CN119818465A - 沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用。所述沙丁胺醇为沙丁胺醇口服溶液；所述沙丁胺醇可有效减轻脓毒症肾损伤和炎症水平，明显增加模型动物的生存时间。本发明利用沙丁胺醇防治脓毒症肾损伤，效果显著，术前口服可有效改善脓毒症肾损伤指标；副作用小，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用；使用便捷，为临床常用药物，可围术期雾化吸入，起效快；疗效多样，其为常见的哮喘治疗药物，可改善患者通气，提升预后。

Description

沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用。

背景技术

脓毒症是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征具有较高的病发率和死亡率。肾脏是脓毒症器官功能障碍最常累及的器官之一，并且急性肾损伤被证实是脓毒症患者死亡风险增加的独立危险因素，因此，防治脓毒症肾损伤对改善患者预后具有重要意义。其中患者因素、麻醉因素和手术相关因素均可引起不同程度的脓毒症肾损伤。

脓毒症肾损伤的发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明。过往认为脓毒症肾损伤的主要机制与肾脏缺血再灌注损伤有关，但部分脓毒症肾损伤可以在正常或增加的全肾血流量的情况下发生。其他研究发现脓毒症肾损伤涉及多种细胞类型的损伤和功能障碍，包括中性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和肾小管上皮细胞，以及它们之间的相互作用和关联。这些研究证明，脓毒症肾损伤的发病机制是多因素和复杂，涉及炎症、微循环功能障碍和代谢重编程之间的相互作用。因此，有效的防治策略和药物有待进一步探索；当前临床上亦缺乏脓毒症肾损伤的有效生物标志物。

在脓毒症病人中，肠道中的炎症和灌注不足是其损伤加重的重要病理生理机制。肠道损伤导致的肠道屏障功能受损，使细菌和毒素从肠腔转移到肠系膜淋巴和体循环，导致全身炎症反应乃至多器官功能衰竭和集体死亡。肠道上皮、免疫系统、机体内源性微生物群和肾脏之间的相互作用的失调，可能导致全身炎症的恶化，加重脓毒症肾损伤。因此，这些研究提示脓毒症肾损伤与肠道屏障的破坏、肠道菌群易位密切相关。然而，沙丁胺醇对改善脓毒症肾损伤及肠道菌群的调节机制尚未见报道。

总的来说，脓毒症肾损伤是一个复杂的疾病，涉及多种细胞和分子的相互作用，理解其机制并找到有效的治疗策略是当前研究的焦点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用，有效改善脓毒症肾损伤指标，提升预后。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用。

进一步的，所述沙丁胺醇通过降低小肠病理损伤及全身炎症反应指标，防治脓毒症肾损伤。

进一步的，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、口服剂及注射剂。

进一步的，所述片剂包括包衣片剂。

进一步的，所述口服剂包括口服溶液、口服颗粒剂及口服散剂。

进一步的，所述注射剂包括冻干粉针及注射用乳剂。

进一步的，所述药物中，沙丁胺醇为唯一活性成分。

进一步的，所述药物还包括药学上可接受的载体。

有益效果

本发明经前期动物实验和临床样本验证，沙丁胺醇口服溶液可以有效改善小鼠和患者脓毒症肾损伤，相较于现有疗法，其优势在于：

1.效果显著，术前口服可有效改善脓毒症肾损伤指标；

2.副作用小，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用；

3.使用便捷，为临床常用药物，可围术期雾化吸入，起效快；

4.疗效多样，其为常见的哮喘治疗药物，可改善患者通气，提升预后。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为沙丁胺醇减轻脓毒症急性肾损伤验证图，其中，A为不同处理组的存活率情况，B为不同处理组的血浆中的BUN水平情况。

图2为沙丁胺醇减轻脓毒症炎症因子水平验证图，其中，A为IL-6情况，B为TNF-α情况。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

下列实施中所用的试验方法，如无特殊说明，均为本领域常用的实验方法；

下列实施中所用的试验材料，如无特殊说明，均为本领域常用的实验材料。

本发明中所采用的沙丁胺醇口服溶液的具体产品信息如下：

产品名称：沙丁胺醇口服液

分子式：(C₁₃H₂₁NO₃)₂·H₂SO₄

分子量：576.71

药代动力学：在正常志愿者中口服10 mL硫酸沙丁胺醇糖浆（口服溶液）（4 mg沙丁胺醇）后，沙丁胺醇迅速吸收。沙丁胺醇的最大血浆浓度在2小时内达到约18 ng / mL，随后该药物被代谢，半衰期约为5小时。

在其他研究中，对口服8毫克of化的沙丁胺醇的患者的尿液样本的分析表明，三天之内排泄76%的剂量，大部分剂量是在头24小时内排泄的。放射性的百分之六十被证明是代谢物。在此期间收集的粪便占给药剂量的4％。

不良反应：最常见的不良反应是：味觉改变（不好，不愉快和异常的味道），口腔和喉咙刺激，震颤（通常是手部），恶心，出汗，躁动，头痛和头晕。这些不良影响可能会在继续治疗时消退。

注意事项：①与所有拟交感神经药胺一样，硫酸沙丁胺醇糖浆（口服溶液）在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中应谨慎使用。②硫酸沙丁胺醇糖浆（口服溶液）可产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果发生自相矛盾的支气管痉挛，应立即停用硫酸沙丁胺醇糖浆（口服溶液）并采取替代疗法。③服用沙丁胺醇后可能立即发生超敏反应，如荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛和口咽水肿的罕见病例所证实。与其他β-肾上腺素能激动剂一样，沙丁胺醇可以通过脉搏率，血压，症状和/或心电图变化对某些患者产生明显的心血管作用。

本品沙丁胺醇口服溶液，购买自东莞凯法生物医药有限公司，具体生产流程由公司负责。

实施例1 在体验证沙丁胺醇口服溶液减轻脓毒症肾损伤

1. 小鼠 CLP 模型的建立：采用异氟烷呼吸麻醉小鼠，待小鼠麻后，固定小鼠，腹部手术区剃毛备皮，75%酒精消毒小鼠腹部皮肤，沿腹中线位置剪开1~2cm，分离表皮和肌层，找到盲肠，在盲肠距末端3/4处用4-0外壳缝合吸收号线结扎，结扎后使用1.2*38TWLB型号针头在盲肠盲端横穿扎孔，用针头贯穿盲肠，从针孔挤出少量肠内容物，还纳盲肠，尽量避免肠内容物粘附在手术切口。逐层缝合肌肉层和皮肤。术后给予每只小鼠皮下注射 1 ml37℃预热的生理盐水补液复苏。术后24 h，取下腔静脉血、回肠、盲肠、结肠和肾组织进行待检。假手术组（sham）除了不进行针头贯穿盲肠等操作，其余操作同CLP组。

2.实验分组：

将6-8周16只C57BL/6J小鼠随机均分为假手术组（Sham）、盲肠结扎穿刺法组（CLP）、沙丁胺醇口服溶液+盲肠结扎穿刺法组（SalbutamolOS + CLP）、沙丁胺醇口服溶液+假手术组（SalbutamolOS + Sham）。

（1）Sham组：除了不进行针头贯穿盲肠等操作，其余小鼠所有的操作步骤均同CLP保持一致；

（2）CLP组：对小鼠建立CLP模型；

（3）沙丁胺醇口服溶液+盲肠结扎穿刺法组（SalbutamolOS + CLP）：连续4天每天预先给小鼠灌胃1mg/kg的沙丁胺醇口服溶液后，建立CLP模型；

（4）沙丁胺醇口服溶液+假手术组（SalbutamolOS + Sham）：连续4天每天预先给小鼠灌胃1mg/kg的沙丁胺醇口服溶液后，除了不进行针头贯穿盲肠等操作，其余小鼠所有的操作步骤均同CLP保持一致。

3．检测指标与技术方法：

（1）观察并记录小鼠7天生存情况。

（2）肾组织损伤的评估：a. H&E病理评分：用苏木精和伊红（H&E）染色小肠段，使用光学显微镜拍照后，由两位对实验分组不知情的成员根据独立评估肾组织损伤程度。每只小鼠至少随机选择5个镜下视野评分，然后取平均值作为该只小鼠的肾损伤评分。b. 检测血浆中的尿素氮水平：根据试剂盒说明书提供的步骤检测。

（3）血浆炎症因子水平的检测：根据试剂盒说明书提供的步骤检测。

综上所述，本实施例在动物水平上，给予了不同浓度沙丁胺醇口服溶液预处理，利用C57BL/6J小鼠建立盲肠结扎穿刺法（cecum ligation and puncture，CLP）模型，检测小鼠7天生存率；血浆IL-6和TNF-α水平、肾组织HE病理损伤、尿素氮水平，发现沙丁胺醇可降低全身炎症因子IL-6-TNF-α水平，可有效减轻脓毒症肾损伤，明显增加模型动物的生存时间，具体结果如图1-2所示，小鼠建立脓毒症模型后，存活率明显降低，血浆中的BUN水平和炎症因子IL-6和TNF-α水平明显增加；而使用沙丁胺醇处理后，脓毒症小鼠的生存率明显增加，血浆中的BUN水平和炎症因子IL-6和TNF-α水平明显降低，提示沙丁胺醇是防治脓毒症急性肾损伤潜在有效的治疗药物，证实沙丁胺醇口服溶液可以减轻脓毒症肾损伤。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.沙丁胺醇在制备防治脓毒症肾损伤的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述沙丁胺醇通过降低全身炎症反应指标，防治脓毒症肾损伤。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、口服剂及注射剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述片剂包括包衣片剂。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述口服剂包括口服溶液、口服颗粒剂及口服散剂。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述注射剂包括冻干粉针及注射用乳剂。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中，沙丁胺醇为唯一活性成分。

8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。