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CN119215163A - 抗IL-4Rα抗体制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

抗IL-4Rα抗体制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN119215163A
CN119215163A CN202310803412.8A CN202310803412A CN119215163A CN 119215163 A CN119215163 A CN 119215163A CN 202310803412 A CN202310803412 A CN 202310803412A CN 119215163 A CN119215163 A CN 119215163A
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histidine
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刘翠华
吴用
刘露露
吴志好
马志敏
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Bio Thera Solutions Ltd
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Abstract

本发明提供抗IL‑4Rα抗体制剂及其制备方法和应用，所述抗体制剂包含10‑200mg/mL抗IL‑4Rα抗体，以及缓冲剂、稳定剂和表面活性剂，所述抗体制剂的pH为5.0‑7.0。本发明的抗体制剂在高温、室温、光照等条件下均有较好的稳定性，能够以液态形式保持，方便使用。

Description

抗IL-4Rα抗体制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物制剂领域，具体涉及抗IL-4Rα抗体制剂及其制备方法和应用。
背景技术
白细胞介素-4(IL-4，又称为B细胞刺激因子或BSF-1)起初是以其响应低浓度抗表面免疫球蛋白抗体而刺激B细胞增殖的能力而得到表征。IL-4已被证明具有广泛的生物活性，包括对T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞的生长刺激。IL-4诱导II类主要组织相容性复合物分子在静息B细胞中的表达，并通过受激B细胞增强IgE和IgG1同种型的分泌。IL-4的生物活性是由特定的细胞表面IL-4受体介导的。
抗IL-4R抗体可用于治疗或预防疾病，诸如特应性皮炎、哮喘和其他病症。为发挥抗IL-4R抗体治疗疾病的用途，需要针对抗IL-4R抗体进行深入研究，以开发适合临床应用的稳定制剂。
发明内容
本发明提供稳定的包含能与人白介素-4受体α(hIL-4Rα)特异性结合的抗体的抗体制剂。
在一些实施方案中，本发明的抗体制剂包含10-200mg/mL抗IL-4Rα抗体，以及缓冲剂、稳定剂和表面活性剂；所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ IDNO:2所示的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的重链包含如SEQ ID NO:3所示的序列，所述抗IL-4Rα抗体的轻链包含如SEQ ID NO:4所示的序列。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体为度普利尤单抗。
在一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为5.0-7.0。
在一些实施方案中，所述稳定剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、精氨酸或其药学上可接受的盐、甘氨酸或其药学上可接受的盐、脯氨酸或其药学上可接受的盐、甲硫氨酸或其药学上可接受的盐中的一种或几种。在一些实施方案中，所述稳定剂包含甘氨酸、脯氨酸、或脯氨酸和甲硫氨酸的组合或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含脯氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含脯氨酸或其药学上可接受的盐和甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为50-500mM。在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为100-450mM。在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为120-350mM。在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为145-330mM。在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为约50mM、约60mM、约70mM、约80mM、约90mM、约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约146mM、约150mM、约154mM、约160mM、约164mM、约170mM、约180mM、约190mM、约201mM、约217mM、约220mM、约227mM、约230mM、约234mM、约237mM、约240mM、约247mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM、约290mM、约293mM、约300mM、约320mM、约325mM、约350mM、约380mM、约400mM、约450mM、约500mM，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
在一些实施方案中，所述稳定剂包含100-300mM脯氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含180-230mM脯氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约217mM脯氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约191mM脯氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述稳定剂包含100-300mM脯氨酸或其药学上可接受的盐和1-30mM甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含180-230mM脯氨酸或其药学上可接受的盐和5-15mM甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约217mM脯氨酸或其药学上可接受的盐和约10mM甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约191mM脯氨酸或其药学上可接受的盐和约10mM甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述稳定剂包含20-100mM蔗糖和101-300mM精氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述稳定剂包含35-90mM蔗糖和101-245mM精氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述精氨酸药学上可接受的盐为盐酸精氨酸或醋酸精氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约44mM蔗糖和约110mM盐酸精氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约88mM蔗糖和约237mM盐酸精氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂还包含1-30mM甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述甲硫氨酸的浓度为约10mM。在一些实施方案中，所述稳定剂包含约44mM蔗糖、约110mM盐酸精氨酸和约10mM甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂还包含0.01-0.5mM EDTA。在一些实施方案中，所述EDTA的浓度为约0.05mM。
在一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。在一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。在一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为约5.0、约5.3、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.8、约7.0，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
在一些实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸、组氨酸-醋酸和组氨酸-柠檬酸。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为1-80mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为5-80mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为10-80mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为10-60mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为15-60mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为20-55mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为约1mM、约3mM、约5mM、约8mM、约10mM、约12mM、约15mM、约16mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约25mM、约27mM、约30mM、约35mM、约40mM、约50mM、约60mM、约70mM、约80mM，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，所述缓冲剂为约20mM组氨酸缓冲剂。在一些实施方案中，所述组氨酸缓冲剂包括组氨酸和组氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，所述缓冲剂包含约20mM组氨酸和26±15mM醋酸。在一些实施方案中，所述缓冲剂包含约20mM组氨酸和26±5mM醋酸。
在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为20-200mg/mL。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为40-200mg/mL。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为20-150mg/mL。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为100-200mg/mL。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为120-180mg/mL。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为145-180mg/mL。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的浓度为20-80mg/mL。在一些实施方案中，所述抗体制剂中抗IL-4Rα抗体的浓度为约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约47mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约190mg/mL、约200mg/mL，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，所述抗体制剂中抗IL-4Rα抗体的浓度为约150mg/mL。在一些实施方案中，所述抗体制剂中抗IL-4Rα抗体的浓度为约175mg/mL。
在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯或泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188。在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述表面活性剂的浓度为0.1-5mg/mL。在一些实施方案中，所述表面活性剂的浓度为0.5-5mg/mL。在一些实施方案中，所述表面活性剂的浓度为0.5-3mg/mL。在一些实施方案中，所述表面活性剂的浓度为约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、5mg/mL，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，所述表面活性剂为0.5-3mg/mL聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述表面活性剂为1-2mg/mL聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述表面活性剂为约2mg/mL聚山梨酯80。
在一些实施方案中，所述抗体制剂不含或基本上不含醋酸盐。
在一些实施方案中，所述抗体制剂不含精氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、200-450mM稳定剂和表面活性剂。在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、210-450mM稳定剂和表面活性剂。
在一些实施方案中，本发明提供包含抗IL-4Rα抗体的抗体制剂，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、100-450mM稳定剂、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-100mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、120-350mM稳定剂、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含45-55mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、145-330mM稳定剂、1-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含100-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、120-350mM稳定剂、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含130-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-60mM缓冲剂、145-330mM稳定剂、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸、组氨酸-醋酸和组氨酸-柠檬酸。在一些实施方案中，所述稳定剂选自甘氨酸或其药学上可接受的盐、脯氨酸或其药学上可接受的盐、脯氨酸或其药学上可接受的盐和甲硫氨酸或其药学上可接受的盐的组合。在一些实施方案中，所述稳定剂选自甘氨酸、脯氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸的组合。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ ID NO:2所示的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、缓冲剂、脯氨酸、聚山梨酯或泊洛沙姆。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、脯氨酸、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、100-300mM脯氨酸、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、100-300mM脯氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含45-55mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、150-250mM脯氨酸、1-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含100-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、150-250mM脯氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、缓冲剂、脯氨酸、甲硫氨酸、聚山梨酯或泊洛沙姆。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、脯氨酸、甲硫氨酸、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、100-300mM脯氨酸、5-30mM甲硫氨酸、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、100-300mM脯氨酸、5-30mM甲硫氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含45-55mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、150-250mM脯氨酸、5-30mM甲硫氨酸、1-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含100-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、150-250mM脯氨酸、5-30mM甲硫氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、20-100mM蔗糖、101-300mM精氨酸或其药学上可接受的盐、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、20-100mM蔗糖、101-300mM盐酸精氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含45-55mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、35-90mM蔗糖、101-245mM盐酸精氨酸、1-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含100-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、35-90mM蔗糖、101-245mM盐酸精氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸、组氨酸-醋酸和组氨酸-柠檬酸。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ IDNO:2所示的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约146mM蔗糖(相当于约5％蔗糖)、约2mg/mL聚山梨酯80(相当于约0.2％聚山梨酯80)，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM柠檬酸、约146mM蔗糖、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约234mM蔗糖(相当于约8％蔗糖)、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约225mM海藻糖(相当于约8.5％海藻糖二水合物)、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约293mM甘氨酸(相当于约2.2％甘氨酸)、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约247mM甘露醇(相当于约4.5％甘露醇)、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约237mM盐酸精氨酸(相当于约5％盐酸精氨酸)、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约88mM蔗糖(相当于约3％蔗糖)、约237mM盐酸精氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约217mM脯氨酸(相当于约2.5％脯氨酸)、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖(相当于约1.5％蔗糖)、约1mg/mL聚山梨酯80(相当于约0.1％聚山梨酯80)，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约0.05mM EDTA、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约10mM甲硫氨酸、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约20mM柠檬酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、33±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约0.5mg/mL泊洛沙姆188(相当于约0.05％泊洛沙姆188)，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、31±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、26±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约150mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、26±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、20±5mM醋酸、约191mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约150mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、20±5mM醋酸、约191mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、31±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、26±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约150mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、26±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、20±5mM醋酸、约191mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗体制剂包含约150mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、20±5mM醋酸、约191mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3。
在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQID NO:2所示的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的重链包含如SEQ ID NO:3所示的序列，或与SEQ ID NO:3所示序列相比具有至少90％同一性的序列，或与SEQ ID NO:3所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗IL-4Rα抗体的轻链包含如SEQ ID NO:4所示的序列，或与SEQ ID NO:4所示序列相比具有至少90％同一性的序列，或与SEQ ID NO:4所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的重链包含如SEQ ID NO:3所示的序列，所述抗IL-4Rα抗体的轻链包含如SEQ ID NO:4所示的序列。
在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体为度普利尤单抗(Dupilumab，如达必妥或其生物类似物)。
在一些实施方案中，所述抗体制剂为液体制剂。
在一些实施方案中，所述液体制剂含水。
在一些实施方案中，本发明提供所述抗体制剂的制备方法，包括：取处方量的各成分，加水溶解并混匀，调节pH值至5.0-7.0，得到抗体制剂。
在一些实施方案中，本发明提供所述抗体制剂的制备方法，包括：配制缓冲液，将抗IL-4Rα抗体超滤换液至缓冲液，加入辅料，将抗体稀释至指定浓度，得到抗体制剂。
在一些实施方案中，所述抗体制剂为冻干制剂，其通过将本文所述的抗体制剂冷冻干燥获得。
在一些实施方案中，所述抗体制剂为复溶制剂，其通过将本文所述的冻干制剂复溶获得。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的抗体制剂在制备用于治疗疾病的药物中的应用。在一些实施方案中，所述疾病为IL-4R过表达相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为免疫性疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病选自哮喘、鼻息肉、湿疹、鼻窦炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性皮肤病、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、关节炎、炎症性疾病、变应性反应、自体免疫淋巴组织增生性综合征、自体免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自体免疫葡萄膜炎、结核病、肾病、痒疹、结节性痒疹、嗜酸粒细胞性食管炎、特应性皮炎、荨麻疹、慢性荨麻疹、瘙痒、大疱性类天疱疮、变应性支气管肺曲霉菌病、神经性皮炎、溃疡性结肠炎、牛奶过敏反应和花生过敏。
在一些实施方案中，本发明提供一种制品，其包括本文所述的抗体制剂，以及用于保存所述抗体制剂的容器。在一些实施方案中，所述制品还包括使用说明书。所述容器可以是本领域常规使用的用于保存药品的任何容器，如预灌封容器(如预灌封注射器)、注射笔、小瓶(如西林瓶)、离心管、小袋等。本发明的抗体制剂在高温、室温、光照等条件下均有较好的稳定性，能够以液态形式保持，方便使用。
在一些实施方案中，本发明的抗体制剂在高温条件(40±2℃)下保存至少2周是稳定的。在一些实施方案中，本发明的抗体制剂在高温条件(40±2℃)下保存至少4周是稳定的。在一些实施方案中，本发明的抗体制剂在光照条件(4500±500lx，25±2℃)下保存至少14天是稳定的。
具体实施方式
下面将通过具体实施方案来说明本发明，但本发明的内容不限于此。
需要说明的是，本发明中，涉及到制剂组分的“％”指重量体积(w/v)百分比，比如制剂中含1％稳定剂表示100mL制剂中含有1g稳定剂，或稳定剂含量为0.01g/mL。
“约”或“大约”指相关技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。在一些实施方式中，本文中提到“约”或“大约”指所描述的数值以及其±10％、±5％或±1％的范围。
“包括”或“包含”指组合物和方法等等包括所列举的元素(如组合物中的组分，方法中的步骤等)，但不排除其它元素。当“基本上由……组成”用于定义组合物和方法时，指排除对用于预期用途的组合有根本影响的其它元素，但不排除不会本质上影响组合物或方法的特征的元素。“由……组成”指排除未特别列举的元素。由这些过渡术语中的每一者定义的实施方案均在本发明的范围内。举例来说，当组合物被描述为包括成分A、B以及C时，基本上由A、B以及C组成的组合物和由A、B以及C组成的组合物独立地在本发明的范围内。
术语“缓冲剂”也被称为缓冲体系，其包括但不限于有机酸和其盐，如琥珀酸、醋酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸或苯二甲酸及其盐；Tris，或无机酸和其盐，如磷酸盐缓冲剂。此外，氨基酸也可以用作缓冲剂。这样的氨基酸包括但不限于甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸或天冬氨酸和其盐。
本发明中缓冲液的量，是指组成缓冲剂的缓冲体系中缓冲对的总量。在一些实施方式中，采用摩尔浓度作为缓冲剂的量的单位，其数值指缓冲剂的缓冲体系中缓冲对的摩尔浓度。如，由组氨酸和盐酸组氨酸组成的组氨酸缓冲剂时，给定浓度的组氨酸缓冲剂(如20mM)是组氨酸和盐酸组氨酸的组合浓度。
本发明所述的制剂可以用所述辅料或其水合物配制。比如组氨酸盐酸盐，又称盐酸组氨酸，可以是无水组氨酸盐酸盐，也可以是组氨酸盐酸盐水合物，如组氨酸盐酸盐一水合物。
术语“表面活性剂”包括但不限于聚山梨酯(Tween，如聚山梨酯20和聚山梨酯80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；Triton；十二烷硫酸钠(SDS)；月桂硫酸钠；辛基配糖物钠盐；月桂基磺基甜菜碱、肉豆蔻基磺基甜菜碱、亚油烯基磺基甜菜碱或硬脂基磺基甜菜碱；月桂基肌氨酸、肉豆蔻基肌氨酸、亚油烯基肌氨酸或硬脂基肌氨酸；亚油烯基甜菜碱、肉豆蔻基甜菜碱或鲸蜡基甜菜碱；月桂酰胺基丙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱、亚油酰胺基丙基甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基甜菜碱、棕榈酰胺基丙基甜菜碱或异硬脂酰胺基丙基甜菜碱(例如月桂酰胺基丙基)；肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺、棕榈酰胺基丙基二甲胺或者异硬脂酰胺基丙基二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油基牛磺酸二钠；聚乙二醇，聚丙二醇，和乙烯与丙烯二醇的共聚物(例如Pluronics，PF68等)；等等。在一些实施方式中，表面活性剂为聚山梨酯80，又名PS80，吐温80或Tween 80。
患者疾病“治疗”指的是(1)阻止疾病在有倾向性或还没表现疾病症状的患者中出现；(2)抑制疾病或其症状或阻止其发展；或(3)减轻疾病或其症状或致其退化消除。
本文的“稳定性”、“稳定”，是指包含抗体的制剂中，抗体(包括其抗体片段)在给定的生产、制备、运输和/或贮存条件下不发生、或仅极少地发生聚集、降解或片段化。“稳定”制剂在给定的生产、制备、运输和/或贮存条件下保持生物学活性。可通过例如SEC-HPLC、IEC-HPLC、CE-SDS(NR)、灯检及浑浊度、不溶性颗粒、DLS检测粒子粒径等技术测量的所述制剂的聚集、降解或片段化程度等，从而评估所述抗体的稳定性。
本发明的制剂中的活性成分是抗IL-4Rα抗体，包括但不限于单克隆抗体、嵌合抗体、dAb(结构域抗体)、单链抗体、Fab、Fab-和F(ab')2片段、Fv、scFvs和Fab表达库。在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体是由表达抗IL-4Rα抗体的细胞经细胞培养和纯化获得。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示。在一些实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体为度普利尤单抗(Dupilumab，如达必妥或其生物类似物)。
以下实施例中，如无特别说明，所使用的试剂和仪器为本领域常规试剂和仪器，可通过商购的方式获得；所使用的方法为本领域常规技术方法，本领域技术人员根据实施例的内容可以毫无疑义地实施所述方法并获得相应的结果。
以下实施例中使用的抗IL-4Rα抗体为度普利尤单抗(Dupilumab)，包括2条序列相同的重链和2条序列相同的轻链，其重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示。
重链可变区的氨基酸序列如下：
EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:1)
重链的氨基酸序列如下：
EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:3)
轻链可变区的氨基酸序列如下：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:2)
轻链的氨基酸序列如下：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:4)
将抗体的重链和轻链的DNA序列克隆至表达载体中，然后转染CHO细胞，经细胞培养和纯化后获得抗IL-4Rα抗体。
以下实施例中，SEC-HPLC、IEC-HPLC和CE-SDS(NR)等检测均按照常规方法进行。
实施例1：pH和缓冲液初步筛选实验
根据高温和光照条件下，样品的单体、聚体、片段等质量变化情况，筛选出适用于抗IL-4Rα抗体的缓冲液以及pH的初步范围。
1.1实验方法
各制剂成分和含量见表1。制剂设计所述浓度为理论浓度，实际配置制剂各成分含量可以在一定范围内，如理论浓度±10％或±5％。实验条件及检测项目见表2。
表1.制剂设计
表2.实验条件及检测项目
1.2实验结果
1.2.1光照实验
表3.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下样品理化检测结果
从表3数据可以看出，相同缓冲体系，光照14天，pH越低，稳定性越好；相同pH，组氨酸缓冲体系CE-SDS(NR)主峰高于柠檬酸，CE-SDS(NR)片段和聚体都低于柠檬酸。整体来看，含组氨酸制剂稳定性优于含柠檬酸的制剂。
1.2.2高温实验
表4.高温条件(40±2℃)下样品理化检测结果
从SEC-HPLC检测结果来看，高温4周，抗体在pH5.6～pH6.5的组氨酸与柠檬酸缓冲体系中均具有良好稳定性，两种缓冲体系差异不大。
从IEC-HPLC检测结果来看，同一种缓冲体系，随着高温时间延长，pH越低，主峰下降越慢，酸区上升越慢，稳定性越好，两种缓冲体系都是pH5.3～pH5.9稳定性最好；相同pH，组氨酸缓冲体系比柠檬酸缓冲体系稳定性更好。
从CE-SDS(NR)检测结果来看，高温4周，抗体在pH5.6～pH6.5的组氨酸缓冲体系与柠檬酸缓冲体系中稳定性差异不大，pH5.9～pH6.5最优，pH5.6较优。
综合光照和高温考察结果，光照比高温对样品影响更大，样品应该注意避免长时间暴露在光照条件下，组氨酸缓冲体系整体比柠檬酸缓冲体系稳定性更好，综合分析，暂定缓冲液为组氨酸缓冲液，pH范围5.6～6.2。
实施例2：稳定剂筛选实验
以pH5.9的20mM组氨酸缓冲剂为基础，通过对稳定剂进行筛选，了解抗IL-4Rα抗体在不同制剂组分条件下质量的变化趋势，确定具有良好保护效果的稳定剂。
1.1实验方法
各制剂成分和含量见表5。实验条件及检测项目见表6。
表5.制剂设计
表6.实验条件及检测项目
1.2实验结果
1.2.1光照实验
表7.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下样品理化检测结果
从表7可以看出，光照12天，制剂2-6和2-7的SEC单体最高，聚体最少，稳定性相对最好，制剂2-3和2-9较好，制剂2-2和2-5相对较差。光照12天，各制剂CE-SDS(NR)主峰差异不大。
1.2.2高温实验
表8.高温条件(40±2℃)下样品理化检测结果
从表8数据可以看出：经过4周的高温实验，各制剂SEC检测结果差异不大，脯氨酸制剂相比其他制剂SEC聚体上升最慢，显示出更好的稳定性。高温4周，未加稳定剂的制剂2-4、添加甘露醇的制剂2-5和添加脯氨酸的制剂2-9相对其他制剂IEC主峰略高，酸峰略低，稳定性更好。高温4周，添加盐酸精氨酸的制剂2-6CE-SDS(NR)主峰最低，片段最高，稳定性最差，其余各制剂CE-SDS(NR)检测结果差异不大。
综合蛋白稳定性分析、光照和高温考察结果，海藻糖和甘露醇处方稳定性最差；单一的盐酸精氨酸稳定性较差，盐酸精氨酸与蔗糖同时加入时具有良好稳定性，脯氨酸制剂整体具有较好稳定性。
实施例3：PS80降解研究
考察不同缓冲体系、不同抗氧化剂和金属螯合剂对制剂中PS80降解的影响。
1.1实验方法
各制剂成分和含量见表9。实验条件及检测项目见表10。
表9.制剂设计
表10.实验条件及检测项目
1.2实验结果
1.2.1抗体浓度、pH及渗透压分析结果
表11.抗体浓度、pH及渗透压分析结果
从表11数据可以看出，制剂3-4和制剂3-5以及对照制剂3-6都具有较高渗透压。
1.2.2光照实验
表12.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下样品理化检测结果
从表12可以看出，光照12天，各制剂样品的SEC检测结果无明显差异，各制剂CE-SDS(NR)检测结果差异不大。
表13.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下聚山梨酯80含量检测结果
从表13数据可以看出：光照12天，制剂3-5PS80含量降低约15％，表明制剂3-5能有效减缓光照条件下制剂中PS80的降解。
1.2.3高温实验
表14.高温条件(40±2℃)下样品理化检测结果
从表14数据可以看出：经过4周的高温实验，各制剂样品SEC检测结果无明显差异。高温4周，添加了柠檬酸的制剂3-4的IEC主峰下降相对较快，酸区上升较快，稳定性相对较差，其余各制剂样品IEC检测结果无明显差异。高温4周，各制剂CE-SDS(NR)检测结果差异不大。
表15.高温条件(40±2℃)下聚山梨酯80含量检测结果
从表15数据可以看出制剂3-5相比其他制剂能较好减缓高温条件下制剂中PS80的降解。
综上所述，添加柠檬酸制剂在光照和高温考察下样品质量下降较快，其余制剂理化质量未见明显差异，但使用脯氨酸做稳定剂的制剂3-5PS80降解最慢。
实施例4：制剂稳定性研究
考察不同缓冲液、稳定剂和表面活性剂对制剂稳定性的影响。
1.1实验方法
各制剂成分和含量见表16。实验条件及检测项目见表17。
表16.制剂设计
表17.实验条件及检测项目
1.2实验结果
1.2.1粘度和滑动力检测结果
表18.制剂样品的粘度和滑动力检测结果
注：滑动力检测时，内包材：2.25mL预灌封注射器(带27G1/2注射针)，装量：1.14mL/支
从表18数据可以看出，制剂4-1和4-2的粘度相比其他制剂更低，表明盐酸精氨酸的降粘效果优于脯氨酸，制剂4-1和4-2灌装预灌封注射器(PFS)后滑动力也比脯氨酸制剂更低。制剂4-5和4-6相比，粘度略大，但滑动力相差不大。各制剂粘度及在预灌封注射器中滑动力均在可接受范围。
1.2.2抗体浓度、pH及渗透压分析结果
表19.抗体浓度、pH及渗透压分析结果
1.2.3光照实验
表20.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下样品理化检测结果
从表20数据可以看出：光照14天，制剂4-4的SEC聚体上升较快，其余制剂样品的SEC检测结果无明显差异，表明较高缓冲液浓度的样品稳定性更好。光照14天，制剂4-1CE-SDS(NR)片段上升略快，其余制剂检测结果差异不大。
表21.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下表面活性剂含量检测结果
从表21数据可以看出：在光照条件下脯氨酸和甲硫氨酸比盐酸精氨酸更能抑制PS80的降解；制剂4-2的泊洛沙姆188比较稳定，未降解。
1.2.4高温实验
表22.高温条件(40±2℃)下样品理化检测结果
从表22数据可以看出：经过4周的高温实验，制剂4-1SEC单体显著下降，聚体上升明显，稳定性较差，其余制剂差异不大。高温4周，制剂4-1IEC主峰下降明显，酸区上升明显，稳定性相对较差，其余各制剂IEC检测结果无明显差异。高温4周，制剂4-1CE-SDS(NR)主峰下降较快，片段上升较快，稳定性较差，其余制剂差异不大。
表23.高温条件(40±2℃)下表面活性剂含量检测结果
从表23数据可以看出：在高温条件下脯氨酸和甲硫氨酸同样比盐酸精氨酸更能抑制PS80的降解；制剂4-2的泊洛沙姆188比较稳定，未降解。
1.2.5加速实验
表24.加速条件(25±2℃)下样品理化检测结果
从表24数据可以看出：经过3个月的加速实验，各制剂SEC单体纯度都在98.5％以上，显示出较好的稳定性，各制剂之间没有明显差异。加速3个月，制剂4-4、4-5和4-6IEC主峰下降及酸区上升更慢。加速3个月，制剂4-4、4-5和4-6CE-SDS(NR)主峰下降及片段上升更慢。
表25.加速条件(25±2℃)下表面活性剂含量检测结果
从表25数据可以看出在高温加速条件下脯氨酸和甲硫氨酸同样比盐酸精氨酸更能抑制PS80的降解；制剂4-2的泊洛沙姆188比较稳定，未降解。
综上所述，制剂4-1粘度相对其他制剂最低，但在各个考察条件下稳定性都较差。脯氨酸和甲硫氨酸有利于PS80的稳定，泊洛沙姆188在各种考察条件下都表现出较好的稳定性。
实施例5：制剂稳定性研究
考察不同缓冲液浓度、不同脯氨酸浓度条件下175mg/mL和150mg/mL两种蛋白浓度制剂稳定性，探究粘度和渗透压的变化范围，验证制剂的稳定性。
1.1实验方法
各制剂成分和含量见表26。实验条件及检测项目见表27。
表26.制剂设计
表27.实验条件及检测项目
1.2实验结果
1.2.1抗体浓度、pH及渗透压检测结果
表28.抗体浓度、pH及渗透压检测结果
制剂编号 蛋白浓度(mg/mL) pH 渗透压(mOsmol/kg)
5-1 174.29 5.94 295
5-2 151.14 5.92 286
5-3 174.36 5.89 356
5-4 150.50 5.90 343
从表28数据可以看出：辅料相同的制剂，蛋白浓度150mg/mL相比175mg/mL的制剂渗透压会低约10mOsmol/kg；相同蛋白浓度，缓冲液浓度降低10mM，脯氨酸浓度降低0.3％，渗透压下降约60mOsmol/kg。
1.2.2粘度和滑动力检测结果
表29.粘度和滑动力检测结果
从表29数据可以看出，相同蛋白浓度，缓冲液浓度降低10mM，脯氨酸浓度降低0.3％，样品粘度会上升约1.5cP；辅料相同的制剂，蛋白浓度150mg/mL的制剂粘度相比175mg/mL低约6cP；对于175mg/mL的制剂，使用1mL细长预灌封注射器(带27G1/2注射针)的滑动力相比2.25mL预灌封注射器(带27G1/2注射针)低约50％。各制剂粘度及在预灌封注射器中滑动力均在可接受的范围。
1.2.3光照实验
表30.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下样品理化检测结果
从表30可以看出：光照14天，制剂5-1与5-2的SEC单体下降幅度相当，制剂5-3与5-4的SEC单体下降幅度相当，制剂5-3和5-4即缓冲液浓度高、脯氨酸含量高的制剂稳定性较好。相同制剂不同蛋白浓度样品之间SEC检测结果无明显差异。光照14天，不同辅料浓度不同蛋白浓度的4个制剂CE-SDS(NR)主峰下降趋势及幅度基本一致，无明显差异。
表31.光照条件(4500±500lx，25±2℃)下聚山梨酯80含量检测结果
从表31数据可以看出，光照14天，不同辅料浓度不同蛋白浓度的4个制剂PS80含量降低5％左右，整体比较稳定，制剂之间无明显差异。
1.2.4高温实验
表32.高温条件(40±2℃)下样品理化检测结果
从表32数据可以看出：高温4周，不同辅料浓度不同蛋白浓度的4个制剂SEC主峰、IEC主峰、CE-SDS(NR)主峰下降趋势及幅度基本一致，无明显差异，整体稳定性良好。
表33.高温条件(40±2℃)下聚山梨酯80含量检测结果
从表33数据可以看出，高温4周，不同辅料浓度不同蛋白浓度的4个制剂PS80含量降低30％左右，制剂之间无明显差异。
综合以上结果分析，150mg/mL和175mg/mL两种蛋白浓度稳定性较好，无明显差异。光照条件下制剂5-3和5-4稳定性比制剂5-1和5-2略好，但差异不大。

Claims (20)

1.一种抗体制剂，其包含10-200mg/mL抗IL-4Rα抗体，以及缓冲剂、稳定剂和表面活性剂；所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ ID NO:2所示的轻链可变区；所述稳定剂选自甘氨酸、脯氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸的组合；所述抗体制剂的pH为5.0-7.0，或为5.3-6.5，或为5.9±0.3。
2.如权利要求1所述的抗体制剂，其中所述稳定剂的浓度为50-500mM，或为100-450mM，或为120-350mM，或为145-330mM。
3.如权利要求1或2所述的抗体制剂，其中所述稳定剂包含100-300mM脯氨酸；或者，所述稳定剂包含180-230mM脯氨酸；或者，所述稳定剂包含约217mM脯氨酸；或者，所述稳定剂包含约191mM脯氨酸。
4.一种抗体制剂，其包含10-200mg/mL抗IL-4Rα抗体，以及缓冲剂、稳定剂和表面活性剂；所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ ID NO:2所示的轻链可变区；所述稳定剂包含20-100mM蔗糖和101-300mM精氨酸或其药学上可接受的盐；所述抗体制剂的pH为5.0-7.0，或为5.3-6.5，或为5.9±0.3。
5.如权利要求1-4任一项所述的抗体制剂，其中所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸、组氨酸-醋酸和组氨酸-柠檬酸。
6.如权利要求1-5任一项所述的抗体制剂，其中所述缓冲剂的浓度为1-80mM，或为5-80mM，或为10-80mM，或为10-60mM，或为15-60mM，或为20-55mM。
7.如权利要求1-6任一项所述的抗体制剂，其中所述抗IL-4Rα抗体的浓度为20-200mg/mL，或为40-200mg/mL，或为20-150mg/mL，或为100-200mg/mL，或为120-180mg/mL；或为145-180mg/mL，或为20-80mg/mL。
8.如权利要求2-7任一项所述的抗体制剂，还包含1-30mM甲硫氨酸或0.01-0.5mMEDTA。
9.如权利要求1-8任一项所述的抗体制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯或泊洛沙姆；或者，所述表面活性剂为聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188。
10.如权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述表面活性剂的浓度为0.1-5mg/mL，或为0.5-5mg/mL，或为0.5-3mg/mL。
11.一种抗体制剂，其中所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、100-450mM稳定剂、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含20-100mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、120-350mM稳定剂、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含45-55mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、145-330mM稳定剂、1-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含100-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、120-350mM稳定剂、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含130-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-60mM缓冲剂、145-330mM稳定剂、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；
其中所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸、组氨酸-醋酸和组氨酸-柠檬酸；
所述稳定剂选自甘氨酸、脯氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸的组合；
所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ ID NO:2所示的轻链可变区。
12.一种抗体制剂，其中所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、20-100mM蔗糖、101-300mM精氨酸或其药学上可接受的盐、0.1-5mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含20-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、20-100mM蔗糖、101-300mM盐酸精氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含45-55mg/mL抗IL-4Rα抗体、10-30mM缓冲剂、35-90mM蔗糖、101-245mM盐酸精氨酸、1-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；或者
所述抗体制剂包含100-200mg/mL抗IL-4Rα抗体、5-80mM缓冲剂、35-90mM蔗糖、101-245mM盐酸精氨酸、0.5-3mg/mL聚山梨酯80或泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.3-6.5；
其中所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸、组氨酸-醋酸和组氨酸-柠檬酸；
所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ ID NO:2所示的轻链可变区。
13.一种抗体制剂，其中所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约293mM甘氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约88mM蔗糖、约237mM盐酸精氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约50mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约0.05mM EDTA、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约10mM甲硫氨酸、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约20mM柠檬酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、33±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约1mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约110mM盐酸精氨酸、约44mM蔗糖、约0.5mg/mL泊洛沙姆188，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、31±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、26±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约150mg/mL抗IL-4Rα抗体、约20mM组氨酸、26±5mM醋酸、约217mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约175mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、20±5mM醋酸、约191mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；或者
所述抗体制剂包含约150mg/mL抗IL-4Rα抗体、约10mM组氨酸、20±5mM醋酸、约191mM脯氨酸、约10mM甲硫氨酸、约2mg/mL聚山梨酯80，所述抗体制剂的pH为5.9±0.3；
其中所述抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区和SEQ ID NO:2所示的轻链可变区。
14.如权利要求1-13任一项所述的抗体制剂，其中所述抗IL-4Rα抗体的重链包含如SEQID NO:3所示的序列，或与SEQ ID NO:3所示序列相比具有至少90％同一性的序列，或与SEQID NO:3所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗IL-4Rα抗体的轻链包含如SEQ ID NO:4所示的序列，或与SEQ ID NO:4所示序列相比具有至少90％同一性的序列，或与SEQ ID NO:4所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
15.如权利要求1-14任一项所述的抗体制剂，其中所述抗IL-4Rα抗体为度普利尤单抗。
16.权利要求1-15任一项所述的抗体制剂的制备方法，包括：取处方量的各成分，加水溶解并混匀，调节pH值至5.0-7.0，得到抗体制剂；
或者，包括：配制缓冲液，将抗IL-4Rα抗体超滤换液至缓冲液，加入辅料，将抗体稀释至指定浓度，得到抗体制剂。
17.一种冻干制剂，其通过将权利要求1-15任一项所述的抗体制剂冷冻干燥获得。
18.一种复溶制剂，其通过将权利要求17所述的冻干制剂复溶获得。
19.权利要求1-15任一项所述的抗体制剂，或权利要求17所述的冻干制剂，或权利要求18所述的复溶制剂在制备用于治疗疾病的药物中的应用；或者，所述疾病为IL-4R过表达相关的疾病；或者，所述疾病为免疫性疾病或病症；或者，所述疾病选自哮喘、鼻息肉、湿疹、鼻窦炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性皮肤病、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、关节炎、炎症性疾病、变应性反应、自体免疫淋巴组织增生性综合征、自体免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自体免疫葡萄膜炎、结核病、肾病、痒疹、结节性痒疹、嗜酸粒细胞性食管炎、特应性皮炎、荨麻疹、慢性荨麻疹、瘙痒、大疱性类天疱疮、变应性支气管肺曲霉菌病、神经性皮炎、溃疡性结肠炎、牛奶过敏反应和花生过敏。
20.一种制品，包括权利要求1-15任一项所述的抗体制剂或权利要求17所述的冻干制剂或权利要求18所述的复溶制剂，以及用于保存所述抗体制剂、冻干制剂或复溶制剂的容器。
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