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CN119564838A - 一种基于2-氧代戊二酸的组合物及制备方法 - Google Patents

一种基于2-氧代戊二酸的组合物及制备方法 Download PDF

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CN119564838A CN202510131066.2A CN202510131066A CN119564838A CN 119564838 A CN119564838 A CN 119564838A CN 202510131066 A CN202510131066 A CN 202510131066A CN 119564838 A CN119564838 A CN 119564838A
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秦倩茹
孙庆兰
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Abstract

本发明涉及一种基于2‑氧代戊二酸的组合物及其制备方法，所述组合物包括共聚物酸包裹2‑氧代戊二酸、烟酰胺、γ‑氨基丁酸等。共聚物酸通过双乳化‑溶剂蒸发法制备，所用共聚物酸为分子量15~20 kDa的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物酸，共聚物酸包裹2‑氧代戊二酸平均粒径为100~500 nm。制备方法包括溶液制备、乳化、超声、搅拌、离心等步骤，确保纳米颗粒的平均粒径均匀和包封效率。该组合物促进胶原蛋白生成，并通过渗透压调节剂和pH缓冲液改善生理适应性，实现了2‑氧代戊二酸的稳定包封与缓释性能，提升抗氧化性和生物相容性，广泛应用于组织修复及抗衰老领域。

Description

一种基于2-氧代戊二酸的组合物及制备方法
技术领域
本发明涉及医用配置品技术领域，具体涉及一种基于2-氧代戊二酸的组合物及制备方法。
背景技术
在现代医学和生物工程领域，针对慢性疾病预防、治疗、组织修复和抗衰老的需求日益增加。 2-氧代戊二酸在促进成纤维细胞和皮肤上皮细胞中胶原蛋白生成的显著作用，展现了广泛的应用潜力。然而，其在实际应用中面临的主要挑战是易氧化降解、释放控制难度高以及体内分布不均，显著限制了其在胶原蛋白生成中的作用效果。因此，开发能够稳定包裹并缓释2-氧代戊二酸的递送材料成为关键。理想的递送系统需要具备以下性能：第一，载体材料必须具有高效的包封能力和保护性能，避免2-氧代戊二酸在加工和生理环境中因氧化降解而失去活性，从而保障其对胶原蛋白生成的支持；第二，纳米颗粒的平均粒径应控制在纳米尺度范围，以确保药物在细胞微环境中的靶向递送和均匀分布，提高促胶原蛋白生成的效率；第三，材料需具备优异的生物相容性和环境稳定性，避免引发免疫排斥，确保其在成纤维细胞和皮肤上皮细胞中的安全性和活性；第四，材料体系应能够精确控制药物的释放速率，实现缓释效果，在较长时间内持续促进胶原蛋白的生成。突破上述性能将显著提高2-氧代戊二酸在胶原蛋白生成中的应用效果，同时增强患者依从性，推动其在慢性疾病治疗、组织修复、美容护肤及抗衰老领域的广泛应用。
现有技术中，尽管针对2-氧代戊二酸的研究取得了一定进展，但在促胶原蛋白生成的应用中仍存在显著局限。例如，公开号为CN103476274A的方案虽然提出了添加α-酮戊二酸的组合，但未采用包覆和抗氧化保护，导致药物释放速率不稳定且活性易受氧化降解影响，无法持续促进胶原蛋白的生成。此外，该方案缺乏对材料生物相容性和渗透压的综合调控，难以适应复杂的生理环境，从而限制了其在组织修复和美容领域的实际应用。进一步分析发现，这些问题主要来源于以下原因：其一，未采用包覆或负载处理，导致药物释放速率难以精准控制，无法持续支持胶原蛋白生成；其二，未引入抗氧化保护体系，使2-氧代戊二酸在加工、存储和使用过程中因氧化降解而失去活性；其三，材料体系缺乏对生物相容性和渗透压的优化设计，导致其在细胞环境中的适应性较低。因此，亟需开发一种高效递送系统，以实现持续稳定的药物释放、有效抗氧化保护和促进胶原蛋白生成的综合性能。
发明内容
(1)解决的技术问题
本发明的目的是提供一种基于2-氧代戊二酸的组合物及制备方法，解决目前2-氧代戊二酸存在不足的问题。
(2)技术方案
为了实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种基于2-氧代戊二酸的组合物，包括以下重量份数的原料：共聚物酸包裹2-氧代戊二酸10~20份，烟酰胺0.1~1.5份，γ-氨基丁酸0.2~1.0份，超氧化物歧化酶0.1~0.5份，聚乙二醇400 2~6份，pH缓冲液2.5~4.5份，生物修复促进剂3.5~8.0份，渗透压调节剂为0.5~4.5份，β-环糊精 2.0~6.0份，去离子水50~70份，吡咯喹啉醌二钠盐0.02~0.1份、儿茶素0.2~0.8份、左旋肉碱0.5~2.0份、1, 6—二磷酸果糖三钠盐0.5~2.5份、维生素B12 0.002~0.02份；
所述的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸为双乳化-溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸包裹2-氧代戊二酸和维生素组合物；
所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸为羟基乙酸和乳酸通过聚合反应获得。
进一步，所述的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的制备方法为：以重量份数计，以重量份数计，首先取0.5~1.5份吐温80溶解在20~40份2wt%的柠檬酸水溶液中，然后将1.25~4.5份维生素组合物加入其中，接着继续加入45~65份2.0wt%聚乙烯醇水溶液，混合均匀后获得A溶液，然后另取2.5~4.5份2-氧代戊二酸均匀溶解于60~85份甘油中获得B溶液；接着将10~20份聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸均匀溶解于100~200份乙酸乙酯中获得有机溶液；将A溶液和B溶液按照1:3的质量比混合均匀后，以逐滴滴加的方式滴加进有机溶液中形成初级乳液，接着将初级乳液加入涡旋仪容器中对初级乳液进行乳化处理，涡旋时间为30~60s，涡旋仪转速为2000~3000 rpm，接着使用超声处理器进行超声处理，超声条件为每次10秒开/关循环，超声振幅为60~70%，频率为20~24 kHz，超声处理循环次数设定为3~5次，超声处理完后，将50份4wt%PVA水溶液加入100份超声处理后的初级乳液中，继续涡旋和超声处理形成双乳液，涡旋时间为5~10min，超声处理循环次数为2~4次，将处理完的双乳液加入磁力搅拌器中，设置搅拌速率为500~1000 rpm，搅拌温度为30~40℃，搅拌时间为240~320min，搅拌完成后获得固体纳米颗粒；接着将10~18份固体纳米颗粒和100份去离子水混合均匀后在10000~15000rpm下离心180~360s，然后取离心后的上层悬浮液在室温真空下干燥，真空条件为40~100 Pa，干燥时间为6~12h，干燥完全后获得共聚物酸包裹2-氧代戊二酸。
进一步，所述的维生素组合物和2-氧代戊二酸的质量比为(0.5~1.0):1；
进一步，所述的维生素组合物是由维生素D、维生素B1和维生素B2按照质量比(2.0~4.5):1:1配比混合而成。
进一步，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的制备方法为：以重量份数计，将3.0~6.0份羟基乙酸、12.9~25.8份乳酸和3.0~5.5份去离子水在100~120℃下搅拌90~140min，接着降温至60~70℃，加入0.10~0.25份乳酸锌搅拌均匀后升温至160~170℃，在真空下搅拌反应14~18h，反应过程中通过Dean-Stark装置连续移除副产物，反应结束后将温度将至80~90℃，然后在真空条件下干燥12~20h，获得共聚物粗产物，接着将共聚物粗产物溶解在60~80份乙醇中形成混合溶液，接着将混合溶液以逐滴滴加的方式滴加入200份甲醇和水的混合溶液中，其中甲醇和水的体积比为1:3，滴加完成后将混合溶液通过倾析分离和离心去除残余溶剂并保留沉淀物，接着将所得沉淀物在60~70 °C的真空条件下干燥18~24h，随后在-20°C下冷冻干燥36~48h，最终得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本方案的目的是通过共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的技术设计，结合维生素组合物的协同作用，实现功能性成分的保护、稳定性提升、可控释放及功能增效。具体而言，共聚物酸的使用能够有效包裹2-氧代戊二酸，形成保护屏障，防止其在外界环境（如光照、热、氧化等）中的降解，提高其稳定性；同时，共聚物酸的缓释特性可以实现2-氧代戊二酸在具体应用场景中的精准释放，延长其作用时间，提高生物利用率，并减少使用剂量和频率。此外，通过引入维生素组合物（维生素D、维生素B1和维生素B2），利用其多功能特性（如维生素D的免疫调节和钙磷代谢作用，维生素B1的代谢支持功能，维生素B2的抗氧化作用），与2-氧代戊二酸形成协同作用，进一步增强产品的生物功能性。维生素组合物与2-氧代戊二酸的质量比设计为(0.5~1.0):1，同时维生素组合物中各成分（维生素D:维生素B1:维生素B2）的配比为(2.0~4.5):1:1，保证了两者的科学搭配和功能平衡，避免比例失调带来的功能弱化或潜在不良影响。本方案通过吐温80和聚乙烯醇等乳化剂和稳定剂的作用，结合涡旋处理、超声处理和真空干燥等工艺，形成均匀分布、稳定的纳米颗粒，同时对关键工艺参数如乳化条件、超声强度和搅拌速率进行了细化和优化，确保制备过程的稳定性和可重复性，从而获得高纯度、稳定的固体纳米颗粒。通过这一设计，本方案能够广泛应用于药物递送、功能性食品、保健品及生物材料等领域，为代谢调节、抗氧化及营养补充提供高效解决方案，同时提升产品的功能性和市场价值。
进一步，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量为15~20 kDa。
进一步，所述的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的平均直径为100~500nm。
进一步，所述的羟基乙酸和乳酸的质量比为1：4.3。
进一步，所述的生物修复促进剂为透明质酸或壳聚糖；
进一步，所述的渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠；
进一步，所述的pH缓冲液为磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或两者的混合物；
进一步，所述的基于2-氧代戊二酸的组合物的pH值为6.8~7.2，渗透压为280~320mOsm/L。
本发明采用共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的设计主要用于增强2-氧代戊二酸的稳定性、缓释性能及生物相容性。聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸分子量为15~20 kDa，羟基乙酸与乳酸的质量比为1:4.3，使其具备适宜的降解速率和机械性能，在体内逐步降解实现精准缓释。包裹形成的纳米颗粒平均直径为100~500 nm，平均粒径控制优化了药物的分散性、稳定性及体内吸收效率。pH值调控至6.8~7.2与渗透压调节至280~320 mOsm/L进一步增强了组合物在生理环境中的适应性和药物活性保护。透明质酸或壳聚糖作为生物修复促进剂，通过促进组织修复和提供抗菌保护，提高了组合物的生物功能性；甘露醇或氯化钠作为渗透压调节剂，确保了生理环境中的稳定性，避免渗透压波动对药物释放的不良影响，吡咯喹啉醌二钠盐作为一种具有抗氧化和细胞保护功能的活性成分，能够有效减少氧化应激对细胞的损害；儿茶素通过其强抗氧化性进一步增强自由基清除能力，同时具有保护心血管健康的作用；左旋肉碱主要参与脂肪代谢，促进能量生成并改善细胞活性；1,6-二磷酸果糖三钠盐作为重要的糖代谢中间体，能够提高细胞的能量代谢效率；维生素B12则参与DNA合成与细胞代谢，有助于维持细胞的正常功能。各组分协同作用，显著提升了药物的抗氧化稳定性、缓释性能及环境适应性，为高效药物递送提供了创新技术支持。
本发明还提供一种基于2-氧代戊二酸的组合物的制备方法，具体包括以下步骤：按照重量份数，称取共聚物酸包裹2-氧代戊二酸，聚乙二醇400和β-环糊精加入去离子水中，在20~30℃条件下以400~600rpm的速度搅拌30~60min；然后加入pH缓冲液，继续搅拌10~20min；接着加入生物修复促进剂和渗透压调节剂，在25~35℃条件下以500~800rpm的速度搅拌均匀30~60min；随后将混合液在3000~5000rpm离心15~30min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤获得的滤液为基于2-氧代戊二酸的组合物。
(3)有益的技术效果
本发明通过共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的创新设计，解决了现有技术中药物稳定性差、释放不均及生物相容性不足的问题，显著提升了药物递送系统的整体性能。聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量与组分比例优化，使其具备适宜的降解速率和机械性能，在体内逐步降解并实现精准缓释，有效保护2-氧代戊二酸免受氧化降解。通过双乳化-溶剂蒸发法制备的纳米颗粒平均粒径控制在100~500 nm范围内，进一步增强了药物的分散性和吸收效率，同时通过pH值6.8~7.2和渗透压280~320 mOsm/L的调控，确保药物在复杂生理环境中的稳定性和活性。透明质酸或壳聚糖作为生物修复促进剂，不仅促进胶原蛋白生成，还提供组织修复和抗菌保护功能；甘露醇或氯化钠作为渗透压调节剂，确保释放过程平稳，各组分的协同作用显著提升了系统的抗氧化性、缓释性能及生物相容性，吡咯喹啉醌二钠盐作为一种具有抗氧化和细胞保护功能的活性成分，能够有效减少氧化应激对细胞的损害；儿茶素通过其强抗氧化性进一步增强自由基清除能力，同时具有保护心血管健康的作用；左旋肉碱主要参与脂肪代谢，促进能量生成并改善细胞活性；1,6-二磷酸果糖三钠盐作为重要的糖代谢中间体，能够提高细胞的能量代谢效率；维生素B12则参与DNA合成与细胞代谢，有助于维持细胞的正常功能。本发明通过有效促进胶原蛋白生成，显著改善组织修复能力，并在美容护肤、抗衰老及慢性病治疗领域展现了广阔的应用前景，为行业技术升级提供了重要支持。
附图说明
图1为实施例1中制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的红外傅里叶图谱；
图2为实施例1中制备的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的形貌图；
图3为实施例1中基于2-氧代戊二酸的组合物刺激3T3细胞的MTT实验结果。
图4为实施例1中基于2-氧代戊二酸的组合物刺激HaCaT细胞的MTT实验结果。
图5为实施例2中基于2-氧代戊二酸的组合物对3T3细胞中I型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。
图6为实施例2中基于2-氧代戊二酸的组合物对3T3细胞中III型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。
图7为实施例2中基于2-氧代戊二酸的组合物对HaCaT细胞中I型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。
图8为实施例2中基于2-氧代戊二酸的组合物对HaCaT细胞中XVII型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。
图9为实施例2中基于2-氧代戊二酸的组合物对3T3细胞中XVII型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像。
图10为实施例2中基于2-氧代戊二酸的组合物对HaCaT细胞中III型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像。
图11为实施例3中利用D-半乳糖构建衰老细胞模型的MTT实验结果。
图12为实施例3中利用D-半乳糖构建衰老细胞模型的β-半乳糖苷酶染色结果。
图13为实施例3中D-半乳糖对3T3细胞中TERT蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。
图14为实施例4中基于2-氧代戊二酸的组合物激衰老细胞的MTT实验结果。
图15为实施例4中对照组、衰老细胞组和衰老细胞+AKG组β-半乳糖苷酶染色结果。
图16为实施例4中基于2-氧代戊二酸的组合物对衰老细胞中TERT蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
一种基于2-氧代戊二酸的组合物，包括以下重量份数的原料：共聚物酸包裹2-氧代戊二酸10份，烟酰胺0.1份，γ-氨基丁酸0.2份，超氧化物歧化酶0.1份，聚乙二醇400 2份，pH缓冲液2.5份，生物修复促进剂3.5份，渗透压调节剂为0.5份，β-环糊精2.0份，去离子水50份，吡咯喹啉醌二钠盐0.02份、儿茶素0.2份、左旋肉碱0.5份、1, 6—二磷酸果糖三钠盐0.5份、维生素B12 0.002份；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸为双乳化-溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸包裹2-氧代戊二酸和维生素组合物维;聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸为羟基乙酸和乳酸通过聚合反应获得；
本实施例的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的制备方法为：以重量份数计，首先取0.5份吐温80溶解在20份2wt%的柠檬酸水溶液中，然后将1.25份维生素组合物加入其中，接着继续加入45~65份2.0wt%聚乙烯醇水溶液，混合均匀后获得A溶液，然后另取2.5份2-氧代戊二酸均匀溶解于60份甘油中获得B溶液；接着将10份聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸均匀溶解于100份乙酸乙酯中获得有机溶液；将A溶液和B溶液按照1:3的质量比混合均匀后，以逐滴滴加的方式滴加进有机溶液中形成初级乳液，接着将初级乳液加入涡旋仪容器中对初级乳液进行乳化处理，涡旋时间为30s，涡旋仪转速为2000rpm，接着使用超声处理器进行超声处理，超声条件为每次10秒开/关循环，超声振幅为60%，频率为20kHz，超声处理循环次数设定为3次，超声处理完后，将50份4wt%PVA水溶液加入100份超声处理后的初级乳液中，继续涡旋和超声处理形成双乳液，涡旋时间为5min，超声处理循环次数为2次，将处理完的双乳液加入磁力搅拌器中，设置搅拌速率为500rpm，搅拌温度为30℃，搅拌时间为240min，搅拌完成后获得固体纳米颗粒；接着将10份固体纳米颗粒和100份去离子水混合均匀后在10000rpm下离心180s，然后取离心后的上层悬浮液在室温真空下干燥，真空条件为40Pa，干燥时间为6h，干燥完全后获得共聚物酸包裹2-氧代戊二酸。
本实施例的维生素组合物是由维生素D、维生素B1和维生素B2按照质量比2.0:1:1配比混合而成。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的制备方法为：以重量份数计，将3.0份羟基乙酸、12.9份乳酸和3.0份去离子水在100℃下搅拌90min，接着降温至60℃，加入0.10份乳酸锌搅拌均匀后升温至160℃，在真空下搅拌反应14h，反应过程中通过Dean-Stark装置连续移除副产物，反应结束后将温度将至80℃，然后在真空条件下干燥12h，获得共聚物粗产物，接着将共聚物粗产物溶解在60份乙醇中形成混合溶液，接着将混合溶液以逐滴滴加的方式滴加入200份甲醇和水的混合溶液中，其中甲醇和水的体积比为1:3，滴加完成后将混合溶液通过倾析分离和离心去除残余溶剂并保留沉淀物，接着将所得沉淀物在60°C的真空条件下干燥18h，随后在-20°C下冷冻干燥36h，最终得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量为15kDa；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的平均直径为100nm。
本实施例的生物修复促进剂为透明质酸；渗透压调节剂为甘露醇；pH缓冲液为柠檬酸盐缓冲液，于2-氧代戊二酸的组合物的pH值为6.8，渗透压为280mOsm/L。
本实施例的基于2-氧代戊二酸的组合物的制备方法，具体包括以下步骤：按照重量份数，称取共聚物酸包裹2-氧代戊二酸，聚乙二醇400和β-环糊精加入去离子水中，在20℃条件下以400rpm的速度搅拌30min；然后加入pH缓冲液，继续搅拌10min；接着加入生物修复促进剂和渗透压调节剂，在25℃条件下以500rpm的速度搅拌均匀30min；随后将混合液在3000rpm离心15min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤获得的滤液为基于2-氧代戊二酸的组合物。
图1显示了实施例1中制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的红外傅里叶图谱，其中在2949、2887、2824cm-1处观察到CH键拉伸振动的吸收带，这些吸收峰对应于不对称群νCH2和δCH2的特征。此外，在1622和1408cm-1处记录了归因于COO-的双齿不对称和对称模式的吸收峰，而1747cm-1的吸收峰是该图谱中最重要的条带之一，属于共聚酯中的酯羰基（νC=O拉伸振动）。同时，在1180和1086cm-1处记录到了属于C-O-C酯基团的两个强吸收带，而在2997和2949cm-1处分别记录到了乳酸和乙醇酸单元的υCH3和υCH2吸收带。此外，不对称和对称变形振动δasCH3和δsCH3分别出现在1452和1383cm-1，而拉伸振动δCH则在1267cm-1处被记录下来。图2为实施例1中制备的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的形貌图，可以看见平均粒径均匀的纳米颗粒。
为评估基于2-氧代戊二酸的组合物对细胞活力的影响，对本实施例的基于2-氧代戊二酸的组合物进行了MTT实验，具体实验方法和结果如下：首先，实验分别选用BALB/3T3细胞（小鼠胚胎成纤维细胞）和HaCaT细胞（人上皮角质形成细胞），在37℃、5% CO2条件下培养，通过倒置显微镜每日观察细胞密度及状态。当细胞生长至培养瓶的80-90%时，进行细胞传代或接种。随后，使用完全培养基将细胞以3×103个/孔的密度种于96孔板中，设置四个复孔，并在37℃、5% CO2条件下培养24小时，之后更换为维持培养液进行饥饿处理24小时，以消除培养基中生长因子对实验结果的影响。接着，弃去饥饿处理后的维持培养液，加入含有不同浓度基于2-氧代戊二酸的组合物的维持培养基，终浓度分别为0.01、0.1、1、5、10、20、50、100、200、500、1000 μM。空白对照组仅加入不含2-氧代戊二酸的维持培养基。随后，将细胞继续在37℃、5% CO2条件下培养48小时。为了检测细胞活力，培养48小时后每孔加入10μL MTT溶液，继续在相同条件下培养4小时。随后，小心吸弃孔中上清液（包括维持培养基和MTT溶液），每孔加入100μL DMSO，充分吹打混匀后使用酶标仪在570 nm波长处检测吸光值（OD值），以反映细胞的增殖活力。实验结果表明（如图3-4所示），基于2-氧代戊二酸的组合物在低至中等浓度（≤500 μM）下对成纤维细胞（BALB/3T3）和皮肤上皮细胞（HaCaT）的活力无明显影响，仅在高浓度（500 μM和1000 μM）时细胞活力有所下降。这表明，基于2-氧代戊二酸的组合物在常规使用剂量（低于500 μM）下对细胞和皮肤组织具有良好的生物安全性，特别是在实施例1中体现了其安全性与稳定性。因此，该组合物适合作为组织修复产品或护肤品中的活性成分应用。
实施例2
一种基于2-氧代戊二酸的组合物，包括以下重量份数的原料：共聚物酸包裹2-氧代戊二酸13份，烟酰胺0.5份，γ-氨基丁酸0.4份，超氧化物歧化酶0.2份，聚乙二醇400 3份，pH缓冲液3.1份，生物修复促进剂4.9份，渗透压调节剂为1.7份，β-环糊精3.2份，去离子水56份,吡咯喹啉醌二钠盐0.04份、儿茶素0.4份、左旋肉碱0.8份、1, 6—二磷酸果糖三钠盐1.1份、维生素B12 0.008份；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸为双乳化-溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸包裹2-氧代戊二酸和维生素组合物;聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸为羟基乙酸和乳酸通过聚合反应获得；
本实施例的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的制备方法为：以重量份数计，以重量份数计，首先取0.8份吐温80溶解在25份2wt%的柠檬酸水溶液中，然后将2份维生素组合物加入其中，接着继续加入50份2.0wt%聚乙烯醇水溶液，混合均匀后获得A溶液，然后另取3.0份2-氧代戊二酸均匀溶解于68份甘油中获得B溶液；接着将13份聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸均匀溶解于130份乙酸乙酯中获得有机溶液；将A溶液和B溶液按照1:3的质量比混合均匀后，以逐滴滴加的方式滴加进有机溶液中形成初级乳液，接着将初级乳液加入涡旋仪容器中对初级乳液进行乳化处理，涡旋时间为39s，涡旋仪转速为2300rpm，接着使用超声处理器进行超声处理，超声条件为每次10秒开/关循环，超声振幅为63%，频率为21kHz，超声处理循环次数设定为4次，超声处理完后，将50份4wt%PVA水溶液加入100份超声处理后的初级乳液中，继续涡旋和超声处理形成双乳液，涡旋时间为7min，超声处理循环次数为3次，将处理完的双乳液加入磁力搅拌器中，设置搅拌速率为650rpm，搅拌温度为33℃，搅拌时间为264min，搅拌完成后获得固体纳米颗粒；接着将12份固体纳米颗粒和100份去离子水混合均匀后在11500rpm下离心234s，然后取离心后的上层悬浮液在室温真空下干燥，真空条件为58Pa，干燥时间为8h，干燥完全后获得共聚物酸包裹2-氧代戊二酸。
所述的维生素组合物是由维生素D、维生素B1和维生素B2按照质量比3:1:1配比混合而成。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的制备方法为：以重量份数计，将3.9份羟基乙酸、16.8份乳酸和3.8份去离子水在106℃下搅拌105min，接着降温至63℃，加入0.15份乳酸锌搅拌均匀后升温至163℃，在真空下搅拌反应15h，反应过程中通过Dean-Stark装置连续移除副产物，反应结束后将温度将至83℃，然后在真空条件下干燥14h，获得共聚物粗产物，接着将共聚物粗产物溶解在66份乙醇中形成混合溶液，接着将混合溶液以逐滴滴加的方式滴加入200份甲醇和水的混合溶液中，其中甲醇和水的体积比为1:3，滴加完成后将混合溶液通过倾析分离和离心去除残余溶剂并保留沉淀物，接着将所得沉淀物在63°C的真空条件下干燥20h，随后在-20°C下冷冻干燥40h，最终得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量为17kDa；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的平均直径为220nm。
本实施例的生物修复促进剂为透明质酸或壳聚糖；渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠；pH缓冲液为磷酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液两者按质量比为1:1混合而成，基于2-氧代戊二酸的组合物的pH值为6.9，渗透压为292mOsm/L。
本实施例的基于2-氧代戊二酸的组合物的制备方法，具体包括以下步骤：按照重量份数，称取共聚物酸包裹2-氧代戊二酸，聚乙二醇400和β-环糊精加入去离子水中，在23℃条件下以460rpm的速度搅拌39min；然后加入pH缓冲液，继续搅拌13min；接着加入生物修复促进剂和渗透压调节剂，在28℃条件下以590rpm的速度搅拌均匀39min；随后将混合液在3600rpm离心20min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤获得的滤液为基于2-氧代戊二酸的组合物。
为了探究基于2-氧代戊二酸的组合物对不同细胞中胶原蛋白生成的影响，进行了WB实验，分别选用BALB/3T3细胞（小鼠胚胎成纤维细胞）和HaCaT细胞（人上皮角质形成细胞）作为研究对象。在实验中，细胞于37℃、5% CO2细胞培养箱中培养，细胞密度达到80%-90%时传代或接种，随后将细胞以3×105个/孔的密度接种于6孔板中培养24小时，弃去培养液后分别加入含不同浓度（0.01、0.1、1、10、50、100、200 μM）基于2-氧代戊二酸的组合物的维持培养基，空白对照组仅加入维持培养基，继续培养48小时后，提取细胞总蛋白，用BCA法检测蛋白浓度。随后进行WB实验，电泳后转膜，用5%脱脂牛奶封闭并分别孵育针对I型、III型和XVII型胶原蛋白的兔多抗一抗（1:1000稀释）及HRP标记的羊抗兔IgG二抗（1:1000稀释），本实施例中所用到的一抗和二抗信息如下表1所示；内参蛋白为β-actin（42 kDa），显影后用Image J软件进行灰度分析。实验结果表明，基于2-氧代戊二酸的组合物能够显著促进不同细胞中多种胶原蛋白的生成，具体结果如下：如图4所述，在3T3细胞中，1 μM及以上浓度的基于2-氧代戊二酸的组合物显著提高了I型胶原蛋白（COL1A1）的生成量，且在10 μM和50 μM浓度时达到最高水平，随后随浓度进一步升高略有下降但仍显著高于对照组；图5为实施例2中AKG对HaCaT细胞中I型胶原蛋白生成量影响的WB显影图像与灰度分析结果。如图6所述，在3T3细胞中，1 μM及以上浓度的基于2-氧代戊二酸的组合物显著增加了III型胶原蛋白（COL3A1）的生成量，趋势与I型胶原蛋白一致，表现出剂量依赖性；如图7所述，在HaCaT细胞中，1 μM及以上浓度的基于2-氧代戊二酸的组合物显著促进了I型胶原蛋白的生成，且在10 μM浓度时达到峰值，随后在高浓度时略有下降；如图7所述，在HaCaT细胞中，基于2-氧代戊二酸的组合物能够显著促进XVII型胶原蛋白（Collagen XVII）的生成，其中在10 μM和50 μM时生成量最高，进一步说明其对上皮细胞中特异性胶原蛋白的促进作用；如图9所述，在3T3细胞中未检测到XVII型胶原蛋白的表达，这与XVII型胶原蛋白主要在上皮细胞中表达的特征一致；如图10所述，在HaCaT细胞中未检测到III型胶原蛋白的表达，这与III型胶原蛋白主要在结缔组织中表达的特性一致。综合以上结果，基于2-氧代戊二酸的组合物能够在成纤维细胞中显著促进I型和III型胶原蛋白的生成，在上皮细胞中显著促进I型和XVII型胶原蛋白的生成，展现出显著的促胶原蛋白生成潜力，验证了其在调节细胞外基质中胶原蛋白合成的作用，同时为其在抗衰老和组织修复领域的应用提供了重要的理论依据。
表1一抗和二抗信息参数
实施例3
一种基于2-氧代戊二酸的组合物，包括以下重量份数的原料：共聚物酸包裹2-氧代戊二酸16份，烟酰胺1份，γ-氨基丁酸0.8份，超氧化物歧化酶0.4份，聚乙二醇400 4.4份，pH缓冲液3.7份，生物修复促进剂6.2份，渗透压调节剂为2.9份，β-环糊精 4.4份，去离子水62份, 吡咯喹啉醌二钠盐0.06份、儿茶素0.5份、左旋肉碱1.2份、1, 6—二磷酸果糖三钠盐1.5份、维生素B12 0.012份；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸为双乳化-溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸包裹2-氧代戊二酸和维生素组合物;聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸为羟基乙酸和乳酸通过聚合反应获得；
本实施例的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的制备方法为：以重量份数计，首先取1.2份吐温80溶解在30份2wt%的柠檬酸水溶液中，然后将3.5份维生素组合物加入其中，接着继续加入45~65份2.0wt%聚乙烯醇水溶液，混合均匀后获得A溶液，然后另取4.3份2-氧代戊二酸均匀溶解于75份甘油中获得B溶液；接着将16份聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸均匀溶解于160份乙酸乙酯中获得有机溶液；将A溶液和B溶液按照1:3的质量比混合均匀后，以逐滴滴加的方式滴加进有机溶液中形成初级乳液，接着将初级乳液加入涡旋仪容器中对初级乳液进行乳化处理，涡旋时间为48s，涡旋仪转速为2600 rpm，接着使用超声处理器进行超声处理，超声条件为每次10秒开/关循环，超声振幅为66%，频率为22.4 kHz，超声处理循环次数设定为4次，超声处理完后，将50份4wt%PVA水溶液加入100份超声处理后的初级乳液中，继续涡旋和超声处理形成双乳液，涡旋时间为8min，超声处理循环次数为3次，将处理完的双乳液加入磁力搅拌器中，设置搅拌速率为800 rpm，搅拌温度为36℃，搅拌时间为288min，搅拌完成后获得固体纳米颗粒；接着将15份固体纳米颗粒和100份去离子水混合均匀后在13000rpm下离心288s，然后取离心后的上层悬浮液在室温真空下干燥，真空条件为76 Pa，干燥时间为9.6h，干燥完全后获得共聚物酸包裹2-氧代戊二酸。
本实施例的维生素组合物是由维生素D、维生素B1和维生素B2按照质量比4:1:1配比混合而成。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的制备方法为：以重量份数计，将4.8份羟基乙酸、20.6份乳酸和4.5份去离子水在112℃下搅拌120min，接着降温至66℃，加入0.19份乳酸锌搅拌均匀后升温至166℃，在真空下搅拌反应16.4h，反应过程中通过Dean-Stark装置连续移除副产物，反应结束后将温度将至86℃，然后在真空条件下干燥17h，获得共聚物粗产物，接着将共聚物粗产物溶解在72份乙醇中形成混合溶液，接着将混合溶液以逐滴滴加的方式滴加入200份甲醇和水的混合溶液中，其中甲醇和水的体积比为1:3，滴加完成后将混合溶液通过倾析分离和离心去除残余溶剂并保留沉淀物，接着将所得沉淀物在66℃的真空条件下干燥21.6h，随后在-20℃下冷冻干燥43.2h，最终得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量为18 kDa；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的平均直径为340nm。
本实施例的生物修复促进剂为透明质酸或壳聚糖；渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠；pH缓冲液为磷酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液两者以质量比3:1混合，基于2-氧代戊二酸的组合物的pH值为7.0，渗透压为304 mOsm/L。
本实施例的基于2-氧代戊二酸的组合物的制备方法，具体包括以下步骤：按照重量份数，称取共聚物酸包裹2-氧代戊二酸，聚乙二醇400和β-环糊精加入去离子水中，在26℃条件下以520rpm的速度搅拌48min；然后加入pH缓冲液，继续搅拌16min；接着加入生物修复促进剂和渗透压调节剂，在31℃条件下以680rpm的速度搅拌均匀48min；随后将混合液在4200rpm离心24min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤获得的滤液为基于2-氧代戊二酸的组合物。
D-半乳糖是一种经典用于诱导细胞产生大量自由基并引起亚急性衰老的试剂，通过其可导致抗氧化能力减弱和脂质水平增加，广泛用于研究衰老的模型构建。本实施例利用D-半乳糖构建BALB/3T3细胞（小鼠胚胎成纤维细胞）的衰老模型。首先，将细胞在37℃、5%CO2条件下培养，每日观察细胞的密度和状态，当细胞生长至培养瓶的80-90%时进行传代或接种。随后，通过MTT实验检测细胞活力，将3×103个/孔的细胞接种于96孔板中，培养24小时后分别加入终浓度为10、20、30 mg/mL的D-半乳糖，设对照组仅加入维持培养基，继续培养24小时后按标准方法进行细胞活力检测。接着，通过β-半乳糖苷酶染色实验进一步验证细胞衰老状态，将3×105个/孔的细胞接种于6孔板中，加入相同浓度的D-半乳糖培养24小时后，使用细胞衰老β-半乳糖苷酶染色试剂盒对细胞进行染色，通过普通光学显微镜观察染色结果。此外，通过WB实验检测端粒酶逆转录酶（TERT）和内参肌动蛋白（β-actin）的蛋白表达变化，将5×105个/孔的细胞接种于6孔板中，加入D-半乳糖刺激24小时后提取蛋白，分别使用兔多抗（TERT）和HRP-羊抗兔IgG二抗进行检测，表2为实施例3中所用到的一抗和二抗信息。实验结果表明，如图11所示，D-半乳糖刺激24小时显著降低细胞活力，符合衰老细胞的特征，成功构建了D-半乳糖诱导的细胞衰老模型。
表2实施例3中所用到的一抗和二抗信息
衰老细胞的经典标志之一是表达β-半乳糖苷酶，其活性可通过β-半乳糖苷酶染色实验进行检测。在检测过程中，试剂盒中的底物X-Gal在β-半乳糖苷酶的催化作用下被水解生成不溶性深蓝色产物，因此呈现蓝色染色的细胞即为半乳糖苷酶阳性细胞，通常被视为衰老细胞。实验结果显示，如图12所示，随着D-半乳糖浓度的逐渐升高，蓝染细胞数量明显增加，表明D-半乳糖能够有效诱导细胞进入衰老状态。另一个衰老细胞的经典标志是端粒酶逆转录酶（TERT）表达水平的降低。TERT作为端粒酶的催化亚基，其表达水平直接决定了端粒酶的活性，TERT表达降低会导致端粒酶活性缺失，进而无法维持端粒长度，随着细胞分裂端粒逐渐缩短，当端粒缩短至一定程度时，细胞即进入衰老阶段。如图13所示，随着D-半乳糖浓度的升高，TERT蛋白的表达水平逐渐降低，进一步验证了D-半乳糖诱导的细胞衰老机制。
实施例4
一种基于2-氧代戊二酸的组合物，包括以下重量份数的原料：共聚物酸包裹2-氧代戊二酸20份，烟酰胺1.5份，γ-氨基丁酸1.0份，超氧化物歧化酶0.5份，聚乙二醇400 6份，pH缓冲液4.5份，生物修复促进剂8.0份，渗透压调节剂为4.5份，β-环糊精 6.0份，去离子水70份，吡咯喹啉醌二钠盐0.1份、儿茶素0.8份、左旋肉碱2.0份、1, 6—二磷酸果糖三钠盐2.5份、维生素B12 0.02份；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸为双乳化-溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸包裹2-氧代戊二酸和维生素组合物;聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸为羟基乙酸和乳酸通过聚合反应获得；
本实施例的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的制备方法为：以重量份数计，首先取1.5份吐温80溶解在40份2wt%的柠檬酸水溶液中，然后将4.5份维生素组合物加入其中，接着继续加入45~65份2.0wt%聚乙烯醇水溶液，混合均匀后获得A溶液，然后另取4.5份2-氧代戊二酸均匀溶解于85份甘油中获得B溶液；接着将20份聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸均匀溶解于200份乙酸乙酯中获得有机溶液；将A溶液和B溶液按照1:3的质量比混合均匀后，以逐滴滴加的方式滴加进有机溶液中形成初级乳液，接着将初级乳液加入涡旋仪容器中对初级乳液进行乳化处理，涡旋时间为60s，涡旋仪转速为3000 rpm，接着使用超声处理器进行超声处理，超声条件为每次10秒开/关循环，超声振幅为70%，频率为24 kHz，超声处理循环次数设定为5次，超声处理完后，将50份4wt%PVA水溶液加入100份超声处理后的初级乳液中，继续涡旋和超声处理形成双乳液，涡旋时间为10min，超声处理循环次数为4次，将处理完的双乳液加入磁力搅拌器中，设置搅拌速率为1000 rpm，搅拌温度为40℃，搅拌时间为320min，搅拌完成后获得固体纳米颗粒；接着将18份固体纳米颗粒和100份去离子水混合均匀后在15000rpm下离心360s，然后取离心后的上层悬浮液在室温真空下干燥，真空条件为100 Pa，干燥时间为12h，干燥完全后获得共聚物酸包裹2-氧代戊二酸。
所述的维生素组合物是由维生素D、维生素B1和维生素B2按照质量比4.5:1:1配比混合而成。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的制备方法为：以重量份数计，将6.0份羟基乙酸、25.8份乳酸和5.5份去离子水在120℃下搅拌140min，接着降温至70℃，加入0.25份乳酸锌搅拌均匀后升温至170℃，在真空下搅拌反应18h，反应过程中通过Dean-Stark装置连续移除副产物，反应结束后将温度将至90℃，然后在真空条件下干燥20h，获得共聚物粗产物，接着将共聚物粗产物溶解在80份乙醇中形成混合溶液，接着将混合溶液以逐滴滴加的方式滴加入200份甲醇和水的混合溶液中，其中甲醇和水的体积比为1:3，滴加完成后将混合溶液通过倾析分离和离心去除残余溶剂并保留沉淀物，接着将所得沉淀物在70℃的真空条件下干燥24h，随后在-20℃下冷冻干燥48h，最终得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本实施例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量为20 kDa；共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的平均直径为500nm。
本实施例的生物修复促进剂为透明质酸；渗透压调节剂为甘露醇；pH缓冲液为磷酸盐缓冲液，基于2-氧代戊二酸的组合物的pH值为7.2，渗透压为320 mOsm/L。
本实施例的基于2-氧代戊二酸的组合物的制备方法，具体包括以下步骤：按照重量份数，称取共聚物酸包裹2-氧代戊二酸，聚乙二醇400和β-环糊精加入去离子水中，在30℃条件下以600rpm的速度搅拌60min；然后加入pH缓冲液，继续搅拌20min；接着加入生物修复促进剂和渗透压调节剂，在35℃条件下以800rpm的速度搅拌均匀60min；随后将混合液在5000rpm离心30min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤获得的滤液为基于2-氧代戊二酸的组合物。
利用实施例三构建的D-半乳糖诱导细胞衰老模型，对α-酮戊二酸（AKG）的抗衰老活性进行了实验验证。首先，将BALB/3T3细胞培养至80-90%汇合后传代，并按照实施例三中的方法接种于96孔板或6孔板中，用30 mg/mL的D-半乳糖处理24小时以构建衰老细胞模型，对照组仅加入维持培养基。随后，弃去培养液，加入不同浓度（1、2、3和4 mM）的AKG进行刺激，对照组仍仅加入维持培养基，继续培养24小时后进行MTT实验、β-半乳糖苷酶染色实验和WB实验以检测相关指标。实验结果显示，如图14所示，D-半乳糖处理导致细胞活力显著下降，而AKG可以显著提高衰老细胞的活力，且在2 mM浓度时效果最优，超过该浓度后活力提升不再显著。因此，后续染色实验和WB实验均采用2 mM AKG处理。β-半乳糖苷酶染色结果（图15）显示，D-半乳糖处理后蓝染细胞数量明显增加，而2 mM AKG刺激后蓝染细胞数量显著减少，与对照组相比无明显差异，表明AKG可以有效降低衰老细胞数量。WB实验结果（图16）进一步验证了AKG的抗衰老作用，D-半乳糖处理导致TERT蛋白水平显著降低，而2 mMAKG刺激后TERT蛋白水平明显恢复上调。综上所述，AKG通过提高细胞活力、减少衰老细胞数量和恢复TERT蛋白水平，展现了显著的抗衰老活性。
对比例1
与实施例1基本相同，区别在于2-氧代戊二酸未采用包覆处理，而是2-氧代戊二酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸和维生素组合物是分别单独添加的形式。
在本对比例中，与实施例1相比，2-氧代戊二酸未采用包覆处理，而是与聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸和维生素组合物以分别单独添加的形式加入组合物中。由于缺乏包覆保护，2-氧代戊二酸在溶液中的稳定性显著降低，容易发生氧化或降解，导致其生物有效性下降。同时，未包覆的形式无法实现缓释作用，药效峰值迅速衰减，难以持续发挥作用。此外，包覆技术提供的协同保护和稳定性优势被削弱，整体效果降低。实验结果表明，与实施例1相比，本对比例中胶原蛋白生成量显著减少，且效果不稳定。
对比例2
与实施例1基本相同，区别在于共聚物酸包裹2-氧代戊二酸中未添加壳聚糖。
本对比例与实施例1基本相同，但在共聚物酸包裹的2-氧代戊二酸纳米颗粒中未添加壳聚糖。共聚物酸包裹的2-氧代戊二酸纳米颗粒的稳定性和功能性显著下降。具体表现为纳米颗粒的粒径增大、分散性变差，同时包封效率和药物释放性能均有所降低。这表明壳聚糖在纳米颗粒的形成和稳定过程中起到了重要作用，其添加能够有效改善纳米颗粒的结构和性能。具体表现为，在胶原蛋白合成和分泌的促进作用上显著低于实施例1。壳聚糖的缺失可能导致纳米颗粒结构稳定性降低，从而影响2-氧代戊二酸的释放效率及其与胶原蛋白代谢相关通路的调控效果。这表明壳聚糖不仅在纳米颗粒的稳定性中起关键作用，还对其生物活性、尤其是增强胶原蛋白生成的作用具有重要贡献。
对比例3
与实施例1基本相同，区别在于组合物中未添加生物修复促进剂。
在本对比例中，与实施例1相比，组合物中未添加生物修复促进剂（如透明质酸或壳聚糖）。生物修复促进剂在促进细胞外基质修复、维持细胞活性和提供适宜微环境方面发挥重要作用，其缺失会显著削弱组合物的促胶原蛋白生成能力和组织修复效果。特别是透明质酸的保湿作用有助于维持细胞活性，而壳聚糖能够支持细胞外基质的重建。实验结果表明，本对比例中胶原蛋白生成量较实施例1明显减少，细胞活性和组织修复能力也有所下降。
对比例4
与实施例1基本相同，区别在于组合物中未添加渗透压调节剂。
本对比例与实施例1的主要区别在于组合物中未添加渗透压调节剂（如甘露醇或氯化钠）。渗透压调节剂用于维持组合物的渗透压平衡，使其接近生理范围（280~320 mOsm/L）。未添加渗透压调节剂的情况下，组合物渗透压可能偏离生理范围，导致细胞膨胀或收缩，破坏细胞的正常生长环境，进而影响细胞对活性成分的吸收效率。实验结果显示，本对比例的胶原蛋白生成量明显低于实施例1，且细胞活性和组织修复功能显著减弱。
对比例5
与实施例1基本相同，区别在于组合物中未添加pH缓冲液。
在本对比例中，与实施例1相比，组合物中未添加pH缓冲液（如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液）。pH缓冲液的作用是维持组合物的pH值在生理范围（6.8~7.2），以确保2-氧代戊二酸和维生素组合物的稳定性。未添加pH缓冲液时，组合物的pH值可能发生波动，导致活性成分的降解加速，同时影响细胞生长环境的酸碱平衡。实验结果表明，本对比例中胶原蛋白生成量低于实施例1，特别是在长时间使用过程中，促胶原效果显著减弱。
综上所述，通过对各对比例与实施例1的对比分析可以明确，2-氧代戊二酸的包覆处理、壳聚糖、生物修复促进剂、渗透压调节剂及pH缓冲液的协同作用是实现组合物高效稳定性能的关键。包覆处理显著提高了2-氧代戊二酸的稳定性和缓释效果，壳聚糖在抗氧化保护和促胶原合成中发挥了重要作用，生物修复促进剂有效促进细胞外基质修复和细胞活性，渗透压调节剂和pH缓冲液则确保了组合物的环境适配性及成分稳定性。任何一个成分的缺失都会导致胶原蛋白生成量和组织修复能力的显著下降，验证了实施例1中配方设计的科学性和必要性，为后续优化和应用提供了坚实的理论依据和实验支持。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：凡是在本发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，其均应涵盖在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，包括以下重量份数的原料：共聚物酸包裹2-氧代戊二酸10~20份，烟酰胺0.1~1.5份，γ-氨基丁酸0.2~1.0份，超氧化物歧化酶0.1~0.5份，聚乙二醇400 2~6份，pH缓冲液2.5~4.5份，生物修复促进剂3.5~8.0份，渗透压调节剂为0.5~4.5份，β-环糊精 2.0~6.0份，去离子水50~70份，吡咯喹啉醌二钠盐0.02~0.1份、儿茶素0.2~0.8份、左旋肉碱0.5~2.0份、1, 6—二磷酸果糖三钠盐0.5~2.5份、维生素B12 0.002~0.02份；
所述的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸为双乳化-溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸包裹2-氧代戊二酸和维生素组合物；
所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸为羟基乙酸和乳酸通过聚合反应获得。
2.如权利要求1所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的制备方法为：以重量份数计，首先取0.5~1.5份吐温80溶解在20~40份2wt%的柠檬酸水溶液中，然后将1.25~4.5份维生素组合物加入其中，接着继续加入45~65份2.0wt%聚乙烯醇水溶液，混合均匀后获得A溶液，然后另取2.5~4.5份2-氧代戊二酸均匀溶解于60~85份甘油中获得B溶液；接着将10~20份聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸均匀溶解于100~200份乙酸乙酯中获得有机溶液；将A溶液和B溶液按照1:3的质量比混合均匀后，以逐滴滴加的方式滴加进有机溶液中形成初级乳液，接着将初级乳液加入涡旋仪容器中对初级乳液进行乳化处理，涡旋时间为30~60s，涡旋仪转速为2000~3000 rpm，接着使用超声处理器进行超声处理，超声条件为每次10秒开/关循环，超声振幅为60~70%，频率为20~24 kHz，超声处理循环次数设定为3~5次，超声处理完后，将50份4wt%PVA水溶液加入100份超声处理后的初级乳液中，继续涡旋和超声处理形成双乳液，涡旋时间为5~10min，超声处理循环次数为2~4次，将处理完的双乳液加入磁力搅拌器中，设置搅拌速率为500~1000 rpm，搅拌温度为30~40℃，搅拌时间为240~320min，搅拌完成后获得固体纳米颗粒；接着将10~18份固体纳米颗粒和100份去离子水混合均匀后在10000~15000rpm下离心180~360s，然后取离心后的上层悬浮液在室温真空下干燥，真空条件为40~100 Pa，干燥时间为6~12h，干燥完全后获得共聚物酸包裹2-氧代戊二酸。
3.如权利要求2所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的维生素组合物和2-氧代戊二酸的质量比为(0.5~1.0):1；
所述的维生素组合物是由维生素D、维生素B1和维生素B2按照质量比(2.0~4.5):1:1配比混合而成。
4.如权利要求2所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的制备方法为：以重量份数计，将3.0~6.0份羟基乙酸、12.9~25.8份乳酸和3.0~5.5份去离子水在100~120℃下搅拌90~140min，接着降温至60~70℃，加入0.10~0.25份乳酸锌搅拌均匀后升温至160~170℃，在真空下搅拌反应14~18h，反应过程中通过Dean-Stark装置连续移除副产物，反应结束后将温度将至80~90℃，然后在真空条件下干燥12~20h，获得共聚物粗产物，接着将共聚物粗产物溶解在60~80份乙醇中形成混合溶液，接着将混合溶液以逐滴滴加的方式滴加入200份甲醇和水的混合溶液中，其中甲醇和水的体积比为1:3，滴加完成后将混合溶液通过倾析分离和离心去除残余溶剂并保留沉淀物，接着将所得沉淀物在60~70 °C的真空条件下干燥18~24h，随后在-20 °C下冷冻干燥36~48h，最终得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
5.如权利要求4所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸的分子量为15~20 kDa。
6.如权利要求1或2所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，进一步，所述的共聚物酸包裹2-氧代戊二酸的平均直径为100~500nm。
7.如权利要求4所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的羟基乙酸和乳酸的质量比为1：4.3。
8.如权利要求1所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的生物修复促进剂为透明质酸或壳聚糖；
所述的渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠；
所述的pH缓冲液为磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或两者的混合物。
9.如权利要求1所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物，其特征在于，所述的组合物的pH值为6.8~7.2，渗透压为280~320 mOsm/L。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的一种基于2-氧代戊二酸的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按照重量份数，称取共聚物酸包裹2-氧代戊二酸，聚乙二醇400和β-环糊精加入去离子水中，在20~30℃条件下以400~600rpm的速度搅拌30~60min；然后加入pH缓冲液，继续搅拌10~20min；接着加入生物修复促进剂和渗透压调节剂，在25~35℃条件下以500~800rpm的速度搅拌均匀30~60min；随后将混合液在3000~5000rpm离心15~30min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤获得的滤液为基于2-氧代戊二酸的组合物。
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