CN1194649A - 新的喹喔啉－和喹喔啉基烷烃－膦酸 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)的喹喔啉－和喹喔啉基烷烃－膦酸,其中R1为游离的或酯化的羧基或游离的或部分酯化的膦酰基,R2和R3各自独立为氢或脂肪基团,基团R4,R5和R6各自独立为氢,脂肪烃基,游离的或醚化的羟基,游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基,未取代的或脂肪基取代的氨基,硝基,游离的或酯化的或酰胺化的羧基,氰基,游离的或酰胺化的氨磺酰基,卤素或三氟甲基,X为二价脂肪基团,以及它们的互变异构体和/或它们的盐,它们具有NMDA－拮抗性质以及可以用于治疗对阻断NMDA－敏感受体有反应的病理状态。
Description
本发明涉及通式(I)的新的喹喔啉-和喹喔啉基烷烃-膦酸
其中
R1为游离的或部分酯化的膦酰基，R2和R3各自独立为氢或脂肪基团，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，脂肪烃基团，游离的或醚化的羟基，游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基，未取代的或脂肪基取代的氨基，硝基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游离的或酰胺化的氨磺酰基，卤素或三氟甲基，和
X为二价脂肪基团，
和
涉及它们的互变异构体和/或它们的盐，涉及含有新化合物的药物组合物以及涉及它们作为药物活性成分的应用。
游离的或酯化的羧基为例如羧基，低级烷氧羰基，或苯基-低级烷氧羰基，该苯基-低级烷氧羰基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代的。
游离的或部分酯化的膦酰基为例如低级烷基膦酰基。
脂肪基团R1和/或R2为例如低级烷基，低级烯基或低级炔基；虽然基团R1O和R2O为例如羟基或低级烷氧基，但也可能为低级烯氧基或低级炔氧基。
虽然脂肪烃基为例如低级烷基或低级烯基，但也可能为低级炔基。
虽然游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基为例如巯基，低级烷基巯基，低级链烷亚磺酰基或低级链烷磺酰基，但也可能为低级烯基巯基，低级炔基巯基，低级链烯亚磺酰基，低级链烯磺酰基，低级链炔亚磺酰基或低级链炔磺酰基。
未取代的或脂肪取代的氨基为例如氨基或N-单取代或N，N-双取代-低级烷基氨基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基为例如羧基，低级烷氧羰基；苯基-低级烷氧羰基，该苯基-低级烷氧羰基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或被三氟甲基取代的；氨基甲酰基，N-单-或N，N-双-低级烷基-氨基甲酰基，或N-苯基氨基甲酰基，或N-苯基-N-低级烷基-氨基甲酰基，各自的苯基为未被取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或被三氟甲基取代。
游离的或酰胺化的氨磺酰基为例如氨磺酰基或N-单-或N，N-双-低级烷基氨磺酰基。
卤素为例如原子序数至多为35并包括35的卤素，例如为氟、氯或溴。
二价脂肪基团为例如低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基。
上下文中提到的“低级”基团和化合物被理解为例如具有至多7个碳原子并包括7个碳原子的基团和化合物，优选至多4个碳原子并包括4个碳原子的基团和化合物。
双-低级烷基氨基为例如双-C1-C4烷基氨基，例如二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基或二丁氨基。
双-低级烷基氨基甲酰基为例如双-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基。
双-低级烷基氨磺酰基为例如双-C1-C4烷基氨磺酰基，例如二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基，二丙基氨磺酰基，二异丙基氨磺酰基或二丁基氨磺酰基。
虽然低级烷氧羰基为例如C1-C7烷氧羰基，优选为C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基或丁氧羰基，但也可能为异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基或戊氧羰基，己氧羰基或庚氧羰基。
虽然低级烷基亚磺酰基为例如C1-C7烷基亚磺酰基，优选为C1-C4烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基或丁基亚磺酰基，但也可能为戊基亚磺酰基，己基亚磺酰基或庚基亚磺酰基。
虽然低级烷基磺酰基为例如C1-C7烷基磺酰基，优选为C1-C4烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或丁基磺酰基，但也可能为戊基磺酰基，己基磺酰基或庚基磺酰基。
低级烯基亚磺酰基为例如C3-C4烯基亚磺酰基，例如丙-2-烯基亚磺酰基或丁-2-烯基亚磺酰基。
低级烯基磺酰基为例如C3-C4烯基磺酰基，例如丙-2-烯基磺酰基或丁-2-烯基磺酰基。
低级链烯基为例如C3-C4链烯基，例如烯丙基或甲基烯丙基。
低级亚烯基可能是直链的或支链的并且可能连接在任何希望的位置上，例如，直链或支链的C2-C7亚烯基，特别是C2-C4亚烯基，例如1，2-亚乙烯基，1，3-丙-2-亚烯基或1，4-丁-2-亚烯基。
低级烯氧基为例如C3-C4烯氧基，例如烯丙氧基或甲基烯丙氧基。
低级炔基为例如C3-C4炔基，例如炔丙基。
低级炔氧基为例如C3-C4炔氧基，例如炔丙氧基。
低级炔硫基为例如C3-C4炔硫基，例如炔丙硫基。
虽然低级烷氧基为例如C1-C7烷氧基，优选为C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基，但也可能为异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基或庚氧基。
虽然低级烷基为例如C1-C7烷基，优选为C1-C4烷基，例如特别是甲基或，其次是乙基，丙基，异丙基或丁基，但也可能为异丁基，仲丁基，叔丁基或C5-C7烷基，例如戊基，己基或庚基。
虽然低级烷基氨基为例如C1-C7烷基氨基，优选为C1-C4烷基氨基，例如特别是甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基或丁氨基，但也可能为异丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基或C5-C7烷氨基，例如戊氨基，己氨基或庚氨基。
虽然低级烷基氨基甲酰基为例如C1-C7烷基氨基甲酰基，优选为C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，但也可能为异丁基氨基甲酰基，仲丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基或C5-C7烷基氨基甲酰基，例如戊基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基或庚基氨基甲酰基。
低级亚烷基可能是直链的或是支链的，例如为直链的或支链的C1-C4亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基或1，1-或2，2-亚丁基。
低级亚烷基为例如直链的C1-C4亚烷基，例如通式-(CH2)n-(1a)的亚烷基，其中n为，例如2，3或4。
低级亚炔基为例如直链的C2-C4亚炔基，例如通式-C≡C-(CH2)n-2-(1c)的亚炔基，其中n为例如2，3或4。
低级亚烯基为例如直链的C2-C4亚烯基，例如通式-C=C-(CH2)n-2-(1b)的亚烯基，其中n为例如2，3或4。
虽然低级烷基膦酰基为例如C1-C7烷基膦酰基，例如甲基膦酰基，乙基膦酰基，丙基膦酰基，异丙基膦酰基或丁基膦酰基，但也可能为异丁基膦酰基，仲丁基膦酰基，叔丁基膦酰基或C5-C7烷基膦酰基，例如戊基膦酰基，己基膦酰基或庚基膦酰基。
虽然低级烷硫基为例如C1-C7烷硫基，优选为C1-C4烷硫基，例如是甲硫基，乙硫基，丙硫基或丁硫基，但也可能为戊硫基，己硫基或庚硫基。
N-苯基-N-低级烷基-氨基甲酰基为例如N-苯基-N-C1-C4烷基-氨基甲酰基，例如N-甲基-N-苯基-氨基甲酰基，N-乙基-N-苯基-氨基甲酰基，N-苯基-N-丙基-氨基甲酰基或N-丁基-N-苯基-氨基甲酰基。
苯基-低级烷氧羰基为例如未取代的或C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷氧羰基，例如苄氧羰基或α-苯乙氧羰基。
在其中R1和R2两个基团中1个为氢或二者都是氢的通式(I)的化合物中特别应考虑互变异构体。通式(I)的这些化合物的互变异构体最好用结构式I’，I”或I”’来描述。
通式(I)的化合物可与碱形成盐，或当R4，R5和R6基团中至少1个是未取代的或脂肪族基取代的氨基时，可形成内盐。
与碱形成的通式(I)的化合物的盐为例如它们与药用可以接受的碱形成的盐，这些无毒的金属盐衍生自金属族Ia，Ib，IIa和IIb，例如碱金属盐，特别是钠盐或钾盐，碱土金属盐，特别是钙盐或镁盐，以及还有与氨或有机胺或季铵碱形成的铵盐，这类碱为例如，随意的C-羟基化的脂肪胺，特别是单取代，二取代或三取代-低级烷基胺，例如甲胺，乙胺或二乙胺，单取代，二取代或三取代-(羟基-低级烷基)胺，例如乙醇胺，二乙醇胺或三乙醇胺，三(羟甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁胺，或N-(羟基-低级烷基)-N，N-二-低级烷基胺或N-(多羟基-低级烷基)-N-低级烷基胺，例如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺，或氢氧化四脂肪烃基铵例如氢氧化四丁铵。
还包括有总盐，以及依赖于酸性基团数目的部分盐，所述的这类盐为每摩尔通式(I)的酸与1，2或3，优选与2个当量的碱形成的盐，或为每摩尔通式(I)的碱与1，2或3，优选与1个当量的酸形成的盐。
为了分离或纯化目的，也可能用药用不可接受的盐。因为只有药用可接受的盐，即无毒的盐可用于治疗，因此这类盐为优选。
通式I的化合物具有有价值的药理性质。特别是对于温血动物的N-甲基-D-天冬氨酸-敏感(NMDA-敏感)的兴奋性氨基酸受体，它们具有明显的选择性的拮抗作用。例如，这一点可根据Sills M.，Fagg G.，Pozza M.，Angst Ch.，Brundish D.，Hurt S.，Wilusz E.，Williams M.，：[3H]CGP39653：鼠脑中新的低毫微摩尔亲和力的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗放射配基.Eur.J.Pharmacol.192，pages 19-24(1991)的实验方法在体外证明。在该实验方法中，测定L-3H谷氨酸与NMDA-敏感受体结合被抑制的程度。50％替换需要的浓度(IC50)在毫微摩尔和低于毫摩尔范围；也就是说大约为0.0005到1微摩尔浓度。然而，新化合物的NMDA拮抗性质还可以在体内，例如在小鼠中通过对抗NMDA-诱导的惊厥来说明它们的抑制作用。
由于这些性质，通式I的化合物和它们的药用可以接受的盐极好地适合于治疗对阻断NMDA-敏感受体有反应的病理状态，例如局部缺血疾病，例如大脑局部缺血，眼的局部缺血，血管和肌肉痉挛，偏头痛或局部或一般痉挛，以及特别是惊厥痉挛，例如癫痫。
本发明的化合物的抗痉挛性质，例如可在小鼠中通过加强对电休克或听原性诱导的惊厥的明确保护作用测定，例如可使用Chapman，et al.，Arzneimittel-Forsch.34，1261(1984)建立的电休克小鼠模型或实验方法。例如在电休克小鼠模型中，本发明的化合物腹膜内给药的ED50大约为1至10mg/kg。
作为本发明提供的化合物治疗偏头痛基础的合适性的抗痉挛性，例如可以根据R.Marannes et al.，Brain Res.457，226(1988)的实验方法，通过大鼠的抑郁-抑制作用来证实。在那个模型中，在剂量范围大约为3-30mg/kg，i.p时，本发明提供的化合物降低“传播抑郁”阈，减小它的周期。
本发明特别涉及通式(I)的化合物，其中
R1为低级烷基膦酰基，
R2和R3各自独立为氢，低级烷基，低级烯基或低级炔基，例如炔丙基，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羟基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，巯基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烯基硫基，低级炔基硫基，低级烯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，硝基，羧基，低级烷氧羰基；未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧羰基；氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-低级烷基氨基甲酰基，每个基团中的苯基是未取代或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代；氰基，膦酰基，低级烷基膦酰基，二-低级烷基膦酰基，卤素或三氟甲基，X为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，
以及涉及它们的互变异构体和/或它们的盐。
本发明首先涉及通式(I)的下述化合物，其中
R1为膦酰基，
R2和R3各自独立为氢或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C1-C4烷硫基，例如甲硫基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基，卤素或三氟甲基，和
X为C1-C4亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，1，1-亚丙基或2，2-亚丙基或1，1-亚丁基或2，2-亚丁基，C1-C4亚烷基，例如通式-(CH2)n-(Ia)的基，或C2-C4亚烯基，例如通式-CH＝CH-(CH2)n-2-(Ib)的基，或C2-C4亚炔基，例如通式-C≡C-(CH2)n-2-(Ic)的基，在各种情况下，n例如都为2，3，或4，以及涉及它们的互变异构体和/或它们的盐。
本发明尤其涉及通式(I)的化合物，其中
R1为膦酰基，
R2为氢或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，
R3为氢，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，硝基，卤素或三氟甲基，和
X为C1-C4亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，或通式-(CH2)n-(Ia)，-CH＝CH-(CH2)n-2-(Ib)或-C≡C-(CH2)n-2-(Ic)的基团，在各种情况下，n为2，3，或4，
以及涉及它们的互变异构体和/或它们的盐。
本发明特别涉及实施例中提到的通式(I)的化合物和它们的盐，尤其是它们的药用可以接受的盐。
制备本发明化合物的方法包括从通式II的化合物脱除膦酰基的保护基，和如果需要，脱除基团RB和/或RC
其中RA为保护的膦酰基，RB为基团R2或羟基保护基，RC为基团R3或羟基保护基，并且R4，R5和R6定义同上，如果需要，将得到的化合物转变为不同的通式(I)的化合物，分离根据本方法得到的异构体的混合物，得到它们的成分，分离特殊优选的异构体和/或将根据本方法得到的游离化合物转变为盐，或将根据本方法得到的盐转变为相应的游离化合物。
合适的膦酰基保护基和羟基保护基是文献中已知的习惯用的膦酰基-和羟基-保护基。保护的膦酰基RA特别是以酯的形式，例如以酯化的膦酰基形式，例如二-低级烷基膦酰基或未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，卤素-和/或硝基-取代的二苯基-或二苄基-膦酰基。合适的保护的羟基RB和RC为，除基团R1和R2外，尤其为甲硅烷基，例如三-低级烷基硅基，例如三甲基硅基，还有未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，卤素-和/或硝基-取代的苯基或苄基。
提到的保护基用习惯的方式脱除，例如用溶剂解法或氢解脱除。
例如，通式II的化合物，其中RA为酯化的膦酰基，RB为不是氢的R2基团，RC为不是氢的R3基团，用酸水解得到例如R1为膦酰基，R2和R3为氢的通式I的化合物。酸水解试剂为例如矿酸，例如氢卤酸或硫酸，如果必要可与象醋酸一类的质子溶剂混合。这类试剂为例如大约30％到大约35％的氢溴酸的醋酸溶液，例如大约35％浓氢氯酸与醋酸的混合物或等量的例如35％浓氢氯酸或浓硫酸，水和醋酸的混合物。反应有利地在高温下进行，例如在大约80℃至大约120℃的温度范围里进行，例如在沸腾温度进行反应。
然而，也可能按常规方式控制反应，以便象二-低级烷基膦酰基这类酯化的膦酰基只部分溶剂解到低级烷基膦酰基步骤，和/或RB和RC中只有1个羟基保护基被脱除。例如，RA为酯化的膦酰基，RB为不是氢的R2基团，RC为不是氢的R3基团的通式II的化合物先与三-低级烷基卤化硅烷或六甲基二硅氮烷反应，后与低级烷基醇，低级烯基醇或低级炔基醇反应，得到通式I的化合物，其中R1为膦酰基，R3为氢，R2为低级烷基，低级烯基或低级炔基。与甲硅烷基化合物反应有利地在卤化烃例如在二氯甲烷中进行，进一步与醇的反应有利地在水的存在下进行。
制备X为低级亚烷基的通式II的原料的方法例如如下：
在通式III的化合物中
其中R4，R5，R6和X定义同上，硝基按常规方法还原为氨基，例如在象Raney镍一类的氢化催化剂的存在下氢化；得到的通式IV的化合物
按常规方式与草酸或它的活泼衍生物如草酸二酯反应，例如与草酸二乙酯反应；得到的通式V的喹喔啉-2，3-二酮中
氧代基用常规方法转变，例如与三氯氧化磷和/或五氯化磷反应，随后与通式R2-OH(VIa)或R3-OH(VIb)的醇反应转变为通式-OR2或-OR3基团；在得到的通式VII的化合物中
基团-X-H按常规方式卤化，例如用N-溴琥珀酰亚胺在相应的苯并环的α位上卤化，以及为了制备RA为酯化的膦酰基，例如二-低级烷基膦酰基的通式II的化合物，得到的通式VIII的化合物
其中Hal为卤素，例如为溴，与亚膦酸三酯反应，如与亚磷酸三-低级烷基酯反应，例如与亚磷酸三甲酯或三乙酯反应。
在合成通式II的化合物的这种方法中，导入不是氢的取代基R4，R5和/或R6优选在通式III的中间体步骤进行。
制备其中X为二价脂肪烃基X’(不为低级亚烷基alkylidene)，例如，X’为下述通式的基团
-(CH2)n-(Ia)，-CH＝CH-(CH2)n-2-(Ib)or-C≡C-(CH2)n-2-(Ic)
其中n为2，3或4的通式II的化合物，例如可以通过通式IX的化合物
按常规方法与通式X的化合物
例如在钯/三苯基膦的存在下，有利地在二甲基甲酰胺中反应制备，反应温度为大约80℃至大约120℃，如果需要，在得到的通式XI的化合物中
按常规方法还原环外三键为双键或单键，例如用催化氢化的方法，优选在钯碳的催化下还原；按常规方法卤化得到的通式XII的化合物
例如与导入卤素的试剂反应，例如与1，1’-羰基二咪唑反应，随后将咪唑基团季铵化，例如通过低级烷基卤化物的途径季铵化，得到的通式XIII的卤素化合物
进一步按常规方法，例如如上所述与导入基团RA的试剂反应，例如与亚膦酸三酯反应，如与亚磷酸三-低级烷基酯反应，如与亚磷酸三甲酯或三乙酯反应。该方法特别适合于制备其中RA为酯化的膦酰基，例如为二-低级烷基膦酰基，n为3或4的通式II的化合物。
制备其中X为通式-CH＝CH-(Ic1)或Ia的基团的通式II的化合物时，例如用通式VIII或XIII的化合物作为原料，按常规方法将末端卤甲基转变为甲酰基，例如与2-硝基丙烷在醇溶液中反应，得到的醛按常规方法与甲烷二膦酸四-低级烷基酯反应，形成相应的通式XVI的化合物
如果需要，环外双键氢化成单键。得到的中间体中X有至少1个氢原子在相应的苯并环的α-位上，即为1，1-低级亚烷基，例如亚甲基，用常规方法转变该中间体，例如与碱金属二硅叠氮化物(如四甲基二硅叠氮钠)反应，然后与烷基化试剂反应，例如与通式R-I的低级碘代烷反应，转变成相应的X为低级亚烷基的通式化合物，例如通式＞X-R或-X(R)-R，该基团通过链部件键合。
根据该方法可得到的化合物可用常规方法转变为通式(I)的其它化合物。
例如其中R1为部分酯化的膦酰基的通式(I)的化合物可用常规方法水解形成相应的其中R1为膦酰基的通式的化合物。
此外，其中R2和/或R3为脂肪基团的通式I的化合物可用常规方法溶剂解，形成相应的其中R2和/或R3为氢的通式I的化合物，或形成相应的通式I”’的互变异构体，例如如上所述除去羟基保护基RB和R2C基团。相反，其中R2和/或R3为氢的通式I的化合物，或通式I’，I”和/或I”’的它们的互变异构体可通过常规方法导入脂肪基团，例如与强的卤化试剂(如氯化氧磷和/或五氯化磷)反应，然后与脂肪醇反应，转变为其中R2和/或R3为脂肪基团的相应的通式I的化合物，或转变为相应的通式I’，I”或I”’的互变异构体。
此外，得到的其中R4，R5和R6中至少1个基团为醚化的巯基，例如低级烷基巯基的通式I的化合物可按常规方法氧化为相应的其中R4，R5和/或R6为氧化的醚化巯基，例如低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基的通式I的化合物。
此外，在R4，R5和R6至少一个基团为氢的通式I的化合物中，氢原子可被不为氢的R4，R5或R6置换。例如按常规方法进行卤化，硝化或引入低级链酰基，例如，通过与活泼的低级链烷酸衍生物例如与低级链酰氯，在三氯化铝的存在下，优选在卤化烃中反应，如果需要在沸点温度下可引入低级链酰基。此外，按常规方法例如通过还原可将硝基转变为氨基；可按常规方法例如通过氢解除去卤原子。
可按已知的方法将得到的盐转变为游离的化合物，例如，通过与碱例如碱金属氧化物，金属的碳酸盐或金属的碳酸氢盐，或在开始提到的其它成盐的碱反应，或与酸例如矿酸，例如与盐酸，或在开始提到的其它成盐的酸反应，可将盐转变为游离化合物。
可按已知的方法将得到的盐转变为不同的盐，例如酸加合盐通过与适当的不同酸的金属盐(如钠盐，钡盐或银盐)在适当溶剂中反应，生成的无机盐不溶于该溶剂，因而可从反应平衡中除去，碱盐用游离酸游离，并再转变为盐。
通式I的化合物，包括它们的盐，还可以水合物的形式得到，或可包括用于结晶的溶剂。
从新化合物的游离形式和它们的盐的形式之间密切关系的角度看，上下文中指的游离化合物和它们的盐被理解为还分别包括相应的盐和游离的化合物是适当和有利的。
按已知的方法例如通过层析和/或分步结晶，根据以组成之间理化性质的差异可将得到的非对映异构体混合物和外消旋体混合物分离为纯的非对映异构体或外消旋体。
得到的外消旋物还可根据已知的方法拆分为旋光对映体，例如用旋光活性溶剂重结晶，或借助于微生物，或将得到的非对映异构体混合物或外消旋体与光学活性辅助化合物反应，例如在依赖于存在于通式I化合物中的酸性，碱性或可修饰的功能基团与光学活性的酸，碱或光学活性的醇反应，形成非对映异构的盐混合物或功能基衍生物，例如酯，将它们分离为非对映异构体，从这些非对映异构体可用合适的常规方法分离出需要的对映异构体。与该目的适合的碱，酸和醇为，例如光学活性生物碱，如马钱子碱，辛可宁或番木鳖碱，或D-或L-(1-苯基)乙胺，3-(2-甲基哌啶)，麻黄碱，苯异丙胺以及类似的可合成得到的碱，光学活性的羧酸或磺酸，例如奎尼酸或D-或L-酒石酸，D-或L-二-邻甲苯甲酰基酒石酸，D-或L-苹果酸，D-或L-扁桃酸或D-或L-樟脑磺酸，以及光学活性的醇，例如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明还涉及该方法的一些其他形式，即根据这些方法形式在该方法任何步骤中可作为中间体得到的化合物被用作原料，并进行剩余的步骤，或原料以盐的形式使用，或特别是该原料是在反应条件下形成的。
本发明还涉及已经特别开发为制备本发明的化合物的新的原料，例如通式XVII的化合物
其中
基团R4，R5和R6各自独立为氢，脂肪烃基团，游离的或醚化的羟基，游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基，未取代的或脂肪烃基取代的氨基，硝基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游离的或酰胺化的氨磺酰基，卤素或三氟甲基，
RB为基团R2或羟基-保护基，例如为低级烷氧基或苯基-低级烷氧基，RC为基团R3或羟基-保护基，例如为低级烷氧基或苯基-低级烷氧基，和
RD为下列通式基团：-(CH2)n-RE(XVIIa)，-(CH2)n-1-CH＝O(XVIIb)，-C≡C-(CH2)n-2-RE(XVIIc)，-C≡C-(CH2)n-2-CH＝O(XVIId)，-CH＝CH-(CH2)n-2-RE(XVIIe)，或-CH＝CH-(CH2)n-2-CH＝O(XVIIf)
其中RE为游离的或活泼的酯化羟基，例如羟基，卤素，低级烷基磺酰氧基，或未取代的，或低级烷基-，卤素-，和/或硝基-取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，
以及n为2，3或4，
特别涉及导致在开始描述的作为优选的通式I的化合物的一组原料，涉及制备它们的方法以及涉及它们作为中间体的应用。
本发明还涉及包含本发明的化合物或药用可以接受的它们的盐作为活性成分的药物组合物，以及制备它们的方法。
本发明的药物组合物，包含本发明的化合物或药用可以接受的它们的盐，该组合物经肠的，例如口服，还有直肠以及非肠道途径给药于温血动物，组合物只有药理活性成分或一起还有药用可以接受的载体。活性成分的日剂量取决于年龄和个体情况以及给药方式。
例如新的药物组合物包括从大约10％到大约80％，优选包括大约20％到大约60％活性成分。例如本发明的药物组合物经肠道或非肠道给药的是例如糖锭剂， 片剂，胶囊或栓剂，还有安瓿那些单位剂型。它们用已知的方法制备，例如按照常规混合，制粒，调制，溶解或冷冻干燥过程。例如用于口服的药物组合物的获得可通过将活性成分与固相载体混合，随意将得到的混合物制粒，如果希望或必须，在加入适当的赋形剂之后，将混合物或颗粒加工成片或糖锭剂核。
特别适合的载体是如糖类填料，例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有以及黏合剂，例如使用淀粉糊，例如玉米，小麦，大米或土豆淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要崩解剂，例如可用上面提到的淀粉，还有羧甲基淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或它们的盐，例如藻酸钠。特别的赋形剂是流动剂，流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或它们的盐，例如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。为糖锭剂核提供适当随意的肠包衣，涂层，特别使用的有含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或在适当有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或对于肠包衣的制剂的适当的纤维素制剂溶液，例如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。染料或颜料可加到片上或糖锭剂包衣中，例如用于鉴别目的或表明活性成分的不同剂量。
其它口服服用的药物组合物为硬质明胶胶囊以及还有软质胶囊，一种含有明胶和增塑剂的封口胶囊，例如甘油或山梨糖醇增塑剂。硬质明胶胶囊可含有以颗粒形式存在的活性成分，例如，以与乳糖一类的填料，淀粉一类的黏合剂，和/或滑石粉或硬脂酸镁等流动剂和如果需要还可以含稳定剂。在软质胶囊中，活性成分优选溶解在或悬浮在例如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇一类的适当的液体中，类似地亦可能加入稳定剂。
例如，合适的经直肠内给药的药物组合物是由活性成分与栓剂基质混合构成的栓剂。合适的栓剂基质是，例如天然的或合成的甘油三酯，石蜡烃类，聚乙二醇或高级链烷醇。还可用由活性成分与基质混合组成的明胶直肠内胶囊。合适的基质为例如液体甘油三酯，聚乙二醇或石蜡烃类。
对于非肠道给药，活性成分以水溶形式的水溶液，例如在水溶性的盐的形式。还有活性成分的悬浮液，例如相应的油的注射悬浮液特别合适，使用了合适的亲脂溶剂或赋形剂，例如脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或含有增加黏度物质的水性注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇和/或葡萄糖，以及还有随意的稳定剂。
活性成分的剂量取决于温血动物的种类，年龄以及个体情况，还取决于给药的方式。正常情况下，估计体重大约75kg的病人每天口服剂量大约为10mg到大约500mg。
下面的实施例用于说明本发明；给定的温度是摄氏度，压力为毫巴。
实施例1：7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸
0.68g(1.62mmol)的7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷亚膦酸二乙酯在20ml 33％的溴化氢的醋酸溶液中在130℃加热15分钟。反应混合物冷至室温，加入80ml乙醚，搅拌30分钟。过滤晶形沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得标题化合物；m.p.＞300℃；1H-NMR(300MHz)，在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.02(s，1H)；11.30-11.70(m，1H)；7.18(m，2H)；3.32(d，2H，J＝22.5Hz)。
原料可按如下方法制备，例如
a)7-溴-5-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
22.6ml(440mmol)d溴滴加到55.7g(366mmol)2-甲基-6-硝基-苯胺与500ml醋酸溶液形成悬浮液。该悬浮液在室温下搅拌1小时，倾到2000ml的冰-水中，抽滤。用水洗涤，干燥得到橙色固体。将40g该固体溶解在600ml的乙醇中，加入6g Raney镍，在氢气下振摇直到吸收了12300ml的氢气。用硅藻土滤掉催化剂，滤饼用乙醇充分洗涤。合并滤液和洗涤液，减压蒸发浓缩。蒸发残留物溶到1000ml 2N盐酸中，加入3l.15g(346mmol)草酸，加热回流过夜。然后反应混合物冷至室温，倾到1000ml的冰-水中，抽滤，用水洗涤，干燥。得到的固体置于少量丙酮中成泥浆状，搅拌30分钟，再抽滤，先用丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，干燥，得标题化合物，为带褐色的固体，m.p.＞300℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝11.95(s，1H)；11.31(s，1H)；7.13(s，2H)；2.32(s，3H)。
b)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二乙酯
38.13g(149.5mmol)的7-溴-5-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉与68.5g(329mmol)的五氯化磷小心混合，研细，在磺化烧瓶中慢慢加热到160℃，于是三氯氧磷开始蒸馏出来。反应混合物再慢慢加热到200℃直到不再有三氯氧磷分出，然后冷却，倾到2000ml的水中。抽滤已经分离出来的沉淀，用水洗涤，干燥，然后溶入2000ml二氯甲烷中并过滤。过滤的残留物用二氯甲烷洗涤，合并滤液，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩并干燥，得25g7-溴-2，3-二氯-5-甲基-喹喔啉，为带褐色固体，该固体置于300ml甲醇中制成泥浆。227mmol甲醇钠与47ml甲醇的溶液加到上述泥浆中。加热回流3小时，除去过量的甲醇，留下的产品在500ml乙酸乙酯和500ml水之间分配。水溶液相再用500ml乙酸乙酯振摇萃取。有机相依次用300ml水和300ml饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，硫酸镁干燥。蒸发浓缩，用甲醇析晶得16.39g 7-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-喹喔啉，为白色结晶。14.72g这种结晶，10.6g(59.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.86g(5.2mmol)AIBN在300ml四氯甲烷中加热回流4小时。过滤后，过滤残留物用四氯甲烷洗涤，合并的滤液蒸发浓缩。在氮气保护下，蒸发的残留物(7-溴-2，3-二甲氧基-5-溴甲基-喹喔啉)在亚膦酸三乙酯中加热回流15小时。除去过量的亚膦酸三乙酯，残留物在硅胶柱上层析纯化，乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝7.8(m，1H)；7.65(s，1H)；4.03(s，3H)；3.96(m，4H)；3.75(d，2H，J＝22.5Hz)；1.10(t，6H，J＝7Hz)。
实施例2：2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸
4.21g(10.8mmol)的7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯与1.2g三乙胺溶解在100ml甲醇中，加入0.4g钯/碳，反应混合物在氢气下搅拌，直到吸收了258毫升氢气。滤掉催化剂，用甲醇洗涤，蒸发浓缩至干。残留物溶解在20ml醋酸中；加入20ml水和20ml浓盐酸，加热回流24小时。反应混合物冷至室温，倾到200ml水中，抽滤，用水，丙酮和乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，为灰白色结晶；m.p.＞280℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.0(s，1H)；11.6-11.1(m，1H)；7.03(m，3H)；3.30(d，2H，J＝20Hz)。
原料可按如下方法制备，例如
a)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯
16.39g(57.9mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-喹喔啉，11.2g(60.8mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.514g(3.13mmol)AIBN在300ml四氯甲烷中加热回流4小时，过滤后，过滤残留物用二氯甲烷洗涤。合并的滤液依次用500ml 1N盐酸和饱和氯化钠溶液振摇萃取。水溶液相用二氯甲烷振摇萃取，合并所有的有机相，硫酸镁干燥，蒸发浓缩。得到21.0g固体。15.7g得到的固体溶解在200ml亚磷酸三甲酯中，加热至回流过夜。然后除去过量的亚磷酸三甲酯，残留物在硅胶柱上层析纯化，乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物；1H-NMR(300MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝7.83(m，1H)；7.66(s，1H)；4.08(s，3H)；4.05(m，3H)；3.87-3.58(m，8H)。
实施例3：7-溴-6-硝基2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸
5.43g(13.9mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯和1.45g(18.0mmol)硝酸铵在10ml等量的二氯甲烷和三氯甲烷的混合液中在60℃加热，然后在1小时过程中滴加15.15g(72.2g)醋酐。反应混合物搅拌3小时，冷至室温，用200ml水振摇萃取1次和每次用200ml饱和碳酸氢钠溶液振摇萃取2次。水溶液相每次用200ml二氯甲烷反萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发浓缩。残留物在硅胶层析柱上纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯/乙醚(10∶1)洗脱，用甲醇析晶。得到的7-溴-6-硝基2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯溶解在5ml醋酸，5ml水和5ml浓盐酸中，加热至回流24小时。反应混合物冷至室温，蒸发浓缩至干，用乙醇/乙醚析晶，得到结晶状标题化合物；m.p.＞250℃；1H-NMR(300MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.28(s，1H)；11.70(s，1H)；7.36(d，1H，J＝3.75Hz)；3.34(d，2H，J＝22.5Hz)。
实施例4：1-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸
在-20℃将5.23ml的1摩尔六甲基硅基叠氮化钠的四氢呋喃溶液滴加到1.86g(4.76mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯与20ml四氢呋喃的溶液中。20分钟后，加入6.75g(47.6mmol)碘甲烷，反应混合物加热回流3小时，用100ml饱和氯化铵溶液消化，每次用200ml乙酸乙酯振摇萃取，萃取2次。合并萃取液，在硫酸镁上干燥，蒸发浓缩至干，在硅胶层析柱上纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯/乙醚(10∶1)洗脱。用甲醇/乙醚析晶得到标题化合物；m.p.＞300℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.02(s，1H)；11.90-11.60(s，1H)；7.30(m，1H)；7.19(m，1H)；3.68(qd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝22.5Hz)；1.39(dd，3H，J1＝7.5Hz，J2＝17.5Hz)。
实施例5：7-溴-3-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸
7.47g(48.8mmol)三甲基溴硅烷在0°滴加到1.91g(4.88mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯与25ml二氯甲烷的溶液中。反应混合物回温至室温并搅拌过夜。除去二氯甲烷和过量的三甲基溴硅烷，残留物在室温，0.1torr干燥3小时。残留物溶解在20ml甲醇中，加入0.3ml水，搅拌3小时。抽滤分离出来的沉淀，用甲醇和乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物；m.p.245-250℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ_ppm)＝12.40(s，1H)；7.38(m，1H)；7.26(m，1H)；3.99(s，3H)；3.42(d，2H，J＝22.5Hz)。
实施例6：7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基乙酸
氰化四丁基铵加到2.35g(6.5mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-5-溴甲基-喹喔啉与40ml水和40ml二氯甲烷的溶液中，反应化合物搅拌过夜。分离有机相，用水洗涤。水溶液相用二氯甲烷反萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，蒸发浓缩。蒸发残留物用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(先用20∶1，然后用15∶1，最后用10∶1)洗脱，溶入四氢呋喃中。加入5ml2N盐酸，加热至回流过夜。反应混合物冷至室温，倾到50ml水中，抽滤，用水洗涤，干燥。过滤残留物加到3ml水中制成泥浆；加入3ml醋酸和3ml浓硫酸，加热至回流反应5小时。反应混合物冷至室温，倾到50ml冰-水中，过滤，用水洗涤，干燥，得标题化合物；m.p.＞280℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.05(s，1H)；11.57(s，1H)；7.22(m，2H)；3.86(s，2H)。
实施例7：3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸
0.584g(1.45mmol)3-(7-氯-2，3-二甲氧-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸二乙酯在25ml 33％的氢溴酸的醋酸溶液中在110°加热20分钟。反应混合物冷至室温，加入80ml乙醚，进行搅拌30分钟。滤出结晶型沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得标题化合物；m.p.220-222℃。
原料例如可按如下方法制备：
a)5-碘-2，3，7-三氯-喹喔啉
406.9g(1.953mol)五氯化磷加到195.9g(0.93mol)7-氯-5-碘-喹喔啉-二酮与1200ml氯化氧磷的混合物中，反应混合物回流搅拌18小时。150℃温度下蒸馏掉反应混合物中过量的氯化氧磷。残留物倾到6000ml冰-水中，得到的悬浮液搅拌2小时，抽滤，用大量水洗涤。过滤的残留物在60℃真空干燥，得浅棕色5-碘-2，3，7-三氯-喹喔啉粗结晶，可不经纯化直接用于反应。
b)7-氯-2，3-二甲氧基-5-碘-喹喔啉
在室温下205g(0.828mol)5-碘-2，3，7-三氯-喹喔啉加到2255ml甲醇中，加入463.9ml大约5.4摩尔甲醇钠的甲醇溶液。然后反应混合物回流18小时。反应混合物冷至0℃，悬浮液抽滤。过滤残留物用甲醇洗涤，60℃真空干燥，粗产物用乙醚连续萃取纯化，得7-氯-2，3-二甲氧基-5-碘-喹喔啉，熔点为94-96℃。
c)3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇
12.9g(36.8mmol)7-氯-2，3-二甲氧基-5-碘-喹喔啉，7.6ml(128.4mmol)炔丙基醇，2.1g(3mmol)双(三苯基膦)二氯化钯，6.6ml(47.4mmol)三乙胺和0.34g(1.8mmol)碘化亚铜加到125ml二甲基甲酰胺中并在70℃的浴温中加热。反应混合物在该温度下搅拌3.5小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，反应混合物用水，1N盐酸和饱和食盐水萃取。水相用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，硫酸钠干燥。抽滤，浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得棕色结晶熔点为137-140℃的3-(7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇。
d)3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇
2.05g(7.36mmol)的3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇在20ml四氢呋喃中用大约0.4gRaney镍在常压下氢化，直到吸收了2倍摩尔氢气量。氢化混合物在玻璃纤维过滤器上抽滤，滤液浓缩，得3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇的米色结晶，熔点为104-105℃。
e)5-(3-溴丙基)-7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉
0.5g(1.77mmol)3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇和0.287g(1.77mmol)1，1’-羰基二咪唑在氮气保护下加到5ml乙腈中。加入0.75ml烯丙基溴，反应混合物室温搅拌30分钟，再回流搅拌2小时。反应混合物冷至室温，加入乙醚，用水，0.1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水萃取。水相用乙醚洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥，在硅胶层上过滤，浓缩。得黄色油状的5-(3-溴丙基)-7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉。不经进一步纯化，直接用于反应。
f)3-(7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸二乙酯
0.52g(1.5mmol)5-(3-溴丙基)-7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉溶解在10ml亚磷酸三甲酯中，并加热至回流过夜。然后除去过量的亚磷酸三甲酯，残留物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得标题化合物。
实施例8：3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸
用类似于实施例7描述的方法得到标题化合物，但在步骤e)中用3-(7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇代替3-(7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇。
实施例9：3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸
用类似于实施例7描述的方法得到标题化合物，但在步骤d)中进行氢化时直到吸收等摩尔量的氢气。
实施例10：2-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸
0.88g(1.5mmol)2-(7-溴-2，3-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烯二膦酸四乙酯在30ml 33％溴化氢的醋酸溶液中于110℃加热30分钟，反应混合物冷至室温，加入100ml乙醚，搅拌30分钟，滤出结晶性沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得标题化合物；m.p.＞300℃。
例如，原料可如下制备：
a)7-溴-5-甲酰基-2.3-二甲氧基-喹喔啉
在0℃，氮气下，将1.38g(60mmol)的钠分次溶解在200ml甲醇中。在0℃时滴加5.85ml(65mmol)2-硝基丙烷，然后加入18.1g(50mmol)5-(溴甲基)-7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉。米色悬浮液加热回流并搅拌1小时。反应混合物倾到600ml水中，蒸馏掉甲醇。残留物用乙酸乙酯萃取2次，有机相用硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，残留物在高真空下干燥，得米色7-溴-5-甲酰基-2，3-二甲氧基喹喔啉结晶，熔点为179-182℃。
b)2-(7-溴-2，3-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)亚乙基二膦酸四乙酯
在0℃，氮气下，0.35g(15.5mmol)钠分次溶解在50ml乙醇中。0℃，搅拌下将2.9g(10mmol)甲烷二膦酸四乙酯滴加到上述溶液中，反应混合物回温至室温，加入2.97g(10mmol)7-溴-5-甲酰基-2，3-二甲氧基喹喔啉。反应混合物搅拌2小时，倾到200ml冰-水中，用盐酸中和，用乙醚振摇萃取3次，每次50ml。合并的乙醚萃取液用硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩，得到浅黄色油状标题化合物，不经纯化可直接用于下一步反应。
实施例11：2-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烷膦酸
用实施例10描述的类似的方法，但步骤b)的中间体在0.5gRaney镍的存在下氢化，直到吸收了等摩尔量的氢气。
实施例12：4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁烷膦酸
用实施例7描述的类似方法得到标题化合物，但在步骤c)中用相应量的丁-3-炔醇代替炔丙基醇。
实施例13：用实施例1到12描述的类似的方法，还可制备下列化合物：
1-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；
2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；
3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；
3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丙-2-炔基膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-3-烯基膦酸；
3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；
4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；
3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；
3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；
4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；
4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；
1-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；
4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；和
4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；
实施例14：每片由50mg的2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)甲烷膦酸或它的盐，例如钠盐的片剂按如下制备：
组成(10000片)
活性成分 500.0g
乳糖 500.0g
土豆淀粉
明胶 8.0g
滑石粉 60.0g
硬脂酸镁 10.0g
二氧化硅(高分散) 20.0g
乙醇 适量
活性成分与乳糖和292g土豆淀粉混合，混合物用明胶的乙醇溶液润湿，过筛制粒。干燥后剩余的土豆淀粉，硬脂酸镁，滑石和二氧化硅混合到其中，混合物压成片，每片重145.0mg，含50mg活性成分；如果需要，片子上可刻槽分成最后适合的剂量。
实施例15：有20％环糊精作为助溶剂，每份包括3mg 2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或它的盐，例如钠盐作为活性成分的无菌的过滤的水性明胶溶液与无菌的含有防腐剂苯酚的明胶溶液混合，无菌条件下加热，按此方式，1.0ml的溶液具有下列组成：
活性成分 3mg
明胶 150.0mg
苯酚 4.7mg
含20％环糊精作为助溶剂的蒸馏水 1.0ml
实施例16：制备含有5mg的2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或它们盐(例如钠盐)的注射用无菌干燥物质时，5mg在前面实施例中提到的通式I的化合物中的1种作为活性物质溶解在1ml含20mg甘露糖醇和20％环糊精作为助溶剂的水性溶液中。该溶液在无菌条件下无菌过滤，灌入2ml安瓿中，低温冷冻干燥。使用前，冷冻干燥物溶解在1ml蒸馏水或1ml生理盐水溶液中。该溶液肌内或静脉内给药。该制剂还可置于双药室一次性使用注射器中。
实施例17：10000薄膜包衣片，每片含100mg 2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或它们的盐(例如钠盐)可制备如下。
活性成分 1000g
玉米淀粉 680g
胶体二氧化硅 200g
硬脂酸镁 20g
硬脂酸 50g
羧甲基淀粉钠 250g
水 适量
前面实施例中提到的一种通式I的化合物作为活性成分，50g玉米淀粉和胶体二氧化硅的混合物与用250g玉米淀粉和2.2kg软化水制成的淀粉糊做成潮湿块。该潮湿块用力过3mm目筛并在45的流化床干燥器中干燥30分钟。干燥的颗粒通过1mm目筛挤压，与事先筛过的(1mm筛)330g 米淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸以及羧甲基淀粉钠混合，压片形成轻微拱形的片子。
实施例18：按类似于实施例14至17描述的方法，还可制备含有实施例1至13中任何1种不同化合物的药物组合物。
Claims (11)
1.通式(I)的新的喹喔啉-或喹喔啉基烷烃-膦酸
其中
R1为游离的或部分酯化的膦酰基，
R2和R3各自独立为氢或脂肪基团，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，脂肪烃基团，游离的或醚化的羟基，游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基，未取代的或脂肪族基取代的氨基，硝基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游离的或酰胺化的氨磺酰基，卤素或三氟甲基，和
X为二价脂肪基团，
或它们的互变异构体，或它们在各种情况下的盐。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，其中
R1为膦酰基或低级烷基膦酰基，
R2和R3各自独立为氢，低级烷基，低级烯基或低级炔基，例如炔丙基，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羟基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，巯基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烯基硫基，低级炔基硫基，低级烯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，硝基，羧基，低级烷氧羰基；未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧羰基；氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-低级烷基氨基甲酰基，每个基团为未取代或苯基部分被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或被三氟甲基取代；氰基，膦酰基，低级烷基膦酰基，二-低级烷基膦酰基，卤素或三氟甲基，X为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基。
或它们的互变异构体，或在各种情况下它们的盐。
3.权利要求1的通式(I)的化合物，其中
R1为膦酰基，
R2和R3各自独立为氢或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C1-C4烷硫基，例如甲硫基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基，卤素或三氟甲基，和
X为C1-C4亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，1，1-亚丙基或2，2-亚丙基或1，1-亚丁基或2，2-亚丁基，
或它们的互变异构体，或在各种情况下它们的盐。
4.权利要求1的通式(I)的化合物，其中
R1为膦酰基，
R2和R3各自独立为氢或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C1-C4烷硫基，例如甲硫基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基，例如，甲氧-或乙氧-羰基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基，卤素或三氟甲基，和
X为C1-C4亚烷基，C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，
或它们的互变异构体，或在各种情况下它们的盐。
5. 7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸；
2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸；
7-溴-6-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸；
1-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；或
7-溴-3-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或在各种情况下它们的盐。
6. 3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；
3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；
3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；
2-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；
2-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；
1-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；
2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；
3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；
3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；
4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；
3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；
4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；
3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；
3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；
4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；
4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；
1-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；
2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；
4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；或
4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；
或在各种情况下它们的盐。
7.权利要求1至6中任何1项的化合物用于治疗人或动物体。
8.包括权利要求1到7中任何1项的以游离形式或以药用可以接受的盐的形式的化合物与常规药用赋形剂的药用组合物。
9.制备新的通式(I)的喹喔啉-或喹喔啉基-烷基膦酸的方法
其中
R1为游离的或部分酯化的膦酰基，
R2和R3各自独立为氢或脂肪基团，
基团R4，R5和R6各自独立为氢，脂肪烃基团，游离的或醚化的羟基，游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基，未取代的或脂肪族基取代的氨基，硝基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游离的或酰胺化的氨磺酰基，卤素或三氟甲基，和
X为二价脂肪基团，
或它们的互变异构体，或它们在各种情况下的盐。
该方法包括从通式II的化合物中脱除膦酰基-保护基，以及如果需要，脱除基团RB和/或RC 
其中RA为保护的膦酰基，RB为基团R2或羟基-保护基，RC为基团R3或羟基-保护基，以及R4，R5和R6定义同上，并如果需要，将得到的化合物转变为通式(I)的不同的化合物，分离根据该方法得到的异构体的混合物成它们的组分并分离特别优选异构体和/或转变根据该方法得到的游离化合物成为盐或转变根据该方法得到的盐成为相应的游离的化合物。
10.治疗病理状态的方法，该病理状态指对阻断NMDA-敏感受体有反应的病理状态，例如缺血疾病，如脑缺血和眼的缺血疾病，血管和肌肉痉挛，例如偏头痛或局部或一般痉挛，以及特别是惊厥，例如癫痫，该方法包括服用根据权利要求1的化合物。
11.通式XVII的化合物
其中
基团R4，R5和R6各自独立为氢，脂肪烃基团，游离的或醚化的羟基，游离的或醚化的巯基或氧化的游离巯基或氧化的醚化巯基，未取代的或脂肪族基取代的氨基，硝基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游离的或酰胺化的氨磺酰基，卤素或三氟甲基，
RB为基团R2或羟基-保护基，RC为基团R3或羟基-保护基，
RD为下列通式：-(CH2)n-RE(XVIIa)，-(CH2)n-1-CH＝O(XVIIb)，-C≡C-(CH2)n-2-RE(XVIIc)，-C≡C-(CH2)n-2-CH＝O(XVIId)，-CH＝CH-(CH2)n-2-RE(XVIIe)，或-CH＝CH-(CH2)n-2-CH＝O(XVIIf)
其中RE为游离的或活泼的酯化羟基，
以及n为2，3或4，
以及它们作为中间体的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN96196639A CN1194649A (zh) | 1995-07-10 | 1996-07-01 | 新的喹喔啉－和喹喔啉基烷烃－膦酸 |
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|---|---|---|---|
| CH2009/95 | 1995-07-10 | ||
| CN96196639A CN1194649A (zh) | 1995-07-10 | 1996-07-01 | 新的喹喔啉－和喹喔啉基烷烃－膦酸 |
Publications (1)
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ID=5129135
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112142797A (zh) * | 2020-09-11 | 2020-12-29 | 江西师范大学 | 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用 |
-
1996
- 1996-07-01 CN CN96196639A patent/CN1194649A/zh active Pending
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN112142797A (zh) * | 2020-09-11 | 2020-12-29 | 江西师范大学 | 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN112142797B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-07-14 | 江西师范大学 | 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用 |
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| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |