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CN119300819A - 二氢乳清酸脱氢酶（dhod）抑制剂的多晶型物 - Google Patents

二氢乳清酸脱氢酶（dhod）抑制剂的多晶型物 Download PDF

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CN119300819A
CN119300819A CN202380034536.2A CN202380034536A CN119300819A CN 119300819 A CN119300819 A CN 119300819A CN 202380034536 A CN202380034536 A CN 202380034536A CN 119300819 A CN119300819 A CN 119300819A
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L·普拉塞尔
O·苏莱曼
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J·S·哈里斯
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Kaola Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本公开提供了3‑(2,3,5,6‑四氟‑3'‑三氟甲氧基‑联苯‑4‑基氨基甲酰基)‑噻吩‑2‑羧酸的多晶型物以及制备此类多晶型物的方法。本公开进一步提供了包含本发明的多晶型物的药物组合物和试剂盒以及包含施用本发明的多晶型物的治疗、预防或改善疾病或病症的方法。

Description

二氢乳清酸脱氢酶(DHOD)抑制剂的多晶型物
技术领域
本公开提供了3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物，以及制备此类多晶型物的方法。本公开进一步提供了包含本发明的多晶型物的药物组合物和试剂盒，以及包含施用本发明的多晶型物的治疗、预防或改善疾病或病症的方法。
背景技术
如下通式I所示的小分子化合物3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸(在本文中称为PP-001)是一种有效的DHODH抑制剂。
参见例如US7365094、US8354433和US9795590，通过援引并入本文。PP-001已被应用于治疗与DHOD活性相关的疾病和病症。
发明内容
在一些实施方式中，本公开涉及一种3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物，如下通式I所示：
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型A，包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的三个或更多个2θ值，或晶型B，包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的三个或更多个2θ值。
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型A。在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型A，并且包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的四个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型A，并且包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的五个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型A，并且包括图2A所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型A，并且包括选自以下的一个或多个特征：
a.DSC光谱(5℃/分钟)包括178.3±1.0℃的吸热起始温度和227.3±1.0℃的第二吸热起始温度；
b.DSC光谱(10℃/分钟)包括177.6±1.0℃的吸热起始温度和227.9±1.0℃的吸热起始温度；
c.DSC光谱(20℃/分钟)包括178.5±1.0℃的吸热起始温度、222.5±1.0℃和224.3±1.0℃的吸热起始温度以及随后的227.8±1.0℃的吸热起始温度；
d.DSC光谱(50℃/分钟)包括88.0±1.0℃和92.6±1.0℃的双吸热起始温度、180.5±1.0℃的第二吸热起始温度、224.7±1.0℃的急剧的吸热起始温度/放热起始温度和229.5±1.0℃的吸热起始温度；
e.熔融-淬火-冷却(MDSC)包括177.7±1.0℃的吸热起始温度和227.8±1.0℃的吸热起始温度；或
f.在200℃时具有可观察变化的VT-XRPD图谱。
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型B。在一些实施方式中，多晶型物为晶型B，并且包含从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的四个或更多个2θ值。在一些实施方式中，多晶型物为晶型B，并且包含从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的五个或更多个2θ值。在一些实施方式中，多晶型物为晶型B，并且包括图2B所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，本公开涉及一种药物组合物，包括3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A或晶型B，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一些实施方式中，本公开涉及一种试剂盒，包括3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A或晶型B，和容器。
在一些实施方式中，本公开涉及一种制备3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A的方法，所述方法包括：
a)获得包含3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的样品；
b)在20℃至60℃将(a)的样品溶解在包含C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯溶剂的溶剂中以形成溶液；和
c)从所述溶液中除去溶剂以获得多晶型物的晶型A。
在一些实施方式中，所述C1-C5醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇或异戊醇。在一些实施方式中，所述C1-C5酮选自甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)或丙酮。在一些实施方式中，所述C1-C5醋酸酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯或醋酸戊酯。
在一些实施方式中，所述溶液为大于80％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯。在一些实施方式中，所述溶液包含0％至20％的水。
在一些实施方式中，在(b)中溶解后，将所述溶液冷却至1℃至10℃的培养温度并保持一段时间。在一些实施方式中，冷却至所述培养温度在约0.02℃/分钟至约1℃/分钟的速率下进行，直至达到所述培养温度。在一些实施方式中，所述冷却至培养温度在约0.05℃/分钟至约0.5℃/分钟的速率下进行，直至达到所述培养温度。
在一些实施方式中，用于所述培养温度的一段时间为约1小时至约48小时。在一些实施方式中，用于所述培养温度的一段时间为约6小时至约18小时。
在一些实施方式中，通过蒸发进行所述溶剂的除去。在一些实施方式中，通过过滤进行所述溶剂的除去。在一些实施方式中，所述蒸发发生在约20℃至约35℃。
在一些实施方式中，本发明涉及一种治疗、预防或改善有其需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者给药药学上有效量的3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A。
在一些实施方式中，本发明涉及一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合。
附图说明
图1示出了3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸(PP-001)的化学结构。
图2A-2D分别示出了PP-001的晶型A、晶型B、晶型A和晶型B的叠加和无定形PP-001的X射线粉末衍射(XRPD)曲线。
图3A-3B示出了PP-001在不同溶剂体系和处理条件下的溶解度评估结果。
图4A-4B展示了使用指定的溶剂体系和处理条件的PP-001的晶体多晶型物筛选的结果。
图5示出了使用指定的溶剂体系和处理条件的无定形PP-001的溶解度筛选的结果。
图6A-6B展示了使用指定的溶剂在5℃下对无定形PP-001进行熟化的观察和结果。
图7示出了PP-001的晶型A和晶型B的XPRD图谱以及“图谱3”的叠加，该“图谱3”为通过使用庚烷在5℃下对无定形PP-001进行熟化而获得的。
图8A-8B展示了使用指定的溶剂通过温度循环使无定形PP-001熟化的观察和结果。
图9A-9B展示了使用指定的溶剂在50℃下无定形PP-001熟化的观察和结果。
图10展示了使用指定的溶剂和条件的抗溶剂多晶型物筛选的观察和结果。
图11A-11B示出了使用(A)偏振光显微镜(PLM)和(B)扫描电子显微镜(SEM)的PP-001的晶型A的多晶型物晶体。
图12示出了PP-001的晶型A的重量蒸气吸附(GVS)等温线。
图12A-12C示出了(A)起始材料PP-001的晶型A、(B)PP-001的晶型A在40℃/75％相对湿度下贮存8天后以及(C)PP-001的晶型A在25℃/97％相对湿度下贮存8天后的HPLC曲线。
图 13A-13B示出了起始材料PP-001、PP-001的晶型A在40℃/75％相对湿度下贮存8天后以及(C)PP-001的晶型A在25℃/97％相对湿度下贮存8天后的XPRD图谱的叠加。
图14A-14D示出了PP-001的晶型A在(A)5℃/分钟、(B)10℃/分钟、(C)20℃/分钟和(D)50℃/分钟下的差示扫描量热法(DSC)分析的结果。
图15A-15B示出了PP-001的晶型A的DSC熔融/淬火冷却分析的结果。
图16示出了PP-001的晶型B的TGA和DSC分析。
图17A-17B示出了使用(A)偏振光显微镜(PLM)和(B)扫描电子显微镜(SEM)的PP-001的晶型B的多晶型物晶体。
图18A-18C示出了(A)起始材料PP-001的晶型B、(B)PP-001的晶型B在40℃/75％相对湿度下贮存8天后以及(C)PP-001的晶型B在25℃/97％相对湿度下贮存8天后的HPLC曲线。
图19示出了PP-001的晶型B的GVS等温线。
图20A-20C示出了PP-001的晶型B在(A)5℃/分钟、(B)20℃/分钟和(C)50℃/分钟下的差示扫描量热法(DSC)分析的结果。
图21示出了PP-001的晶型A、PP-001的晶型B以及PP-001的晶型A和晶型B的混合物(DS-2054-47)的XRPD叠加。
图22示出了5天后PP-001的晶型A和晶型B在竞争性浆化过程中采集的等分试样的XRPD叠加。
图23示出了热力学溶解度测定后的PP-001的晶型B的XRPD。
图24展示了PP-001的晶型A和晶型B的竞争性浆化结果的总结。
图25示出了PP-001的不同晶型的图表。
图26示出了PP-001的晶型A的1g结晶放大规模的XRPD分析。
图27示出了所提供的PP-001的晶型A和使用四种结晶方法结晶的PP-001的晶型A的XRPD图谱的比较。
图28示出了起始材料PP-001的晶型A和PP-001的晶型A晶体在1g放大规模结晶后的PLM图像的比较。
图29示出了使用大凹槽样品架结晶的PP-001的晶型A的XRPD曲线。
图30示出了晶型A和晶型B的晶体结构的叠加。
具体实施方式
本公开涉及二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物、该多晶型物的制造方法、含有它们的药物组合物以及将它们用于治疗和预防疾病，特别是它们在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)方面具有优势的疾病中的应用。
给定化合物(例如PP-001)的不同多晶型物可以具有不同的性质，例如溶解度、溶出速率、悬浮稳定性、研磨过程中的稳定性、蒸气压、光学性能和机械性能、吸湿性、晶体尺寸、过滤性能、干燥性、密度、熔点、降解稳定性、防止相变为其他晶型的稳定性、颜色和甚至化学反应性。更重要的是，在一些实施方式中，小分子化合物(例如PP-001)的不同晶型可以改变其溶解度、溶出性能、药代动力学和生物利用度，这在某些情况下可以影响药物的疗效和安全性能。
特别地，在一些实施方式中，PP-001的晶型可以影响其在体内的溶出、吸收，从而在一定程度上影响其临床治疗效果和安全性。在一些实施方式中，PP-01的晶型对于药物质量控制至关重要。本公开涉及PP-001的多晶型物及其组合物和试剂盒、制造PP-001的多晶型物的方法，以及通过给药治疗上有效量的PP-001的多晶型物来治疗、预防或改善疾病、失调或病症的方法。
本公开提供了PP-001的新的多晶型物。本申请描述了这些多晶型物的化学和物理特性，并公开了制造这些多晶型物的方法。
本说明书中使用的缩写列表如表1所示。
表1、缩写列表
除非另有定义，否则本公开中使用的科学技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。如本文所用，“一个(a)”或“一个(an)”可以指一个或多个。如本文所用，当与“包含(comprising)”一词一起使用时，单词“一个(a)”或“一个(an)”可以指一个或多个。如本文所用，“另一(another)”或“更多(further)”可以指至少第二个或更多个。
在整个申请中，术语“约”用于表示数值包括对于使用方法/装置来确定该值的固有误差变异的数值，或存在于研究对象之间的变异。通常，术语“约”表示大约包含或少于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的变异性，取决于具体情况。
权利要求中使用术语“或”是指“和/或”，除非明确指出仅指备选方案或备选方案是互斥的，尽管本公开支持仅指备选方案和“和/或”的定义。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及包含的任何变体或形式，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及具有的任何变体或形式，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何变体或形式，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及含有的任何变体或形式，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含的或开放的，并且不排除额外的、未引用的、元素或方法步骤。可以预期，本说明书中讨论的任何实施方式都可以相对于本公开的盐、方法和/或试剂盒实现。此外，本公开的盐和/或试剂盒可用于实现本公开的方法。
术语“例如(for example)”及其相应的缩写“例如(e.g.)”(无论是否斜体化)表示所引用的具体术语是本公开的代表性实例和实施方式，除非另有明确说明，否则其不限于所参考的或引用的具体实例。
如本文所用，“之间”是包括该范围的末端的范围。例如，在x和y之间的数字明确包含数字x和y，以及落在x和y内的任何数字。
对于以2θ(2θ)角表示的特征衍射峰，术语“大约(about)”是指所列值的变化不超过0.2°，例如，大约X°，它表示X±0.2°，优选X±0.1°。因此，在一些实施方式中，本文引用的2θ角中的任意一个都可以±0.1。
如本文所用，术语“室温”通常指4℃至30℃、18℃至22℃、19℃至21℃或20±5℃。
本文公开提供了3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸(PP-001)的多晶型物的多种晶体形式，例如晶型A、晶型B以及无定形形式。
在一些实施方式中，所述PP-001为多晶型物的晶型A。在一些实施方式中，术语“晶型A”指PP-001的多晶型物，包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的三个或更多个2θ值。
在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含14.8±0.2处的2θ值，以及从15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含15.6±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含16.5±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含19.6±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含20.8±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含25.6±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2和26.1±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含26.1±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2和25.6±0.2中选择的另外两个2θ值。
在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含14.8±0.2处的2θ值，以及从15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含15.6±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含16.5±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含19.6±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含20.8±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含25.6±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2和26.1±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型A包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含26.1±0.2处的2θ值，以及从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2和25.6±0.2中选择的另外三个2θ值。
在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型A包括从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的四个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型A包括从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的五个或更多个2θ值。
在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型A包括从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的六个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型A包括14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2的2θ值。在一些实施方式中，术语晶型A指至少7、8、9、10或更多个2θ峰，如表10所示。在一些实施方式中，PP-001的晶型A的XRPD图谱如图2A所示。本领域的技术人员将认识到如何从XRPD图谱中确定主要的2θ值。
在一些实施方式中，多晶型物的晶型A可以通过差示扫描量热法(DSC)测定多晶型物的吸热起始来测定。在一些实施方式中，DSC光谱可以以不同的速率确定，例如2℃/分钟至10℃/分钟、4℃/分钟至6℃/分钟或5℃/分钟。在一些实施方式中，DSC光谱可以以不同的速率确定，例如10℃/分钟至30℃/分钟、15℃/分钟至25℃/分钟或20℃/分钟。在一些实施方式中，DSC光谱可以以不同的速率确定，例如30℃/分钟至70℃/分钟、40℃/分钟至60℃/分钟或50℃/分钟。
在一些实施方式中，本文所述的任一DSC吸热起始温度可以为±1.0℃。在一些实施方式中，任一所述DSC吸热起始温度可以为±0.5℃、±0.2℃或±0.1℃。因此，例如如果晶型A被描述为具有DSC光谱，且该DSC光谱包含在5℃/分钟下约178.3℃的吸热起始温度，这将包括178.3±1.0℃、178.3±0.5℃、178.3±0.2℃、178.3±0.1℃或178.3℃。
在一些实施方式中，晶型A包括DSC光谱(5℃/分钟)，该DSC光谱包括在约175℃至约180℃(例如约178℃至约179℃、例如178.3℃或例如178.3℃±0.1)的吸热起始温度。在一些实施方式中，所述晶型A包括DSC光谱(5℃/分钟)，该DSC光谱包括在约225℃至约230℃(例如约227℃至约228℃、例如227.3℃或例如227.3℃±0.1)的第二吸热起始温度。
在一些实施方式中，晶型A包括DSC光谱(10℃/分钟)，该DSC光谱包括在约175℃至约180℃(例如约177℃至约178℃、例如177.6℃或例如177.6℃±0.1)的吸热起始温度。在一些实施方式中，晶型A包括DSC光谱(10℃/分钟)，该DSC光谱包括在约225℃至约230℃(例如约227℃至约228℃、例如227.9℃或例如227.9℃±0.1)的吸热起始温度。
在一些实施方式中，晶型A包括DSC光谱(20℃/分钟)，该DSC光谱包括在约175℃至约180℃(例如约178℃至约179℃、例如178.5℃或例如178.5℃±0.1)的吸热起始温度。在一些实施方式中，晶型A包括在约220℃至约225℃(例如222.5℃)和约221℃至约226℃(例如224.3℃或例如224.3℃±0.1)的额外吸热起始温度。在一些实施方式中，晶型A包括在约225℃至约230℃(例如227.8℃或例如227.8℃±0.1)的额外吸热起始温度。
在一些实施方式中，晶型A包括DSC光谱(50℃/分钟)，该DSC光谱包括在约85℃至约90℃(例如88.0℃)和约90℃至约95℃(例如92.6℃或例如92.6℃±0.1)的双吸热起始温度。在一些实施方式中，吸热起始温度为约178℃至约182℃(例如180.5℃或例如180.5℃±0.1)，吸热起始/放热起始温度为约221℃至约226℃(例如224.7℃或例如224.7℃±0.1)，以及吸热起始温度为约227℃至约231℃(例如229.5℃或例如229.5℃±0.1)。
在一些实施方式中，晶型A在上述一个或多个速率(例如5℃/分钟、10℃/分钟、20℃/分钟和/或50℃/分钟)下表示出DSC光谱。
在一些实施方式中，本文所述的任一具有熔融-淬火-冷却(MDSC)吸热起始温度的多晶型物都可以±1.0℃。在一些实施方式中，任一所述MDSC吸热起始温度可以±0.5℃、±0.2℃或±0.1℃。因此，例如如果晶型A被描述为具有MDSC光谱，且该MDSC光谱包含在约178.3℃的吸热起始温度，这将包括178.3±1.0℃、178.3±0.5℃、178.3±0.2℃、178.3±0.1℃或178.3℃。
在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型A包括熔融-淬火-冷却(MDSC)，该MDSC包含在约175℃至约180℃(例如177.7℃或例如177.7℃±0.1)的吸热起始，在约225℃至约230℃(例如227.8℃或例如227.8℃±0.1)的吸热起始。
在一些实施方式中，多晶型物的晶型A包含可变温度XRPD(VT-XRPD)图谱，该可变温度XRPD图谱在约190℃至约210℃(例如200℃)时具有可观察的变化。
在一些实施方式中，本公开提供了PP-001的结晶多晶型物的晶型A，其特征在于如表2所示的一个或多个晶体结构参数。
表2、晶体结构参数PP-001的多晶型物的晶型A
晶胞参数由三个参数定义：晶胞的边长、边与边之间的相对角度和晶胞的体积。所述晶胞的边长由a、b和c定义。所述边与边之间的相对角度由α、β和γ定义。本发明的实施方式进一步包括PP-001的多晶型物的晶型A，该晶型A具有如表3和表4中列举的相对于晶胞原点的所有原子的原子位置。表3和表4列举了本文所述PP-001的晶型A的原子坐标以及键长和键角的参数。这些参数定义了本文所述PP-001的晶型A的晶体结构中的原子排列。
表3、PP-001的多晶型物的晶型A的原子坐标(x104)和等效各向同性位移参数(A2x103)
表4、PP-001的多晶型物的晶型A的键长和键角[°]
PP-001的晶型A的DSC、GVS、PLM、SEM和HPLC特征在下面的实施方式3中进行了更详细的讨论和举例说明，并且晶型A的热研究在实施方式4中进行了更详细的讨论。
在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物为晶型B。在一些实施方式中，晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的三个或更多个2θ值。
在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含14.9±0.2处的2θ值，以及从17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含17.6±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含19.3±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含20.9±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含24.0±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含24.9±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2和25.4±0.2中选择的另外两个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含25.4±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2和24.9±0.2中选择的另外两个2θ值。
在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含14.9±0.2处的2θ值，以及从17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含17.6±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含19.3±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含20.9±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含24.0±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含24.9±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2和25.4±0.2中选择的另外三个2θ值。在一些实施方式中，所述PP-001的多晶型物的晶型B包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含25.4±0.2处的2θ值，以及从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2和24.9±0.2中选择的另外三个2θ值。
在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型B包括从14.8±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的四个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型B包括从14.8±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的五个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型B包括从14.8±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的六个或更多个2θ值。在一些实施方式中，所述多晶型物的晶型B包括14.8±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2的2θ值。
在一些实施方式中，术语晶型B指至少7、8、9、10或更多个2θ峰，如表17所示。在一些实施方式中，PP-001的晶型B的XRPD图谱如图2B所示。
在一些实施方式中，本公开提供了PP-001的结晶多晶型物的晶型A，其特征在于如表5所示的一个或多个晶体结构参数。
表5、晶体结构参数PP-001的多晶型物的晶型B
本发明的实施方式进一步包括PP-001的多晶型物的晶型B，该晶型B具有如表6和表7中列举的相对于晶胞原点的所有原子的原子位置。表6和表7列举了本文所述PP-001的晶型B的原子坐标以及键长和键角。这些参数定义了本文所述PP-001的晶型B的晶体结构中的原子排列。
表6、PP-001的多晶型物的晶型B的原子坐标(x104)和等效各向同性位移参数(A2x103)
表7、PP-001的多晶型物的晶型B的键长和键角[°]
在一些实施方式中，PP-001的晶型B的DSC、GVS、PLM、SEM和HPLC特征在下面的实施例5中进行了更详细的讨论。
制备多晶型物的方法
在一些实施方式中，本公开提供了一种制备多晶型物的晶型A的方法。在一些实施方式中，本公开提供了制备PP-001的多晶型物的晶型A的方法，该方法包括：(a)获得包含3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的样品；(b)在20℃至60℃将(a)中的所述样品溶解在包含C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯溶剂的溶剂中以形成溶液；和(c)从所述溶液中除去溶剂以获得多晶型物的晶型A。
本公开提供了在除去溶剂和结晶之前，将PP-001溶解在诸如C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯等低烷基溶剂中，形成多晶型物的晶型A。如本文所用术语“C1-C5醇”，“C1-C5酮”和“C1-C5醋酸酯”分别是指包含1至5个碳原子的任何醇、酮或醋酸酯。在一些实施方式中，所述C1-C5烷基为线性碳或支链碳。在一些实施方式中，C1-C5醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇或它们的组合。在一些实施方式中，所述C1-C5酮选自甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)或丙酮。在一些实施方式中，所述C1-C5醋酸酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯或醋酸戊酯。
在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液为大于80％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯，大于85％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯，大于90％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯，大于95％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯，大于98％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯或大于99％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯。
在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液为大于80％的C1-C5醇，大于85％的C1-C5醇，大于90％的C1-C5醇，大于95％的C1-C5醇，大于98％的C1-C5醇，或大于99％的C1-C5醇。
在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液为大于80％的C1-C5酮，大于85％的C1-C5酮，大于90％的C1-C5酮，大于95％的C1-C5酮，大于98％的C1-C5酮，或大于99％的C1-C5酮。
在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液为大于80％的C1-C5醋酸酯，大于85％的C1-C5醋酸酯，大于90％的C1-C5醋酸酯，大于95％的C1-C5醋酸酯，大于98％的C1-C5醋酸酯，或大于99％的C1-C5醋酸酯。
在一些实施方式中，PP-001使用含有少量水或不含水的溶剂形成晶体，例如多晶型物的晶型A。在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液包含小于20％的水，小于15％的水，小于10％的水，小于5％的水，或小于2％的水(vol/vol)。在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液包含0％至20％的水、0％至10％的水、0％至5％的水或0％至2％的水。在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶液包含0％至1％的水。在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在溶剂中以形成溶液，其中，所述溶剂为无水溶剂。
在一些实施方式中，PP-001形成包含溶剂和少量水(例如约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％的水)的晶体(例如多晶型物的晶型A)。在一些实施方式中，PP-001形成包含溶剂和少量水(例如约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％的水)的晶体(例如多晶型物的晶型A)。
在一些实施方式中，PP-001形成包含C1-C5醇与少量水(例如约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％的水)的晶体(例如多晶型物的晶型A)。在一些实施方式中，PP-001形成包含C1-C5酮与少量水(例如约1％至15％、约1％至约10％、约1％至约5％的水)的晶体(例如多晶型物的晶型A)。在一些实施方式中，PP-001形成包含C1-C5醋酸酯与少量水(例如约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％的水)的晶体(例如多晶型物的晶型A)。
用于将PP-001溶解在溶剂中的温度可以由本领域的技术人员确定，并且可以取决于PP-001在溶剂中的浓度以及溶解发生的温度和溶解持续的时间。
在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在20℃至60℃的溶剂中以形成溶液。在一些实施方式中，这可以称为“溶解温度”。在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃至60℃的溶剂中以形成溶液。在一些实施方式中，将所述PP-001溶解在25℃至30℃、30℃至35℃、35℃至40℃、40℃至45℃、45℃至50℃或50℃至60℃的溶剂中以形成溶液。
在一些实施方式中，溶解在溶液中的所述PP-001的溶剂含量小于10％(wt/vol)、小于5％(wt/vol)、小于2％(wt/vol)、小于1％(wt/vol)、小于0.5％(wt/vol)或小于0.1％(wt/vol)。在一些实施方式中，PP-001的浓度小于给定溶剂和温度下的饱和点，例如如果给定溶剂和温度下PP-001的饱和点为“X mg/mL”，则PP-001的浓度小于“X mg/mL”，例如小于20％，小于50％或小于80％。
在一些实施方式中，所述PP-001溶解在溶剂中形成溶液，其中，所述溶液冷却至培养温度。在一些实施方式中，培养温度被保持“一段时间”。在一些实施方式中，一段时间大于1小时、大于2小时、大于3小时、大于4小时、大于5小时、大于6小时、大于8小时、大于10小时、大于12小时、大于15小时、大于20小时、大于24小时、超过2天或超过3天。在一些实施方式中，所述培养温度的一段时间为约1小时至约48小时、约2小时至约36小时、约3小时至约24小时、约4小时至约20小时或约6小时至约18小时。
在一些实施方式中，所述培养温度在约1℃至约10℃保持一段时间。在一些实施方式中，所述培养温度在约2℃至约8℃、约3℃至约7℃或约4℃至约6℃保持一段时间。
在一些实施方式中，从溶解温度到培养温度的温度变化可以在规定的时间段内完成，即给定时间内温度的变化率。在一些实施方式中，从所述溶解温度冷却至所述培养温度在约0.02℃/分钟至约1℃/分钟的速率下进行，直至达到所述培养温度。在一些实施方式中，所述冷却至所述培养温度在约0.05℃/分钟至约0.5℃/分钟的速率下进行，直至达到所述培养温度。在一些实施方式中，所述冷却至所述培养温度在约0.1℃/分钟至约0.3℃/分钟的速率进行，直至达到所述培养温度。
在一些实施方式中，在所述培养温度保持一段时间后，所述溶剂被除去并且所述PP-001结晶。在一些实施方式中，结晶过程可以使用晶种或其他引发组合物来引发。在一些实施方式中，所述溶剂在指定时间(即除去时间)内被除去并且所述多晶型物形成。本领域的技术人员将认识到，随着溶剂浓度的降低，PP-001的浓度将增加，直到结晶过程开始。本领域的技术人员还将认识到，许多因素可能会影响所述除去时间，例如要除去的溶剂量、要除去的溶剂的类型、温度、压力等，都会影响所述溶剂的所述除去时间。
在一些实施方式中，所述除去时间大于10分钟、大于20分钟、大于30分钟、大于45分钟、大于1小时、大于2小时、大于3小时、大于4小时、大于6小时、大于9小时、大于12小时、大于15小时、大于18小时、大于21小时或大于24小时。在一些实施方式中，所述除去时间大于1天、2天、3天、4天、5天或6天。
在一些实施方式中，所述溶剂通过蒸发除去。本领域的技术人员将认识到，蒸发速率将由许多因素决定，包括但不限于溶剂的特性、温度、压力等。在一些实施方式中，所述蒸发是在所述培养温度下进行的。在一些实施方式中，所述蒸发温度可以变化，例如可以随时间变化。在一些实施方式中，所述蒸发温度是恒定的。在一些实施方式中，所述蒸发在高于培养温度的温度下进行。在一些实施方式中，所述蒸发在高于5℃、高于10℃、高于15℃、高于20℃、高于25℃或高于30℃下进行。在一些实施方式中，所述蒸发在5℃至40℃、10℃至35℃、15℃至30℃下进行。在一些实施方式中，蒸发在约20℃至约35℃下进行。在一些实施方式中，如果存在一种以上的溶剂，所述蒸发温度可以保持在第一温度直到第一溶剂蒸发，然后改变到第二温度。
在一些实施方式中，所述蒸发可以在不同的温度下进行。在一些实施方式中，所述蒸发在1个大气压下进行。在一些实施方式中，所述蒸发在小于1个大气压下进行。
在一些实施方式中，通过过滤进行所述溶剂的除去。例如，在一些实施方式中，所述溶剂使用膜或半透膜进行除去。在一些实施方式中，当使用半透膜时，所述溶剂被不同的溶剂代替，其中，所述PP-001在不同的溶剂中形成晶体。
在一些实施方式中，所述溶剂通过冻干除去。
药物组合物
公开提供了包含本文所述的PP-001的多晶型物(例如晶型A或晶型B)的药物组合物。在一些实施方式中，本公开提供了一种药物组合物，包含PP-001的所述多晶型物的晶型A和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一些实施方式中，术语“药学上可接受的”赋形剂、载体、稀释剂或成分是指适合于人类和/或动物使用的物质，而没有过多的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏)，即具有合理的收益/风险比。
在一些实施方式中，如本文所述的药物组合物可以包括其他治疗活性物质。
在一些实施方式中，本发明所述的药物组合物配制用于肠外给药，包括配制用于静脉、动脉、肌内皮下、腹膜、玻璃体和透皮给药。在一些实施方式中，本发明所述的药物组合物配制用于局部、口服、舌下、肠内、鼻腔、口腔或吸入给药。
在一些实施方式中，包含本发明的多晶型物的药物组合物配制为药丸、片剂、胶囊、栓剂、糖浆、锭剂、滴眼剂或液体制剂的形式。药丸、片剂和硬明胶胶囊的配方可以包含技术人员已知的赋形剂。
在一些实施方式中，本公开提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将PP-001的多晶型物的晶型A与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合。
在一些实施方式中，本公开提供了包含PP-001的多晶型物的晶型A(或晶型B)和容器的试剂盒。在一些实施方式中，所述容器为小瓶、小包、小袋、预填充注射器、安瓿或胶囊。
治疗方法
在一些实施方式中，药物组合物如本文所用，术语“有效量”是指用于治疗、缓解或预防目标疾病或病症的治疗剂的量，或表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于受试者的确切有效量取决于受试者的体型和健康状况、病症的性质和程度以及选择的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，提前指定准确的有效量是没有用的。但对于给定的情况，可采用常规实验来确定有效量，其可由临床医生判断。
本公开提供了一种治疗、预防或改善有需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者给药药学上有效量的PP-001的多晶型物的晶型A。
在一些实施方式中，所述疾病、失调或病症受益于抑制或降低DHODH的活性。
在一些实施方式中，所述疾病、失调或病症是炎症性疾病、失调或病症；急性免疫性疾病、失调或病症；自身免疫性疾病、失调或病症；由异常或恶性细胞增殖引起的疾病、失调或病症；或传染性疾病、失调或病症。
在一些实施方式中，所述疾病、失调或病症包括但不限于纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病，特别是关节病、所有形式的风湿病急性免疫事件和病症，如败血症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、中枢神经系统损伤、过敏病症、移植物抗宿主和宿主抗移植物紊乱、阿尔茨海默病、发热、再狭窄、慢性肺炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收病。这些免疫事件还包括对免疫系统的预期调节和抑制；所有类型的自身免疫性疾病，特别是类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、痛风性关节炎、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病以及系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病以及其他慢性炎症、慢性腹泻；皮肤病，如银屑病、渐进性视网膜萎缩和各种感染，包括机会性感染。
在一些实施方式中，疾病、失调或病症为恶性细胞增殖，例如所有形式的血液癌和实体癌。因此，根据本发明的多晶型物及用其制备的组合物通常可用于调节细胞活化、细胞增殖、细胞存活、细胞分化、细胞周期、细胞熟化和细胞死亡，或诱导代谢系统性变化，例如糖、脂质或蛋白质代谢的变化。它们还可用于支持细胞生成，包括由例如毒性剂、辐射、免疫疗法、生长缺陷、营养不良、吸收不良、免疫失调、贫血等引起的细胞耗竭或破坏后的血细胞生长和生成(造血效应)，或提供组织生成和降解的治疗性控制，以及对细胞和组织维持和血细胞稳态的治疗性修饰。
在一些实施方式中，如本文所述用于治疗方法的所述PP-001的多晶型物可以是预防性的或治疗性的。在所述治疗方法中，本发明的多晶型物和组合物可与其它治疗剂组合给药。
在一些实施方式中，用于治疗剂量中使用的剂量可以在很宽的范围内变化，并且适合于每个个体情况下的个体条件。对于上述用途，适当的剂量将根据给药方式、要治疗的特定条件和所需的效果而变化。
实施例
实施例1-PP-001的特性
3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸(PP-001)的一般测试特性如下表8所示。
表8、PP-001的特性
实施例2-由无定形PP-001获得PP-001的结晶
无定形PP-001的制备和溶解度。用递增的等分试样溶剂处理PP-001，直到在HPLC样品瓶中加入最多60vol(1800μl)。
使用PTFE注射式过滤器对形成溶液的样品进行正压过滤，以除去任何残留的固体颗粒。然后将溶液在干冰/丙酮浴中快速冷冻，并冻干过夜以除去溶剂。通过XRPD分析冻干后分离的固体并对其进行表征。无定形PP-001的XRPD曲线如图2C所示。
将剩余的悬浮液在25℃和50℃之间进行熟化循环(每个循环4小时)或在室温下等温保存过夜。样品在正压下分离并用XRPD分析。
冻干溶剂评估的结果如图5所示。
如图5所示，PP-001可溶于THF:水(70:30)和1,4-二噁烷。所有其他测试的溶剂和溶剂混合物均形成不适合冻干的不透明溶液或悬浮液。这些悬浮液从25℃至50℃进行熟化循环(每个循环4小时)或在室温下过夜熟化。随后对悬浮固体进行分离，并用XRPD对湿滤饼进行分析。对于ACN/水(1:1)，DCM和叔丁醇/水可获得晶型A。对于纯叔丁醇，在熟化循环后获得溶液。它经过缓慢蒸发，产生了晶型B。
对于无定形PP-001的结晶，P-001(3.0g)用20vol(60ml)的THF:水(70:30)处理，并在室温下搅拌，直到获得澄清溶液。使用PTFE注射式过滤器对溶液进行正压过滤，以除去任何残留的固体颗粒。然后将溶液等分(600μl/瓶)到各个HPLC样品瓶中。然后将HPLC样品瓶在干冰/丙酮浴中快速冷冻，并冻干过夜以除去溶剂，留下白色粉末状固体(约30mg/瓶)。然后通过XRPD分析代表该批次的小瓶，以确认材料在冻干后是无定形的。不使用时，样品贮存在-20℃下。根据需要，样品用于后续的多晶型现象研究。
结晶方法。采用以下等温熟化技术以及在室温-50℃之间的熟化循环生成晶体材料，并通过XRPD进行分析。此外，还进行了抗溶剂添加筛选。
无定形材料的制备
P-001(3.0g)用20vol(60ml)的THF:水(70:30)处理，并在室温下搅拌，直到获得澄清溶液。使用PTFE注射式过滤器对溶液进行正压过滤，以除去任何残留的固体颗粒。然后将溶液等分(600μl/瓶)到各个HPLC样品瓶中。然后将HPLC样品瓶在干冰/丙酮浴中快速冷冻，并冻干过夜以除去溶剂，留下白色粉末状固体(约30mg/瓶)。然后通过XRPD分析代表该批次的小瓶，以确认材料在冻干后是无定形的。不使用时，样品贮存在-20℃下。根据需要，样品用于后续的多晶型现象研究。
多晶型物筛选程序2(5℃等温熟化)
无定形PP-001(约30mg、批次#2)在5℃、300rpm下用等分试样溶剂处理至最大15vol(450μl)，同时保持悬浮液。然后记录观察结果。样品在5℃下熟化24小时。进行了进一步的观察后，样品处理如下：
·对于悬浮液，取等分试样(约30μl)并在仍然湿润的情况下进行XRPD分析。对于任何新图谱，样品在室温下干燥后重新分析。
·形成溶液的样品在室温下加入最多10vol(1500μl)的抗溶剂。
随后使用SPE滤筒和熔块在正压过滤下提取显示任何新图谱的固体。将样品在环境条件下干燥至少一夜，然后进行进一步表征。
无定形材料在5℃下熟化的结果如图6A和6B所示。
在5℃下熟化时，大多数溶剂保持悬浮液。DMSO如预期在5℃下冻结。将样品加热回25℃，并加入过量的ACN作为抗溶剂，以促进沉淀。然而，样品仍然是溶液，没有进一步研究。1,4-二噁烷部分冻结，但保持了移动的浆液。对于THF:水(50％)，添加所述溶剂后形成粘稠的固体。所有样品均采用湿法分析，以尝试捕获任何可能的介稳态溶剂化物形式。然而，经过分析，获得的绝大多数材料为晶型A或晶型B(见图6A和6B)。
晶型A由醋酸乙酯、MIBK、IPA、MEK、1-丙醇、丙酮、乙醇、ACN、甲醇、水、甲醇:水(3％)和(5％)、乙醇:水(5％)、丙酮:水(5％)和(10％)以及THF:水(50％)获得。晶型B由乙醚、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、TBME、1,4-二噁烷、甲苯、氯仿、THF:庚烷(1:1)以及当前工艺溶剂IPA:水(5％和25％水)获得。由庚烷获得了另一种新图谱，表示为图谱3(图7)。
多晶型筛选程序3(温度循环)
无定形PP-001(约30mg、批次#2)在25℃、300rpm下用等分试样溶剂处理至最大20vol(600μl)，同时保持悬浮液。然后记录观察结果。然后将样品在室温和50℃之间进行熟化循环(每个循环4小时)，持续24小时。进行了进一步的观察后，样品处理如下：
·对于悬浮液，取等分试样(约30μl)并在仍然湿润的情况下进行XRPD分析。对于任何新图谱，样品在室温下干燥后重新分析。
·形成溶液的样品在室温下添加最多1体积当量(150μl)的抗溶剂。
随后使用SPE滤筒和熔块在正压过滤下提取显示任何新图谱的固体。将样品在环境条件下干燥至少一夜，然后进行进一步表征。
无定形材料的熟化循环结果如图8A和8B所示。
与在5℃下熟化的情况一样，大多数溶剂保持悬浮液。由于实验温度超过溶剂沸点，乙醚未发挥作用。熟化后溶液从丙酮:水(5％)中获得，但加入额外的水(150ul)以获得悬浮液。挥发性溶剂(丙酮和醋酸乙酯)产生澄清溶液，固体物质在溶剂线以上堆积。该材料定期用刮刀重新悬浮，直到完成筛选。晶型B从正庚烷、TBME、甲苯氯仿中获得。晶型B也从加入反溶剂后的丙酮:水(5％)中获得。
其余的悬浮液均得到晶型A。有趣的是，当丙酮:水(5％)加入抗溶剂后(最终比例约为丙酮:水1:1)得到晶型B，丙酮:水(10％)得到晶型A。这也与之前的筛选形成了对比，之前的筛选中丙酮:水5％和10％都得到了晶型A。结果可能由动力学驱动，其中快速成核(即通过快速添加抗溶剂)有利于晶型B。这在随后的筛选中得到了进一步的研究。从此筛选中未获得其他图谱。当前工艺溶剂(IPA:水)在熟化后会得到晶型A。
多晶型筛选程序4(50℃等温熟化)
无定形PP-001(约30mg、批次#2)在50℃、300rpm下用等分试样溶剂处理至最大15vol(450μl)，同时保持悬浮液。然后记录观察结果。样品在50℃下熟化，持续24小时。进行了进一步的观察后，样品处理如下：
·对于悬浮液，取等分试样(约30μl)并在仍然湿润的情况下进行XRPD分析。对于任何新图谱，样品在室温下干燥后重新分析。
·形成溶液的样品在50℃下添加最多3vol(450μl)的抗溶剂。
随后使用SPE滤筒和熔块在正压过滤下提取显示任何新图谱的固体。将样品在环境条件下干燥至少一夜，进行进一步表征。
无定形材料在50℃下熟化的结果如图9A和9B所示。
与熟化循环筛选一样，由于实验温度超过溶剂沸点，乙醚未发挥作用。在大多数测试溶剂中保持悬浮液。从悬浮液中，晶型B从正庚烷、TBME、甲苯和醋酸异丙酯中获得。然而，在醋酸异丙酯的提取中，这种物质转变为晶型A。所有其他悬浮液都得到了晶型A。溶液仅从丙酮:水(5％)中获得。在50℃下加入约150μl水以获得悬浮液。立即采集样本并通过XRPD进行分析，与晶型B的XRPD图谱相匹配。然后将样品与其他样品等温熟化。熟化后，再次分析样品，显示已经转变为晶型A。这一结果与之前的筛选一致，其中晶型B的成核可以随着熟化而转变为晶型A。
丙酮:水(10％)最初是不透明的，但熟化几天后，获得溶液。将该样品从热源中取出，并将ACN作为抗溶剂在室温下沉淀，从而分离出晶型A。当前工艺溶剂(IPA:水13:5)在熟化后会得到晶型A。
多晶型筛选程序5(抗溶剂添加)
PP-001(约30mg、批次#1)在室温下用等分试样溶剂处理，搅拌，直至获得溶液或达到最大值80vol(2.4ml)。然后记录观察结果。如果样品在室温下不溶解，则将悬浮液加热至50℃以促进溶解。所有溶液均加入抗溶剂(高达5v/v当量)，以促进在温度下沉淀。
·对于悬浮液，取等分试样对材料的沉淀进行XRPD分析。然后将悬浮液放置在温度下过夜熟化。然后，第二份等分试样用于XRPD分析。
·将溶液以0.1℃/分钟的速度从25℃冷却至5℃，并在5℃下保持过夜。任何剩余的溶液在室温下蒸发。
随后使用SPE滤筒和熔块在正压过滤下提取悬浮液。取滤饼样本进行分析。将样品在环境条件下干燥至少一夜，然后通过XRPD重新分析。
抗溶剂加成多晶型物筛选的结果如图10所示。
以水、庚烷和甲苯作为抗溶剂，并选择多种溶剂来溶解PP-001。在某些情况下，只有在高温下才能实现溶解。一旦发生溶解，抗溶剂最多加入5体积当量。在所有水样品和大多数庚烷样品中均获得悬浮液，表明这两种溶剂是最有效的抗溶剂。在加入抗溶剂后1小时内从所有悬浮液中提取等分试样，然后在熟化24小时后提取第二等分试样。很难从等分试样中观察到衍射(由于稀释效应，因此使用了高溶剂体积)。
对于那些衍射足够明显的样品，观察到晶型B存在于所有样品中。熟化后，除THF/庚烷外，在所有样品中均观察到向晶型A转变。这一结果再次支持了晶型B的形成可能是由动力学驱动的想法。因此建议在任何结晶过程中仔细控制过饱和度。对原料进行分离，从IPA/水、醋酸乙酯/庚烷和THF/庚烷中得到晶型B。其余的悬浮液得到晶型A。以甲苯作为抗溶剂的样品没有沉淀。IPA/庚烷也没有沉淀。将这些样品冷却至5℃过夜以尝试促进成核，但仍保持为溶液。因此，样品被缓慢蒸发。在所有情况下，获得了晶型B。
晶体多晶型物筛选总结
在大多数情况下，使用无定形PP-001进行多晶型筛选会导致结晶材料的分离。具体地，形成晶型A和晶型B最为普遍。在5℃时，从庚烷中获得了另一个独特的XRPD图谱。用于产生每种图谱的所有多晶型筛选(抗溶剂添加除外)实验的条件总结在表9中。
表9、使用无定形输入材料进行多晶型物筛选的材料的概述
从表9中可以看出，晶型A是总体上最普遍的模式，而晶型B在较低的温度下普遍增加。溶剂：庚烷、TBME、甲苯和氯仿在较高温度下也倾向于晶型B。在5℃时，庚烷会产生新的图谱3。注意当前工艺溶剂IPA/水在低温下也表现出对晶型B的偏好，而在高温下表现出对晶型A的偏好。此外，一些样品最初被表征为晶型B，但随后在进一步熟化时转变为晶型A。特别值得注意的是，这是抗溶剂结晶的基础。
对于抗溶剂添加，在几种溶剂/抗溶剂混合物中观察到从晶型B到晶型A的转变。这一结果支持了晶型B的形成可能是由动力学驱动的想法。
实施例3、X射线粉末衍射
以下方法用于XRPD。
X射线粉末衍射。给定样品中的晶型A和晶型B的识别通过使用X射线粉末衍射(XRPD)分析样品来确定。PP-001的晶型A和晶型B的XRPD衍射曲线分别显示在图2A和2B中，并且下面将进行更详细地讨论。这些研究使用了以下XRPD实验方案：
1、Bruker AXS C2GADDS
XRPD衍射图为在Bruker AXS C2GADDS衍射仪上使用Cu Kα射线(40kV、40mA)，自动XYZ平台，用于自动定位样品的激光视频显微镜和Vantec-500二维区域检测器采集的。X射线光学器件由一个单戈贝尔多层反射镜和一个0.3mm的针孔准直器组成。
光束发散角(即X射线束在样品上的有效尺寸)约为4mm。采用θ-θ连续扫描模式，样品-探测器的距离为20cm，有效2θ范围为1.5°-32.5°。通常，样品暴露在X射线束下120秒。用于数据采集和分析的软件分别为GADDS for Win7/XP和Diffrac Plus EVA。
非环境条件。对于变温(VT-XRPD)实验，样品在环境条件下放置在Anton Paar DHS900热台上。然后将样品以20℃/分钟的速度加热至适当的温度，然后在数据采集前等温保持1分钟。制备样品并使用导热膏对安装到热台上的硅晶片进行分析。使用导热膏将硅晶片安装在热台上，制备样品并进行分析。
2、Bruker AXS D8Advance
XRPD衍射图为在Bruker D8衍射仪上使用Cu Kα射线(40kV、40mA)和配有Ge单色仪的θ-2θ测角计采集的。入射光束穿过2.0mm的发散狭缝，然后穿过0.2mm的防散射狭缝和刀口。衍射光束穿过带有2.5°索勒狭缝的8.0mm的接收狭缝，然后通过Lynxeye探测器。用于数据采集和分析的软件分别为Diffrac Plus XRDCommander和Diffrac Plus EVA。
样品在环境条件下作为平板样品使用收到的粉末运行。样品是通过轻轻压在平面上或装入切割腔中在抛光的零背景(510)硅晶片上制备的。样品在其自己的平面上旋转。
标准Pharmorphix数据采集方法的详细内容为：
·角度范围：2°至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5秒/步(总采集时间：6:40分钟。
3、PANalyticEmpyrean
XRPD衍射图为在PANalytical Empyrean衍射仪上使用透射几何中的Cu Kα射线(45kV，40mA)采集的。在入射光束上使用0.5°狭缝、4mm蔽光框和0.04弧度索勒狭缝并带有聚焦镜。放置在衍射光束上的PIXcel3D探测器，该探测器配有一个接收狭缝和0.04弧度索勒狭缝。用于数据采集的软件为使用X'Pert Operator Interface的X'Pert DataCollector。采集到的数据通过Diffrac Plus EVA或HighScore Plus进行分析和呈现。
样品在金属或微孔96孔板中以传输模式制备和分析。在金属孔板上的金属板之间使用X射线透明膜，并按原样使用粉末(约1-2mg)。微孔板用于通过在轻真空下过滤之前直接向板中添加少量悬浮液来分离和分析悬浮液中的固体。
金属板的扫描方式采用角轴扫描，而微孔板的扫描方式采用2θ扫描。
标准筛选数据采集方法的详细内容为：
·角度范围：2°至32°2θ
·步长：0.0130°2θ
·采集时间：12.75秒/步(总采集时间为2.07分钟)
非环境条件。对于变温(VT-XRPD)实验，样品在带有硅晶片嵌件的安东帕(AntonPaar)镀铬样品架中制备和分析。使用10℃/分钟加热/冷却速率等温保持2分钟，然后测量开始。测量参数按照标准筛选数据采集方法(详见上文)进行。测量在以下温度下进行：加热时为25℃、170℃、180℃、190℃、200℃，冷却时为170℃、140℃和25℃。此循环重复一次。
实施例4、PP-001的溶解度和XRPD
PP-001(约20mg、批次#1)用递增的等分试样溶剂处理，直至变为澄清溶液或加入最多80vol(1600μl)的溶剂。每次添加溶剂后，将样品在25℃、300rpm下放置3分钟，然后记录观察结果。在可能的情况下，将样品加热至50℃，并进行进一步观察。将25℃或50℃的溶液以0.1℃/分钟、300rpm的速度冷却至5℃，并保持过夜。任何在50℃下的悬浮液都经过室温/50℃之间的熟化循环(每个循环4小时)。根据溶剂的不同，对不适合加热至50℃或冷却至5℃的溶剂进行蒸发，在室温下添加抗溶剂或在室温下熟化。
24小时后，取下盖子，在室温下蒸发5℃的溶液。待蒸发的样品干燥后进行分析。将剩余的悬浮液在一定条件下放置3天，然后使用SPE滤筒和熔块在正压过滤下提取。
通过XRPD分析来自滤饼的样品，同时让剩余样品在室温下干燥过夜(DS-2045-08-XX-W)。干燥一夜后，通过XRPD分析任何新图谱以确定是否发生了任何晶型的变化。
溶解度和溶剂选择评估的结果如图3A和3B所示。
从图3A和3B中可以看出，15种测试溶剂在25℃时具有良好的溶解度(溶出体积<80vol)。通常，在非质子极性溶剂(如THF、DMSO和丙酮)中观察到较高的溶解度。随后将移动悬浮液或部分溶解的样品加热至50℃(对于具有足够高沸点的溶剂)。澄清溶液在50℃下在IPA、1-丙醇、ACN、甲醇:水(3％)、甲醇:水(5％)、乙醇:水(5％)、IPA:水(5％)和IPA:水(25％)中获得。结果表明，在许多溶剂体系中，PP-001显示出显著的溶解度随温度的变化曲线。其余溶剂、庚烷、甲苯、氯仿和水仍为悬浮液。因此，这些溶剂可能是合适的抗溶剂。
晶体多晶型物筛选。在初步溶解度评估后，将样品用作晶体多晶型物筛选的输入材料。如图3A和3B所示，样品通过了各种实验条件。将在50℃下保持悬浮液的样品在25℃至50℃之间进行熟化循环(每个循环4小时)过夜。将在25℃或50℃下形成溶液的样品以0.1℃/分钟的速度冷却至5℃，并在5℃下放置过夜。分别地，1,4-二噁烷(凝固点11℃)在室温下蒸发，DMSO(凝固点19℃)在室温下加入抗溶剂(水)。乙醚(沸点35℃)在室温下熟化。
熟化过夜后，任何在5℃下保持溶液的样品在室温下缓慢蒸发直至干燥。其余的悬浮液在所需条件下放置3天，然后提取固体。任何获得的固体都被分离出来，并通过XRPD进行初步分析。该分析的结果总结在图4A和4B中。
从大多数溶剂中分离的样品的XRPD图谱与晶型A的图谱一致。对于形成溶液的样品，缓慢蒸发导致形成新的图谱，该图谱与晶型B提供的参考(表征在以前的研究中)相匹配。晶型B是从醋酸异丙酯、TBME、1,4-二噁烷、THF和THF:水(10％)中分离出来的。晶型A和晶型B的混合物由丙酮/水蒸发获得。向DMSO中加入抗溶剂，导致分离物仅有无定形材料。从丙酮和甲醇/水(3％)中回收的用于分析的材料不足。其余样品包含C1-C5醇(乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇或异戊醇)、C1-C5酮(甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮)或C1-C5醋酸酯(醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯或醋酸戊酯)，形成晶型A。在此筛选过程中没有获得其他新的图谱。晶型B的进一步特征可以在实施例5中找到。
实施例4-晶型A的特征
PP-001的晶型A的进一步特征如下所述，其特征总结在下表10中。
X射线粉末衍射。XRPD研究如前所述实施例1进行。PP-001的晶型A的XRPD图谱示于图2A，晶型A的2θ值(具有相对强度)示于下表10。
表10、PP-001的晶型A的XRPD数据
差示扫描量热法(DSC)。DSC数据在配备有50位自动进样器的TA InstrumentsQ2000上采集。通常，将0.5-3mg的每个样品放入针孔铝锅中，以10℃/分钟的速度从25℃加热至250℃。在样品上保持50mL/分钟的干燥氮气吹扫。
调制温度DSC采用2℃/分钟的基础加热速率和每60秒(周期)±0.636℃(振幅)的温度调制参数进行。
仪器控制软件为Q系列的Advantage和Thermal Advantage，并且数据分析采用Universal Analysis或TRIOS。
DSC显示在177.6℃(20J/g)时出现小的吸热起始，并伴有一些拖尾，在227.9℃(108J/g)时出现第二急剧吸热起始，这可能对应于熔化。通过VT-XRPD和热分析进一步研究了第一吸热事件，并在下文进一步讨论(实施例4)。TGA数据显示在降解前(高于230℃)没有重量损失，这和与质子NMR分析相同的未溶剂化的材料一致。
偏振光显微镜(PLM)和扫描电子显微镜(SEM)。对于PLM分析，在Leica LM/DM偏振光显微镜上分析样品，并使用数字摄像机进行图像捕捉。取少量每种样品放在载玻片上，有或没有浸油，并用盖玻片覆盖。用适当的放大倍率和部分偏振光观察样品，并与λ伪彩色滤光片耦合。使用StudioCapture或Image ProPlus软件捕获图像。
对于SEM分析，在Phenom Pro扫描电子显微镜上收集数据。使用导电双面胶带将少量样品固定在铝桩上。使用溅射镀膜机(20mA、120s)涂覆一层薄薄的金。
PLM和SEM图像(分别为图11A和11B)显示样品由具有相似广度和宽度(高达约200μm)的大的板状晶体和较小的片状晶体的混合物组成。较大晶体的表面散落着较小的片状晶体。使用离子色谱法确认不存在阴离子或阳离子。
重量蒸气吸附(GVS)。使用SMS DVS Intrinsic水分吸附分析仪获得吸附等温线，并由DVS Intrinsic Control软件控制。通过仪器控制器将样品温度保持在25℃。通过混合干湿氮气流来控制湿度，总流速为200ml/分钟。
相对湿度由位于样品附近的校准的Rotronic探头(动态范围为1.0-100％RH)测量。微量天平持续监测样品的重量变化(质量弛豫)与％RH的关系(准确度±0.005mg)。
通常，在环境条件下将5-30mg样品置于去皮网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型室内条件)下装载和卸载样品。如下所述进行水分吸附等温线(每个完整循环两次扫描)的测定。标准等温线在25℃下以10％RH的间隔在0-90％RH范围内进行测定。通常，进行双循环(4次扫描)。使用DVS分析套件在Microsoft Excel中进行数据分析。数据如下表11所示。
表11、SMS DVS Intrinsic实验方法
参数 数值
吸附-扫描1 40-90
脱附、吸附-扫描2 90-0、0-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 4
流速(ml/分钟) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/分钟) 0.2
吸附时间(小时) 6小时超时
循环数 2
等温线测定完成后回收样品，并通过XRPD重新分析。
GVS分析显示在0至90％RH之间，质量吸附量逐渐增加0.12wt％，相当于0.03mol水，没有明显的滞后(图12)。动力学图像显示整个运行过程中存在一些振荡，但这被认为是由于湿度循环的质量变化非常低。该样品被认为是非吸湿性的，并且在GVS后通过XRPD分析没有变化。
通过HPLC测定化学纯度。在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100/Infinity II 1260系列系统上使用OpenLAB软件进行纯度分析。表12中提供了完整的方法详细内容：
表12、HPLC法测定化学纯度
HPLC表明该材料的纯度为99.6％(图12A)。在40℃/75％RH的加速贮存条件下经过8天并通过XRPD和HPLC分析显示样品没有改变(图12B)。在25℃/97％RH的加速贮存条件下经过8天并通过HPLC分析显示样品没有改变(图12C)，但在8.1 2θ角处获得一个小峰，在17.6 2θ角处观察到小峰消失(图13A)。将样品再放置22天(共贮存30天)，并通过XRPD重新分析，显示为晶型A，缺少之前观察到的额外峰(图13B)。因此，在前8天的时间点上，仪器上的样品污染可能是导致额外峰的原因，而不是偶然形成或降解。
热力学水溶性。通过在相关介质中悬浮足够的化合物以使该化合物的母体游离态的最大最终浓度>10mg/ml来测定其水溶性。将悬浮液在25℃下，在设置为750rpm的海道尔夫(Heidolph)微孔板振荡器上平衡24小时。然后测量饱和溶液的pH，用C型玻璃纤维过滤器(颗粒保留度1.2μm)过滤悬浮液并适当稀释。采用HPLC，以DMSO中约为0.15mg/ml的标准溶液进行定量。注入不同体积的标准、稀释和未稀释样品溶液。溶解度是用峰面积计算的，该峰面积是用与标准注射中主峰相同保留时间处发现的峰进行积分确定的。数据如下表13所示。
表13、用于溶解度测定的HPLC法
在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中测定其热力学溶解度为0.76mg/ml。剩余固体的XRPD没有较大改变，但可以看到一些对应于NaCl的额外峰。
表14、PP-001的晶型A的特征数据。
实施例5-晶型A的热研究
晶型A的特征为稳定的无水形式。然而，177.6℃的额外热事件需要进一步分析以确定是否发生了晶型变化。晶型A以不同的升温速率(5℃/分钟、10℃/分钟、20℃/分钟和50℃/分钟)、DSC循环(以10℃/分钟的速率从25℃至205℃、从205℃至25℃和从25℃至250℃)和MDSC进行DSC分析。此外，样品进行了高达200℃的VT-XRPD处理。结果总结在表15中。
表15、PP-001的晶型A的热分析结果
可变加热速率实验的目的是能够在大约180℃时分离吸热事件，以通过变温(VT)-XRPD证明形状变化。从表15中的结果来看，当将升温速率从5℃/分钟变化到50℃/分钟时，除了在20℃/分钟和50℃/分钟运行中注意到的一些伪影(artifact)外，在该吸热起始之前几乎没有观察到变化(图14A-14D)。在所有情况下，事件仍然存在，伴有相同的可视拖尾效应。最有趣的发现是在熔化之前另一个急剧的吸热/放热事件的分解，只有在以20℃/分钟和50℃/分钟的更快加热时才能看到(分别在222.5℃和224.7℃开始)，这表明在主熔化之前可能存在额外的晶型变化。然而，样品熔体的接近性(约227℃-228℃)使得在没有专用设备的情况下很难进一步探测。
关于在约177℃下的第一次吸热，DSC循环用于进一步探测该事件。在这种情况下，在第一次加热循环中小的吸热起始于178.2℃(19J/g)，与之前DSC运行的一致。冷却时(205℃至25℃)，观察到一个起始温度为159.4℃(10J/g)的小的放热。在第二次加热循环(25℃至250℃)中，再次观察到小的吸热且起始温度为177.1℃(12J/g)，然后是228.2℃(103J/g)的急剧吸热，与熔体一致。该分析表明177℃时的吸热事件为可逆转变。
在熔融-淬火-冷却测定中，样品在熔化后迅速冷却，重新加热时测定36.4℃的Tg。随后是在86.9℃(29J/g)开始的双放热和在196.7℃(15J/g)观察到的第二次吸热(图15A-15B)。
实施例6-PP-001的晶型B的特征
PP-001的晶型B的制备。将无定形PP-001(1g)置于10vol(10ml)甲苯中。悬浮液在5℃、300rpm下过夜熟化。取约20μl等分试样并对其进行XRPD来监测固相转化。使用布氏(Buchner)过滤法提取固体。使用x2 1mL冷(5℃)甲苯洗涤液提取残留物质。将混合固体在真空下干燥1小时以上。产率＝697.41mg、69.7％。
晶型B的特征。PP-001的晶型B通过XRPD、DSC、PLM、SEM、HPLC和GVS分析使用与实施例3中所述的相同步骤进行表征。
DSC曲线显示在225.8℃(92J/g)时出现一次急剧放热(图16)。PLM和SEM图像表明粒子为一系列球形团聚体(直径约50μm至100μm)，由小的(<10μm)板状晶体组成(图17A-17B)。HPLC分析表明样品保持了99.5％的高纯度(图18A)。在40℃/75％RH和25℃/97％RH下加速贮存7天，在这两种情况下XRPD均无可观察到的变化。贮存后发现HPLC纯度分别为99.6％和99.4％(图18B-18C)。GVS分析的等温线图显示在0至90％RH之间，质量吸附量逐渐增加0.10wt％，相当于0.03mol水(图19)。吸附和解吸之间存在一个小滞后。经GVS后XRPD分析，样品未改变。GVS结果表明晶型B为非吸湿性的，且对可变湿度稳定。这些研究的结果总结在下表16中。
表16、PP-001的晶型B的特征
对于晶型B的XRPD研究按照先前所述实施例1进行。PP-001的晶型B的XRPD曲线如图2B所示，且晶型B的2θ值如下表17所示。
表17、PP-001的晶型B的XRPD数据
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.2 90.4
13.4 3.8
14.2 36.7
14.9 71
15.6 25.5
16.2 7.5
17.6 100
18.0 16.2
19.3 23.9
20.0 9
20.9 90.8
22.0 17.3
23.5 17.l
24.0 22.6
24.3 15.9
24.9 69.3
25.4 79.5
26.1 15.3
26.4 22.2
27.0 25.3
27.3 24.3
28.2 29.7
28.6 23.5
29.1 8.6
使用晶型B的放大倍数进行了额外的热研究，其中DSC的升温速率从5℃/分钟变化到50℃/分钟，如实施例4中对晶型A进行的那样。结果在下面的表18和图20A-20C中进行了概述。
表18、PP-001的晶型B的热特性特征
实施例7-热力学稳定性分析
这项工作的目的是通过在5℃、25℃和50℃下的一系列溶剂中对材料进行竞争浆化来研究放大倍数的晶型A和晶型B的稳定性顺序。此外，在选定介质中比较了两种晶型的热力学溶解度和IDR。
将建议的溶剂等分(1ml)到HPLC样品瓶中，并分别保持在5℃、25℃和50℃下，以300rpm保持平衡。向每个样品瓶中加入越来越多的PP-001，直到在所需温度下观察到持续的悬浮液。使饱和溶液平衡过夜。
将约300mg的晶型B(如先前的实施例5所述制备)和晶型A加入20ml的闪烁瓶中。将样品瓶湍流混合2小时以上，以确保混合物均匀。将约30mg的晶型A和晶型B的混合物添加到一系列HPLC样品瓶中。将样品瓶置于5℃、25℃和50℃、300rpm下。将先前制备的悬浮液通过PTFE注射器直接过滤到每个样品瓶中，以将制备的晶型混合物悬浮在目标溶剂的饱和溶液中。通过取30-50μl等分试样的悬浮液并通过XRPD分析来研究多晶型物转换。
晶型A和晶型B的竞争性浆化的结果如图21-23所示，并在图24中进行了总结。
从图24中可以看出，在所有溶剂和温度测试下均获得晶型A。结果表明，在所研究的溶剂系统和温度范围内晶型A是首选形式。值得注意的是，IPA和IPA/水混合物在高温下显示出一些溶剂蒸发，在样品瓶的溶剂线上方一侧存在固体并得到澄清溶液。为了确认不存在误测，向这些样品中加入了额外的固体晶型混合物(晶型A+晶型B)，使其再熟化24小时。在每种情况下，在加入更多固体混合物后24小时观察到悬浮液持续存在。取等分试样进行分析(DS-2045-48-XX-B、总时间5天)。XRPD确认仅存在晶型A。
除了竞争性浆化外，晶型A和晶型B均在FaSSIF介质中进行热力学溶解度测定，以及在pH 7.4磷酸盐缓冲液中进行IDR。结果如表19所示。两项测定的完整报告可在附录2-分析服务报告中找到。
表19、晶型A和晶型B的热力学稳定性和固有溶出速率(IDR)
表19的结果表明：两种晶型都具有非常低的水溶性(<1mg/ml)和缓慢的溶出速率(<0.1g/分钟/cm2)。在热力学溶解度测定和IDR测定中，与晶型B相比，晶型A表现出较低的溶解度和较慢的溶出速率。结果与竞争性浆化测定一致，这表明晶型A是热力学上更稳定的晶型。
基于本文所述实验的流程图如图25所示。对晶型B和图谱3完成了完整的表征，它们都成功地按比例放大。分析表明：晶型B是一种非溶剂化的无水形态，适用于与晶型A进行热力学稳定性研究。图谱3是一种非化学计量的庚烷溶剂化物，不稳定且可转变为晶型B。图16显示大多数溶剂和条件产生晶型B或晶型A的结晶。唯一的例外是无定形材料在5℃下在庚烷中的熟化，这会产生图谱3。图谱3的特征表明溶剂化物是不稳定的，并且在高湿度或加热/干燥下会转变为晶型B。
晶型A和晶型B都是PP-001的稳定无水形式，然而，晶型A和晶型B的竞争性浆化表明：晶型A是所有测试条件和溶剂的首选晶型。因此，晶型A很可能是热力学上最有利的，并且是推荐进一步扩大的晶型。竞争性浆化的结果与热力学溶解度和IDR测定的结果一致，其中晶型A的溶解度低于晶型B的溶解度，表明晶型A是更稳定的晶型。最后，通过将晶型A加热到175℃以上，观察到另一种高温晶型(图谱4)。从晶型A到图谱4的转变是可逆的，图谱4仅在高温下可见。根据对晶型A和晶型B收集的热数据，理论上，在加热到样品熔化时，发生从晶型A到图谱4的转变，之后会发生从图谱4到晶型B的转变。然而，由于热事件与熔点很接近，因此无法观察到这种转变的直接测定。就结晶工艺开发而言，图谱4不太可能是令人关注的晶型，因为达到图谱4需要高温。
实施例7-PP-001的晶型A的结晶开发
选择PP-001的晶型A进行结晶开发是因为它被发现是热力学上最稳定的晶型。
结晶开发的策略是从先前进行的溶解度评估中选择III类结晶溶剂(实施例1)。然后获得晶型A在这些溶剂/抗溶剂混合物中的溶解度曲线，并使用DynoChem对数据进行回归，以生成晶型A在溶剂组成和温度下的溶解度模型。
然后根据生成的溶解度模型进行小规模(1g)结晶，以评估模型的有效性以及晶型A在溶剂混合物中的结晶动力学。最后，将1g规模的最佳工艺放大至5g规模并使用PAT(过程分析技术)进行监测，以评估顶部搅拌在多克级规模上的工艺稳定性。
方法1：将1g的PP-001的晶型A分装到20ml闪烁瓶中。在此基础上，加入搅拌棒并加入11.2vol IPA(11.2ml)和1.2vol H2O(1.2ml)。使用Polar Bear(Cambridge ReactorDesigns heat/cool block)在500rpm的磁力搅拌下将所得悬浮液加热至65℃以得到澄清溶液。
将溶液冷却至58℃(Ssat比率1.2)，并加入5wt％PP-001的晶型A种子(5wt％、50mg)。观察种子持效，搅拌悬浮液1小时。然后以0.1℃/分钟的速率将悬浮液冷却至5℃，然后等温放置过夜。
然后通过过滤分离悬浮液，抽吸干燥30分钟，将固体转移到真空烘箱中并在室温下干燥过夜。
方法2：将1g的PP-001的晶型A分装到20ml闪烁瓶中。在此基础上，加入搅拌棒并加入11.2vol IPA(11.2ml)和1.2vol H2O(1.2ml)。使用Polar Bear(Cambridge ReactorDesigns heat/cool block)在500rpm的磁力搅拌下将所得悬浮液加热至65℃以得到澄清溶液。
将溶液冷却至58℃(Ssat比率1.2)，并加入5wt％PP-001的晶型A种子(5wt％、50mg)。观察种子持效，搅拌悬浮液1小时。然后用注射泵注入7vol H2O(7ml)超过2小时。然后以0.1℃/分钟的速率将悬浮液冷却至5℃，然后等温放置过夜。
然后通过过滤分离悬浮液，抽吸干燥30分钟，将固体转移到真空烘箱中并在室温下干燥过夜。
方法3：将1g的PP-001的晶型A分装到20ml闪烁瓶中。在此基础上，加入搅拌棒并加入6.4vol丙酮(6.4ml)和0.6vol H2O(0.6ml)。使用Polar Bear(Cambridge ReactorDesigns heat/cool block)在500rpm的磁力搅拌下将所得悬浮液加热至40℃以得到澄清溶液。
将溶液冷却至30℃(Ssat比率1.2)，并加入5wt％PP-001的晶型A种子(5wt％、50mg)。观察种子持效，搅拌悬浮液1小时。然后用注射泵注入3vol H2O(3ml)超过2小时。然后以0.1℃/分钟的速率将悬浮液冷却至5℃，然后等温放置过夜。
然后通过过滤分离悬浮液，抽吸干燥30分钟，将固体转移到真空烘箱中并在室温下干燥过夜。
方法4：将1g的PP-001的晶型A分装到20ml闪烁瓶中。在此基础上，加入搅拌棒并加入4.2vol丙酮(4.2ml)和0.33vol H2O(0.33ml)。使用Polar Bear(Cambridge ReactorDesigns heat/cool block)在500rpm的磁力搅拌下将所得悬浮液加热至50℃以得到澄清溶液。
将溶液冷却至40℃(Ssat比率1.2)，并加入5wt％PP-001的晶型A种子(5wt％、50mg)。观察种子持效，搅拌悬浮液1小时。然后用注射泵注入3vol H2O(3ml)超过2小时。然后以0.1℃/分钟的速率将悬浮液冷却至5℃，然后等温放置过夜。
然后通过过滤分离悬浮液，抽吸干燥30分钟，将固体转移到真空烘箱中并在室温下干燥过夜。
结果：从1g规模实验中分离的固体的特征结果如表20所示。在所有四个执行方案中，在使用DynoChem模型识别的溶出温度下观察到PP-001的晶型A溶出，并在接种温度下观察到种子持续存在。这些观察结果表明生成的溶解度模型的准确性。在进行的所有四个实验中，均获得了高纯度(利用HPLC为99.8％)和低残留溶剂含量(如1H-NMR证实)的纯相晶型A。该材料以不同的产率获得，其中工艺2(IPA/水)的回收率最高(88.7％)。根据溶解度模型，理论上每个工艺生成的产率都超过90％。所得产率和预测产率的差异可以用溶剂混合物中晶型A的晶体生长速率来解释，在所有情况下，溶液在固相分离点仍然过饱和，表明生长动力学缓慢。
表20、1g放大规模实验结果
与提供的晶型A相比，在从1g实验中分离的四种固体中，每一种固体的XRPD图谱在2q范围内观察到11°-14°的额外峰(图26和图27)。这些峰在样品之间是一致的，并且幅度较低。对提供的样品晶型A的PLM检测表明它由直径约100μm的大板组成(图28)。然而，从放大规模中得到的粒子由直径约为10μm的小得多的粒子组成。当准备样品用于XRPD测量时，它们被压平在样品架上。大板(如供应材料中的那些)的几何形状意味着当被压平时，它们通常以最大的面平行于样品架。这意味着晶体的某些平面相比其他平面以更低的频率呈现给入射X射线，从而在XRPD图谱中产生明显数量较少的峰，这种效应称为择优取向。较小的板(如样品(JH-2045-62-04))的取向在样品制备过程中更有可能随机分布，向入射X射线呈现更多的晶面，从而产生具有更多峰的XRPD图谱。为了评估在1g放大规模样品的XRPD图谱中观察到的额外峰是否由择优取向产生，使用更大的样品架重新测量所提供的材料样品。使用更大的样品架使晶体定位在更多的方向上，从而测量更多的反射。使用大支架测量的所提供材料的XRPD图谱如图29所示。XRPD图谱显示了从1g放大规模样品中看到的额外峰，表明这些反射存在于晶型A的晶体中。

Claims (29)

1.一种多晶型物，所述多晶型物为3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物，如通式I所示：
其中，所述多晶型物为：
晶型A，包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的三个或更多个2θ值；或
晶型B，包括X射线粉末衍射(XRPD)，该X射线粉末衍射包含从14.9±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的三个或更多个2θ值。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型A。
3.根据权利要求2所述的多晶型物，其中，所述多晶型物包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的四个或更多个2θ值。
4.根据权利要求2所述的多晶型物，其中，所述多晶型物包含从14.8±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.6±0.2、20.8±0.2、25.6±0.2和26.1±0.2中选择的五个或更多个2θ值。
5.根据权利要求2所述的多晶型物，其中，晶型A包括图2A所示的XRPD图谱。
6.根据权利要求2所述的多晶型物，进一步包括选自以下的一个或多个特征：
a.DSC光谱(5℃/分钟)包含178.3±1.0℃的吸热起始温度和227.3±1.0℃的第二吸热起始温度；
b.DSC光谱(10℃/分钟)包含177.6±1.0℃的吸热起始温度和227.9±1.0℃的吸热起始温度；
c.DSC光谱(20℃/分钟)包含178.5±1.0℃的吸热起始温度、222.5±1.0℃和224.3±1.0℃的吸热起始温度以及随后的227.8±1.0℃的吸热起始温度；
d.DSC光谱(50℃/分钟)包含88.0±1.0℃和92.6±1.0℃的双吸热起始温度、180.5±1.0℃的第二吸热起始温度、224.7±1.0℃的急剧的吸热起始温度/放热起始温度和229.5±1.0℃的吸热起始温度；
e.熔融-淬火-冷却(MDSC)包含177.7±1.0℃的吸热起始温度和227.8±1.0℃的吸热起始温度；或
f.在200℃具有能观察到变化的VT-XRPD图谱。
7.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型B。
8.根据权利要求7所述的多晶型物，其中，所述多晶型物包含从14.8±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的四个或更多个2θ值。
9.根据权利要求7所述的多晶型物，其中，所述多晶型物包含从14.8±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2中选择的五个或更多个2θ值。
10.根据权利要求7所述的多晶型物，其中，晶型B包括图2B所示的XRPD图谱。
11.一种药物组合物，包括3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A或晶型B；和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
12.一种试剂盒，包括3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A或晶型B；和容器。
13.一种制备3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A的方法，所述方法包括：
a)获得包含3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的样品；
b)在20℃至60℃将(a)中的所述样品溶解在包含C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯溶剂的溶剂中以形成溶液；和
c)从所述溶液中除去所述溶剂以获得所述多晶型物的晶型A。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述C1-C5醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇或异戊醇。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述C1-C5酮选自甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)或丙酮。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述C1-C5醋酸酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯或醋酸戊酯。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溶液为大于80％的C1-C5醇、C1-C5酮或C1-C5醋酸酯。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溶液包含0％至20％的水。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溶液包含0％至10％的水。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中，在(b)中的所述溶解后，将所述溶液冷却至1℃至10℃的培养温度并保持一段时间。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，冷却至所述培养温度在约0.02℃/分钟至约1℃/分钟的速率下进行，直至达到所述培养温度。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，冷却至所述培养温度在约0.05℃/分钟至约0.5℃/分钟的速率下进行，直至达到所述培养温度。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，用于所述培养温度的所述一段时间为约1小时至约48小时。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，用于所述培养温度的所述一段时间为约6小时至约18小时。
25.根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中，通过蒸发进行所述溶剂的除去。
26.根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中，通过过滤进行所述溶剂的除去。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，所述蒸发发生在约20℃至约35℃。
28.一种治疗、预防或改善有其需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药药学上有效量的3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A。
29.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将3-(2,3,5,6-四氟-3'-三氟甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸的多晶型物的晶型A与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合。
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TW202444688A (zh) * 2023-03-29 2024-11-16 德商埃慕尼克股份公司 作為nurr1激動劑之維多氟地莫(vidofludimus)及相關結構

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2509139C (en) * 2002-12-23 2012-03-20 4Sc Ag Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
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TWI530286B (zh) * 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
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NZ725574A (en) 2014-05-08 2022-08-26 Panoptes Pharma Ges M B H Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
KR20180102105A (ko) * 2015-12-30 2018-09-14 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 돌연변이체 이소시트레이트 데히드로게나제를 포함하고 있는 종양의 치료
CA3215002A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Christian Gege Deuterated dhodh inhibitors

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