CN119707856A - 一种米拉贝隆的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种米拉贝隆的精制方法，该方法包括在米拉贝隆溶液中加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，分离得到米拉贝隆成品。该方法能有效抑制米拉贝隆中的显色杂质的产生或去除显色杂质，并且精制方法收率高，成本低，适合工业化大生产，且经过长期储存，颜色仍符合药典标准。

Description

一种米拉贝隆的精制方法

技术领域：

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种米拉贝隆的精制方法。

背景技术：

米拉贝隆是一种β3肾上腺素受体激动剂，是首个用于治疗膀胱过度活动症的药物。但是在其生产及储存过程中，由于物料的不稳定，从而发生各种副反应，导致生成一种或多种显色杂质，而一般情况下这些显色杂质在物料中占比极低，甚至色谱方法如液相色谱、气相色谱都检测不到，但会对人的感官造成较大影响。目前药典规定米拉贝隆成品外观为白色，而在生产或储存过程中得到的成品大多为黄色至棕黄色，导致成品性状不合格，因此需要找到一种有效的方法来解决米拉贝隆成品颜色的问题。

专利US9981927B2公开了一种米拉贝隆的结晶方法，该方法包括将米拉贝隆溶解在醇类、酮类、氯代烃、酯类或腈类的混合有机溶剂中得到混合物，然后在上述混合物中加入丁基羟基茴香醚等抗氧剂，加热，冷却，分离，收率为74％以上。该方法能有效防止米拉贝隆变色，但在精制过程中米拉贝隆损耗较高，因此需要寻找到一种高效且有效地米拉贝隆脱色的方法。

发明内容：

本发明一方面提供一种米拉贝隆的精制方法，该方法包括在米拉贝隆溶液中加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，分离得到米拉贝隆成品；

在一些实施方式中，米拉贝隆溶液为米拉贝隆在醇类溶剂中溶解形成的溶液，所述醇类溶剂选自C1-C4直链或支链脂肪醇中的一种或多种；

在一些实施方式中，醇类溶剂为甲醇或乙醇；米拉贝隆与醇类溶剂的质量体积比为1:5～20g/ml；

在一些实施方式中，亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾和亚硫酸铵；亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和亚硫酸氢铵；

在一些实施方式中，亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵；亚硫酸盐为亚硫酸铵；其中亚硫酸盐或亚硫酸氢盐以配成水溶液形式加入，其中亚硫酸盐或亚硫酸氢盐与水的质量体积比为1:0.1～1:1mg/ml；

在一些实施方式中，米拉贝隆与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的质量比为1:0.01～1:0.2；

在一些实施方式中，米拉贝隆与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的质量比为1:0.03～1:0.1；

在一些实施方式中，米拉贝隆通过加热溶解，加热温度为50～80℃；加热保温时间为1～3小时；

在一些实施方式中，米拉贝隆成品通过降温方式进行分离，降温温度为0～30℃；降温搅拌时间为5～8小时。

本发明另一方面提供一种白度≥95％的米拉贝隆的制备方法，该方法包括在米拉贝隆溶液中加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，分离得到米拉贝隆成品；

在一些实施方式中，米拉贝隆溶液为米拉贝隆在醇类溶剂中溶解形成的溶液，所述醇类溶剂选自C1-C4直链或支链脂肪醇中的一种或多种；

在一些实施方式中，醇类溶剂为甲醇或乙醇；米拉贝隆与醇类溶剂的质量体积比为1:5～20g/ml；

在一些实施方式中，亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾和亚硫酸铵；亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和亚硫酸氢铵；

在一些实施方式中，亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵；亚硫酸盐为亚硫酸铵；其中亚硫酸盐或亚硫酸氢盐以配成水溶液形式加入，其中亚硫酸盐或亚硫酸氢盐与水的质量体积比为1:0.1～1:1mg/ml；

在一些实施方式中，米拉贝隆与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的质量比为1:0.01～1:0.2；

在一些实施方式中，米拉贝隆与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的质量比为1:0.03～1:0.1；

在一些实施方式中，米拉贝隆通过加热溶解，加热温度为50～80℃；加热保温时间为1～3小时；

在一些实施方式中，米拉贝隆成品通过降温方式进行分离，降温温度为0～30℃；降温搅拌时间为5～8小时。

与现有技术相比，本发明取得的积极技术效果：

1.本发明使用亚硫酸氢盐或亚硫酸盐对米拉贝隆进行精制，能有效抑制显色杂质的产生或去除显色杂质，该精制方法收率高，成本低，重复性好，适合工业化大生产。

2.根据本发明得到的米拉贝隆成品颜色性状符合药典要求，且能长期储存，稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式做进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

本发明叙述的所有范围包括列举两个值之间的范围的那些端点，不管是否指出，本发明所列举的所有值包括用于测量该值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。当没有记载所述误差程度时，本发明所列举的所有值包含所记载值的±10％的范围。

在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量(w/w)的百分数。

本发明所使用的物料，如无特殊说明，均为商业化途径获得。

本发明测定物料的白度方法：所用仪器为上海仪电物理光学仪器有限公司的WSB-L白度计。开机后，分别用仪器自带的标准样校订仪器的0值和100值，然后将需要检测的样品在仪器自带的检测器内压实，然后检测其数值，检测三次取平均值为最终结果。

实施例1：米拉贝隆粗品的制备

向反应瓶中加入米拉贝隆胺基物盐酸盐(50g)，2-氨基噻唑-4-乙酸(28.4g)和水(750mL)，冰水浴下，缓慢滴加浓盐酸。滴毕，加入EDCI(36.1g)，室温反应3～4h。缓慢滴加30％ NaOH溶液，调pH＝9～10，加水打浆2～4h，过滤，烘干滤饼，得54.8g淡黄色固体，收率81％，纯度：98.9％。

实施例2：

向反应瓶中投入10g米拉贝隆粗品和100mL无水乙醇，升温至65～70℃溶清。500毫克亚硫酸氢钠加入150mL纯化水中形成溶液。亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴入米拉贝隆的乙醇溶液中，温度保持在60～65℃，滴加完毕，继续保温1小时。将温度降至10～20℃，维持10～20℃保温搅拌5小时左右。抽滤，用预冷的无水乙醇30mL淋洗，烘干得到8.6g米沙贝隆，收率：86％，纯度：99.9％，白度：95.4。

实施例3：

向反应瓶中投入10g米拉贝隆粗品和100mL无水乙醇，升温至65～70℃溶清。500毫克亚硫酸氢铵加入150mL纯化水中形成溶液。亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴入米拉贝隆的乙醇溶液中，温度保持在60～65℃，滴加完毕，继续保温1小时。然后降温至45～50℃，向反应瓶内加入0.05g米拉贝隆晶种，维持45～50℃，保温搅拌2小时。将温度降至10～20℃，维持10～20℃保温搅拌5小时左右。抽滤，用预冷的无水乙醇30mL淋洗，烘干得到8.3g米沙贝隆收率：83％，纯度：99.9％，白度：96.2。

实施例4：

向反应瓶中投入10g米拉贝隆粗品和100mL无水乙醇，升温至65～70℃溶清。500毫克亚硫酸铵加入150mL纯化水中形成溶液。亚硫酸铵水溶液慢慢滴入米拉贝隆的乙醇溶液中，温度保持在60～65℃，滴加完毕，继续保温1小时。将温度降至10～20℃，维持10～20℃保温搅拌5小时左右。抽滤，用预冷的无水乙醇30mL淋洗，烘干得到8.9g米沙贝隆，收率：89％，纯度：99.9％,白度：97.8。

实施例5：米拉贝隆成品的稳定性试验研究

取实施例2～4得到的米拉贝隆成品，将其放置在温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下分别放置0天、3个月、6个月，并对其进行白度检测，试验数据如下：

对比实施例1：

向反应瓶中投入10g米拉贝隆粗品，然后加入24mL无水甲醇和96mL异丙醇，然后加入0.1克BHA。加热到65～70℃，保温0.5小时。然后降温至45～50℃，向反应瓶内加入0.05g米拉贝隆晶种，维持45～50℃，保温搅拌2小时。将温度降至10～20℃，维持10～20℃保温搅拌5小时左右。抽滤，用预冷的无水乙醇30mL淋洗，烘干得到7.5g米沙贝隆(收率：75％)。纯度：99.8％，白度：94.3。

对比实施例2：

向反应瓶中投入10g米拉贝隆粗品和100mL无水乙醇，升温至65～70℃溶清，之后加入150mL纯化水。降温至45～50℃，向反应瓶内加入0.05g米拉贝隆晶种，维持45～50℃，保温搅拌2小时。将温度降至10～20℃，维持10～20℃保温搅拌5小时左右。抽滤，用预冷的无水乙醇30mL淋洗，烘干得到9.1g米沙贝隆(收率：91％)。纯度：99.9％，白度：85.7。

对比实施例3：

向反应瓶中投入10g米拉贝隆粗品和100mL无水乙醇，升温至65～70℃溶清。30毫克BHA加入150mL纯化水中形成溶液。水溶液慢慢滴入米拉贝隆的乙醇溶液中，温度保持在60～65℃，滴加完毕，继续保温1小时。然后降温至45～50℃，向反应瓶内加入0.05g米拉贝隆晶种，维持45～50℃，保温搅拌2小时。将温度降至10～20℃，维持10～20℃保温搅拌5小时左右。抽滤，用预冷的无水乙醇30mL淋洗，烘干得到7.5g米沙贝隆(收率：75％)。纯度：99.9％，白度：93.8。

本发明中所述的具体实施例仅对本发明精神做举例说明。本发明所述技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (10)

1.一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，该方法包括在米拉贝隆溶液中加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，分离得到米拉贝隆成品。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述米拉贝隆溶液为米拉贝隆在醇类溶剂中溶解形成的溶液，所述醇类溶剂选自C1-C4直链或支链脂肪醇中的一种或多种；优选为甲醇或乙醇；所述米拉贝隆与醇类溶剂的质量体积比为1:5～20g/ml；。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾和亚硫酸铵；所述的亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵；优选为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵和亚硫酸铵。

4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，米拉贝隆与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的质量比为1:0.01～1:0.2，优选为1:0.03～1:0.1。

5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述亚硫酸盐或亚硫酸氢盐以配成水溶液形式加入，其中亚硫酸盐或亚硫酸氢盐与水的质量体积比为1:0.1～1:1mg/ml。

6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述米拉贝隆通过加热溶解，加热温度为50～80℃。

7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述米拉贝隆成品通过降温方式分离，降温温度为0～30℃。

8.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于，所述加热时间为1～3小时。

9.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述降温搅拌时间为5～8小时。

10.一种根据权利要求1～9所述的精制方法得到的米拉贝隆，其特征在于，其白度≥95％。