胞苷施用，x轴下第二个箭头代表MEN1703施用，以及x轴下第三个箭头代表维奈克拉施用。(A)显示单一治疗(左图)以及组合治疗(右图)在各自施用的所有天数中的肿瘤体积，而(B)显示在第45天的肿瘤体积。
图5：在指定时间点监测NSG小鼠的外周血中人类造血细胞(CD45阳性)的植入。
图6：直方图表示移植后110天在小鼠中人类CD45+AML细胞植入的百分比。结果以平均值±SD表示(**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001)。
图7：比较PDX AML小鼠模型的总体存活的Kaplan-Meier曲线及治疗组比较的统计结果。
图8：在(A)MOLM-13细胞和(B)MV4-11细胞中在IC50浓度的细胞毒性数据的统计分析(“MEN1703”＝MEN，“MEN1703+S65487”＝“MEN+S65487”)。MEN1703+S65487组合诱导的细胞毒性与MEN1703诱导的细胞毒性和S65487诱导的细胞毒性显著不同(Tukey多重比较单因素ANOVA测试；p<0.05*，p<0.01**，p<0.001***)。
图9：在(A)MOLM-13细胞和(B)MV4-11细胞中在IC50浓度的细胞毒性数据的统计分析(“MEN1703”＝MEN，“MEN1703+AZD4320”＝“MEN+AZD4320”)。MEN1703+AZD4320组合诱导的细胞毒性与MEN1703诱导的细胞毒性和AZD4320诱导的细胞毒性显著不同(Tukey多重比较单因素ANOVA测试；p<0.05*)。
发明详述
在更详细的描述本发明之前，介绍了以下定义。
1.定义
如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”和“一个(an)”也包括相应的复数形式，除非上下文另有明确规定。
在本发明上下文中的术语“约”表示本领域技术人员将理解为仍然确保所讨论特征的技术效果的准确度的区间。该术语通常表示与所示数值的偏差为±10％，并且优选为±5％。
需要理解的是，术语“包含”不是限制性的。出于本发明的目的，术语“由……组成”被认为是术语“包含”的优选的实施方案。如果在下文中一组定义为包含至少一定数量的实施方案，则这也意味着包括优选仅由这些实施方案组成的组。
如本文所使用的，术语“组合”或“与……组合”并非旨在暗示疗法或活性剂(i)和(ii)(以及任选的(iii))必须同时施用和/或配制用于一起递送，尽管此类疗法和制剂在本发明的范围内。组合中的活性剂可以与彼此以及甚至一种或多种其它另外的疗法或活性剂同时、在它们之前或在它们之后施用。活性剂或治疗方案可以以任何顺序施用。通常，每种活性剂将以针对该活性剂确定的剂量和/或时间计划表施用。此外，通常，预期在组合中使用的活性剂以不超过其单独使用的剂量的剂量施用。在一些实施方案中，组合中使用的剂量将低于单独使用的剂量。在一些实施方案中，两种活性剂中的一种以治疗剂量或低于治疗剂量施用，例如，维奈克拉以低于治疗剂量施用或SEL24/MEN1703以低于治疗剂量施用(其中“低于治疗剂量”来自与单一疗法中单一活性剂的治疗剂量的比较)。低于治疗剂量可以例如比相应的单一疗法低10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％或80-90％。
如本文所使用的，术语“维奈克拉”是指BCL-2抑制剂维奈克拉，以商品名和销售，其都被批准尤其用于AML治疗。关于维奈克拉的进一步细节尤其可以在产品传单或监管档案中找到。
如本文所使用的，术语“SEL24/MEN1703”(本文中可替代地称为“MEN”、“Men”、“men”或“Men1703”)是指化合物5,6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑，其形式为游离碱或其药学上可接受的盐(例如HCl盐)。游离碱形式的CAS号为1616359-00-2，而HCl盐形式的CAS号为2769008-22-0。该化合物是双重泛PIM/FLT3抑制剂，其尤其已显示抑制异种移植模型中广泛组的AML细胞系的生长。开发这种双重抑制剂的基本原理是PIM激酶被认为是对FLT3抑制剂抵抗性的主要驱动因素。SEL24/MEN1703在例如Czardybon等人，2018中更详细地表征。WO 2014/096388将SEL24/MEN1703公开为其中的化合物26A，并将SEL24/MEN1703表征为双重泛PIM/FLT3抑制剂，参见WO 2014/096388的表1A，这也是在Czardybon等人，2018中的表征。WO 2014/096388未公开SEL24/MEN1703与BCL-2抑制剂的组合。此外，从WO 2014/096388的数据可以明显看出，其中合成和测试的不同化合物不一定具有相同的作用机制(例如，当将化合物26A与其他化合物(例如，在环取代基和烷基取代基上与化合物26A结构不同的化合物1A)进行比较时，就其对不同PIM激酶的活性而言，参见WO 2014/096388的表1A，从中可以得出结论，SEL24/MEN1703是泛PIM抑制剂，而其他化合物(例如，化合物1A)对某些PIM激酶是相当特异的)。
如本文所使用的，术语“低甲基化剂”是指抑制DNA甲基化的药剂，即通过添加甲基基团来修饰DNA核苷酸。用低甲基化剂治疗被认为是表观遗传疗法。目前可用的低甲基化剂包括本文所公开的阿扎胞苷(本文中可替代地称为“5-阿扎胞苷”)和地西他滨，其阻断DNA甲基转移酶的活性。有关阿扎胞苷和地西他滨的进一步细节尤其可以在上述和的产品传单或监管档案中找到。CC-486也是低甲基化剂，即口服阿扎胞苷，参见Kipp和Wei，2021。又另一种低甲基化剂是ASTX727，其是地西他滨/西达尿苷(cedazuridine)，参见Kipp和Wei，2021。CC-486和ASTX727都是口服施用的低甲基化剂。
如本文所使用的，术语“阿糖胞苷”是指化疗剂，其可替代地被命名为“胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)”。阿糖胞苷将胞嘧啶碱基与阿拉伯糖结合，干扰DNA的合成。它通过其快速转化为胞嘧啶阿拉伯糖苷三磷酸来实现这一点，当细胞周期保持在S期时，胞嘧啶阿拉伯糖苷三磷酸损害DNA。因此，快速分裂的细胞受影响最大。有关阿糖胞苷进一步细节尤其可以在上述的产品传单或监管档案中找到。
如本文所使用的，术语“S65487”是指BCL-2抑制剂S65487，其可替代地称为“VOB560”。其可例如从MedChemExpress商购获得，并且CAS号为1644600-79-2。S65487目前尤其正在进行临床研究，以评估安全性、耐受性、PK和初步临床活性，并估计在患有难治性或复发性AML、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)或慢性淋巴细胞白血病(CCL)的成人患者中作为单一药剂是静脉内施用的最大耐受剂量/推荐2期剂量[ClinicalTrials.gov标识符：NCT03755154]。
如本文所使用的，术语“APG-2575”是指BCL-2抑制剂APG-2575，其可替代地称为“力胜克拉(Lisaftoclax)”。其可从例如MedChemExpress商购获得，并且CAS号为2180923-05-9。APG-2575目前尤其正在进行临床研究，以评估在患有复发/难治性AML和相关髓系恶性肿瘤的患者中APG-2575单一药剂以及与高三尖杉酯碱或阿扎胞苷组合的安全性和药代动力学[ClinicalTrials.gov标识符：NCT04501120]。
如本文所使用的，术语“LOXO-338”是指BCL-2抑制剂LOXO-338，其可替代地称为“LY3847429”。LOXO-338目前尤其正在进行临床研究，以评估LOXO338在患有晚期血液系统恶性肿瘤的患者中作为单一疗法[ClinicalTrials.gov标识符：NCT05024045]。
如本文所使用的，术语“ZN-d5”是指BCL-2抑制剂ZN-d5。Zentalis于2020年4月30日宣布FDA批准ZN-d5用于治疗血液学恶性肿瘤的IND申请。
如本文所使用的，术语“BGB-11417”是指BCL-2抑制剂BGB-11417。BGB-11417目前尤其正在进行为了评估BGB-11417关于安全性和耐受性，并限定最大耐受剂量和推荐的2期剂量，并评估单一疗法的剂量增加计划表的安全性和耐受性的临床研究[ClinicalTrials.gov标识符：NCT04277637]。
如本文所使用的，术语“AZD0466”是指BCL-2抑制剂AZD0466，其尤其在Arulananda等人，2021中表征。AZD0466在为了评估AZD0466在处于较低风险的肿瘤溶解综合征的患有实体瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的患者中关于安全性、耐受性、最大耐受剂量、推荐的2期剂量和PK的临床研究中公开[ClinicalTrials.gov标识符：NCT04214093]。
如本文所使用的，术语“AZD4320”是指BCL-2抑制剂AZD4320，其尤其在Balachander等人，2020中表征。其可例如从MedChemExpress商购获得，并且CAS号为1357576-48-7。
如本文所使用的，术语“治疗”是指为了治愈或改善疾病、防止疾病复发、缓解疾病症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、达到疾病的稳定状态(即不恶化)、防止转移、降低疾病进展速度和/或与如果未接受治疗的预期存活相比延长存活而进行的临床干预。
2.药物组合物
BCL-2抑制剂、SEL24/MEN1703、低甲基化剂和阿糖胞苷是用于本发明的目的的“药学上的活性剂”或“活性剂”。如上所述，BCL-2抑制剂和SEL247MEN1703可以存在于单独的剂型中或包含在单一剂型中。
如本文所使用的，“药学上的活性剂”是指化合物有效地调节患者(即人或动物)体内的反应。如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指本领域技术人员已知的药物剂型或组合物中通常包含的赋形剂。此类赋形剂的示例如下。鉴于上面给出的“药学上的活性剂”的定义，药学上可接受的赋形剂可定义为药学上无活性的。
通常优选的，BCL-2抑制剂和SEL24/MEN1703的施用通过不同的剂型进行，并且BCL-2抑制剂在剂型中并通过批准的施用途径施用。SEL24/MEN1703可以以如下文列出的剂型或目前正在进行临床试验的剂型施用。
根据本发明所使用的剂型可以配制成口服、经颊、鼻腔、直肠、局部、透皮或肠胃外应用。口服应用是特别优选的。肠胃外应用包括静脉内、肌肉内或皮下施用。本发明的剂型也可以指定为制剂或药物组合物。
一般而言，根据本发明的药物组合物可包含各种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂根据组合物要实现的功能性来选择。本发明含义中的“药学上可接受的赋形剂”可以是用于制备药物剂型的任何物质，包括包衣材料、成膜材料、填充剂、崩解剂、释放改性材料、载体材料、稀释剂、粘合剂和其他佐剂。典型的药学上可接受的赋形剂包括物质如蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉和淀粉衍生物、乳糖和润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂和缓冲剂。
术语“载体”表示药学上可接受的有机或无机载体物质，活性成分与该载体物质组合以促进应用。合适的药学上可接受的载体包括，例如，水、盐溶液、醇、油，优选植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、表面活性剂、香精油、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、石油醚脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物组合物可以灭菌，并且如果需要，可以与辅助剂混合，辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，这些不会与活性化合物发生有害反应。
如果本发明考虑液体剂型，则这些可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液和糖浆，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这些剂型可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂/调味剂。
对于肠胃外应用，特别合适的媒介物由溶液组成，优选油性或水性溶液，以及悬浮液、乳剂或移植物。用于肠胃外施用的药物制剂是特别优选的，并且包括水溶性形式的水性溶液。此外，悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。
对于可注射制剂，无菌可注射水性或油性悬浮液可例如根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水和等渗氯化钠溶液。无菌油也通常用作溶剂或悬浮介质。
用于直肠施用本发明的药物组合物的栓剂可以通过例如将化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂例如可可脂、合成甘油三酸酯和聚乙二醇，它们在室温为固体但在直肠温度为液体，使得它们在直肠中融化并从所述栓剂中释放活性剂。
对于通过吸入施用，根据本发明的药物组合物可以方便地通过使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)以气雾剂喷雾的形式从加压包装或雾化器中递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀门来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如明胶的胶囊和药筒)，其含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
口服剂型可以是液体或固体，并且包括例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊、粉末、泡腾制剂、糖衣丸和颗粒。用于口服使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并在添加合适的辅料(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。可以配制口服剂型以确保活性剂的立即释放或活性剂的持续释放。
3.实施例
以下实施例仅仅是说明性的，并将以进一步的方式描述本发明，但这些实施例不应理解为将本发明限制于此。
实施例1：细胞系中的体外研究
在体外标准细胞毒性测定中，三种AML细胞系(KG1[FLT3 wt]、MV4-11[FLT3 ITD]和MOLM-13[FLT3 ITD])用Ven和/或5-Aza处理48小时，然后用Men处理另外的24小时。根据组合指数计算(Chou TC,2006)测量了所得Men与Ven或5-Aza单独(即两种活性物组合)或与Ven+5-Aza(即三种活性物组合)的组合的协同作用。Men+5-Aza+Ven(mav)的三重组合在大多数测试的AML细胞系中表现出高协同作用(参见表1至3和图1和2)。在KG1细胞(FLT3 wt)中，Men+5-Aza+Ven(mav)处理的细胞毒作用明显强于Men+Ven和单一药剂处理(参见图1)，其中相对于Men+Ven和Ven+Aza，在三重组合Men+5-Aza+Ven中组合指数似乎更低，所有均以临床相关浓度应用(参见表1)。在MV4-11细胞(FLT3 ITD)中，观察到了类似的趋势，其中三重组合的CI大约等于Men+Ven的CI且显著低于Ven+Aza的CI(参见图2和表2)。在MOLM13细胞(FLT3 ITD)中，三重组合的CI与Men-Ven和Ven-Aza组合的CI相似(参见表3)。
表1：KG1细胞中的体外组合指数
Men+Ven+Aza(mav)的组合在临床相关浓度具有强烈的协同作用(灰色行)。
表2：MV4-11细胞中的体外组合指数
Men+Ven+Aza(mav)的组合在临床相关浓度具有强烈的协同作用(灰色行)。
表3：MOLM13细胞中的体外组合指数
Men+Ven+Aza(mav)的组合的CI与在临床相关浓度的Men+Ven和Ven+Aza组合的CI相似(灰色行)。
实施例2：体内异种移植研究
在用MOLM-16(FLT3 wt)和MV4-11(FLT3 ITD)细胞的体内异种移植研究中证实了体外结果。在MOLM-16异种移植中，用三重组合观察到一致的肿瘤生长抑制，当与对照相比时，这是唯一统计学显著的组合(参见图3A和3B)。然而，值得注意的是，这三种活性物在本实验中以较低的浓度使用(参见下面的材料和方法部分)，因为否则不可能观察到效果，即当以较高浓度组合活性物时将没有效果。这解释了为什么这样低浓度的单一试剂在本实验装置中不是那么有效。此外，当这些活性物在小鼠中组合施用时，高浓度的这些活性物通常具有毒性。在MV4-11异种移植中，用三重组合观察到一致的肿瘤生长抑制，当与对照、单一药剂Aza和Ven治疗以及Ven+Aza和Men+Aza组合治疗相比时，这是显著不同的。Ven+Men在此设置中也与对照和单一药剂Ven治疗显著不同(参见图4A和4B)。
组合治疗也在AML患者来源的异种移植(PDX)弥漫模型中进行了测试。该模型证实了三重组合治疗相对于Ven+Aza组合的功效更高。统计分析显示，在三重组合治疗与单一药剂治疗以及Men+Aza组合治疗之间，在肿瘤负荷(以人类CD45阳性细胞的％计算)方面具有显著差异(参见图5和6)。总体存活数据的统计分析显示，三重组合治疗相对于单一药剂治疗以及相对于Men+Aza或Ven+Aza组合治疗具有显著差异(参见图7)。
实施例1和2的材料和方法：
人类细胞系
人类急性髓系白血病细胞系KG-1、MV4-11和MOLM-13均获得自DSMZ,Braunschweig,Germany(ACC14、ACC102和ACC554)。KG-1和MV4-11细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)(Sigma,Saint Louis,CA,USA)的RPMI 1640培养基(Gibco,Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)中培养。MOLM-13细胞在含有20％ FBS的RPMI中生长。所有细胞均在37℃、5％ CO2、80％相对湿度孵育。人类急性髓系白血病细胞系MOLM-16获得自DSMZ,Braunschweig,Germany(细胞系编号ACC-555。MOLM-16细胞在含有20％FBS(Sigma,SaintLouis,CA,USA)的RPMI中生长。细胞在37℃、5％ CO2、80％相对湿度孵育。
细胞毒性测定中的活性物
将在Aptuit(VR)合成的HCl盐形式的Men(替代地称为“MEN1703”，(CAS号2769008-22-)，IUPAC名称为5,6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-4-胺盐酸盐(批号A/2201/24/1))和维奈克拉(替代地称为“Ven”或“ABT-199”，ChemCruz号SC-472284A)溶解在DMSO中，分成等分试样并储存在-80℃直至使用。在添加到细胞之前，将原液以适当的浓度添加到培养基中。5-阿扎胞苷(替代地称为“5-Aza”或“A2385”，SigmaAldrich,St.Louis,MO USA)溶解于蒸馏纯水中，并在重新悬浮后立即使用(因为它在水性溶液中非常不稳定)。在添加到细胞之前，将原液以适当的浓度添加到培养基中。
小鼠模型中的活性物
将HCl盐形式的Men(替代地称为“MEN1703”，(CAS号2769008-22-)，IUPAC名称为5,6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-4-胺盐酸盐(批次76608X，在MENARINI RICERCHE SpA Pisa合成)溶解于无菌水中。5-氮杂胞苷(批次BCCC8387)购自SIGMA Aldrich，并将粉末溶解于无菌盐水溶液中并在一小时内施用。维奈克拉(批次B0521)购自Santa Cruz Biotechnology,Inc.，并首先将粉末溶解于DMSO中，然后稀释于20％2-羟丙基-β-环糊精(HPCD)在100mM柠檬酸盐缓冲液(pH3)中的溶液中。
细胞毒性测定
对于细胞毒性研究，在第0天添加Ven和5-Aza之前，以适当的密度(50,000个细胞/孔)接种细胞。由于降解，每24小时添加5-Aza(Hollenbach PW,2010和Chang E,2016)。然后，在48小时后，将Men添加到培养细胞中持续最后的24h(总共测试了72小时的时间段)。先前在单一药剂细胞毒性测定中确定了相同时间点的浓度范围，以便在组合实验中包括每种药物和每种AML细胞系的IC10、IC25、IC50和IC75值(参见表1至3)。评估了所有可能的组合：Men+Ven、Ven+5-Aza、Men+5-Aza和men+5-Aza+Ven(mav)。72小时后，添加CellTiter96Aqueous One Solution Reagent(MTS)(Promega,Madison.WI,USA)以评估细胞活力。4h后使用Tecan Infinite M200(Tecan Trading AG,Switzerland)测量荧光，记录在490nm处的吸光度。使用CompuSyn(ComboSyn,Inc.Paramus,NJ,USA)用受影响分数(Fractionaffected，Fa)的组合指数(CI)评估协同作用/拮抗作用的定量测量(Chou TC,2006)。
MOLM-16模型
对于AML异种移植模型，将10x 106MOLM-16细胞以5.6mg/ml+DPBS(1:1)重新悬浮于0.2ml的BME类型III(Trevigen)中，然后皮下注射到6-8周龄雌性SCID小鼠(CharlesRiver,Calco,Italy)的右侧胁腹中。
注射后，将小鼠维持在连续监测的环境条件下的微型隔离笼中。饮用水和特定的无菌饮食(VRF1,Charles River)随意供应。环境条件以及饲养和处理动物的程序均符合UKCCCR指南(Workman P等人，2010)和用于实验和其他科学目的的保护脊椎动物的欧洲公约(Directive 2010/63/EU；2010)。每周两次评估和记录肿瘤生长和体重。
结果评估如下进行：通过卡尺测量肿瘤体积，并采用以下公式计算肿瘤质量：[长度(mm)×宽度2(mm)×d]/2，对于肿瘤组织假设密度d＝1mg/mm3(Teicher B.Totowa,1997)。当平均肿瘤体积达到200-300mm3(对应于图3A中的第29天)时，将动物随机分成8组(5-6只小鼠/组)，并从第29天开始施用以下治疗：第I组接受每日一次口服媒介物(维奈克拉稀释溶液)，直至第42天(单次施用，参见图3A左图；组合施用，参见图3A右图)，第II组接受每日一次q1dx5口服25mg/kg的Men，从第38天开始直至第42天(单次施用，参见图3A左图)，第III组接受腹膜内1.25mg/kg的5-氮杂胞苷，每两天给予一次持续共3个总剂量(单次施用，参见图3A左图；组合施用，参见图3A右图)，以及第IV组接受每日一次q1dx14口服维奈克拉(以100mg/kg给予)直至第42天(单次施用，参见图3A左图)，第V组接受Men(以25mg/kg每日一次q1dx14口服从第38天开始直至第51天)+5-Aza(以与单一药剂组相同的剂量和用药法)的组合(组合施用，参见图3A右图)，第VI组接受Men(以25mg/kg每日一次q1dx14口服从第38天开始直至第51天)+维奈克拉(以100mg/kg给予每日一次q1dx23口服从第29天开始直至第51天)的组合(组合施用，参见图3A右图)，第VII组接受5-Aza(以与单一药剂组相同的剂量和计划表)+维奈克拉(以100mg/kg给予每日一次q1dx23口服从第29天开始直到第51天)的组合(组合施用，参见图3A右图，以及第VIII组接受Men+5-Aza+Ven的三重组合，所有药物以双重组合组的相同的剂量和计划表施用。
使用以下公式将治疗功效评估为治疗小鼠相对于对照小鼠中的TVI％：TVI％＝(1-治疗肿瘤质量的体积平均值/对照肿瘤的体积平均值)*100。
当肿瘤达到总体重的约10％的体积时或当小鼠的体重与对照动物相比下降超过20％持续7天或更长时间时，将小鼠处死。根据标准程序(指令2010/63/EU的附件IV；2010)，用二氧化碳暴露使动物安乐死。
MV4-11模型
对于AML异种移植模型，将10x106 MV4-11细胞以5.6mg/ml+DPBS(1:1)重新悬浮于0.2ml BME类型III(Trevigen)中，然后皮下注射到6-8周龄雌性SCID小鼠(Charles River,Calco,Italy)的右侧胁腹。
注射后，将小鼠维持在连续监测的环境条件下的微型隔离笼中。饮用水和特定的无菌饮食(VRF1,Charles River)随意供应。环境条件以及饲养和处理动物的程序均符合UKCCCR指南(Workman P等人，2010)和用于实验和其他科学目的的保护脊椎动物的欧洲公约(指令2010/63/EU；2010)。每周两次评估和记录肿瘤生长和体重。
结果评估如下进行：通过卡尺测量肿瘤体积，并使用以下公式计算肿瘤质量：[长度(mm)×宽度2(mm)×d]/2，对于肿瘤组织假设密度d＝1mg/mm3(Teicher B.Totowa,1997)。当平均肿瘤体积达到200-300mm3(对应于图4A中的第21天)时，将动物随机分成8组(5-6只小鼠/组)，并从第21天开始施用以下治疗：第I组接受每日一次口服媒介物(维奈克拉稀释溶液)，直至第42天，第II组接受每日一次q1dx13口服25mg/kg的Men，从第30天开始直至第42天(单次施用，参见图4A左图；组合施用，参见图4A右图)，第III组接受每两天腹膜内给予1.25mg/kg的5-氮杂胞苷持续共3个总剂量(单次施用，参见图4A左图；组合施用参见图4A右图)，以及第IV组接受每日一次q1dx22口服维奈克拉(以100mg/kg给予)直至第42天(单次施用，参见图4A左图；组合施用，参见图4A右图)，第V-VI-VII组分别接受Men+5-Aza、Men+Ven和5-Aza+Ven的组合，以及第VIII组接受Men+5-Aza+Ven的三重组合，其中组合中也采用上述活性剂的剂量和用药法。
使用以下公式将治疗功效评估为治疗小鼠与对照小鼠中的TVI％：TVI％＝(1-治疗肿瘤质量的体积平均值/对照肿瘤的体积平均值)*100。
当肿瘤达到总体重的约10％的体积时或当小鼠的体重与对照动物相比下降超过20％持续7天或更长时间时，将小鼠处死。根据标准程序(指令2010/63/EU的附件IV；2010)，用二氧化碳暴露使动物安乐死。
AML PDX模型
本研究中使用的人类AML样本已经被测试，并且结果表明IDH2、JAK2、MIR636、SRSF2和RUNX1的突变状态。通过Ficoll分离法从患者样本中分离出外周血单核细胞(PBMC)，并使用抗CD3磁珠(Miltenyi Biotec)进行T细胞耗竭。之前已证明T细胞耗竭通过限制由于异种移植物抗宿主病引起的多克隆供体T细胞扩增来增强AML细胞在雌性非肥胖糖尿病严重组合免疫缺陷NOD/SCID白细胞介素-2受体γ(IL-2Rγ)缺失(NSG)宿主中的植入(Von Bonin M.et al.,2013)。对于PDX，实验是在6至8周龄的雌性NSG小鼠上进行的。小鼠在无病原体条件下饲养在欧洲肿瘤研究所-意大利癌症研究基金会分子肿瘤研究所(IEO-IFOM,Milan,Italy)的动物设施中。所有动物实验均严格按照意大利法律(D.L.vo26/2014和以下补充)进行，并由机构委员会批准。
将1000万个T细胞耗竭的细胞腹膜内移植到用1Gy照射调理的6至8周龄的雄性和雌性NSG小鼠中。从一只原代受体小鼠中收集骨髓和脾细胞，并在用不同的抗人CD45 APC、CD33 APC-Cy7、CD13 PE-Cy7、CD117 PE和抗小鼠CD45 FITC抗体染色后，在通过FACS分析检查人植入物(hCD45>80％)和患者标记物后冷冻保存在液氮中。对于实验，在接受低剂量照射(1Gy)前1天，从异种移植的第二代脾脏中收集的人母细胞(blasts)静脉内注射(750.000个细胞/小鼠)到NSG小鼠的侧尾静脉中。移植后第38天，一旦确认全身性异种移植(约0.05％)，小鼠将被随机化以接受治疗。通过流式细胞术评估来自尾静脉的外周血中人类细胞的百分比，每周一次，直到第110天，评估抗人CD45-APC(克隆J.33，Beckman-Coulter)和抗小鼠CD45-PE(克隆30-F11，BD)以排除小鼠细胞污染。所有血液样本在染色前均用氯化铵红细胞缓冲液(Qiagen)裂解。确定染色细胞的百分比并与适当的阴性对照进行比较。来自Sigma-Aldrich的七-氨基放线菌素D(7AAD)用于计数活细胞、凋亡细胞和死细胞。通过3激光、10色流式细胞仪(Navios,Beckman Coulter,Brea,CA,USA)使用设计成排除死细胞、血小板和碎片的分析门来评估细胞悬浮液。植入的小鼠(每个研究臂n＝5)用媒介物或用作为单一试剂或组合使用的不同药物治疗。
详细地，小鼠用5-氮杂胞苷(1.25mg/kg)腹膜内(i.p.)治疗3天(植入后第1-4-7天)，或用MEN1703(25mg/kg)治疗连续的14天(植入后第10-23天)，或用维奈克拉(100mg/kg)治疗连续的23天(植入后第1天开始)，均通过口腔灌胃。
将治疗有效性评估为小鼠的外周血中人CD45+细胞的频率。根据标准程序，用二氧化碳暴露使动物安乐死。
统计分析
使用GraphPad Prism软件(GraphPAD Software Inc.,California)进行统计分析。使用双尾Mann-Whitney秩检验，在p值<0.05时，统计差异被认为是显著的。体内数据(图4至6)以平均值表示，每组的值以不同形状的符号和不同颜色的线条表示。在AML PDX模型的第110天进行分析，使用Tukey多重比较检验。
实施例3：对于与S65487的组合在细胞系中的体外研究
在体外标准细胞毒性实验中，两种AML细胞系(MOLM-13[FLT3 ITD]和MV4-11[FLT3ITD])用MEN和S65487作为单一试剂或组合处理72小时。根据组合指数计算来测量组合的协同作用(Chou TC,2006)。
MEN与S65487的组合在MOLM13细胞中的协同作用示于表4中(参见表4，组合指数或CI<1.0)。在IC50浓度的MEN和S65487的组合诱导的细胞毒性与在MOLM-13细胞中S65487诱导的细胞毒性和在MOLM-13细胞中MEN1703诱导的细胞毒性显著不同(Tukey多重比较单因素ANOVA测试；p<0.05*，p<0.01**，参见图8A)。
MEN和S65487的组合在MV4-11细胞中是协同的，如可以从表5得出的(参见表5，组合指数或CI<1.0)。在IC50浓度的MEN和S65487的组合诱导的细胞毒性与在MV4-11细胞中S65487诱导的细胞毒性和在MV4-11细胞中MEN1703诱导的细胞毒性显著不同(Tukey多重比较单因素ANOVA测试；p<0.05*，p<0.001***，参见图8B)。
表4：MOLM-13细胞中的体外组合指数
表5：MV4-11细胞中的体外组合指数
实施例4：对于与AZD4320的组合在细胞系中的体外研究
在体外标准细胞毒性实验中，两种AML细胞系(MOLM-13[FLT3 ITD]和MV4-11[FLT3ITD])用MEN和AZD4320作为单一药剂或组合处理72小时。根据组合指数计算来测量组合的协同作用(Chou TC,2006)。
MEN和S65487的组合在MOLM13细胞中的协同作用示于表6中(参见表6，组合指数或CI<1.0)。在IC50浓度的MEN和AZD4320的组合诱导的细胞毒性与在MOLM-13细胞中AZD4320诱导的细胞毒性和在MOLM-13细胞中MEN1703诱导的细胞毒性显著不同(Tukey多重比较单因素ANOVA测试；p<0.05*，参见图9A)。
MEN和AZD4320的组合在MV4-11细胞中是协同的，如可以从表7得出的(参见表7，组合指数或CI<1.0)。在IC50浓度的MEN和AZD4320的组合诱导的细胞毒性与在MV4-11细胞中AZD4320诱导的细胞毒性和在MV4-11细胞中MEN1703诱导的细胞毒性显著不同(Tukey多重比较单因素ANOVA测试；p<0.05*，参见图9B)。
表6：MOLM-13细胞中的体外组合指数
表7：MV4-11细胞中的体外组合指数
实施例3和4的材料和方法
人类细胞系
人类急性髓系白血病细胞系MV4-11和MOLM-13获得自DSMZ,Braunschweig,Germany(ACC102和ACC554)。MV4-11细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)(Sigma,SaintLouis,CA,USA)的RPMI 1640培养基(Gibco,Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)中培养。MOLM-13细胞在含有20％FBS的RPMI中生长。所有细胞均在37℃、5％ CO2和80％相对湿度孵育。
药物
MEN1703(替代地称为“Men”、“MEN”、“MEN1703”或“SEL24/MEN1703”)，其为盐酸盐形式(CAS号2769008-22-)，IUPAC名称为5,6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-4-胺盐酸盐(批号A/2201/24/1))，在Aptuit(VR)合成；AZD4320(来自MedChem Express,Monmouth Junction,NJ,USA，批号64354)和S65487(来自MedChemExpress,Monmouth Junction,NJ,USA)溶解在DMSO中，分成等分试样并储存在-80℃直至使用。将原液以适当的浓度添加至培养基中，然后添加至细胞中。
细胞毒性
对于细胞毒性研究，在第0天添加MEN和Quiz之前，以适当的密度(50,000个细胞/孔)接种细胞。浓度范围先前在相同时间点的单一药剂细胞毒性测定中确定，以便在组合实验中包括每种药物和每种AML细胞系的IC10、IC25、IC50和IC75值(参见表4至7)。72小时后，添加CellTiter 96Aqueous单溶液试剂(MTS)(Promega,Madison.WI,USA)以评估细胞活力。4h后使用Tecan Infinite M200(Tecan Trading AG,Switzerland)测量荧光，记录在490nm处的吸光度。使用CompuSyn(ComboSyn,Inc.Paramus,NJ,USA)用受影响分数(Fa)的组合指数(CI)评估协同作用/拮抗作用的定量测量(Chou TC,2006)。
4.参考文献：
Arulananda et al.,A novel BH3-mimetic,AZD0466,targeting BCL-XL andBCL-2is effective in pre-clinical models of malignant pleural mesothelioma,Cell Death Discovery,2021,7,122-131.
Balachander et a.,AZD4320,a dual inhibitor of Bcl-2and Bcl-xL,inducestumor regression in hematological cancer models without dose-limitingthrombocytopenia,Clin Cancer Res,2020,26(24):6535-6549
Chang E.et al.,The combination of FLT3 and DNA methyltransferaseinhibition is synergistically cytotoxic to FLT3/ITD acute myeloid leukemiacells,Leukemia,2016
Chou TC,Theoretical basis,experimental design,and computerizedsimulation of synergism and antagonismin drug combination studies,PharmacolRev,2006
Directive 2010/63/Eu of The European Parliament And Of The Council OnThe Protection Of Animals Used For Scientific Purposes,22September 2010
Hollenbach PW,et al.,A comparison of azacitidine and decitabineactivities in acute myeloid leukemia cell lines,PLoS One,2010
Kipp D.and Wei A.,The path to approval for oral hypomethylatingagents in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes,FutureOncol.2021,17(20),2563-2571
Nakao M,et al.,Internal tandem duplication of the flt3 gene found inacute myeloid leukemia.Leukemia,1996,10(12),1911-1918
Saliba A.et al.,Resistance to Venetoclax and hypomethylating agentsin acute myeloid leukemia,Cancer Drug Resistance,2021,4,125-42
Samra B,et al.,Venetoclax-based combinations in Acute MyeloidLeukemia:Current Evidence and Future Directions,Frontiers in Oncology,2020,10,Article562558
Teicher B.Totowa.Anticancer Drug Development Guide.New Jersey:HumanaPress,1997
Workman P.,et al.,Guidelines for The Welfare And Use Of Animals InCancer Research.British Journal Of Cancer,2010,102,1555–1577
Zhang et al.,Rapid and efficient response to gilteritinib andVenetoclax-basedtherapy in two AML patients with FLT3-ITD mutationunresponsive to Venetoclaxplus azacitidine,Onco Targets and Therapy,2022:15,159-164
Von Bonin M,Wermke M,Cosgun KN,et al.In vivo expansion of co-transplanted T cells impacts on tumor re-initiating activity of human acutemyeloidleukemia in NSG mice.PLoS One.2013；8(4):e60680

Claims (15)

1.(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，其用作药物。
2.(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703的组合，其用于治疗患有癌症的患者。
3.根据权利要求2所述使用的组合，其中所述癌症是血液学癌症。
4.根据权利要求2或3所述使用的组合，其中所述癌症是急性髓系白血病(AML)。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合，其中所述BCL-2抑制剂是维奈克拉。
6.根据权利要求5所述使用的组合，其中维奈克拉以约50mg至约600mg的每日剂量施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合，其中SEL24/MEN1703以约50mg至约150mg的每日剂量施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合，其中所述组合进一步包含(iii)低甲基化剂或阿糖胞苷。
9.根据权利要求8所述使用的组合，其中所述低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、CC-486和ASTX727。
10.根据权利要求8或9所述使用的组合，其中所述低甲基化剂以约10mg/m2至约100mg/m2的每日剂量施用。
11.根据权利要求10所述使用的组合，其中所述低甲基化剂为阿扎胞苷并且所述阿扎胞苷以约75mg/m2的每日剂量施用。
12.根据权利要求10所述使用的组合，其中所述低甲基化剂为地西他滨并且所述地西他滨以约20mg/m2的每日剂量施用。
13.根据权利要求8所述使用的组合，其中阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用。
14.剂型的试剂盒，其包含(i)包含BCL-2抑制剂的剂型和(ii)包含SEL24/MEN1703的剂型。
15.剂型，其包含(i)BCL-2抑制剂和(ii)SEL24/MEN1703。
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