CN119569594A - 一种4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑((二乙氨基)甲基)‑3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域。该合成方法包括：将3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸甲酯、多聚甲醛和氯化镁加入到有机溶剂Ⅰ中，再滴加三乙胺，滴加完毕后升温至70～200℃搅拌反应10～40小时，反应完成后反应液经后处理，得到4‑((二乙氨基)甲基)‑3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸甲酯。本发明以突破性的方法实现3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸甲酯到4‑((二乙氨基)甲基)‑3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸甲酯的转化，整个合成过程成本低廉、步骤简短易于操作、反应条件相对温和、安全隐患低且收率理想。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
二乙氨基甲基苯酚类化合物是一类重要的有机化合物，在生命科学、医学、化学等领域具有广泛的应用。例如，化合物4-乙酰胺-2-二乙氨甲基苯酚作为关键中间体，在专利文献CN115947684A中，被用于4-胺基喹啉类衍生物的合成，该类衍生物用于治疗疟疾方面；在专利文献WO2013/102936中，被用于磺酰胺化合物的合成，该磺酰胺化合物可用于预防或治疗结核病；在专利文献US2019/389803中，被用于一种发热伴血小板减少综合征的抗病毒药物的合成。化合物2-二乙氨基甲基苯酚作为重要分子砌块，在专利CN114702370A中，被用于邻位甲基化酚类化合物的合成；在专利US2019/062272中，被用于免疫原性化合物的合成。
鉴于现有技术中，二乙氨基甲基苯酚类化合物展现出巨大经济性，化合物4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯作为该类化合物中的一种，其同样具有较高的市场潜力。现有技术中，4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成路线暂未见报道，对其合成方法进行进一步研究，不仅有利于该化合物的发展，同时还将有助于二乙氨基甲基苯酚类化合物的开发利用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，整个合成过程成本低廉、步骤简短易于操作、反应条件相对温和、安全隐患低且收率理想。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，所述合成方法的合成路线如下：
具体地，包括以下步骤：
(1)先将原料1即3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯与多聚甲醛、氯化镁加入到有机溶剂Ⅰ中，再滴加三乙胺，滴加完毕后，升温至70～200℃搅拌反应10～40小时；
(2)反应完成后，所得反应液经后处理，得到目标化合物2即4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。
作为优选，步骤(1)中，所述原料1与多聚甲醛的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
作为优选，步骤(1)中，所述原料1与氯化镁的摩尔比为1.0：1.0～4.0。
作为优选，步骤(1)中，所述原料1与三乙胺的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
作为优选，步骤(1)中，所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
作为优选，步骤(1)中，所述原料1与有机溶剂I的质量体积比g/mL为1：5～40。
作为优选，步骤(2)中，所述后处理的方法为：反应完成后，用酸性水溶液将反应液pH调至3～5，分液，水相用碱性水溶液调节pH至7，再用有机溶剂Ⅱ萃取，有机相经洗涤、干燥和减压浓缩，得到粗品，粗品经纯化，得到目标化合物2即4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。
作为更优选，步骤(2)中，所述酸性水溶液选自盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液或醋酸溶液中的一种或多种。
作为更优选，步骤(2)中，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的一种或多种。
作为更优选，步骤(2)中，所述有机溶剂Ⅱ选自乙酸乙酯、醋酸丁酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或多种。
作为更优选，步骤(2)中，所述纯化的方式选自打浆、柱层析、重结晶或蒸馏中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，以化合物1(3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯)为原料，在多聚甲醛、三乙胺及氯化镁的作用下，得到目标化合物2(4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯)，以突破性的方法实现3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯到4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的转化，具有反应高效、转化率高和收率理想的优势。
附图说明
图1为实施例1制得的化合物2的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例中除非特别说明，所用试剂和材料均为市购。
实施例1
本实施例提出化合物4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，合成路线如下：
具体步骤为：
(1)将原料1即3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(100.00g,601.77mmol,1.00eq)、多聚甲醛(54.21g,1.81mol,3.00eq)、氯化镁(114.58g,1.20mol,2.00eq)加入到四氢呋喃1000mL中，再滴加三乙胺(182.69g,1.81mol,3.00eq)，滴加完毕后，升温至90℃搅拌反应12小时。
(2)反应完成后，用3M盐酸水溶液将反应液pH调至4，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，再用乙酸乙酯1000mL萃取，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，粗品经蒸馏纯化，得到目标化合物2，即4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(重量147.30g,纯度98％,收率95％)。
所得(4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯)的核磁氢谱如图1所示，表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),3.89(d,J＝3.0Hz,3H),3.78(s,2H),2.63(q,J＝7.2Hz,4H),2.45(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例2～13
实施例2～13与实施例1相同，不同在于对反应中多聚甲醛、氯化镁、三乙胺、有机溶剂I、反应温度、反应时间等进行调整，具体如表1所示。
通过实施例1～13，探究4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成过程中各反应条件对反应收率的影响，结果如表1所示。
表1
结合图1和表1可知，
比较实施例1-3，当化合物1：多聚甲醛的摩尔比为1.0:3.0时，反应效果已经很好。
比较实施例1、4-5，当化合物1：多聚甲醛的摩尔比为1.0:2.0时，反应效果已经很好。
比较实施例1、6-7，当化合物1：三乙胺的摩尔比为1.0:3.0时，反应效果已经很好。
比较实施例1、8-9，在溶剂四氢呋喃、甲苯和1,4-二氧六环中该反应均能以高收率得到目标产物，其中四氢呋喃作溶剂效果更优。
比较实施例1、10-11，当反应温度为90℃时，反应效果已经很好。
比较实施例1、12-13，当反应时间为12h时，反应效果已经很好。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法的合成路线如下：
所述合成方法包括以下步骤：
(1)先将原料1即3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯与多聚甲醛、氯化镁加入到有机溶剂Ⅰ中，再滴加三乙胺，滴加完毕后，升温至70～200℃搅拌反应10～40小时；
(2)反应完成后，所得反应液经后处理，得到目标化合物2即4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述原料1与多聚甲醛的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
3.根据权利要求1所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述原料1与氯化镁的摩尔比为1.0：1.0～4.0。
4.根据权利要求1所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述原料1与三乙胺的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
5.根据权利要求1所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述原料1与有机溶剂I的质量体积比g/mL为1：5～40。
7.根据权利要求1所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理的方法为：反应完成后，用酸性水溶液将反应液pH调至3～5，分液，水相用碱性水溶液调节pH至7，再用有机溶剂Ⅱ萃取，有机相经洗涤、干燥和减压浓缩，得到粗品，粗品经纯化，得到4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。
8.根据权利要求7所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸性水溶液选自盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液或醋酸溶液中的一种或多种；
步骤(2)中，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂Ⅱ选自乙酸乙酯、醋酸丁酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或多种。
10.根据权利要求7所述4-((二乙氨基)甲基)-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述纯化的方式选自打浆、柱层析、重结晶或蒸馏中的一种或多种。
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