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CN119454703A - TGF-βRI抑制剂在治疗肿瘤中的用途及其药物组合 - Google Patents

TGF-βRI抑制剂在治疗肿瘤中的用途及其药物组合 Download PDF

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CN119454703A
CN119454703A CN202411056745.XA CN202411056745A CN119454703A CN 119454703 A CN119454703 A CN 119454703A CN 202411056745 A CN202411056745 A CN 202411056745A CN 119454703 A CN119454703 A CN 119454703A
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cancer
tumor
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carcinoma
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CN202411056745.XA
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汪裕
沈海戈
朱华强
兰炯
吕强
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Jinfang Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Jinfang Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种TGF‑βRI抑制剂在治疗肿瘤中的用途及其药物组合。本发明公开了TGF‑βRI抑制剂单药或药物组合在肿瘤治疗中的应用，其抗肿瘤活性效果良好，能够显著改善患者的健康状况和生存质量，将有益作为晚期或转移性肿瘤的治疗方案。

Description

TGF-βRI抑制剂在治疗肿瘤中的用途及其药物组合
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及TGF-βRI抑制剂在治疗肿瘤中的用途。
背景技术
转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，胞外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。TGF-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为I型受体(TGF-βRI)、II型受体(TGF-βR II)和III型受体(TGF-βRIII)。
目前的研究表明，在肿瘤细胞中，TGF-β能直接影响肿瘤的生长(TGF-β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化和强化血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF-β的固有影响)。同时，TGF-β具有很强的纤维化诱导作用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原I型和其他纤维化因子的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个环境会减少免疫应答，增加抗药性和强化肿瘤血管生成。另外，在个体发育和肿瘤生长过程中，TGF-β影响血管再生。例如，TGF-βRI型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺陷，证明TGF-β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。2013年，FDA授予礼来公司的小分子TGF-βR I抑制剂LY2157299(WO 2002/094833)用以治疗神经胶质瘤和肝癌。WO2017215506A1公开了一系列的TGF-βRI抑制剂，并显示出良好的肿瘤抑制活性，但仍然需要开发有效剂量和给药方案，进一步优化单药或联合治疗方案，以期进一步改善临床获益，提高生存质量。
发明内容
本发明的一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在一些实施方案中，所述的肿瘤选自盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、肠癌、结肠癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、胆管癌、甲状腺癌、胆管癌/胆囊癌、结直肠癌、尿路上皮癌、食管癌、胃和食管连接部腺癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
本发明的另一方面，提供一种药物组合或药盒，其包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的免疫治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合或药盒用于治疗肿瘤。
本发明的另一方面，提供前述药物组合或药盒在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的免疫治疗剂的步骤。
在一些实施方案中，所述的肿瘤为晚期或转移性肿瘤，经至少标准治疗失败，或因不能耐受的毒性等原因无法接受标准治疗，或无标准治疗。
在一些实施方案中，所述肿瘤是实体瘤。
本发明的再一方面，提供一种药盒，其包含容器、盛在容器中的药物组合物以及包装插页，该包装插页上含有按照式I化合物或其药学上可接受的盐、免疫抑制剂给药方法或该二者的药物组合给药方法给药的说明书。
本发明TGF-βRI抑制剂单药或与免疫治疗剂联合应用，或与免疫治疗剂联合应用同时同步化疗(CT)、放疗(RT)或放化疗(CRT)的方式用于肿瘤的治疗，其抗肿瘤活性效果良好，在部分肿瘤类型中，客观缓解率(ORR)高达66.7％，疾病控制率(DCR)达到100％，显著改善受试者的健康状况和生存质量，为晚期或转移性肿瘤提供新的治疗方案。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐是特异性的转化生长因子-β受体I(TGF-βRI)的小分子抑制剂，通过对TGF-β信号通路的抑制作用，具有抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡和增强抗肿瘤免疫的多重抗肿瘤作用，对多种肿瘤均有显著的生长抑制作用。在小鼠H22肝癌模型中，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐在每日2次口服15mg/kg剂量下的肿瘤抑制率(TGI)为61.6％；而且本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐可以与程序性死亡受体1(PD-1)免疫检查点抑制剂联用在Pan02胰腺癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，展现增效效果，并在更低剂量下起效。
免疫逃逸是肿瘤细胞在促进其生存、转移和扩散的同时，逃离免疫系统监视的关键策略。事实上，肿瘤已经发展出多种抑制免疫反应的机制，包括PD-1在内的免疫检查点分子。PD-1是一种细胞表面抑制性受体，在维持外周耐受中起着重要的生理作用。在病理条件下，肿瘤细胞上调表达PD-1，激活PD-L1-PD-1信号通路，阻断免疫细胞的激活，这是肿瘤细胞逃避抗肿瘤免疫控制的一种机制。靶向PD-1是肿瘤免疫治疗的重大突破。事实上，PD-1阻断免疫疗法的成功代表了治疗不同癌症类型的前所未有的成功。为了提高治疗效果，需要更深入地了解肿瘤中调节PD-1表达和信号传导的机制。近年来，已有大量研究表明，在多种实体瘤(如盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、肠癌、结肠癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、胆管癌、甲状腺癌、胆管癌/胆囊癌、结直肠癌、尿路上皮癌、食管癌、胃和食管连接部腺癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤等)患者中，不同比例地发现有PD-1在肿瘤浸润CD8+T细胞高表达，且与疾病雨后呈负相关。通过阻断和破坏PD-1/PD-L1信号，进行的免疫疗法在治疗不同肿瘤方面取得了前所未有的突破，这导致了治疗高度侵袭性癌症的真正革命。目前，多个PD-1拮抗剂已获批用于实体瘤的治疗。例如，纳武利尤单抗已获批了多个适应症，包括局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者，晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，以及食管癌或胃食管连接部癌患者。又例如，帕博利珠单抗(英文名，Pembrolizumab)目前已获批用于非小细胞肺癌、食管癌、复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌，晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者以及肝细胞癌(HCC)患者等。又例如，信迪利单抗目前已获批用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，晚期或转移性鳞状NSCLC，不可切除或转移性肝细胞癌，晚期、复发性或转移性食管鳞癌，胃或胃食管交界处腺癌，局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。替雷利珠单抗目前已获批用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，局部晚期或转移性尿路上皮癌，晚期肺鳞癌，晚期鼻咽癌患者，晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤成人患者，局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者，复发或转移性鼻咽癌(NPC)患者，晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)。
基于以上TGF-β1信号通路分子机理以及PD-1拮抗剂免疫治疗机制的研究，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或其与PD-1拮抗剂联合治疗盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、胆管癌、胸腺癌、鼻咽癌、结肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胃和食管连接部腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、胸膜间皮瘤、霍奇金淋巴瘤等肿瘤，预期有着极大的临床价值。
附图说明
图1示出了实施例1中Pan02同种移植瘤模型荷瘤鼠在给予不同受试物后肿瘤生长的变化(数据点代表组内平均值和标准误，n＝7)。
图2示出了实施例1中Pan02同种移植瘤模型荷瘤鼠在给予不同受试物后相对肿瘤生长的变化(数据点代表组内平均值和标准误，n＝7)。
图3示出了实施例2中各组肿瘤生长曲线(平均值±标准误)。
图4示出了实施例2中各组肿瘤重量(平均值±标准误)。
注：各个附图中标注的式I化合物为式I化合物的对甲基苯磺酸盐。
具体实施方式
式I化合物
本发明所述的式I化合物的药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐为对甲基苯磺酸盐。
所述式I化合物或其药学上可接受的盐的给药频率为一次/天、两次/天、三次/天、一次/两天、一次/三天、一次/一周、一次/两周、一次/三周、连续给药一周停药一周或连续给药两周停药两周，其中连续给药一周或连续给药两周时，其每日给药频率可以为一次/天、两次/天、三次/天。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以在受试者中以引起期望反应的任何量或方式施用，例如，可向小鼠每日两次施用15-100mg/kg或以相当药效的给药量施用于其他受试者。
所述式I化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自5-100mg/kg，优选自5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg或100mg/kg。
所述式I化合物或其药学上可接受的盐的每日给药量约5-500mg，例如约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。
在一些实施方案中，将式I化合物或其药学上可接受的盐连续给药于所述受试者。
在一些实施方案中，将式I化合物或其药学上可接受的盐间歇给药于所述受试者。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐被一个或多个休药期中断的连续给药。
在一些实施方案中，每个休药期持续约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
在一些实施方案中，每日给药式I化合物或其药学上可接受的盐并持续一周，随后是一周休药期。
在一些实施方案中，每日给药式I化合物或其药学上可接受的盐并持续两周，随后是两周休药期。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗肿瘤时，在两周给药期和一周休药期之间持续循环，直到观察到疾病状态的变化。
在一些实施方案中，所述疾病状态的改变是完全缓解。
在一些实施方案中，所述疾病状态的改变是部分缓解。
所述式I化合物或其药学上可接受的盐是适用于口服的药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。
所述填充剂选自纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糊精中的一种或多种。
所述崩解剂选自羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或多种。
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油、矿物油中的一种或多种。
所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐的重量百分含量为10％-50％活性成分，优选为15％-30％。
所述填充剂的重量百分含量为10％-80％；优选为60％-80％。
所述崩解剂的重量百分含量为1％-10％；优选为2％-8％。
所述润滑剂的重量百分含量为1％-5％；优选为1％-3％。
所述助流剂的重量百分含量为0.01％-5％；优选为0.5-2％。
在一些实施方案中，所述药物组合物为将所述式I化合物或其药学上可接受的盐溶于溶媒得到。
在一些实施方案中，所述溶媒为甲基纤维素的水溶液和/或Tween-80水溶液；优选为0.5％甲基纤维素的水溶液和/或0.5％Tween-80水溶液。
免疫抑制剂
所述免疫抑制剂是针对以下靶点的治疗剂(任一个)或其组合：PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA或VTCN1。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂选自Galunisertib(LY2157299)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、AMP-224、Zimberelimab(GLS-010)、Sintilimab(IBI-308)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、LZM-009、纳武单抗(Nivolumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、BI-754091或Spartalizumab(PDR-001)。
所述免疫治疗剂的给药频率为一次/两天、一次/三天、两次/一周、一次/一周、一次/两周、一次/三周、一次/月、一次/两月、给药一周停药一周或给药两周停药两周，其中给药一周停药一周时，其给药频率可以为一次/周，给药两周停药两周时，其给药频率可以为一次/周、一次/两周。
所述免疫治疗剂的给药剂量选自1-20mg/kg，例如为1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为适用于注射给药的制剂形式。
免疫治疗剂可以在受试者中以引起期望反应的任何量或方式施用，例如，可向小鼠每周两次施用10mg/kg或以相当药效的给药量施用于其他受试者。
在一些实施方案中，将免疫治疗剂连续给药于所述受试者。
在一些实施方案中，将免疫治疗剂间歇给药于所述受试者。
在一些实施方案中，式免疫治疗剂被一个或多个休药期中断的连续给药。
在一些实施方案中，每个休药期持续约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
药物组合或药盒
本发明提供包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的免疫治疗剂的药物组合或药盒、治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的免疫治疗剂联合治疗肿瘤的方法。
本发明所述联合的给药途径可分别选自经口给药、胃肠外给药，所述胃肠外给药包括但不限于、腹腔注射、静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
式I化合物或其药学上可接受的盐和免疫治疗剂用于肿瘤的治疗时，二者的给药次序没有限制，可以同时给药、先给予免疫治疗剂再给与式I化合物或者先给予免疫治疗剂再给予抗PD-1抗体。
所述药物组合或药盒包含一个周期或两个周期的式I化合物或其药学上可接受的盐或免疫治疗剂用药量。
在一实施方式中，所述药物组合或药盒包含1-100mg；例如，5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg式I化合物。
在一实施方式中，所述药物组合或药盒包含1-300mg，例如3mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg免疫治疗剂。
所述免疫治疗剂优选为PD-1抗体，更优选为BP0146(BioXcell)或特瑞普利单抗。
所述药盒包含容器、盛在容器中的药物组合以及包装插页，该包装插页上含有按照前述式I化合物或其药学上可接受的盐、免疫抑制剂部分方法给药的说明书。
联合其他癌症治疗方案
在本发明的一个实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐和免疫治疗剂的组合治疗还可以和其它治疗癌症的方案结合进行。
在一些实施方案中，所述其它治疗癌症的方案包括化疗(CT)、放疗(RT)或放化疗(CRT)的方式用于肿瘤的治疗。其中所述化疗、放疗或放化疗为同时、先后或者间隔给予需要治疗的受试者。
在一些实施方案中，所述的化疗药物包括但不限于烷化剂、鬼臼类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种。
优选地，所述化疗药物可以是依托泊苷、阿霉素、托泊替康、伊立替康、氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、铂类药、蒽环类中的一种或多种。例如可以为紫杉醇、卡铂、顺铂或培美曲塞。
在一些实施方案中，所述化疗药物以每日一次的剂量、连续给药的给药方案给药。
在一些实施方案中，放射治疗可以是用电子、光子、质子、阿尔法(α)发射体、其他离子、放射性核苷酸、硼捕获中子及其组合进行的治疗。
在一些实施方案中，所述放射治疗根据病灶位置和临床实际情况给予，使用临床常规的放射治疗剂量。
在一些实施方案中，放射治疗使用剂量为以下剂量(α/β＝10)：脑部BED：60-80Gy；或肺部病灶BED：80-180Gy；或骨转移BED：60-80Gy；或肝转移BED：60-120Gy；或腹膜后淋巴结，或纵隔淋巴结:60-120Gy；或其余部位转移：60-120Gy。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐和免疫治疗剂联合并进一步通过化疗(CT)、放疗(RT)或放化疗(CRT)的方式用于肿瘤治疗，三者可在同一个给药周期给药。所述给药周期可为1周、2周、3周(21天)、3-4周(21-28天)、4周(28天)、6周、3个月、6个月、9个月、1年、18个月或24个月。
抗肿瘤
本发明所述肿瘤可以是实体瘤或血液瘤。
在一些实施方式中，所述肿瘤选自实体瘤。例如，所述实体瘤选自盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、胆管癌、甲状腺癌、胆管癌/胆囊癌、结直肠癌、尿路上皮癌或食管癌。
式I化合物或其药学上可接受的盐与免疫抑制剂联合用于抗肿瘤，所述的肿瘤选自盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、胆管癌、甲状腺癌、胆管癌/胆囊癌、结直肠癌、尿路上皮癌、食管癌、胃和食管连接部腺癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
I.定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本文使用的和除非另作说明，术语“包含”，“包括”，“具有”，“含有”，包括其语法上的等同形式，通常应当理解为开放式且非限制性的，例如，不排除其他未列举的要素或步骤。
术语“抑制”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
本发明中所有范围的公开应当视为对范围内所有子范围和所有点值的公开。例如：5-100的公开应当视为也公开了5-50，50-100等范围，同时也公开了5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg等点值。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
化合物可以作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效量”或“治疗有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
所施用的化合物的量可以取决于所治疗的受试者、受试者的年龄、健康状况、性别和体重、并行治疗(如果有)的种类、病情的严重程度、所需效果的性质、治疗的方式和频率以及开处方医师的判断。给药频率还可以取决于对动脉氧分压的药效学作用。然而，可以根据个别受试者调整最优选的剂量，如本领域技术人员所理解并且不经过度实验即可确定的。这通常包括调整标准剂量(例如，如果患者体重低，那么减小剂量)。
本发明所述“联合”的给药方式选自同时给药、独立地配制并共同给药或独立地配制并相继给药。
本文术语“抗体”以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们展现出所需生物活性。抗体可以是鼠的、人的、人源化的、嵌合的或衍生自其他物种。抗体是由免疫系统生成的能够识别并结合特异性抗原的蛋白质。靶抗原通常具有多个结合位点，也称作表位，其由多种抗体上的CDR(互补决定区)识别。特异性结合不同表位的每一抗体具有不同结构。因此，一种抗原可具有多于一种的对应抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特异性地结合目标靶标抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这些靶标包括但不限于癌细胞或产生与自体免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。
术语“人源化抗体”是指，经基因工程改造的非人源抗体，其氨基酸序列经修饰以提高与人源抗体的序列的同源性。通常而言，人源化抗体的全部或部分CDR区来自于非人源抗体(供体抗体)，全部或部分的非CDR区(例如，可变区FR和/或恒定区)来自于人源免疫球蛋白(受体抗体)。人源化抗体通常保留或部分保留了供体抗体的预期性质，包括但不限于，抗原特异性、亲和性、反应性、提高免疫细胞活性的能力、增强免疫应答的能力等。
术语“受试者”是指动物，包含但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在关于例如哺乳动物受试者，如人方面在本文中可互换地使用。本文术语“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人PD-1结合的Fv片段sFv片段。
本文术语“CR”，即完全缓解。
本文术语“PR”，即部分缓解。
本文术语“SD”，即疾病稳定。
本文术语“PD”，即疾病进展。
本文术语“ORR”，客观缓解率，完全缓解(CR)+部分缓解(PR)，指采用RECIST 1.1版标准来评定肿瘤客观疗效，指CR和PR的病例数在可评价疗效患者中的百分比。
本文术语“DCR”，疾病控制率，完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+病情稳定(SD)，指CR、PR和SD(≥4周)的病例数在可评价疗效患者中的百分比。如，疾病控制率(DCR)：定义为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及疾病稳定(SD)的受试者总受试者的比例，即DCR＝(CR+PR+SD的受试者例数)/总受试者数*100％，采用二项分布估计治疗组和对照组的DCR及其95％CI，以及组间差值及其95％CI；如，缓解持续时间(DOR)：定义为首次记录疾病缓解到疾病进展或死亡(以先发生者为准)的时间间隔，采用Kaplan-Meier估计中位DOR，并绘制生存曲线图。
本文术语“放射治疗”或“放疗”，是指用电离辐射治疗癌症。
本文术语“化疗”，是指使用特定化学药剂治疗癌症。
II.实施例
实施例1：对式I化合物的对甲苯磺酸盐以及与PD-1抗体联用在小鼠胰腺癌细胞系Pan02皮下同种移植瘤模型的体内药效进行评估。
实验材料：
C57BL/6小鼠，8-10周龄，雌性，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。在SPF级动物房饲养，温度：20-26℃，湿度：40-70％。
PD-1抗体：货号：BP0146，购自BioXcell。
小鼠胰腺癌Pan02细胞，购于美国国家癌症研究院(NCI)，体外单层培养，培养条件为采用含10％胎牛血清DMEM培养基，37℃条件下在5％ CO2培养箱中培养。用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞处于指数生长期，饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数。
实验步骤：
细胞接种及分组：
将细胞重悬于DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline，杜氏磷酸盐缓冲液)，密度为5×107个细胞/ml。0.1mL DPBS(含5×106个Pan02细胞)皮下接种于每只小鼠的右后背，待肿瘤平均体积达到约61mm3时，根据肿瘤体积进行随机分组给药，给药方案见表1。
表1给药方案
组别 受试品 动物数/组 给药途径 剂量mg/kg 给药频率
1 溶媒对照组 7 p.o. / BID
2 PD-1抗体 7 i.p. 10 BIW
3 式I化合物的对甲苯磺酸盐 7 p.o. 50 BID
4 式I化合物的对甲苯磺酸盐+PD-1 7 p.o.+i.p. 25+10 BID+BIW
5 式I化合物的对甲苯磺酸盐+PD-1 7 p.o.+i.p. 50+10 BID+BIW
BID：每天两次；BIW：每周两次；p.o.：口服；i.p.：腹腔注射。
溶媒及受试物的配制
A.各组/化合物的溶媒
a)溶媒对照组：0.5％ MC(Methylcellulose，甲基纤维素)+0.5％ Tween-80
b)式I化合物的对甲苯磺酸盐:0.5％ MC+0.5％ Tween-80
c)PD-1抗体：DPBS
B.配制方法
动物日常观察
每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量(仅目测)，体重变化，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录了组内动物死亡数和副作用。
实验终止
若动物健康状况持续恶化，或瘤体积超过2,000mm3，或有严重疾病，或疼痛，须处以安乐死。有以下情况者，通知兽医并处以安乐死：
明显消瘦，体重降低大于20％；
不能自由取食和饮水；
对照组瘤体积平均值达到2,000mm3，实验终止。
动物出现以下临床表现且持续恶化：
立毛；弓背；耳、鼻、眼或足色发白；呼吸仓促；抽搐；连续腹泻；脱水；行动迟缓；发声。
肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用肿瘤生长抑制率TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。
T/C(％)＝TRTV/CRTV×100(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：阴性对照组平均RTV)。
根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。
TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100。
取材方法
实验结束时收集所有小鼠的肿瘤，液氮速冻后于-80℃保存。
统计分析
统计分析基于试验结束时相对肿瘤体积和肿瘤重量运用SPSS软件进行分析。两组间比较用t-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA(Tukey HSD)进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。P<0.05认为有显著性差异。
实验结果：
受试物对肿瘤生长的作用
在本次实验中，评价了式I化合物的对甲苯磺酸盐及其与PD-1联用在小鼠胰腺癌细胞Pan02同种移植瘤模型中的体内药效。各治疗组在不同时间段的肿瘤体积如图1和图2所示。
本实验于第31天结束，收集各小鼠肿瘤，并对肿瘤称重、拍照。肿瘤重量及其分析见表2和表3，肿瘤重量与肿瘤体积数据大小趋势一致。瘤重数据分析结果与肿瘤体积分析结果一致。结果显示，与溶媒对照组相比，式I化合物的对甲苯磺酸盐+PD-1组，能显著抑制小鼠胰腺癌细胞Pan02体内同种移植瘤的生长。
表2受试物对Pan02同种移植瘤模型的抑瘤效果(基于给药后第31天肿瘤体积数据)
注：
a.平均值±SEM，n＝7。
b.相对肿瘤增殖率T/C(％)＝TRTV/CRTV×100(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：阴性对照组平均RTV)。
c.肿瘤(体积)生长抑制率TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100。
表3受试物对Pan02同种移植瘤小鼠肿瘤重量的影响
注：
a.平均值±SEM，n＝7。
b.肿瘤(体重)生长抑制由T/Cweight＝(TW溶媒-TWtreatment)/TW溶媒计算(TW溶媒：溶媒对照组的瘤重，TWtreatment：给药组的瘤重)。
受试物对小鼠胰腺癌Pan02细胞皮下移植瘤动物体重的影响
实验按照给药方案进行，每天观察动物摄食饮水等活动，每两天或三天记录一次动物体重。在整个给药周期中，小鼠摄食和饮水均正常。实验过程中，各组小鼠体重平稳上升，未观察到小鼠异常。提示受试物在实验剂量下对C57BL/6小鼠无明显毒性。
实验结论：
本次实验，采用小鼠胰腺癌细胞Pan02同种移植瘤模型，评价了式I化合物的对甲苯磺酸盐及其联合PD-1抗体的体内药效。经过31天的给药观察，治疗组PD-1(10mg/kg)、式I化合物的对甲苯磺酸盐+PD-1(25+10mg/kg)及式I化合物的对甲苯磺酸盐+PD-1(50+10mg/kg)均表现出显著的抑瘤效果，对应的TGI分别为40.56％、43.69％及60.31％。表明式I化合物的对甲苯磺酸盐与PD-1抗体联合用药可以显著抑制小鼠胰腺癌细胞Pan02体内同种移植瘤的生长。
实验期间各组动物的体重平稳增长，状态无异常。即受试物在实验剂量下对小鼠无明显毒性。
实验操作均严格遵守标准实验操作规程，并按照本研究方案中所描述的实验操作来进行。
实施例2：式I化合物的对甲苯磺酸盐在小鼠H22肝癌模型上的体内抗肿瘤药效
实验材料：
动物准备：雌性BALB/c动物从北京维通利华实验动物技术有限公司购买，并饲养在SPF动物房中。动物至少适应一周后再开展实验。允许自由进食和饮水，饲养温度为20℃到25℃，相对湿度为40％到70％，每天光照时间为早上5点到下午5点。
细胞培养：H22细胞用RPMI 1640培养基，添加10％ FBS和1％霉素-链霉素，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。
细胞接种：收取细胞，调整细胞密度为2.0×107/mL；小鼠右侧背部皮下接种，接种体积为每只动物0.05mL，接种量为每只动物1×106个细胞。
式I化合物的对甲苯磺酸盐配制：式I化合物的对甲苯磺酸盐溶媒为0.5％甲基纤维素+0.5％Tween-80，高压灭菌，4℃保存。式I化合物的对甲苯磺酸盐(校正系数＝1.45)在每次给药前新鲜配制，震荡混匀，用溶媒稀释到终浓度1.5mg/mL、5mg/mL和10mg/mL，为澄清溶液；口服给药体积为10mL/kg。
参照化合物LY2157299配制：LY2157299溶媒为0.5％甲基纤维素+0.5％ Tween-80，高压灭菌，4℃保存。LY2157299(校正系数＝1.02)在每次给药前新鲜配制。用溶媒稀释到终浓度5mg/mL，口服给药体积为10mL/kg。
实验流程：
动物给药
当肿瘤长到50-140mm3(D6)，40只荷瘤鼠随机分为5组，每组8只小鼠，分别为：
G1：溶媒对照组(经口服给予式I化合物的对甲苯磺酸盐溶媒)；
G2：式I化合物的对甲苯磺酸盐低剂量组(15mg/kg)；
G3：式I化合物的对甲苯磺酸盐中剂量组(50mg/kg)；
G4：式I化合物的对甲苯磺酸盐高剂量(100mg/kg)；
G5：LY2157299给药组(50mg/kg)。
式I化合物的对甲苯磺酸盐和LY2157299均为口服给药(p.o.)，每天给药两次(BID)；连续给药15天。每天用电子天平对动物进行称重，每周三次用游标卡尺调查肿瘤体积。在给药期内，当动物出现相对体重变化(RCBW)小于-10％时，给药剂量减半，小于<-15％时，停止给药，直到RCBW回到-15％以上。每天对动物进行临床观察，当皮下肿瘤体积超过2000mm3，或者严重的体重下降(RCBW<-20％)，或者其它严重临床症状时，动物要进行安乐死。给药方案见表4。
表4给药方案
实验终点时(D21)，所有动物实施安乐死，并剥离肿瘤，并用石蜡包埋和制备蜡块(FFPE)。
药效评价方法
皮下肿瘤体积用如下公式计算：
肿瘤体积(TV)＝(L×W2)/2，其中L为肿瘤的长径，W为肿瘤的宽经。肿瘤体积用于计算肿瘤生长抑制率(TGI)，百分数显示的TGI用于指示药物的抗肿瘤活性。
TGI公式如下：
TGI(％)＝[1-avTi-0/avCi-0)]×100；其中avTi-0是给药组在特定天的平均肿瘤体积，减去该给药组在分组当天的平均肿瘤体积；其中avCi-0是溶媒对照组在特定天的平均肿瘤体积，减去溶媒对照组在分组当天的平均肿瘤体积。肿瘤体积数据用平均值±标准误(SEM)显示。
相对体重变化RCBW用如下公式计算：RCBW(％)＝(BWi-BW0)/BW0×100；其中BWi是动物在特定天的体重，BW0是该动物在分组当天的体重。动物体重(BW)和相对体重变化(RCBW)也用平均值±标准误(SEM)显示。
统计学分析方法
各组之间的肿瘤体积用双因素方差分析(two-way ANOVA，Dunnett's multiplecomparisons test)进行统计学比较。当P<0.05时，认为具有统计学显著性差异。肿瘤体积先进行以10为底的对数转化(肿瘤完全消退的动物视为肿瘤体积＝10mm3)，再进行双因素方差分析。
各组之间的肿瘤重量用单因素方差分析(one-way ANOVA，Dunnett's multiplecomparisons test)进行统计学比较。当P<0.05时，认为具有统计学显著性差异。肿瘤重量先进行以10为底的对数转化(肿瘤完全消退的动物视为肿瘤重量＝0.01g)，再进行单因素方差分析。
所有作图和统计分析都使用GraphPad Prism 6.00软件(GraphPad Software)完成。
实验结果：
H22肿瘤在BALB/c小鼠皮下生长良好，并且在本实验中观察式I化合物的对甲苯磺酸盐单药治疗的抗肿瘤活性。实验终点时(D21)，溶媒对照组、式I化合物的对甲苯磺酸盐低剂量组(15mg/kg)、式I化合物的对甲苯磺酸盐中剂量组(50mg/kg)、式I化合物的对甲苯磺酸盐高剂量组(100mg/kg)和LY2157299给药组(50mg/kg)的肿瘤体积分别为2267.17±223.44mm3，930.22±291.18mm3，1000.58±191.78mm3，1061.15±226.94mm3和1377.01±698.94mm3。
实验终点时(D21)，对应的各个给药组的肿瘤生长抑制率(tumor growthinhibition，TGI)分别为61.6％，58.3％，55.6％，40.9％；式I化合物的对甲苯磺酸盐低剂量组(15mg/kg)和中剂量组(50mg/kg)，均能显著性抑制H22肿瘤生长，药效优于LY2157299给药组(50mg/kg)。肿瘤生长数据见图3、图4和表5。
实验终点时(D21)，溶媒对照组、式I化合物的对甲苯磺酸盐低剂量组(15mg/kg)、式I化合物的对甲苯磺酸盐中剂量组(50mg/kg)、式I化合物的对甲苯磺酸盐高剂量组(100mg/kg)和LY2157299给药组(50mg/kg)的平均动物体重分别为24.35±0.35g，22.14±0.73g，23.14±0.30g，24.44±0.67g，22.85±0.88g，平均相对体重变化分别为15.7±2.1％，7.7±4.3％，7.7±0.6％，17.4±3.6％，8.1±5.7％；在给药剂量和周期内，动物体重稳定增加，未观察到动物的异常状况。
表5式I化合物的对甲苯磺酸盐在小鼠肝癌H22模型上的体内药效评价总结
注：
a.平均值±SEM，n＝8。
b.肿瘤(体积)生长抑制率TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100。
c.基于接种后第21天数据。
d.肿瘤消失为肿瘤消失小鼠数量/每组动物数。
实验结论：
在小鼠H22肝癌模型上，不同剂量的式I化合物的对甲苯磺酸盐(15mg/kg、50mg/kg和100mg/kg)单药治疗均能抑制肿瘤生长；和溶媒对照组相比，15mg/kg和50mg/kg的式I化合物的对甲苯磺酸盐给药组具有显著差异；在使用给药剂量范围内，未观察到式I化合物的对甲苯磺酸盐剂量依赖的药效关系。和溶媒对照组相比，参照化合物LY2157299以50mg/kg单药治疗，能部分抑制肿瘤生长。在H22模型上，不同剂量的式I化合物的对甲苯磺酸盐(15mg/kg、50mg/kg和100mg/kg)单药治疗的药效，优于50mg/kg的参照化合物LY2157299(图3)。在给药剂量和周期内，不同剂量的式I化合物的对甲苯磺酸盐单药治疗，以及LY2157299单药治疗，对动物无明显副作用，动物体重稳定增加(图4)。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.药物组合或药盒，其包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的免疫治疗剂；
所述免疫抑制剂是针对以下靶点的治疗剂或其组合：PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA或VTCN1。
2.根据权利要求1所述的药物组合或药盒，其中，所述免疫治疗剂为抗PD-1抗体或其抗原结合片段；
优选地，所述免疫治疗剂选自Galunisertib、特瑞普利单抗、AMP-224、Zimberelimab、Sintilimab、替雷利珠单抗、匹地利珠单抗、帕博利珠单抗、LZM-009、纳武单抗、信迪利单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、多塔利单抗、BI-754091或Spartalizumab。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合或药盒，其中，所述式I化合物的药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合或药盒，其中，所述药物组合或药盒用于治疗肿瘤；
优选地，所述的肿瘤为晚期或转移性肿瘤。
5.根据权利要求4所述的药物组合或药盒，其中，所述的肿瘤为实体瘤；
优选地，所述的肿瘤选自盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、胆管癌、甲状腺癌、胆管癌/胆囊癌、结直肠癌、尿路上皮癌、食管癌、胃和食管连接部腺癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
6.权利要求1-5任一项所述的药物组合或药盒在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述式I化合物或所述免疫治疗剂连续或间歇给药于所述受试者；
优选地，所述式I化合物或所述免疫治疗剂被一个或多个休药期中断的连续给药。
8.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合或药盒，其中，所述药盒包含容器、盛在容器中的药物组合物以及包装插页，该包装插页上含有所述药物组合物的说明书。
9.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述式I化合物的药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐；
优选地，所述的肿瘤选自盆腔副神经节瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、肠癌、结肠癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、胆管癌、甲状腺癌、胆管癌/胆囊癌、结直肠癌、尿路上皮癌、食管癌、胃和食管连接部腺癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
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