CN119731164A - 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种取代的2‑氢‑吡唑衍生物(I)的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗乳腺癌与其他癌症药物中的应用。
Description
相关申请的交叉引用
本公开要求于2022年08月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202210971553.6号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本公开涉及一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗乳腺癌与其他癌症药物中的应用。
细胞周期的调控主要受一系列丝氨酸/苏氨酸激酶的影响，这类丝氨酸/苏氨酸激酶又被称作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，他们通过与其相对应的调节亚基周期素(cyclins)相结合，推动细胞周期的进行、遗传信息的转录和细胞的正常分裂增殖。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在细胞增殖过程中，细胞周期素D(Cyclin D)与CDK4/6形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录推动细胞周期通过限制点(R点)并从G1期进展到S期，进入了细胞增殖的周期。因此，抑制CDK4/6使之无法形成Cyclin D-CDK4/6复合物，就能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和雌激素受体(ER)信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)细胞的生长。
WO2018045993A1公开了一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型，其结构如式(I)化合物所示，并公开了式(I)化合物的B晶型
发明内容
一方面，本公开提供式(I)化合物的结晶，
本公开所述式(I)化合物的结晶可以是非溶剂合物形式，也可以是溶剂合物形式，例如水合物。
另一方面，本公开提供了式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.36±0.20°、13.87±0.20°、15.53±0.20°、16.22±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°、20.87±0.20°、21.10±0.20°、23.52±0.20°、24.09±0.20°、25.24±0.20°、26.21±0.20°、26.61±0.20°和27.91±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10或11个衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.87±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°、23.52±0.20°、24.09±0.20°、25.24±0.20°和26.61±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.87±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°和24.09±0.20°。
另一方面，本公开提供式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°和11.41±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°和19.02±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、17.25±0.20°、19.02±0.20°和24.09±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.87±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°和24.09±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.87±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°、23.52±0.20°、24.09±0.20°、25.24±0.20°和26.61±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图
谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.36±0.20°、13.87±0.20°、15.53±0.20°、16.22±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°、20.87±0.20°、21.10±0.20°、23.52±0.20°、24.09±0.20°、25.24±0.20°、26.21±0.20°、26.61±0.20°和27.91±0.20°。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用CuKα辐射的XRPD图谱如图1所示。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.35±0.20°、13.88±0.20°、15.52±0.20°、16.21±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°、20.77±0.20°、21.09±0.20°、23.63±0.20°、24.07±0.20°、25.19±0.20°、26.19±0.20°、26.60±0.20°和27.89±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10或11个衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.88±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°、23.63±0.20°、24.07±0.20°、25.19±0.20°和26.60±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.88±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°和24.07±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°和11.40±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°和19.01±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、17.24±0.20°、19.01±0.20°和24.07±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.88±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°和24.07±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.88±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°、23.63±0.20°、24.07±0.20°、25.19±0.20°和26.60±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.35±0.20°、13.88±0.20°、15.52±0.20°、
16.21±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°、20.77±0.20°、21.09±0.20°、23.63±0.20°、24.07±0.20°、25.19±0.20°、26.19±0.20°、26.60±0.20°和27.89±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、9.09±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.35±0.20°、13.88±0.20°、14.78±0.20°、15.52±0.20°、16.00±0.20°、16.21±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°、19.66±0.20°、20.77±0.20°、21.09±0.20°、21.55±0.20°、22.22±0.20°、22.55±0.20°、23.63±0.20°、24.07±0.20°、25.19±0.20°、26.19±0.20°、26.60±0.20°、27.21±0.20°、27.89±0.20°、28.74±0.20°、29.55±0.20°、29.88±0.20°、30.38±0.20°、31.36±0.20°和31.85±0.20°。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92、9.09、10.45、11.40、13.35、13.88、14.78、15.52、16.00、16.21、17.24、18.18、19.01、19.66、20.77、21.09、21.55、22.22、22.55、23.63、24.07、25.19、26.19、26.60、27.21、27.89、28.74、29.55、29.88、30.38、31.36和31.85。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用CuKα辐射的XRPD图谱如图2所示。
在本公开的另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1：式(I)化合物的结晶A的XRPD图谱解析数据
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其差示扫描量热曲线分别在213.2±5.0℃和228.5±5.0℃处具有吸热峰的峰值。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A，其DSC图谱如图3所示。
另一方面，本公开还提供了所述式(I)化合物的结晶A的制备方法，包括：将式(I)化合物从有机溶剂中析出的步骤。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的制备方法，所述有机溶剂选自甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的制备方法，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：5。
在本公开另一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物、乙醇、水和盐酸一起搅拌；(b)加入氢氧化钠的水溶液，升温搅拌一段时间，然后降至室温过滤，得到式(I)化合物的结晶A。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的制备方法，步骤(b)所述升温为升温至70～80℃。
本公开中，所述式(I)化合物的结晶A的制备方法中，起始物式(I)化合物可以是任何形态，例如结晶、无定型物、水合物、溶剂合物，粗品等。
本公开还提供了包含式(I)化合物的结晶A的结晶组合物，其中式(I)化合物的结晶A占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。在本公开的另一些实施方案中，述包含式(I)化合物的结晶A的结晶组合物中，式(I)化合物的结晶A占所述结晶组合物重量的96％以上，或者97％以上，或者98％以上，或者99％以上。所述各结晶组合物中，还可能含有少量的式(I)化合物的其他结晶或非结晶形式。
在本公开的一些实施方案中，所述包含式(I)化合物的结晶A的结晶组合物中，所述结晶组合物除式(I)化合物的结晶A以外的其余部分为式(I)化合物的非结晶A形式。
在本公开的一些实施方案中，所述包含式(I)化合物的结晶A的结晶组合物中，所述式(I)化合物占所述结晶组合物的含量可以是95％以上，或者是99％以上，或者是99.9％以上，或者是99.99％以上。
另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物的结晶A，或其结晶组合物；所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的辅料。此外，本申请的药物组合物可进一步包括一
种或多种其它治疗剂。
在本公开的一些实施方案中，所述包含式(I)化合物的结晶A的药物组合物为固体药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述包含式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物中的辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
在本公开的一些实施方案中，所述包含式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物中的辅料包括填充剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
在本公开的一些实施方案中，所述包含式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物中的辅料包括填充剂、助流剂和润滑剂。
在本公开的一些实施方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖(例如一水乳糖)、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、无水磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或它们中任意二种及以上的混合物；优选的，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、无水磷酸氢钙、一水乳糖或它们中任意二种及以上的混合物；进一步优选的，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、无水磷酸氢钙和一水乳糖中任意二种的混合物；在本公开的一些具体的实施方案中，所述填充剂选自甘露醇和微晶纤维素的混合物、甘露醇和预胶化淀粉的混合物、甘露醇和低取代羟丙纤维素的混合物、甘露醇和无水磷酸氢钙的混合物、或晶纤维素和一水乳糖的混合物；在本公开的一个具体的实施方案中，所述填充剂选自甘露醇和无水磷酸氢钙的混合物；在本公开的一个具体的实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素和一水乳糖的混合物。
在本公开的一些实施方案中，所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、粉状纤维素、微粉硅胶或滑石粉或它们中任意二种及以上的混合物；优选的，所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、微粉硅胶或滑石粉；进一步优选的，所述助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉；在本申请一个具体的实施方案中，所述助流剂选自胶态二氧化硅。
在本公开的一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酰富马酸钠或滑石粉；优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；在本申请一个具体的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A占固体药物组合物总重量的10～90wt％；优选20～85wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、45～65wt％、45～
55wt％或50～55wt％；更优选50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、54wt％或55wt％。在本公开的一个具体实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A占固体药物组合物总重量的50wt％。
在本公开的一些实施方案中，所述填充剂占固体药物组合物总重量的10～98wt％；优选20～98wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、45～65wt％、45～55wt％或45～50wt％；更优选45wt％、45.5wt％、46wt％、46.5wt％、46wt％、47.5wt％、48wt％、48.5wt％、49wt％、49.5wt％或50wt％。在本公开的一个具体实施方案中，所述填充剂选自甘露醇和无水磷酸氢钙的混合物，所述甘露醇和无水磷酸氢钙的重量比为1：0.5～2；优选1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0。在本公开的一个具体实施方案中，所述填充剂选自甘露醇和无水磷酸氢钙的混合物，所述甘露醇和无水磷酸氢钙占固体药物组合物总重量的47.5wt％，所述甘露醇和无水磷酸氢钙的重量比为1：1.0。
在本公开的一些实施方案中，所述助流剂占固体药物组合物总重量的0.5～5wt％；优选0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％；在本公开的一个具体实施方案中，所述助流剂占固体药物组合物总重量的1.0wt％。
在本公开的一些实施方案中，所述润滑剂占固体药物组合物总重量的0.5～5wt％；优选0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％；在本公开的一个具体实施方案中，所述润滑剂占固体药物组合物总重量的1.5wt％。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物包含：式(I)化合物的结晶A；甘露醇和无水磷酸氢钙；胶体二氧化硅；硬脂酸镁。在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物包含：10～90wt％的式(I)化合物的结晶A；10～98wt％的甘露醇和无水磷酸氢钙；0.5～5wt％的胶体二氧化硅；0.5～5wt％的硬脂酸镁。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物包含：50～55wt％的式(I)化合物的结晶A；45～50wt％的甘露醇和无水磷酸氢钙；1.0wt％的胶体二氧化硅；1.2wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物中，式(I)化合物的结晶A作为活性成分，甘露醇和无水磷酸氢钙作为填充剂，胶体二氧化硅作为助流剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物包含：式(I)化合物的结晶A；微晶纤维素和一水乳糖；胶体二氧化硅；硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A作为活性成分，微晶纤维素和一水乳糖作为填充剂，胶态二氧化硅作为助流剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
本公开的固体药用组合物可以通过多种旨在形成为适合于口服给药至人的制剂形式，例如包括片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等。在本公开的一些实施方案中，所述的固体药物组合物制剂形式为胶囊剂。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物制剂形式为胶囊剂，所述胶囊剂的胶囊壳选自植物胶囊壳或明胶胶囊壳，所述植物胶囊壳选自羟丙甲纤维素空心胶囊。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物中，式(I)化合物的结晶A的粒径分布满足X50≤5μm，X90≤15μm；优选的，式(I)化合物的结晶A的粒径分布满足X50＝1～5μm，X90＝3～15μm。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物制剂为每单位含50mg式(I)化合物的结晶A的胶囊。
在本公开的一些实施方案中，所述制剂为每单位含60mg式(I)化合物的结晶A的胶囊。
在本公开的一些实施方案中，每单位制剂的所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物包含式(I)化合物的结晶A 50mg、甘露醇23.75mg、无水磷酸氢钙23.75mg、胶态二氧化硅1mg、硬脂酸镁1.5mg。
在本公开的一些实施方案中，每单位制剂的所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物包含式(I)化合物的结晶A 60mg、甘露醇28.5mg、无水磷酸氢钙28.5mg、胶态二氧化硅1.2mg、硬脂酸镁1.8mg。
另一方面，本公开提供了式(I)化合物的结晶A、式(I)化合物的结晶A的结晶组合物或所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物在制备用于治疗或预防选择性CDK4/6抑制相关疾病的药物中的用途，所述选择性CDK4/6抑制相关疾病包括乳腺癌，非小细胞肺癌，食道癌，直肠癌和急性髓细胞白血病癌。
另一方面，本公开提供了式(I)化合物的结晶A、式(I)化合物的结晶A的结晶组合物或所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物用于治疗或预防选择性CDK4/6抑制相关疾病的用途，所述选择性CDK4/6抑制相关疾病包括乳腺癌，非小细胞肺癌，食道癌，直肠癌和急性髓细胞白血病癌。
另一方面，本公开提供了治疗或预防选择性CDK4/6抑制相关疾病的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的所述式(I)化合物的结晶A、式(I)化合物的结晶A的结晶组合物或所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物，所述选择性CDK4/6抑制相关疾病包括乳腺癌，非小细胞肺癌，食道癌，直肠癌和急性髓细胞白血病癌。
另一方面，本公开提供了用于治疗或预防选择性CDK4/6抑制相关疾病的式(I)化合物的结晶A、式(I)化合物的结晶A的结晶组合物或所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物，所述选择性CDK4/6抑制相关疾病包括乳腺癌，非小细胞肺癌，食道癌，直肠癌和急性髓细胞白血病癌。
在本公开的一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
另一方面，本公开提供了所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将式(I)化合物的结晶A与填充剂、助流剂和润滑剂过筛混合；
2)将混合后的混合物干法制粒后与润滑剂混合；
3)胶囊填充。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物的制备方法中所述填充剂如上所述，例如所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙的混合物，或者微晶纤维素和一水乳糖的混合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物的制备方法中所述助流剂如上所述，例如所述助流剂为胶态二氧化硅。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶A的固体药物组合物的制备方法中所述内加润滑剂和外加润滑剂相同，所述润滑剂如上所述，例如所述润滑剂为硬脂酸镁。
本公开中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：布鲁克D8advance X-射线衍射仪。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的结晶，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差为±0.2。因此，在确定每种结晶时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种结晶，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的结晶，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±5℃。因此，在确定每种结晶时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
本公开中，式(I)化合物结晶A的XRPD谱图如图1和图2所示，两者代表相同结晶不同批次的检测结果。
技术效果
本公开所述式(I)化合物的结晶A溶解性好，在高湿、高温、光照、气流粉碎及高压研磨等条件下表现出良好的稳定性，在长期试验条件下也表现出良好的稳定性。本公开所述式(I)化合物的结晶A及其药物组合物在药物活性、药代动力学、生物利用度、吸湿性、稳定性、熔点、溶解性、制剂溶出度、辅料相容性、纯度、易制备等方面具备优势，以满足药物在生产、储存、运输和制剂等方面的需求。例如，式(I)化合物的结晶A相比式(I)化合物结晶B而言具有更好的水溶性，以及在制剂方面表现出了更好的溶出度，还表现出了更优的药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室哺乳动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、羊、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养哺乳动物，如野生哺乳动物等。
术语“药物组合物”是指本公开化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。
术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
本公开中，“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising或等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
在本文中，除非另有说明，各参数值(包括2θ值、反应条件)均被视为由术语“约”修饰，以反映各值存在的测量等误差，例如相对于给定值，存在±5％的误差。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
图1和图2为式(I)化合物结晶A的XRPD谱图。
图3为式(I)化合物结晶A的DSC谱图。
图4为式(I)化合物结晶A胶囊和式(I)化合物结晶B胶囊溶出度比较图。
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1式(I)化合物结晶A的制备
方法1：
在20℃下，将式(I)化合物1.877kg、二氯甲烷12.5L、甲醇2.5L依次加入50L反应釜，并搅拌至固体完全溶解，将反应体系加热至30℃，并在此温度下搅拌22小时。过滤，滤饼用二氯甲烷5L洗涤，将滤液减压浓缩至干，所得固体于45℃真空烘箱中干燥72小时，得到式(I)化合物的结晶A。
方法2：
配制氢氧化钠溶液：向反应罐中加入氢氧化钠4.2kg，水29.2kg搅拌至溶解，控制温度15～25℃，过滤后使用。
将式(I)化合物14.62kg、无水乙醇115.4kg、水146.2kg、盐酸5.5L搅拌至溶解后过滤。滤液降温至0～10℃，加入上述配制的氢氧化钠溶液，搅拌10分钟。升温至70～80℃搅拌1.5小时，降温至室温后，过滤，得到式(I)化合物结晶A。
实施例2式(I)化合物结晶A和结晶B的胶囊的制备
式(I)化合物结晶A的胶囊的制备
将式(I)化合物结晶A、甘露醇、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅及硬脂酸镁混合后再过筛混合，得混合物Ⅰ；将混合物Ⅰ进行干法制粒；向干法制粒后的物料中加入硬脂酸镁后混合；分装至胶囊充填，得到表2配方的式(I)化合物结晶A的胶囊。
表2
式(I)化合物结晶B的胶囊的制备
参照式(I)化合物结晶A的胶囊的制备方法，仅将式(I)化合物结晶A替换为式(I)化合物结晶B(即WO2018045993A1中公开的式(I)化合物的B晶型)，得到式(I)化合物结晶B的胶囊。
实验例1溶出度
以pH4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，介质体积900ml，37±0.5℃，150rpm，篮法，于10、15、20、30min取样10ml，回补同体积介质，样品过滤，弃适量初滤液，精密量取续滤液稀释，摇匀，紫外分光光度法测定吸光度，计算溶出度，结果如图4所示。
实验例2大鼠体内药代动力学
a)分组给药
SD大鼠，体重180～220g，适应3-5天后，随机分为2组，每组4只，按12mg/kg剂量分别灌胃给予式I化合物结晶A、式I化合物B晶型。大鼠给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
b)取样
给药后采集时间点为0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、30h、48h，分别于眼眶静脉丛采血约0.3mL置于含EDTA-K2离心管中，4℃保存，于1h内在4℃，4000rpm，10min条件下离心，-20℃保存待测。
吸取50μL待测血浆样品，加入300μL含内标的乙腈溶液，振荡混匀10min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL 50％乙腈水溶液，吸取2μL用于LC/MS/MS分析测定。
c)检测方法
利用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)，使用地西泮作为内标(IS)，采用蛋白沉淀法从血浆中提取待测物和内标，采用反相色谱柱来分离化合物和内标，使用串联四极杆质谱仪的电喷雾离子化方式(ESI)对分析物进行定量分析
结果如表3所示。
表3药代动力学结果
Claims (11)
- 式(I)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°和11.41±0.20°，
- 权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、17.25±0.20°、19.02±0.20°和24.09±0.20°。
- 权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.87±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°、23.52±0.20°、24.09±0.20°、25.24±0.20°和26.61±0.20°。
- 权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.92±0.20°、10.47±0.20°、11.41±0.20°、13.36±0.20°、13.87±0.20°、15.53±0.20°、16.22±0.20°、17.25±0.20°、18.21±0.20°、19.02±0.20°、20.87±0.20°、21.10±0.20°、23.52±0.20°、24.09±0.20°、25.24±0.20°、26.21±0.20°、26.61±0.20°和27.91±0.20°。
- 式(I)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.92±0.20°、10.45±0.20°、11.40±0.20°、13.88±0.20°、17.24±0.20°、18.18±0.20°、19.01±0.20°和24.07±0.20°
- 权利要求5所述的式(I)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图2所示。
- 式(I)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线分别在213.2±5.0℃和228.5±5.0℃处具有吸热峰的峰值，
- 权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物的结晶的制备方法，包括：将式(I)化合物从有机溶剂中 析出的步骤。
- 权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物的结晶的结晶组合物，其中式(I)化合物的结晶A占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
- 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物的结晶，或其结晶组合物；所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的辅料。
- 权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物的结晶、权利要求9所述的式(I)化合物的结晶的结晶组合物或权利要求10所述式(I)化合物的结晶的固体药物组合物在制备用于治疗或预防选择性CDK4/6抑制相关疾病的药物中的用途，所述选择性CDK4/6抑制相关疾病包括乳腺癌，非小细胞肺癌，食道癌，直肠癌和急性髓细胞白血病癌。
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