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CN119409882A - 一种聚合物基医用粘合剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种聚合物基医用粘合剂及其制备方法与应用 Download PDF

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CN119409882A
CN119409882A CN202411584537.7A CN202411584537A CN119409882A CN 119409882 A CN119409882 A CN 119409882A CN 202411584537 A CN202411584537 A CN 202411584537A CN 119409882 A CN119409882 A CN 119409882A
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medical adhesive
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CN202411584537.7A
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赵凯杰
赵培
耿慧敏
吴迪
夏毅然
赵成如
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Saikesaisi Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种医用粘合剂，尤其涉及一种聚合物基医用粘合剂及其制备方法与应用。式Ⅰ所示的聚合物基医用粘合剂的中间体与聚乙二醇在活化剂1‑(3‑二甲基氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺的作用下反应制得聚合物基医用粘合剂，该聚合物基医用粘合剂中大量的羧基结构可以与组织表面暴露的氨基有静电相互作用，同时活性酯或苯甲醛结构可以与氨基发生化学反应，形成牢固的共价键；粘合剂分子通过聚乙二醇交联，增强粘合剂的内聚力，因此聚合物基医用粘合剂具有良好的粘合效果。同时该聚合物基医用粘合剂中存在聚乙烯吡咯烷酮结构，该结构具有较强的亲水性，可以吸收局部的水分；进而使得该聚合物基医用粘合剂在湿态环境依旧保持良好的粘合效果。

Description

一种聚合物基医用粘合剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种医用粘合剂，尤其涉及一种聚合物基医用粘合剂及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
内脏器官或者大动脉损伤所造成的难以控制的出血会对生命构成严重的威胁。在意外事故或心血管手术期间，特别是在修复破裂的动脉和心脏时，经常会出现一些难以控制的出血。而缺乏快速有效止血手段可能会导致致命的后果，如失血过多甚至死亡。由于心脏和动脉处血压通常较高，即使采用外科中的常用的手术闭合术(例如：针线缝合、闭合钉和电刀烧灼)通常也不能完全阻断动脉和心脏出血，而且这些操作在紧急情况下是不可行的。所以，开发可用于内脏器官快速止血及促愈合的医用组织粘合剂具有巨大的临床需求。
自20世纪50代以来，科学家们便开始开发组织粘合剂，希望作为缝合线/钉的替代品。理想的组织粘合剂应具有以下特性：1)粘结力强；2)可湿粘结；3)可生物降解；4)有延展性；5)；良好的生物安全性(低细胞毒性和炎症刺激)。
目前市场上存在的商用组织粘合剂已极大的便利手术操作。例如，纤维蛋白胶、牛血清白蛋白-戊二醛胶(Bioglue)和氰基丙烯酸酯都是能够有助于简化手术操作的商用组织粘合剂。但这些商用组织粘合剂并非理想的可在体内应用的组织粘合剂。纤维蛋白胶是唯一可用于封闭内脏组织的医用粘合剂；然而，它在湿态环境下对组织器官的粘附性较低，难以实现内脏湿态组织器官的快速粘合止血，尤其是针对动脉、心脏等组织的大量出血，且使用操作过程复杂，并可能引起病毒感染和过敏反应。Bioglue和氰基丙烯酸酯具有较强的组织粘附性，但其湿态粘附效果依然不佳，而且它们的非生物相容性(具有醛基成分或渗出液)和非生物降解性可能导致宿主过度的炎症反应。因此，开发可用于内脏器官粘合止血的医用组织粘合剂，实现动脉和内脏的有效止血仍然是一个迫切且严峻的临床挑战。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了一种聚合物基医用粘合剂及其制备方法与应用。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种聚合物基医用粘合剂的中间体，其结构式如式Ⅰ所示，
其中，m为40～60的整数，n为20～30的整数，p为20～30的整数，m＝n+p；
式I中R基团选自以下结构:
本发明的第二个方面，提供聚合物基医用粘合剂的中间体的制备方法，包括：
(1)乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸在引发剂的引发下合成聚合物基医用粘合剂的中间体前体VA；
(2)中间体前体VA和活性分子在活化剂的作用下聚合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体；
合成路线：
其中，j为40～60的整数，k为40～60的整数，j＝k；式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体的限定条件同第一方面。
在一种或多种实施方式中，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2，优选为1:1。
在一种或多种实施方式中，步骤(1)和(2)中聚合反应所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在一种或多种实施方式中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯和过氧化甲乙酮中的一种，优选为偶氮二异丁腈。
在一种或多种实施方式中，合成中间体前体VA时，反应合成的温度为70～90℃，优选为80℃；反应的时间为60～80h，优选为72h。
在一种或多种实施方式中，所述活性分子选自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐、对羟基苯甲醛、对羟甲基苯甲醛和五氟苯酚中的一种，优选为N-羟基琥珀酰亚胺和对羟基苯甲醛中的一种。
在一种或多种实施方式中，所述活化剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种，优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
在一种或多种实施方式中，合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体时，中间体前体VA与活化剂和活性分子的质量比为：3.6:1.8～2.0:1.1～1.2。
在一种或多种实施方式中，合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体时，催化剂包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
在一种或多种实施方式中，合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体时，反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为40～60h，优选为48h。
本发明的第三个方面，提供一种聚合物基医用粘合剂，所述聚合物基医用粘合剂是式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体和交联剂在活化剂的作用下制得，其中，式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体、活化剂和交联剂的质量比为25:0.5～2:1～4；反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为20～30h；所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
在一种或多种实施方式中，所述活化剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种，优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
在一种或多种实施方式中，所述交联剂选自聚乙二醇、聚甘油和聚乙烯醇中的一种，优选为聚乙二醇。
优选地，式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺以及聚乙二醇的质量比为25:1:2。
在一种或多种实施方式中，反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为24h。
优选的，所述聚合物基医用粘合剂在二氯甲烷/乙醇(体积比为5:2)中的粘度为200～400mPa·s。
本发明的第四个方面，提供第三方面所述的聚合物基医用粘合剂的制备方法，包括：
式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体和交联剂在活化剂的作用下制得，其中，式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体、活化剂和交联剂的质量比为25:0.5～2:1～4；反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为20～30h；所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
本发明的第五个方面，提供上述聚合物基医用粘合剂在制备用于伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定的产品中的应用。
本发明的第六个方面，提供一种医用粘合剂，包括上述聚合物基医用粘合剂。
在一种或多种实施方式中，所述医用粘合剂还包含有一种或多种佐剂，所述佐剂选自增稠剂，稳定剂，引发交联的热和/或光引发剂和加速剂，着色剂，增塑剂，防腐剂，散热剂，生物相容剂，纤维增强材料；进一步地，还包括一种或多种生物制剂或治疗剂，其中增塑剂包括但不限于聚乙二醇酯、封端的聚酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、戊二酸二辛酯、甘油三酯、乙二酸二辛酯、磷酸三乙酯、乙酰基三J基柠檬酸酯；
其中，增稠剂包括但不限于聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯酸烷基酯、聚异丁烯酸烷基酯；
防腐剂包括但不限于常规使用但不会引发单体聚合的防腐剂，其选自山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、氯甲酚；
散热剂包括能与单体互溶的液体，可在聚合期间蒸发，从组合物中释放热量，美国专利6010714公布了合适的散热剂，该专利的全部公开内容通过引用结合到本文；
纤维增强材料包括但不限制于天然橡胶或合成橡胶，以增强该组合物耐冲击性，例如苯乙烯、丙烯腈等；
稳定剂包括阴离子稳定剂和自由基稳定剂，前者有偏磷酸、马来酸、马来酸酐、烷基磺酸、五氧化二磷、氯化铁(III)、氧化锑、2,4,6-三硝基苯酚硫醇、烷基硫酰、烷基砜、烷基亚砜、亚硫酸烷基酯、磺内酯、二氧化硫和三氧化硫等；后者有对苯二酚、邻苯二酚及上述化合物的衍生物；
着色剂选自染料、颜料，其包括PGA微原纤，胶原微原纤，纤维素微原纤和烯属微原纤；生物制剂或治疗剂包括但不限于消炎止痛药、镇静药、局部麻醉药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、免疫抑制剂、自然衍生蛋白或基因工程蛋白、多糖、糖蛋白或酯蛋白、寡核苷酸、多肽药物、抗体、抗原、化疗药物、促凝血剂和止血剂，如凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、粘连蛋白、凝血因子、组织因子、胶原蛋白、明胶、加压素、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂和具有止血活性的合成肽；生物相容剂包括但不限于如亚硫酸氢钠；
聚合物引发剂或促进剂包括但不限制于：具有亲核官能团的分子，有机的或无机的或其混合物，其选自含氨基、季胺、羟基、硫醇、含磷化合物，具体的如NaHCO3，Na2CO3，磷酸钠。
本发明的有益效果在于：
(1)式Ⅰ所示的聚合物基医用粘合剂的中间体与聚乙二醇在活化剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的作用下反应制得聚合物基医用粘合剂分子，该聚合物基医用粘合剂中大量的羧基结构可以与组织表面暴露的氨基有静电相互作用，同时活性酯或苯甲醛结构可以与氨基发生化学反应，形成牢固的共价键；粘合剂分子通过聚乙二醇进行交联，增强粘合剂的内聚力，因此使得本发明提供的聚合物基医用粘合剂具有良好的粘合效果。同时该聚合物基医用粘合剂中存在聚乙烯吡咯烷酮结构，该结构具有较强的亲水性，可以吸收局部的水分；进而使得该聚合物基医用粘合剂在湿态环境依旧保持良好的粘合效果。再者本发明提供的聚合物基医用粘合剂具有良好的生物相容性，因此本发明提供的聚合物基医用粘合剂可以制备用于伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定的产品。
(2)本发明提供的聚合物基医用粘合剂，合成方法简单方便，产率高，易于制备，适于放大合成及实际生产应用。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为中间体前体VA的核磁氢谱图；
图2为通过NaOH滴定实验测定中间体前体VA中的羧基含量结果；
图3为通过凝胶渗透色谱检测该中间体前体VA、聚合物基医用粘合剂的中间体VAN和聚合物基医用粘合剂的中间体VAB的分子量和分子量分布；
图4为聚合物基医用粘合剂的中间体VAN的核磁氢谱图；
图5为聚合物基医用粘合剂的中间体VAB的核磁氢谱图；
图6为QCMD测试中间体VAN和中间体VAB与氨基反应活性结果；
图7为聚合物基医用粘合剂VANP和VABP的红外光谱；
图8为通过搭接-剪切拉伸承载强度测试评估粘附强度的测试过程；
图9为通过搭接-剪切拉伸承载强度测试评估粘附强度的测试结果；
图10为CCK8测试结果；
图11为细胞活死染色实验结果；
图12为聚合物基医用粘合剂VANP对大鼠不同器官(肾脏、脾脏、心脏)的粘附效果；
图13为聚合物基医用粘合剂VABP大鼠不同器官(肾脏、脾脏、心脏)的粘附效果。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
合成中间体前体VA
在圆底烧瓶中，将11.1g乙烯基吡咯烷酮(NVP，CAS号：88-12-0，购自麦克林)、7.2g丙烯酸(AAc，CAS号：79-10-7，购自麦克林)和1mol％偶氮二异丁腈(AIBN，CAS号：78-67-1，购自麦克林)共同溶于DMF(200mL)中。通入高纯氮气30min后，用橡胶塞封口，置入油浴锅中加热(80℃)搅拌反应72h。待反应结束，将反应混合液倒入(1000mL)无水乙醚中，移除上清液，用无水乙醚继续洗涤2～3次后，置于真空环境中干燥24h，即可得到中间体前体VA。
合成路线：
通过核磁氢谱表征中间体前体VA的分子结构，溶剂为DMSO-d6，其结果如图1所示。经过积分计算，两种单体的重复单元个数比为1:1。
通过NaOH滴定实验测定中间体前体VA中的羧基含量，结果如图2所示，经过计算，聚合物中总羧基含量为0.1mmol。
通过凝胶渗透色谱检测该中间体前体VA的分子量和分子量分布，流动相为DMF，流速为1mL/min，结果如图3和表1所示。
最终确定，中间体前体VA的结构式如下所示：
实施例2
合成聚合物基医用粘合剂的中间体
在圆底烧瓶中，将3.6g VA溶于50mL DMF中，加入1.9g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，CAS号：25952-53-8，购自麦克林)，搅拌混匀1h，得到澄清溶液。称取1.15g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，CAS号：6066-82-6，购自麦克林)并加入到混合溶液中，同时加入0.01g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS号：1122-58-3，购自麦克林)，室温下继续反应48h。待反应结束，将反应混合液倒入(500mL)无水乙醚中，移除上清液，用无水乙醚继续洗涤2～3次后，置于真空环境中干燥24h，即可得到聚合物基医用粘合剂的中间体VAN。
反应的具体过程包括：
中间体VAN的核磁氢谱如图4所示，经过积分计算，NHS修饰率约为53％。
通过凝胶渗透色谱检测该中间体VAN的分子量和分子量分布，流动相为DMF，流速为1mL/min，结果如图3和表1所示。
最终确定，中间体VAN的结构式如下所示：
实施例3
合成聚合物基医用粘合剂的中间体：
在圆底烧瓶中，将3.6g VA溶于50mL DMF中，加入1.9g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，CAS号：25952-53-8，购自麦克林)，搅拌混匀1h，得到澄清溶液。称取1.22g对羟基苯甲醛(BA，CAS号：123-08-0，购自麦克林)并加入到混合溶液中，同时加入0.01g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS号：1122-58-3，购自麦克林)，室温下继续反应48h。待反应结束，将反应混合液倒入(500mL)无水乙醚中，移除上清液，用无水乙醚继续洗涤2～3次后，置于真空环境中干燥24h，即可得到式Ⅱ所示聚合物基医用粘合剂的中间体VAB。
反应的具体过程包括：
中间体VAB的核磁氢谱如图5所示，经过积分计算，BA修饰率约为56％。
通过凝胶渗透色谱检测该中间体VAB的分子量和分子量分布，流动相为DMF，流速为1mL/min，结果如图3和表1所示。
最终确定，中间体VAB的结构式如下所示：
表1实施例1～3中各聚合物的分子量
实施例4
耗散型石英晶体微天平(QCMD)测试中间体VAN和中间体VAB与氨基反应活性：
在37℃环境中，首先将聚乙烯亚胺(PEI，CAS号：9002-98-6，购自麦克林)溶液(2mg/mL)缓慢通入QCMD流动池中，流速为0.1mL/mL。待吸附平衡后用PBS冲洗掉未吸附的PEI分子。随后分别通入不同的聚合物溶液(2mg/mL)，观察芯片振动频率的变化。通过软件拟合可以计算出聚合物在PEI涂层表面的吸附量。
结果如图6所示，从图中可以看出中间体VAN和中间体VAB与氨基的反应活性均较高，且VAB具有更高的与氨基反应活性。
实施例5
合成聚合物基医用粘合剂：
在圆底烧瓶中，将2.5g VAN溶于50mL DMF中，加入0.1g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，CAS号：25952-53-8，购自麦克林)，搅拌混匀1h，得到澄清溶液。称取0.2g聚乙二醇(PEG，CAS号：25322-68-3，购自麦克林)并加入到混合溶液中，同时加入0.001g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS号：1122-58-3，购自麦克林)作催化剂，室温下继续反应24h。待反应结束，将反应混合液倒入(500mL)无水乙醚中，移除上清液，用无水乙醚继续洗涤2～3次后，置于真空环境中干燥24h，即可得到聚合物基医用粘合剂VANP，外观为淡黄色固体。
VAN中含有多个羧基(-COOH)，EDC作为偶联剂，首先活化VAN中的羧基(-COOH)，活化的羧基与PEG的羟基(-OH)反应，形成酯键(-COO-)，从而将PEG连接到聚合物链上。产物的红外光谱如图7所示，从图中可以观察到PEG的特征峰，证明PEG组分的成功引入。
实施例6
合成聚合物基医用粘合剂：
在圆底烧瓶中，将2.5g VAB溶于50mL DMF中，加入0.1g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，CAS号：25952-53-8，购自麦克林)，搅拌混匀1h，得到澄清溶液。称取0.2g聚乙二醇400(PEG，CAS号：25322-68-3，购自麦克林)并加入到混合溶液中，同时加入0.001g4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS号：1122-58-3，购自麦克林)作催化剂，室温下继续反应24h。待反应结束，将反应混合液倒入(500mL)无水乙醚中，移除上清液，用无水乙醚继续洗涤2～3次后，置于真空环境中干燥24h，即可得到聚合物基医用粘合剂VABP，外观为淡黄色固体。
VAB中含有多个羧基(-COOH)，EDC作为偶联剂，首先活化VAB中的羧基(-COOH)，活化的羧基然后与PEG的羟基(-OH)反应，形成酯键(-COO-)，从而将PEG连接到聚合物链上。产物的红外光谱如图7所示，从图中可以观察到PEG的特征峰，证明PEG组分的成功引入。
实施例7
聚合物基医用粘合贴片的制备
将聚合物基医用粘合剂VANP或VABP分散在二氯甲烷/甲醇(体积比为5:2)混合溶剂中，浓度为300mg/mL。使用涂布棒将该溶液涂布在离型纸表面，待溶剂挥发完全，制得聚合物基医用粘合剂薄膜，厚度为50μm。再将薄膜取下并裁成适当尺寸，可得到聚合物基医用粘合剂贴片。
实施例8
通过搭接-剪切拉伸承载强度测试评估粘附强度
取去除脂肪部分的猪皮(2.0cm×2.5cm)，将聚合物基医用粘合剂贴片贴于两片猪皮之间的重合区域，在粘合区域施加一定力(200N)，并保持1min，以将两片猪皮组织粘接到一起。将猪皮试样置于夹具内，使受力方向为试样长轴方向，以5mm/min的速度对试样加载直至破坏。测量并记录粘合区域的宽度和长度，记录载荷并计算粘合强度。具体的测试过程如图8所示，结果如图9所示。从图中可以看出，两种聚合物基医用粘合剂贴片均具有良好的粘附强度，VANP和VABP的粘附强度分别为0.069±0.012MPa和0.108±0.038MPa。
实施例9
体外细胞实验
CCK8测试：将3T3细胞接种在96孔培养板中，浓度为8×103细胞/孔。在培养箱中培养12h后，移除旧的培养基，换成含有不同浓度粘合剂浸提液的培养基溶液。放回二氧化碳培养箱中继续培养24h后，每孔加入10μL CCK8溶液并继续培养4h。最后使用酶标仪对培养板进行扫描，检测波长为450nm。
细胞活死染色实验：将3T3细胞接种在6孔培养板中，接种密度为2×106细胞/孔。在二氧化碳培养箱中孵育12h后，移除旧的培养基，换成含有不同浓度粘合剂浸提液的培养基溶液。继续培养24h后，移除培养基，加入荧光染料(钙黄绿素和碘化丙啶)培养10min进行染色。最后使用倒置荧光显微镜进行观察和拍照。
CCK8测试结果如图10所示，从图中可以看出，VANP和VABP均表现出可忽略的细胞毒性水平，表明具有极好的生物相容性。
细胞活死染色实验结果如图11所示，将细胞用钙黄绿素和碘化丙啶染色，用荧光倒置显微镜观察，活细胞显示为绿色，死细胞显示为红色。结果显示，图中未发现明显的红色信号，表明两种聚合物基医用粘合剂均不会对细胞产生毒性，表现出较高的生物相容性。
实施例10
将聚合物基医用粘合剂VANP或VABP用于组织粘附，粘附效果如图12和图13所示。从图中看出，VANP或VABP对于大鼠的不同器官(如肾脏、脾脏、心脏)均具有粘附性，且可以实现良好的水下粘附效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种聚合物基医用粘合剂的中间体，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示，
其中，m为40～60的整数，n为20～30的整数，p为20～30的整数，m＝n+p；
式I中R基团选自以下结构:
2.权利要求1所述的聚合物基医用粘合剂的中间体的制备方法，其特征在于，包括：
(1)乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸在引发剂的引发下合成聚合物基医用粘合剂的中间体前体VA；
(2)中间体前体VA和活性分子在活化剂的作用下聚合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体；
合成路线：
其中，j为40～60的整数，k为40～60的整数，j＝k；式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体的限定条件同权利要求1中限定。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2，优选为1:1；
或，步骤(1)和(2)中聚合反应所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
或，所述引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯和过氧化甲乙酮中的一种，优选为偶氮二异丁腈；
或，合成中间体前体VA时，反应合成的温度为70～90℃，优选为80℃；反应的时间为60～80h，优选为72h。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活性分子选自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐、对羟基苯甲醛、对羟甲基苯甲醛和五氟苯酚中的一种，优选为N-羟基琥珀酰亚胺和对羟基苯甲醛中的一种；
或，所述活化剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种，优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
或，合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体时，中间体前体VA与活化剂和活性分子的质量比为：3.6:1.8～2.0:1.1～1.2；
或，合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体时，催化剂包括4-二甲氨基吡啶；
或，合成式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体时，反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为40～60h，优选为48h。
5.一种聚合物基医用粘合剂，其特征在于，所述聚合物基医用粘合剂是式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体和交联剂在活化剂的作用下制得，其中，式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体、活化剂和交联剂的质量比为25:0.5～2:1～4；反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为20～30h；所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
6.如权利要求5所述的聚合物基医用粘合剂，其特征在于，所述活化剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种，优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
或，所述交联剂选自聚乙二醇、聚甘油和聚乙烯醇中的一种，优选为聚乙二醇；
优选地，式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺以及聚乙二醇的质量比为25:1:2；
或，反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为24h；
或，所述聚合物基医用粘合剂在二氯甲烷/乙醇(体积比为5:2)中的粘度为200～400mPa·s。
7.权利要求5所述的聚合物基医用粘合剂的制备方法，其特征在于，包括：
式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体和交联剂在活化剂的作用下制得，其中，式Ⅰ所示聚合物基医用粘合剂的中间体、活化剂和交联剂的质量比为25:0.5～2:1～4；反应的条件为室温下搅拌反应，反应的时间为20～30h；所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
8.权利要求5所述的聚合物基医用粘合剂在制备用于伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定的产品中的应用。
9.一种医用粘合剂，其特征在于，包括权利要求5所述聚合物基医用粘合剂。
10.如权利要求9所述的医用粘合剂，其特征在于，所述医用粘合剂还包含有一种或多种佐剂，所述佐剂选自增稠剂，稳定剂，引发交联的热和/或光引发剂和加速剂，着色剂，增塑剂，防腐剂，散热剂，生物相容剂，纤维增强材料。
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