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CN119569677A - 一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法 - Google Patents

一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1，2，3‑丙三肟高效合成3‑氨基呋咱‑4‑羧酸的方法，属于化工化学技术领域。本发明解决了现有3‑氨基呋咱‑4‑羧酸的合成方法使用有毒原料，剧毒和易燃爆的试剂，缺乏绿色、安全性等问题。本发明将1，2，3‑丙三肟与羟胺溶液溶在碱性水相中，通过调整反应温度，先后经历催化反应、脱水反应、中和反应，最终合成3‑氨基呋咱‑4羧酸，其产率达到55％，本发明方法具有原料安全无毒、合成反应时间短、反应步骤简单、反应温度易控、产品收率高、污染物少等优势，与传统3‑氨基呋咱‑4羧酸合成方法相比节约了生产成本，产品制备工艺绿色环保，适合3‑氨基呋咱‑4羧酸工业化生产的绿色可持续发展。

Description

一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法
技术领域
本发明属于化工化学技术领域，具体涉及一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法。
背景技术
3-氨基呋咱-4-羧酸(AFCA)是一种重要的多功能的氧化呋咱类化合物，因其独特的分子结构而具有广泛的应用前景，特别是在制药、材料、工业等领域。氧化呋咱化合物是一类重要的NO供体，在医药领域具有潜在的应用价值，可用于合成具有防御白血病、抗病毒以及癌扩散、抑制艾滋病毒等医药功能的药物。在其它工业应用方面，呋咱类化合物常用作金属抛光剂、防腐剂、照相感光促进剂等。
目前，AFCA的合成主要依赖于两种化学方法。一种是以氰基乙酸甲酯为原料，通过与盐酸羟胺反应合成AFCA(文献：《新型钝感含能增塑剂3-硝基呋咱-4-甲醚的合成与性能研究》，含能材料，2011，19(6)：735-738)，第二种方法则是以氰乙酰胺出发，经亚硝化、加成、环化三个步骤制备AFCA(文献：《3-氨基呋咱-4-羧酸的合成及表征》，化学试剂，2019，41(01)：93-95)，尽管这些方法在合成AFCA方面取得了进展，但他们使用有毒的氰基化合物作为原料，以及使用剧毒和易燃爆的试剂，这为AFCA合成过程的安全性和环境友好性带来了挑战。因此，需要探索AFCA的绿色合成新路线和新方法，以显著降低传统AFCA合成中有毒原料和溶剂的使用，从而推动其产业化进程及其在各领域的广泛应用。
发明内容
本发明为了解决现有3-氨基呋咱-4-羧酸的合成方法使用有毒原料，剧毒和易燃爆的试剂，缺乏绿色、安全性等问题，提供了一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法。
为解决上述技术问题，本发明通过以下技术方案实现：
本发明的目的是提供一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法，包括：
(1)混合溶解：称取1，2，3-丙三肟、羟胺盐和无机碱三种原料，在40℃以下将三种原料混合溶解，得到反应液；
(2)催化反应：控制反应液温度在40℃以下，在搅拌条件下进行催化反应，然后将反应液升温至一定温度，继续进行催化反应；
(3)脱水反应：将(2)中催化反应结束后的反应液升温，在搅拌条件下进行脱水反应；
(4)中和反应：将(3)中脱水反应结束后的反应液降温，在搅拌条件下加入酸调节pH，然后将调节完pH的反应液冷却至20℃以下，得到悬浊反应液；
(5)后处理：将悬浊反应液进行抽滤，得到固体，将固体水洗后进行重结晶、二次抽滤，得到3-氨基呋咱-4-羧酸。
进一步限定，(1)中1，2，3-丙三肟、羟胺盐和无机碱的物质的量之比为1：(2～13)：(2～20)。
进一步限定，(1)中羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟胺水溶液中的一种。
进一步限定，(1)中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
进一步限定，(2)中反应液升温至40～50℃。
进一步限定，(2)中催化反应总时间为1～24h。
进一步限定，(3)中反应液升温至60～120℃。
进一步限定，(3)中脱水反应时间为0.5～12h。
进一步限定，(4)中反应液降温至60℃以下。
进一步限定，(4)中pH调节为1～4。
进一步限定，(5)中重结晶过程为：将水洗得到的固体溶于重结晶溶剂中形成溶液，在搅拌条件下将溶液升温至80℃～150℃，得到重结晶混合液，将重结晶混合液在80～150℃保持0.5～3h后降温至0～50℃。
本发明的有益效果为：
本发明以1，2，3-丙三肟为底物，经过化学转化合成3-氨基呋咱-4-羧酸(AFCA)，1，2，3-丙三肟结构简单且无毒，在碱性条件下，1，2，3-丙三肟的两个醛肟基发生脱水反应(此处的脱水对应(2)的催化反应，而非是(3)中的脱水反应)，生成2-肟基-1，3-丙二腈，2-肟基-1，3-丙二腈和羟胺水溶液在碱性环境下发生加成反应，氰基和羟胺生成肟基，得到1，3-二氨基-1，2，3丙三肟中间体，中间体经高温脱水环化生成3-氨基-4偕氨肟基呋咱，最后酸化得到3-氨基呋咱-4-羧酸，本发明的方法避免了使用传统氰基原料带来的有毒性，具有原料安全无毒不易爆、合成反应时间短、反应步骤简单、反应温度易控、产品收率高、提纯简单、污染物少等优势，与传统合成方法相比节约了生产成本与时间，使生产过程更加高效快捷，产品制备工艺绿色环保，适合工业化生产的绿色可持续发展。
附图说明
图1为实施例1制备的3-氨基呋咱-4-羧酸的HPLC检测色谱图；
图2为实施例1制备的3-氨基呋咱-4-羧酸的UHPLC-MS检测色谱图(提取离子色谱EIC图)；
图3为实施例1制备的3-氨基呋咱-4-羧酸的UHPLC-MS检测色谱图(一级谱图)；
图4为实施例1制备的3-氨基呋咱-4-羧酸的核磁共振碳谱(氘代DMSO)；
图5为实施例1制备的3-氨基呋咱-4-羧酸的核磁共振氢谱(氘代DMSO)。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明均为常规方法。所用材料、试剂、方法和仪器，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、方法和仪器，本领域技术人员均可通过商业渠道获得。
本发明提供的1，2，3-丙三肟合成3-氨基呋咱-4-羧酸的合成路线如下：
实施例1
(1)混合溶解：向装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的三口烧瓶中投入100mL水和30g的氢氧化钠并溶解，然后加入17.5g 1，2，3-丙三肟，并将体系温度控制在20℃以内，随后缓慢加入46.5g盐酸羟胺，控制体系温度在40℃内、搅拌条件下将各原料混合溶解，得到反应液；
(2)催化反应：(1)中原料混合溶解后仍控制反应液温度在40℃以下，在室温与搅拌条件下催化反应2h，随后迅速升温至42℃，继续在搅拌条件下催化反应2h；
(3)脱水反应：将(2)中催化反应结束后的反应液加热升温至90℃，搅拌条件下脱水反应6h；
(4)中和反应：(3)中脱水反应结束后，将反应液降至60℃下，在室温与搅拌条件下使用浓度为36％的浓盐酸调节反应液pH调至1，随后将反应液冷却至20℃以下，得到悬浊反应液；
(5)过滤分离：使用抽滤瓶对悬浊反应液进行抽滤，使固体与反应液分离，用去离子水淋洗抽滤得到的固体以去除大部分无机盐，得到白色固体，即为3-氨基呋咱-4-羧酸粗品，使用去离子水充分溶解粗品，粗品与去离子水的质量比为1：5，将其在搅拌条件下升温至100℃，得到重结晶混合液，反应1h后将混合液温度降至30℃，进行冷却析出，将析出的物质抽滤，得到含有水分的3-氨基呋咱-4-羧酸，将其烘干得到产物，即白色固体为3-氨基呋咱-4-羧酸。
(1)～(4)中所有步骤均在搅拌条件下进行。
分别将产物3-氨基呋咱-4-羧酸溶于水与氘代DMSO(二甲基亚砜-d6)中，得到用于测试的反应液，对其进行高效液相色谱(HPLC)、超高效液相色谱质谱(UHPLC-MS)以及核磁共振(NMR)检测，经计算，3-氨基呋咱-4-羧酸实际收率为40％，超高效液相色谱检测产品纯度为99.1％。
高效液相色谱(HPLC)检测方法：取1mL反应液，以12000g的离心力离心1min，取上清液过水相0.22μm滤膜后置于液相小瓶中待测。检测条件：HPLC仪器型号为岛津LC-20AT；色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18(4.6×250mm)；检测波长为272nm；柱温30℃；流速0.5mL/min；进样量：10μL；流动相A为水，流动相B为乙腈。梯度洗脱程序：0～5min，5％B液；5～12min，线性变化至40％ B液；12～20min，40％B液；20～30min，5％B液。
超高效液相色谱质谱(UHPLC-MS)检测方法：取1mL反应液，以12000g的离心力离心1min，取上清液过滤后置于液相小瓶中待测。色谱分离条件：仪器为Thermo SCIENTIFICUltiMate 3000UHPLC，色谱柱为Aglient Poroshell 120SB-Aq，柱温30℃，流动相A液为水，B液为乙腈，梯度洗脱条件：0～2min为5％ B液；B液2～6min线性变化至95％，并保持4min；10min迅速降至5％B液，保持5min。流速0.2mL/min。质谱条件：仪器为布鲁克CompactQ-TOF飞行时间质谱仪，电喷雾离子源，采用正离子模式检测，干燥箱温度200℃，流速2.0L/min，质量扫描范围m/z为0～600。
HPLC检测结果如图1所示，在图1B中可以看出本实施例制备的产品在4分钟左右出现明显的峰值，其保留时间与标准品完全一致(图1A)说明本实施例成功的制备出了3-氨基呋咱-4-羧酸。UHPLC-MS检测结果如图2所示，抽提到m/z＝130.02的母离子流，出峰时间与3-氨基呋咱-4-羧酸标准品保持一致，也说明本实施例制备出的产品确是3-氨基呋咱-4-羧酸。UHPLC-MS检测结果的一级谱图如图3所示，可以看出，无论是本实施例制备的产品还是标准品中，均都含有钠盐形式的离子(m/z＝173.988)。NMR检测结果(碳谱)如图4所示，碳谱中三个碳的化学位移及比例均与3-氨基呋咱-4-羧酸一致，在NMR氢谱结果中(图5)，产品中氨基氢与羧基氢的化学位移与标淮品一致，但比例不一致，结合UHPLC-MS检测的钠盐信息可知，该比例差异源于本实施例制备的产品中钠盐的存在，这一结果与UHPLC-MS分析相互印证，进一步确认了本实施例制备的产品的化学组成。
实施例2
(1)混合溶解：向装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的三口烧瓶中投入100mL水和10.6g的氢氧化钠并溶解，然后加入17.5g 1，2，3-丙三肟，并将体系温度控制在20℃以内，随后缓慢加入18.5g盐酸羟胺，控制体系温度在40℃内、搅拌条件下将各原料混合溶解，得到反应液；
(2)催化反应：(1)中原料混合溶解后仍控制反应液温度在40℃以下，在室温与搅拌条件下催化反应2h，随后迅速升温至42℃，继续在搅拌条件下催化反应2h；
(3)脱水反应：将(2)中催化反应结束后的反应液加热升温至90℃，搅拌条件下脱水反应6h；
(4)中和反应：(3)中脱水反应结束后，将反应液降至60℃下，在室温与搅拌条件下使用浓度为36％的浓盐酸调节反应液pH调至1，随后将反应液冷却至20℃以下，得到悬浊反应液；
(5)过滤分离：使用抽滤瓶对悬浊反应液进行抽滤，使固体与反应液分离，用去离子水淋洗抽滤得到的固体以去除大部分无机盐，得到白色固体，即为3-氨基呋咱-4-羧酸粗品，使用去离子水充分溶解粗品，粗品与去离子水的质量比为1：5，将其在搅拌条件下升温至100℃，得到重结晶混合液，反应1h后将混合液温度降至30℃，进行冷却析出，将析出的物质抽滤，得到含有水分的3-氨基呋咱-4-羧酸，将其烘干得到产物，即白色固体为3-氨基呋咱-4-羧酸。
(1)～(4)中所有步骤均在搅拌条件下进行。
将产物3-氨基呋咱-4-羧酸溶于水进行高效液相色谱(HPLC)检测，经计算，3-氨基呋咱-4-羧酸实际收率为23％，超高效液相色谱检测产品纯度为97.8％。
实施例3
(1)混合溶解：向装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的三口烧瓶中投入100mL水和53.2g的氢氧化钠并溶解，然后加入35g 1，2，3-丙三肟，并将体系温度控制在20℃以内，随后缓慢加入60g盐酸羟胺，控制体系温度在40℃内、搅拌条件下将各原料混合溶解，得到反应液；
(2)催化反应：(1)中原料混合溶解后仍控制反应液温度在40℃以下，在室温与搅拌条件下催化反应2h，随后迅速升温至42℃，继续在搅拌条件下催化反应2h；
(3)脱水反应：将(2)中催化反应结束后的反应液加热升温至90℃，搅拌条件下脱水反应6h；
(4)中和反应：(3)中脱水反应结束后，将反应液降至60℃下，在室温与搅拌条件下使用浓度为36％的浓盐酸调节反应液pH调至1，随后将反应液冷却至20℃以下，得到悬浊反应液；
(5)过滤分离：使用抽滤瓶对悬浊反应液进行抽滤，使固体与反应液分离，用去离子水淋洗抽滤得到的固体以去除大部分无机盐，得到白色固体，即为3-氨基呋咱-4-羧酸粗品，使用去离子水充分溶解粗品，粗品与去离子水的质量比为1：5，将其在搅拌条件下升温至100℃，得到重结晶混合液，反应1h后将混合液温度降至30℃，进行冷却析出，将析出的物质抽滤，得到含有水分的3-氨基呋咱-4-羧酸，将其烘干得到产物，即白色固体为3-氨基呋咱-4-羧酸。
(1)～(4)中所有步骤均在搅拌条件下进行。
将产物3-氨基呋咱-4-羧酸溶于水进行高效液相色谱(HPLC)检测，经计算，3-氨基呋咱-4-羧酸实际收率为31％，超高效液相色谱检测产品纯度为92.8％。
实施例4
(1)混合溶解：向装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的三口烧瓶中投入100mL水和30g的氢氧化钠并溶解，然后加入17.5g 1，2，3-丙三肟，并将体系温度控制在20℃以内，随后缓慢加入46.5g盐酸羟胺，控制体系温度在40℃内、搅拌条件下将各原料混合溶解，得到反应液；
(2)催化反应：(1)中原料混合溶解后仍控制反应液温度在40℃以下，在室温与搅拌条件下催化反应2h，随后迅速升温至42℃，继续在搅拌条件下催化反应2h；
(3)脱水反应：将(2)中催化反应结束后的反应液加热升温至120℃，搅拌条件下脱水反应4h；
(4)中和反应：(3)中脱水反应结束后，将反应液降至60℃下，在室温与搅拌条件下使用浓度为36％的浓盐酸调节反应液pH调至1，随后将反应液冷却至20℃以下，得到悬浊反应液；
(5)过滤分离：使用抽滤瓶对悬浊反应液进行抽滤，使固体与反应液分离，用去离子水淋洗抽滤得到的固体以去除大部分无机盐，得到白色固体，即为3-氨基呋咱-4-羧酸粗品，使用去离子水充分溶解粗品，粗品与去离子水的质量比为1：5，将其在搅拌条件下升温至100℃，得到重结晶混合液，反应1h后将混合液温度降至30℃，进行冷却析出，将析出的物质抽滤，得到含有水分的3-氨基呋咱-4-羧酸，将其烘干得到产物，即白色固体为3-氨基呋咱-4-羧酸。
(1)～(4)中所有步骤均在搅拌条件下进行。
将产物3-氨基呋咱-4-羧酸溶于水进行高效液相色谱(HPLC)检测，经计算，3-氨基呋咱-4-羧酸实际收率为55％，超高效液相色谱检测产品纯度为99.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1，2，3-丙三肟高效合成3-氨基呋咱-4-羧酸的方法，其特征在于，包括：
(1)混合溶解：称取1，2，3-丙三肟、羟胺盐和无机碱三种原料，在40℃以下将三种原料混合溶解，得到反应液；
(2)催化反应：控制反应液温度在40℃以下，在搅拌条件下进行催化反应，然后将反应液升温至一定温度，继续进行催化反应；
(3)脱水反应：将(2)中催化反应结束后的反应液升温，在搅拌条件下进行脱水反应；
(4)中和反应：将(3)中脱水反应结束后的反应液降温，在搅拌条件下加入酸调节pH，然后将调节完pH的反应液冷却至20℃以下，得到悬浊反应液；
(5)后处理：将悬浊反应液进行抽滤，得到固体，将固体水洗后进行重结晶、二次抽滤，得到3-氨基呋咱-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(1)中1，2，3-丙三肟、羟胺盐和无机碱的物质的量之比为1：(2～13)：(2～20)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(1)中羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟胺水溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(1)中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(2)中反应液升温至40～50℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(2)中催化反应总时间为1～24h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(3)中反应液升温至60～120℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(3)中脱水反应时间为0.5～12h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(4)中反应液降温至60℃以下；pH调节为1～4。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(5)中重结晶过程为：将水洗得到的固体溶于重结晶溶剂中形成溶液，在搅拌条件下将溶液升温至80℃～150℃，得到重结晶混合液，将重结晶混合液在80～150℃保持0.5～3h后降温至0～50℃。
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LIU, YANG, ET AL.: "Energetic furazan-triazoles with high thermal stability and low sensitivity: Facile synthesis, crystal structures and energetic properties", CRYSTENGCOMM, vol. 21, no. 40, 31 December 2019 (2019-12-31), pages 6093 - 6099 *
周彦水等: "高收率合成3-氨基-4-偕氨肟基呋咱研究", 含能材料, vol. 19, no. 5, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 509 - 512 *

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