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CN119528900A - 具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN119528900A
CN119528900A CN202411704813.9A CN202411704813A CN119528900A CN 119528900 A CN119528900 A CN 119528900A CN 202411704813 A CN202411704813 A CN 202411704813A CN 119528900 A CN119528900 A CN 119528900A
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methylthiazole
nitrile
isobutoxyphenyl
ethynylphenyl
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李三强
毛龙飞
王宜勉
严冬
曹唱唱
郭雅婕
曹亚权
王斓
李玲
彭立增
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Henan University of Science and Technology
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Henan University of Science and Technology
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Abstract

本发明涉及一种具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物的制备方法及应用，属于具有药物的合成技术领域。本发明是以2‑[3‑腈基‑4‑(2‑异丁氧基)‑苯基]‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸结构为基础，在其结构上引入端基炔，然后通过点击反应与叠氮类化合物反应得到多种结构新颖的化合物，并通过抗肿瘤、抗炎以及抗氧化方面的活性测试表明，所得化合物具有明显的抗癌活性，为抗癌药物的研发提供了巨大的应用价值。

Description

具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于具有药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物的制备方法及应用。
背景技术
噻唑环是一种含氮和硫的五元芳香杂环结构，其化学性质和生物活性使其在药物开发中具有重要作用。噻唑环结构常见于具有多种生物活性的小分子药物中。例如，噻唑环衍生物可以具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病和抗高血压等多种药理活性。这使得噻唑环成为药物开发中的重要结构单元。噻唑环能够与多种靶蛋白发生相互作用，起到关键的药效团(pharmacophore)作用。其芳香性和杂环性质使其在结合位点中能够形成多种相互作用，如氢键、疏水相互作用和π-π相互作用，从而增加药物分子的结合亲和力和选择性。噻唑环的化学结构允许多种位置的修饰，例如在噻唑环的不同碳原子或氮、硫原子上引入不同的取代基。这种修饰的灵活性使研究人员能够通过结构优化来改进药物的药代动力学性质、降低毒性和提高疗效。许多已上市的药物包含噻唑环结构，比如2-[3-氰基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是氧化和还原形式的黄嘌呤氧化酶的非嘌呤类似物抑制剂，是一种新型口服抗高尿酸药物，其治疗效果是通过促进尿酸排泄，从而降低血清尿酸来实现的。在痛风的治疗上具有强效、高度选择性、副作用更小、安全性更高等优势，已逐渐取代别嘌醇、苯溴马隆，成为当前临床治疗痛风和高尿酸血症的优选药物。
1,2,3-三氮唑就是重要的药物分子砌块，其具有的平面刚性结构可以插入到肿瘤细胞的DNA中，于DNA发生相互作用并引起肿瘤细胞DNA发生损伤。此类结构具有类似酰胺，酯，羧酸等电子等排体作用，使其具有和金属离子配位的能力，可以作用于含有金属离子的蛋白酶，抑制其活性进而影响肿瘤细胞的生长；同时，1,2,3-三氮唑环可以将不同药效分子相互链接而成为一个新的分子，往往这种衍生物具有低毒，高效的活性特征。三氮唑类结构的这些特性，使其广泛应用于修饰天然产物，活性唑类化合物或者醌类化合物，并在创新药物开发中得到广泛应用。我们团队与济南爱思医药科技有限公司合作进行基于1,2,3-三氮唑修饰的甲基噻唑衍生物的合成及活性测试，济南爱思医药科技有限公司负责化合物的合成，我们团队负责活性测试。
发明内容
为研究开发创新药物，本发明的目的在于提供一种具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物的制备方法及应用。所述甲基噻唑衍生物是以2-[3-腈基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸结构为基础，在其结构上引入端基炔，然后通过与叠氮类化合物反应得到的多种结构新颖的化合物，具有较好的抗肿瘤、抗炎以及抗氧化方面的活性。
为了实现上述目的，本发明采用的具体方案为：
第一方面，本发明提供一种具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物，其结构如下式Ⅰ或式Ⅱ所示；
所述式Ⅰ为：
所述式Ⅱ为：式Ⅰ和式Ⅱ中，n为0或1；R1，R2，R3、R4和R5为H、卤素、三氟甲基、乙基、苯基、羟基、氰基、硝基、芳环等一种或几种。
第二方面，本发明请求提供上述甲基噻唑衍生物的制备方法，是以2-[3-腈基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸结构为基础，在其结构上引入端基炔，然后通过点击反应与叠氮类化合物反应得到；根据叠氮化合物的种类不同，所得产物不同。
第三方面，本发明上述甲基噻唑衍生物在制备抗肝癌药物方面的应用。
有益效果：本发明是以2-[3-腈基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸结构为基础，在其结构上引入端基炔，然后通过点击反应与叠氮类化合物反应得到多种结构新颖的化合物，并进行抗肿瘤、抗炎以及抗氧化方面的活性测试，结果表明，所得化合物具有明显的抗癌活性，为抗癌药物的研发提供了巨大的应用价值。
附图说明
图1是实施例36合成的化合物4.4的核磁氢谱图。
图2是实施例48合成的化合物4.16的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明是我们团队联合济南爱思医药科技有限公司以2-[3-腈基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸结构为基础，在其结构上引入端基炔，然后通过点击反应与叠氮类化合物反应得到十多种结构新颖的化合物，并进行抗肿瘤、抗炎以及抗氧化方面的活性测试，我们团队负责目标化合物的设计和活性测试，济南爱思医药科技有限公司负责具体的合成研究。
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
下述实施例中，若非特别说明，所用试剂均为常规市售试剂，所采用的操作方法均为常规技术手段。
实施例1
向500mL洁净的装有搅拌子的圆底烧瓶中依次加入2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸31.6g，3-乙炔基苯胺11.7g，HATU 38g和DIPEA 26g，然后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺800mL，在室温条件下搅拌1h，向反应体系中加入水600mL，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤烘干得到2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺35.1g。
实施例2
向500mL洁净的装有搅拌子的圆底烧瓶中依次加入2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸31.6g，4-乙炔基苯胺11.7g，HATU 38g和DIPEA 26g，然后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺800mL，在室温条件下搅拌1h，向反应体系中加入水600mL，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤烘干得到2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺37.4g。
实施例3
取2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1mmol)、4-溴苄基叠氮(1.2mmol)、L-抗坏血酸钠(2mmol)无水CuSO4(1mmol)加入到装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中，随后向烧瓶中加入水：叔丁醇：THF＝1:1:1(v/v/v)的混合溶剂50mL，室温搅拌10min，使其全部溶解。保持室温，过夜搅拌反应2h。通过TLC检测反应完毕之后，用DCM萃取3次，收集下层有机相。再用饱和食盐水反萃取3次，收集下层有机相，向其中加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置30min，之后过滤除去无水硫酸钠。在35℃下减压蒸馏除去DCM等有机溶剂得粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化得到白色固体3.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.64(s,1H),8.31(d,J＝4.0Hz,1H),8.26-8.22(m,2H),7.66-7.57(m,4H),7.45-7.40(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.65(s,2H),4.03(d,J＝4.0Hz,2H),2.67(s,2H),1.04(s,3H),1.03(s,3H).
实施例4
化合物3.2的合成方法与化合物3.1相似，使用2-腈基苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.2。
实施例5
化合物3.3的合成方法与化合物3.1相似，使用2-溴苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.3。
实施例6
化合物3.4的合成方法与化合物3.1相似，使用3-氟苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.4。
实施例7
化合物3.5的合成方法与化合物3.1相似，使用2-氯-6-氟苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.5。
实施例8
化合物3.6的合成方法与化合物3.1相似，使用2-氯-4-氟苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.6。
实施例9
化合物3.7的合成方法与化合物3.1相似，使用2-氯苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.7。
实施例10
化合物3.8的合成方法与化合物3.1相似，使用2-氟苯基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.8。
实施例11
化合物3.9的合成方法与化合物3.1相似，使用3-氯苯基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.9。
实施例12
化合物3.10的合成方法与化合物4.1相似，使用4-氯苯基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.10。
实施例13
化合物3.11的合成方法与化合物3.1相似，使用4-氟苯基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.11。
实施例14
化合物3.12的合成方法与化合物3.1相似，使用2-三氟甲基苯基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.12。
实施例15
化合物3.13的合成方法与化合物3.1相似，使用齐多夫定替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.13。
实施例16
化合物3.14的合成方法与化合物3.1相似，使用2-三氟甲氧基苯基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.14。
实施例17
化合物3.15的合成方法与化合物3.1相似，使用3-三氟甲基苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.15。
实施例18
化合物3.16的合成方法与化合物3.1相似，使用4-三氟甲基苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.16。
实施例19
化合物3.17的合成方法与化合物3.1相似，使用4-氟苄基叠氮替换4-溴苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体3.17。
实施例20
取2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1mmol)、2-腈基苄基叠氮(1.2mmol)、L-抗坏血酸钠(2mmol)无水CuSO4(1mmol)加入到装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中，随后向烧瓶中加入水：叔丁醇：THF＝1:1:1(v/v/v)的混合溶剂50mL，室温搅拌10min，使其全部溶解。保持室温，过夜搅拌反应，通过TLC检测反应完毕之后，用DCM萃取3次，收集下层有机相。再用饱和食盐水反萃取3次，收集下层有机相，向其中加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置30min，之后过滤除去无水硫酸钠。在35℃下减压蒸馏除去DCM等有机溶剂得粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化得到白色固体4.1(收率77％)；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.37(s,1H),8.62(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,2H),7.80-7.74(m,3H),7.59(t,J＝12.0Hz,1H),7.43(dd,J1＝8.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),5.87(s,2H),4.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
实施例21
化合物4.2的合成方法与化合物4.1相似，使用4-溴苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.2(收率81％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.60(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J＝12.0Hz,1H),7.86(d,J＝12.0Hz,2H),7.78(d,J＝4.0Hz,2H),7.43-7.35(m,6H),5.66(s,2H),4.03(d,J＝4.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.12-2.06(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H).
实施例22
化合物4.3的合成方法与化合物4.1相似，使用2-氯-5-氟苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.3(收率69％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.58(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.41-7.23(m,3H),5.75(s,2H),4.02(d,J＝4.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
实施例23
化合物4.4的合成方法与化合物4.1相似，使用3-氟苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.4(收率72％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.62(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝12.0Hz,2H),7.48-7.39(m,2H),7.24-7.18(m,3H),5.69(s,2H),4.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
核磁氢谱如图1所示。
实施例24
化合物4.5的合成方法与化合物4.1相似，使用2-溴苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.5(收率70％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.78-7.71(m,3H),7.46-7.32(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.02(d,J＝4.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
实施例25
化合物4.6的合成方法与化合物4.1相似，使用齐多夫定替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.6(收率76％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):11.38(s,1H),10.38(s,1H),8.75(s,1H),8.31(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.87-7.79(m,5H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(t,J＝4.0Hz,1H),5.44-5.30(m,2H),4.32-4.28(m,1H),4.02(d,J＝4.0Hz,2H),3.78-3.66(m,2H),2.85-2.71(m,2H),2.66(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.83(s,3H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
实施例26
化合物4.7的合成方法与化合物4.1相似，使用2-氯苯基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.7(收率63％)。1H NMR(400MHZ,CDCl3):8.18-8.08(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.06-7.03(m,1H),3.93(d,J＝8.0Hz,2H),3.10(s,1H),2.81(s,2H),2.27-2.18(m,1H),1.65(s,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H).
实施例27
化合物4.8的合成方法与化合物4.1相似，使用2-氟苯基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.8(收率66％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.41(s,1H),9.05(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.98-7.82(m,4H),7.73-7.60(m,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(d,J＝8.0Hz,2H),3.31(s,1H),2.67(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.04(s,3H),1.03(s,3H).
实施例28
化合物4.9的合成方法与化合物4.1相似，使用3-氯苯基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.9(收率72％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.45(s,1H),9.38(s,1H),8.34(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.06(d,J＝4.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.17-2.10(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H).
实施例29
化合物4.10的合成方法与化合物4.1相似，使用4-氯苯基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.10(收率74％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.41(s,1H),9.30(s,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(d,J＝8.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H).
实施例30
化合物4.11的合成方法与化合物4.1相似，使用2-三氟甲氧基苯基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.11(收率55％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.42(s,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.97-7.90(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,2H),7.73-7.68(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(d,J＝8.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.04(s,3H),1.03(s,3H).
实施例31
化合物4.12的合成方法与化合物4.1相似，使用4-氟苯基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.12(收率90％)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.41(s,1H),9.25(s,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.03(d,J＝8.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.04(s,3H),1.03(s,3H).
实施例32
化合物4.13的合成方法与化合物4.1相似，使用2-三氟甲氧基苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.13(收率77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.48(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,2H),3.94(d,J＝4.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.28-2.19(m,1H),1.13(s,3H),1.11(s,3H).
实施例33
化合物4.14的合成方法与化合物4.1相似，使用2-氯-6-氟苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.14；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.35(s,1H),8.56(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.35(m,4H),5.76(s,2H),4.03(d,J＝8.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
实施例34
化合物4.15的合成方法与化合物4.1相似，使用3-三氟甲氧基苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.15；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.65(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.79-7.73(m,4H),7.66(d,J＝4.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.78(s,2H),4.03(d,J＝4.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.12-2.07(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H)。
实施例35
化合物4.16的合成方法与化合物4.1相似，使用4-氟苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.16；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.58(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.40(m,3H),7.24(t,J＝4.0Hz,2H),5.65(s,2H),4.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
核磁氢谱如图2所示。
实施例36
化合物4.17的合成方法与化合物4.1相似，使用4-三氟甲基苄基叠氮替换2-腈基苄基叠氮，粗品经柱层析分离纯化得固体4.17；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):10.38(s,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝12.0Hz,2H),7.80-7.77(m,4H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝12.0Hz,1H),5.82(s,2H),4.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H).
实施例37
分别将hepG2细胞铺板于96孔板中，每孔约2000-5000个细胞。分别加入40μM浓度的化合物处理细胞，每个浓度组设置4个副孔，放置于细胞培养箱中培养72小时后，按照每100ul加入10ul cck8反应液的比例向每孔中加入CCK8试剂，细胞置于培养箱中继续孵育1小时，用酶标仪测定细胞450nm的吸光值。实验设置三次重复。根据吸光值得到不同浓度下细胞的活性，进而计算出不同浓度下的细胞存活率。
实施例38
分别将HUH-7，A549，PC-9，H460，H1299和LO2细胞铺板于96孔板中，每孔约2000个细胞。分别加入20μM浓度的化合物处理细胞，每个浓度组设置4个副孔，放置于细胞培养箱中培养72小时后，按照每100μl加入10μl cck8反应液的比例向每孔中加入CCK8试剂，细胞置于培养箱中继续孵育30分钟，用酶标仪测定细胞450nm的吸光值。实验设置三次重复。根据吸光值得到不同浓度下细胞的活性，进而计算出不同浓度下的细胞抑制率。
实施例39
A549：F4.16处理导致细胞死亡增多，且随浓度增大死细胞越多；F4.4处理后细胞凋亡变化不明显，F4.16处理可显著增加细胞凋亡；F4.4和F4.16可显著增加细胞自噬；F4.4对细胞DNA损伤影响不显著，F4.16可显著增加细胞DNA损伤。
Huh-7：F4.4处理导致细胞死亡增多；F4.4可显著增加细胞凋亡，F4.16对细胞凋亡影响不大；F4.4和F4.16可显著增加细胞自噬；F4.4和F4.16显著增加细胞DNA损伤。
PC-9：F4.16处理导致细胞死亡增多，且随浓度增大死细胞越多；对细胞凋亡影响不大；F4.4和F4.16可显著增加细胞自噬；F4.4和F4.16显著增加细胞DNA损伤。
实施例40
BV2细胞以2×104个/孔接种于96孔培养板上，置于含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，在给药组中加入相应浓度的待测化合物孵育2小时，随后在给药组与LPS模型组中分别加入终浓度为100ng/ml LPS。在培养箱中培养24小时，每孔取50μL上清与50μl Greiss buffer，室温反应15min。酶标仪(Biotek)检测各组在540nm的波长下的OD值。
表3.化合物对LPS诱导BV2细胞炎症的改善结果
在NO生成率检测中，LPS模型组NO生成率设为100％(n＝3)。表中数据表示为mean±S.E.M.。*P<0.05，**P<0.01相对于LPS组。
实施例41
分别将PC3细胞铺板于96孔板中，每孔约3000个细胞。分别加入10μM浓度的化合物处理细胞，每个浓度组设置4个副孔，放置于细胞培养箱中培养72小时后，使用MTT法进行检测。实验设置三次重复。根据吸光值得到不同浓度下细胞的活性，进而计算出不同浓度下的细胞抑制率。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (6)

1.一种具有抗肝癌活性的甲基噻唑衍生物，其特征在于：所述甲基噻唑衍生物的结构如下式Ⅰ或式Ⅱ所示；
所述式Ⅰ为：；
所述式Ⅱ为：；
式Ⅰ和式Ⅱ中，n为0或1；R1，R2，R3、R4和R5为H、卤素、三氟甲基、乙基、苯基、羟基、氰基、硝基、芳环等一种或几种。
2.根据权利要求1所述的甲基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、以2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸为原料，分别制备2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺和2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
S2、以2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺或2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺为原料，通过与叠氮类化合物发生点击反应分别制备结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示的甲基噻唑衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，
所述2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备方法为：向圆底烧瓶中依次加入2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、3-乙炔基苯胺、HATU和 DIPEA，然后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌，向反应体系中加入水并继续搅拌，搅拌过程中有固体析出，抽滤烘干得到2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
所述2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备方法为：向圆底烧瓶中依次加入2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、4-乙炔基苯胺、HATU、和DIPEA，然后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌，向反应体系中加入水并继续搅拌，搅拌过程中有固体析出，抽滤烘干得到2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述甲基噻唑衍生物的制备方法为：取2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺或2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，同叠氮化合物、L-抗坏血酸钠和无水CuSO4于圆底烧瓶中，随后加入水、叔丁醇和THF的混合溶剂，室温搅拌使其全部溶解；保持室温，过夜搅拌反应；通过TLC检测反应完毕之后，用DCM萃取，收集下层有机相；再用饱和食盐水反萃取，收集下层有机相，加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置，之后过滤除去无水硫酸钠；在35℃下减压蒸馏得粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化，最终得到白色固体，即为甲基噻唑衍生物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
在以2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺为原料制备结构式如式Ⅰ的甲基噻唑衍生物过程中，所采用的叠氮类化合物为2-溴苄基叠氮、2-腈基苄基叠氮、4-溴苄基叠氮、3-氟苄基叠氮、2-氯-6-氟苄基叠氮、2-氯-4-氟苄基叠氮、2-氯苄基叠氮、2-氟苯基叠氮、3-氯苯基叠氮、4-氯苯基叠氮、4-氟苯基叠氮、2-三氟甲基苯基叠氮、齐多夫定、2-三氟甲氧基苯基叠氮、3-三氟甲基苄基叠氮、4-三氟甲基苄基叠氮和4-氟苄基叠氮中的任意一种；
在以2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-N-(4-乙炔基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺为原料制备结构式如式Ⅱ的甲基噻唑衍生物过程中，所采用的叠氮化合物为2-腈基苄基叠氮、4-溴苄基叠氮、2-氯-5-氟苄基叠氮、3-氟苄基叠氮、2-溴苄基叠氮、齐多夫定、2-氯苯基叠氮、2-氟苯基叠氮、3-氯苯基叠氮、4-氯苯基叠氮、2-三氟甲氧基苯基叠氮、4-氟苯基叠氮、2-三氟甲氧基苄基叠氮、2-氯-6-氟苄基叠氮、3-三氟甲氧基苄基叠氮、4-氟苄基叠氮、4-三氟甲基苄基叠氮。
6.根据权利要求1所述的甲基噻唑衍生物在制备抗肝癌药物方面的应用。
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