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CN119176808A - 一种glp-1激动剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种glp-1激动剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN119176808A
CN119176808A CN202411690743.6A CN202411690743A CN119176808A CN 119176808 A CN119176808 A CN 119176808A CN 202411690743 A CN202411690743 A CN 202411690743A CN 119176808 A CN119176808 A CN 119176808A
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glp
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李晨曦
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Tianjin Yuncheng Technology Co ltd
Shandong Fa'en New Material Technology Co ltd
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Tianjin Yuncheng Technology Co ltd
Shandong Fa'en New Material Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种GLP‑1激动剂及其制备方法和应用。所述GLP‑1激动剂具有式Ⅰ所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明提供了上述GLP‑1激动剂具有较高的活性和生物利用度。

Description

一种GLP-1激动剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种GLP-1激动剂及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种由胰岛素绝对或相对分泌不足以及利用障碍引发的，以高血糖为标志的慢性疾病。该疾病主要分为1型、2型和妊娠糖尿病三种类型，其中以2型糖尿病(T2DM)为最常见形式，占糖尿病病例的90％以上。
由于现在高节奏的生活方式以及营养过剩等因素，糖尿病的大多数患者为肥胖或久坐的成年人，且开始出现胰岛素抗性。尽管改变生活方式可以有效控制所述疾病，但仍需要服用抗糖尿病药物。
在健康个体中，肠促胰岛素激素的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)及升糖素类肽1(GLP-1)可串联调节胰岛素对葡萄糖摄入的分泌反应。虽然在T2DM的病例中肠促胰岛素效应明显减弱(若完全存在)，但即使内分泌胰腺对GIP的反应被有效地终止，GLP-1仍保留促胰岛素的特性。因此，肠促胰岛素模拟物及其他基于GLP-1的疗法可帮助刺激T2DM患者中的胰岛素产生。靶向上述肠肽家族的药物，诸如GLP-1激动剂已显示可抑制升糖素产生、降低胃运动及增加饱腹感。
目前在研发的GLP-1激动剂难以同时保证药物的活性和生物利用度，导致用药剂量较高，可能会引起患者的不良反应，如何同时提高药物的活性和生物利用度是目前亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种GLP-1激动剂及其制备方法和应用，制备的GLP-1激动剂具有较高的活性和生物利用度。
为实现上述目的，本发明提供了一种GLP-1激动剂，具有式Ⅰ所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式Ⅰ；
其中，环A和环D各自独立地选自取代或非取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且环A和环D中的至少一个被一个或多个SF5取代；
所述L2选自以下任一结构：
其中，aa表示与环D的连接点；
n1为1~3的任意整数；
L2A为单键或C1-10亚烷基；
RLa选自H、C1-6烷基或C(＝O)(C1-6烷基)；
RLb和RLc独立的选自H或C1-6烷基；
R1、R2和R3独立的选自：H、取代或非取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基的取代基选自卤素、羟基、C1-6烷氧基中的一种或多种；
L1选自：-C(＝O)-、-CH2-、-CH(C1-6烷基)-或-S(＝O)2；
环B选自以下任一结构：
其中，bb表示与L1的连接点；
R4、R5、R6和R7独立的选自：H、卤素或C1-6烷基；
L3为单键或C1-3亚烷基；
L4为单键或C1-5亚烷基；
R8a和R8b独立的选自：H、取代或未取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个选自卤素或C3-15环烷基的取代基取代；或者R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成C3-15环烷基；所述C3-15环烷基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代；
R9选自：C(＝O)OH、C(＝O)(OC1-6烷基)、C(＝O)NR9aR9b、(IX-1)、(IX-2)、(IX-3)或(IX-4)：
R9a为H或C1-6烷基；
R9b为H、C1-6烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、S(O)0-2(C1-6烷基)或氰基；
R9c、R9d、R9e、R9f和R9g独立的选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)(C1-6烷基)；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-6烷氧基取代；
环C选自3~12元杂环基、C3-15环烷基或5~10元杂芳基；其中，所述3~12元杂环基、C3-15环烷基或5~10元杂芳基任选的可被1个或多个RCa取代；
所述RCa选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或NRcRd；
在相同或不同环原子上的两个RCa连同各自所连接的一个或多个环原子可共同形成3~8元环烷基；
Rc和Rd独立地选自以下基团：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)或S(O)1-2(C3-6环烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)和S(O)1-2(C3-6环烷基)各自可任选的被1个或多个独立地选自-OH、卤基、C1-6烷氧基的取代基取代。
优选的，所述环A和环D各自独立地选自取代或非取代的6~10元芳基、5~10元杂芳基、3~12元杂环基或C3~15环烷基；且环A和环D中的至少一个被一个或多个SF5取代。
更优选的，所述环A和环D各自独立地选自取代或非取代的6~10元芳基或5~10元杂芳基。所述6~10元芳基、5~10元杂芳基可以为单环基团或稠环基团。所述稠环基团可以为双环或三环稠合形成的稠环基团。
所述6~10元芳基更优选为苯基。
所述5~10元杂芳基更优选为5~6元单环杂芳基或7~10元双环杂芳基。所述5~6元单环杂芳基的杂原子包括N、O、S中的任意一种或多种。所述7~10元双环杂芳基可以是苯基和单环杂芳基稠合形成的双环杂芳基，或者两个单环杂芳基稠合形成的双环杂芳基。所述单环杂芳基优选为5~6元单环杂芳基。所述5~6元单环杂芳基的杂原子包括N、O、S中的任意一种或多种。
优选的，所述环A和环D中的至少一个被1~3个SF5取代。
本发明中，所述SF5取代基的个数包括但不限于1、2或3个。
优选的，所述环A和环D各自独立地选自以下任一结构：
；
其中，T1、T2、T3、T4、T5各自独立的选自N、CH或CRQA；更优选为CH或CRQA。
在一些实施方案中，T1、T2、T4和T5各自可以是CH。
作为另一个非限制性例子，T1、T2、T4和T5中的1-2个(例如1个)可以是CRQA；并且T1、T2、T4和T5中剩余的各自可以是CH。
在一些实施方案中，T1、T2、T4和T5中的一个是N；并且T1、T2、T4和T5中剩余的各自独立地是CH或CRQA。例如，T1、T2、T4和T5中剩余的各自可以是CH。
优选的，所述RQA选自卤素、氰基、羟基、氧代基、NRaRb、C(═ O) NRc1Rd1、取代或非取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~12元杂环基、6~10元芳基、5~10元杂芳基或3~8元环烷基。所述3~12元杂环基、6~10元芳基、5~10元杂芳基、3~8元环烷基可以为单环或稠环基团。所述稠环基团可以为双环或三环稠合形成的稠环基团。
更优选的，所述RQA选自F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、NRaRb、C(═ O) NRc1Rd1、取代或非取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、3~6元杂环基、苯基、5~6元杂芳基、3~6元环烷基。
本发明中的氧代基指分子中含有一个由氧原子连接到有机分子中的中心原子的功能基团，上述氧原子连接到一个碳原子上，形成一个羰基结构。
优选的，所述Ra和Rb独立地选自以下基团：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O) (C1-6烷基)、C(＝O) (C3-6环烷基)或C(＝O)O(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O) (C3-6环烷基)和C(＝O)O(C1-6烷基)各自可任选地被1个或多个独立地选自-OH、卤素、C1-6烷氧基的取代基取代。所述取代基的个数优选为1~6个，更优选为1~3个，进一步优选为1个。
优选的，Rc1和Rd1独立地选自以下基团：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)或S(O)1-2(C3-6环烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C (＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)和S(O)1-2(C3-6环烷基)各自可任选的被1个或多个独立地选自-OH、卤基、C1-6烷氧基的取代基取代。所述取代基的个数优选为1~6个，更优选为1~3个，进一步优选为1个。
所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任选的被一个或多个以下基团取代：卤基、-OH、NRc1Rd1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或3~12元杂环基；所述3~12元杂环基可任选的被一个或多个以下取代基取代：-OH、C1-6烷基、3~12元杂环基；所述取代基的个数优选为1~6个，更优选为1~4个。
所述3~12元杂环基、6~10元芳基、5~10元杂芳基、3~8元环烷基可任选的被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、NRc1Rd1、氰基、卤素、C3-6环烷基或3~12元杂环基；所述3~12元杂环基可任选的被一个或多个以下取代基取代：C1-6烷基或C(＝O)C1-6烷基；所述取代基的个数优选为1~6个，更优选为1~4个。
所述Rc1、Rd1的范围同前文所述。
或者所述RQA选自-La-S(O)2-Lb-Re；
所述La选自：单键、-N(H)-、-N(Rc)-或-(CRhRh)q1-；
所述Lb选自：单键、-O-、-N(H)-、-N(Rc)-或-(CRhRh)q2-；
当所述La选自单键时，表示所述La不存在，所述RQA为- S(O)2-Lb-Re。
当所述Lb选自单键时，表示所述Lb不存在，所述RQA为-La-S(O)2- Re。
所述q1和q2独立地选自1、2、3或4；当所述q1和q2独立地选自2、3或4时，表示对应的基团重复2、3或4次。所述q1和q2更优选为1或2。
所述Re选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3~8元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3~8元杂环基可任选的被1个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基的取代基取代。所述取代基的个数优选为1~3个。
在一些实施方案中，Re是C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其各自任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。在一些实施方案中，Re是C1-6烷基。例如，Re可以是C1-3烷基，诸如甲基或乙基。
所述Rh选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；或在相同或不同碳原子上的两个Rh以及连接两个Rh的一个或多个碳原子共同形成C3-6环烷基或4~8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基或4~8元杂环基各自可任选的被1个或多个独立地选自卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，每次出现的Rh是H。在一些实施方案中，一次出现的Rh是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或卤代基；并且每个剩余的Rh是H。在一些实施方案中，一次出现的Rh是C1-3烷基(例如甲基)；并且每个剩余的Rh是H。
所述Rc的范围同前文所述；
且当La是单键时，-Lb-Re不是未经取代的C1-3烷基。
在本发明的一些具体实施例中，所述RQA选自以下任一基团：
；
其中，a优选为1~3的任意整数，可以为1、2或3，更优选为1；b优选为0~3的任意整数，可以为0、1、2或3。
或者RQA为P(＝O)RjRk；
其中，Rj和Rk独立地选自以下基团：取代或非取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可任选的被一个或多个以下基团取代：C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NHC(＝O) (C1-6烷基)、NHC(＝O)(C3-6环烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、NHS(O)1-2(C1-6烷基)及NHS(O)1-2 (C3-6环烷基)。
优选的，所述C1-6烷基可任选的被一个或多个选自C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氰基的取代基取代；所述C3-6环烷基可任选的被一个或多个选自C1-3烷基或卤素的取代基取代；所述C6-10芳基可任选的被一个或多个选自C1-3烷基的取代基取代。
或者Rj和Rk与其各自所连接的磷原子共同形成5~8元杂环基，所述5~8元杂环基可任选的被一个或多个选自C1-6烷基的取代基取代；所述5~8元杂环基的杂原子为P或包括O、S、N中的一种或多种和P；
在本发明的一些具体实施例中，所述Rj和Rk独立地选自取代或非取代的C1-3烷基；所述C1-3烷基可任选的被一个或多个选自C1-3烷氧基、C3-6环烷基或卤素的取代基取代。
所述Rj和Rk可以相同或不同。
在本发明的一些具体实施例中，所述RQA为P(＝O)Me2，或者所述RQA为P(＝O)Et2，或者所述RQA为P(＝O)iPr2。
本发明优选的，所述式Ⅰ所示GLP-1激动剂结构中含有1~4个QA取代基团。
所述RQB为SF5。
优选的，所述环A和环D各自独立地选自苯基或者选自五元或六元杂芳基和苯基稠合形成的稠芳基。所述五元或六元杂芳基的杂原子优选为N、O、S中的任意一种或多种。更优选的，所述五元或六元杂芳基选自含1~3个N原子的杂芳基。在本发明的一些具体实施例中，所述五元或六元杂芳基选自咪唑基、吡唑基或三唑基。
优选的，所述环A和环D各自独立地选自以下任一结构：
；
其中，m1为0、1或2；
T6、T7、T8独立的选自CR10R11或NR12；
R10、R11、R12独立的选自卤素、C1~10烷基或不存在；更优选为F、Cl、Br、C1~6烷基或不存在。
所述C1~10烷基可任选的被选自卤素、硝基、氨基的取代基取代。
所述R10、R11、R12不存在的情况是为了满足C原子或N原子的价态。
所述RQA的范围同前文所述。
所述RQB为SF5。
并且任选的，所述RQA在所述RQB的间位。
在本发明的一些具体实施例中，所述环A和环D独立的选自取代或未取代的苯基或苯并吡唑基。
本发明优选的，所述L2选自以下任一结构：
。
本发明优选的，所述L1为-C(＝O)-。
所述环B选自以下任一结构：
其中，bb表示与L1的连接点。
R4、R5、R6和R7独立的选自：H、卤素或C1-6烷基，更优选为H、F、Cl、Br或C1-3烷基。
L3为单键或C1-3亚烷基。
L4为单键或C1-5亚烷基。
优选的，所述R8a和R8b独立的选自：H、取代或未取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个选自卤素或C3-15环烷基的取代基取代；或者R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成C3-15环烷基；所述C3-15环烷基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代。
优选的，所述R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成C3-8环烷基；所述C3-8环烷基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代。所述取代基的个数优选为1~2个。
更优选的，所述R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成取代或非取代的环丙基或环丁基；所述环丙基和所述环丁基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代。
所述取代基C1-6烷基可进一步被一个或多个以下二级取代基取代：
卤基、-OH、NRcRd、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基及任选经1至4个各自独立地选自由-OH、C1-6烷基及3~12元杂环基组成的群的取代基取代的3~12元杂环基。所述Rc、Rd的范围同前文所述，在此不再赘述。
进一步优选的，所述R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成以下任一基团：
。
所述R9选自：C(＝O)OH、C(＝O)(OC1-6烷基)、C(＝O)NR9aR9b、(IX-1)、(IX-2)、(IX-3)或(IX-4)：
R9a为H或C1-6烷基；优选为H或C1-3烷基；
R9b为H、C1-6烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、S(O)0-2(C1-6烷基)或氰基；优选为H、C1-3烷基、C(＝O)(C1-3烷基)、S(O)0-2(C1-3烷基)或氰基；
R9c、R9d、R9e、R9f和R9g独立的选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)(C1-6烷基)；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-6烷氧基取代；更优选为H、取代或未取代的C1-3烷基、C(＝O)(C1-3烷基)；所述C1-3烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-3烷氧基取代。
优选的，所述R9具有以下结构：
所述R9d选自：H、取代或未取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-6烷氧基取代；更优选为H、取代或未取代的C1-3烷基；所述C1-3烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-3烷氧基取代。
优选的，所述环B中的L3-C(R8aR8b)-L4-R9部分为以下任一结构：
。
本发明优选的，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a或式Ⅰ-b所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，所述环A和所述L2连接的苯基中的至少一个被一个或多个SF5取代；
所述环E选自取代或未取代的C3-6环烷基；更优选为取代或未取代的环丙基或环丁基。
所述R8c选自H、取代或未取代的C1-6烷基，更优选为H、取代或未取代的C1-3烷基。所述C1-6烷基或所述C1-3烷基可任选的被一个或多个以下取代基取代：
卤基、-OH、NRcRd、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基及任选经1至4个各自独立地选自由-OH、C1-6烷基及3~12元杂环基组成的群的取代基取代的3~12元杂环基。所述Rc、Rd的范围同前文所述，在此不再赘述。
式Ⅰ-a或式Ⅰ-b中，环A、环C、L1、L2、R1-R7、R9、RQA、m1的范围如前所述，在此不再赘述。
优选的，所述RQA在相对于L2的间位或对位。
优选的，所述式Ⅰ-a或式Ⅰ-b结构中的部分选自以下结构：
。
进一步优选的，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a-1所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
RQB为SF5。
式Ⅰ-a-1中，环C、L1、L2、R1-R7、R9、RQA、m1的范围如前所述，环E、R8c的范围如通式Ⅰ-a或Ⅰ-b所述，在此不再赘述。
优选的，所述RQA在相对于L2的间位或对位。
优选的，所述式Ⅰ-a-1结构中的部分选自以下结构：
。
进一步优选的，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a-2所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
RQB为SF5。
式Ⅰ-a-1中，环C、R1-R7、R9、RQA、m1的范围如前所述，R8c的范围如通式Ⅰ-a或Ⅰ-b所述，在此不再赘述。
进一步优选的，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a-3或式Ⅰ-a-4所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，a为1~3的任意整数；b为0~3的任意整数；
Rj和Rk独立地选自取代或非取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个以下基团取代：C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NHC(＝O) (C1-6烷基)、NHC(＝O)(C3-6环烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、NHS(O)1-2(C1-6烷基)及NHS(O)1-2 (C3-6环烷基)；
所述T1、T2、T3、T4、T5独立的选自NR12、O、S或CR13R14；
所述R12、R13和R14独立的选自H、卤素、取代或非取代的C1~6烷基、C1~6烷氧基；所述C1~6烷基、C1~6烷氧基可任选的被一个或多个选自卤素、氰基的取代基取代。
优选的，所述T1、T2、T3、T4、T5中的任意一个为O，其余为CR13R14。
进一步优选的，所述T3为O，其余为CR13R14。
优选的，所述T1、T2、T3、T4、T5形成的六元环具有以下结构：
。
所述Rca选自H、卤素、取代或非取代的C1~6烷基、C1~6烷氧基；所述C1~6烷基、C1~6烷氧基可任选的被一个或多个选自卤素、氰基的取代基取代。
更优选的，所述Rca选自H、卤素、取代或非取代的C1~3烷基、C1~3烷氧基；所述C1~3烷基、C1~3烷氧基可任选的被一个或多个选自卤素、氰基的取代基取代。
进一步优选的，所述Rca选自H、F、Cl、Br、取代或非取代的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
式Ⅰ-a-4中，其余基团，如R1-R7、RQA、RQB、m1的范围如前所述，R8c的范围如通式Ⅰ-a或Ⅰ-b所述，在此不再赘述。
Rj和Rk的优选范围同前文所述，在此不再赘述。
基于药物构效关系的不确定性，本发明在GLP-1激动剂结构中引入SF5基团，并对其余多个结构基团进行了研究，试验结果表明：
当L2选自，环B选自结构时，在引入SF5的前提下，化合物可同时获得较高的活性和生物利用度。
尤其是当SF5被引入至环A位置，且环D的取代基RQA选自-La-S(O)2-Lb-Re或P(＝O)RjRk时。
进一步的，当环A、环D均为苯基，且环D的取代基RQA选自以下任一基团：
或P(＝O)Me2、P(＝O)Et2、P(＝O)iPr2时，化合物具有最高的活性和生物利用度，在剂量减半的条件下，可以获得与现有化合物相当甚至更高的Cmax（药峰浓度）。
优选的，所述GLP-1激动剂具有以下任一结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
。
本发明还提供了上述GLP-1激动剂的盐的形式。
所述盐可以为药学上可接受的盐，也可以为其他盐，包括但不限于可适用作用于制备及/或纯化式(I)化合物及/或分离式(I)化合物的对映异构体的中间体。式(I)化合物的药学上可接受的盐的非限制性实施例包含三氟乙酸盐。
本发明还提供了上述GLP-1激动剂的溶剂化物。所述式(I)化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离，任何此类溶剂化物均包含于本发明范畴内。例如，式(I)化合物及其盐可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)所形成的溶剂化形式存在。
本发明提供了上述GLP-1激动剂的制备方法，包括以下步骤：
以式A所示中间体和式B所示中间体为原料，进行氨基化反应，得到式C所示中间体；
以式C所示中间体为原料，制备式Ⅰ所示GLP-1激动剂；
其中，环A、R1-R3的范围如前文所述；
Pg为氨基保护基团。
优选的，所述Pg为氨基甲酸酯保护基团，包括但不限于Boc。
可选的，所述式A所示中间体和式B所示中间体进行氨基化反应的溶剂为极性非质子性溶剂，包括但不限于DMSO。
本发明对所述式A所示中间体的来源并无特殊限定，可以为一般市售或按照本领域技术人员熟知的方法制备，优选的，按照以下方法制备：
式A-1所示中间体和式A-2所示中间体进行缩合反应，得到式A-3所示中间体；
式A-3所示中间体和式A-4所示中间体进行反应，得到式A所示中间体；
Pg如前文所述。
式A-1、式A-2、式A-3、式A-4中，出现的环A、R1-R3的范围如前文所述。
可选的，所述式A-1所示中间体和式A-2所示中间体进行缩合反应在室温下用HCl气体于DCM中处理，随后在回流下用在EtOH中的Py-HCl处理。
可选的，所述式A-3所示中间体和式A-4所示中间体进行反应，溶剂选自极性非质子性溶剂，包括但不限于THF；可选的，所述反应在碱性化合物的作用下进行，所述碱性化合物可以为氢氧化钠、碳酸钠水溶液等。
本发明对所述以式C所示中间体为原料，制备式Ⅰ所示GLP-1激动剂的方法并无特殊限定，可以为本领域已公开的方法，优选的，其反应过程如下：
。
可选的，上述化合物I4采用酸性化合物处理，然后再保护二级氨基，得到化合物I5。所述酸性化合物包括但不限于MeSO3H等。所述反应的溶剂优选为THF，所述反应的温度优选为50~70℃，更优选为60℃。所述保护二级氨基可以用Boc2O。
可选的，去除化合物I5的保护基得到化合物I6。本发明对所述去除氨基保护基团的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方法，可选的，在酸性条件下进行，所述酸性条件包括但不限于HCl溶液，溶剂包括但不限于1,4-二氧六环。
可选的，在标准酰胺键形成条件下使I6与I7或者I8偶合，得到化合物I9或者I10。所述形成条件包括但不限于在HATU的羧基活化剂存在条件下，或在极性非质子溶剂中，所述极性非质子溶剂包括但不限于DMF等。
然后化合物I9或者I10与化合物I11偶联，其中环D如对式I所定义且X为卤基(例如，-Br或-I)或拟卤基(例如，-OTf) (例如，在此项技术中已知的典型厄尔曼(Ullman)偶合条件下)，以得到化合物I12或I13，其为式I化合物。
作为一非限制性实施例，可以在CuI、K2CO3及存在下，在NMP中进行偶合。
所述偶合的温度优选为120~140℃，更优选130℃。
本发明还提供了一种GLP-1激动剂组合物，包括上述GLP-1激动剂，和药学上可接受的赋形剂。
本发明提供了上述GLP-1激动剂或上述GLP-1激动剂组合物在制备预防、治疗和/或减轻糖尿病药物中的应用。
上述糖尿病包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年发病型非典型糖尿病(YOAD)、青少年的成人发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、创伤性脑损伤、外周血管疾病、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓形成、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松、成瘾治疗、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、短肠综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知受损、精神分裂症、多囊卵巢综合征(PCOS)或其任何组合。
优选的，上述糖尿病为2型糖尿病或肥胖症。
本发明还提供了一种预防、治疗和/或减轻糖尿的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I所示GLP-1激动剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。
本发明提供的上述GLP-1激动剂或上述GLP-1激动剂组合物还可以与其他治疗糖尿病的药物联合用药。
定义
当值被描述为范围的情况下，应理解，此类公开内容包含此类范围内的所有可能子范围的公开内容，以及属于此类范围内的特定数值，无论特定数值或特定子范围是否明确地陈述。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指-F(有时在本文中称为“氟(fluoro)”或“氟(fluoros)”)、-Cl(有时在本文中称为“氯(chloro)”或“氯(chloros)”)、-Br(有时在本文中称为“溴(bromo)”或“溴(bromos)”)及-I(有时在本文中称为“碘(iodo)”或“碘(iodos)”)。
如本文所用，术语“烷基”是指含有所指示数目的碳原子的饱和直链或分支链单价烃基。例如，“C1-6烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或分支链单价烃基。烷基的非限制性实施例包含甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有所指示数目的碳原子的饱和或部分饱和环。例如，“C3-6环烷基”是指具有三至六个环碳原子的饱和或部分饱和环烃。环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环烷基可包含多个稠合及/或桥接环。融合/桥接环烷基的非限制性实施例包括双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷及其类似基团。环烷基亦包括螺环(例如螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实施例包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其类似基团。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有所指示数目的环原子的单环、双环、三环或多环非芳族环系统(例如3元至8元单环、8元至12元双环或11元至14元三环环系统)，若为单环，则其具有1至3个杂原子；若为双环，则其具有1至6个杂原子，或若为三环或多环，则其具有1至9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1至3个、1至6个或1至9个N、O或S的杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可经取代基取代。杂环基的实施例包含哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基及其类似基团。杂环基可包括多个稠合及桥接环。融合/桥接杂环基的非限制性实施例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷及其类似基团。杂环基亦包括螺环(例如螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性实施例包含2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷及其类似基团。
如本文所用，术语“芳基”是指含有所指示数目的碳原子的单环、双环、三环或多环烃基，其中系统中的至少一个环为芳族的(例如，C6单环、C10双环或C14三环芳族环系统)。芳基的实施例包含苯基、萘基、四氢萘基及其类似基团。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有所指示数目的环原子(例如5至6个环原子；例如5、6、9、10或14个环原子)的单环、双环、三环或多环基团；其中系统中的至少一个环为芳族的(但未必为含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)，且所述系统中的至少一个环含有一或多个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子。杂芳基可未经取代或经一或多个取代基取代。杂芳基的实施例包含噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一或多个氢原子经一或多个卤素原子置换。非限制性实施例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基及碘甲基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中所述基团位于氧原子上。例如，C1-6烷氧基”是指-O-(C1-6烷基)基团，其中所述基团在氧原子上。烷氧基的实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基以及叔丁氧基。因此，如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基基团，其中所述基团在氧原子上。
如本文所用，“” 指示在价数允许的情况下任选存在的单键或双键。
如本文所用，“”指示与母分子的连接点。
如本文中所用，术语“化合物”意谓包含所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除非另外说明，否则本文中通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的化合物意欲包含其他互变异构形式。
如本文所用，术语“互变异构体”是指其结构因原子排列而显着不同、但容易且快速达成平衡的化合物，且应了解本文所提供的化合物可描绘为不同互变异构体，且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式意欲属于本发明的范围内，且化合物命名不排除任何互变异构体。
如本文所用的术语“GLP-1R”或“GLP-1R受体”意欲包含(但不限于)核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正义及反义聚核苷酸股、互补序列、肽、多肽、蛋白、同源及/或直是同源GLP-1R分子、同功异型物、前驱体、突变体、变异体、衍生物、剪接变异体、对偶基因、不同物种以及其活性片段。
如本文所用的术语“GLP-1相关疾病”意欲包含(但不限于)所有那些疾病、病症或病状，其中调节升糖素类肽-1(GLP-1)受体信号传导可改变疾病、病症或病状的病变及/或症状，及/或进展。
本文所用的术语“GLP-1激动剂或“GLP-1RA”是指升糖素类肽-1(GLP-1)受体的激动剂。GLP-1RA增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌；在空腹及餐后状态下抑制升糖素含量的不适当上升；及缓慢胃排空。
如本文所用的术语“药学上可接受”指示化合物或其盐或组合物在化学上及/或毒理学上与构成调配物的其他成分及/或用其治疗的患者兼容。
如本文所用的术语“有效量”或“有效剂量”或“药学上有效量”或“治疗有效量”是指足够量的化学实体在一定程度上可以缓解进行治疗的疾病或病状的一或多种症状，且可包含治愈疾病。“治愈”意谓消除活动性疾病的症状。结果包含减轻及/或缓解疾病的征象、症状或病因、或生物系统的任何其他所要的改变。举例而言，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状临床上显着减轻所需的包括如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下的适当“有效”量是使用任何适合技术确定，诸如剂量递增研究。在一些实施方案中，本文提供的化合物的“治疗有效量”是指作为单一疗法或联合疗法有效的化合物的量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意谓药学上可接受的物质、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂或囊封物质。在一些实施方案中，各组分在以下意义上为“药学上可接受”：与药物调配物的其他成分兼容且适合用于与人类及动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
术语“药物组合物”是指以下的混合物：如本文所描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂及/或增稠剂。药物组合物有助于将化合物投与至生物体。此项技术中存在多种投与化合物的技术，包含但不限于：经直肠、经口、静脉内、气雾剂、非经肠、经眼、经肺及局部投与。
在治疗疾病、病症或病状的情况下，术语“治疗(Treat/treating/treatment)”意欲包含缓解或消除病症、疾病或病状或与所述病症、疾病或病状相关的症状中的一或多者；或减缓疾病、病症或病状或其一或多种症状的进展、扩散或恶化。
如本文所用的术语“预防”为完全或部分预防如本文所描述的疾病或病状或其症状的发作、复发或扩散。
如本文使用的术语“受试者”、“患者”或“个体”可互换使用且是指任何动物，包含哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物以及人类。
在一些实施方案中，患者为人类。
在一些实施方案中，受试者已经历及/或展现待治疗及/或预防的疾病、病症或病状的至少一种症状。
术语“治疗方案”及“给药规程”可互换地使用以指代本发明的组合中各种治疗剂的投与剂量及时序。
如本文所用的术语“药物组合”是指通过混合或合并超过一种活性成分所得到的药物治疗且包含活性成分的固定组合不变非固定组合两者。
如本文所用的术语“组合疗法”是指两种不同治疗活性剂(亦即组合的组分或组合搭配物)的给药方案，其中所述治疗活性剂以医护人员规定的方式或根据本文所定义的管理机构一起或分开投与。
如本文所用的术语“调节”是指调控或调整(例如增加或减少)，且可包含例如促效作用、部分促效作用或拮抗作用。
与现有技术相比，本发明提供了一种GLP-1激动剂，具有式Ⅰ所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明提供了上述GLP-1激动剂具有较高的活性和生物利用度。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例进行详细描述。但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
分析方法、材料和仪器
除非另外注明，否则试剂和溶剂按从商业供应商处接收到的使用。质子核磁共振(NMR)光谱在Bruker光谱仪在400MHz或600MHz获得。光谱以ppm的δ值形式给出，并且耦合常数J以赫兹报告。四甲基硅烷(TMS)被用作内标。资料如下报导：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰信号，m＝多重峰)、偶合常数(Hz)、积分值。高分辨质谱(HRMS)使用Bruker SolariX XR来收集。
在以下实施例和本文的其他地方中使用的缩写是：
Boc2O Boc酸酐
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
eq 当量
Et 乙基
HATU O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N`,N`-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl 盐酸
iPr 异丙基
Me 甲基
MeOH 甲醇
m/z 质核比
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PE 石油醚
ppm 每百万份中的份数
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
以下实施例的总反应方程式如下：
实施例1
3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY101)的合成
步骤1：(S)-3-氨基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向250 mL单口瓶中加入4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐(5.0g, 26.23mmol, 1eq)，(2S)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.14g, 26.23mmol, 1eq), 吡啶盐酸盐(303mg, 2.623mmol, 0.1eq)和乙醇(100mL)。然后在外温85oC反应2小时。将反应体系降到室温，浓缩除去乙醇。向残余物中加入2N氢氧化钠水溶液至pH 9-10，析出黄色固体，过滤，干燥得到淡黄色粗品。粗品经柱纯化 (硅胶，200-300目，PE/EA=10/1-8/1-6/1-4/1)得到(S)-3-氨基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(8g, 收率81.5%)，淡黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (d, J= 6.4Hz, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.01-5.12 (m,1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.0Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.26 (m, 3H).
步骤2：(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向100mL三口瓶中加入(S)-3-氨基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(3.0g, 8.01mmol, 1eq)，饱和碳酸钠水溶液(10.9mL)和THF(60mL)，降温到0oC，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(4.4mL, 32.04mmol,4eq)。然后缓慢升到室温搅拌过夜。向反应体系中加入20mL水，用EA(30mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，PE/EA=10/1-8/1)得到(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(4.3g，收率97.7%)，浅黄色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.10-7.08 (m,2H), 6.98-6.40 (br. s, 1H), 5.38-5.14 (m, 1H), 4.91-4.65 (m, 2H), 4.52-4.19(m, 1H), 3.20-2.96 (m, 1H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.49 (s, 9H),1.33 (d, J = 5.3Hz, 3H).
步骤3：(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向250mL单口瓶中加入(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.8g,5.09mmol, 1.0eq), 氨基乙醛缩二甲醇(803mg, 7.64mmol, 1.5eq)，DIPEA (890uL,5.09mmol, 1.0eq)和DMSO (60mL)。然后在氩气保护下，外温100oC反应1小时。将反应体系降到室温，倒入100mL冰水中，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体。向该粗品中加入PE/EA(20/1, 40mL), 搅拌10分钟后，过滤，干燥得到(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.4g, 收率83.3%)，类白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.4Hz, 2H),6.40 (br. s, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.30 (t, J = 5.3Hz, 1H), 4.27-4.05 (m,1H), 3.24 (s, 6H), 3.18-2.99 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.2Hz,6H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.17 (m, 3H).
步骤4：(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向100mL单口瓶中加入(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.8g,5.538mmol,1.0eq)和THF(30mL)，然后加入甲烷磺酸(0.29mL, 4.430mmol, 0.8eq)。将得到的混合物在外温60oC搅拌2小时。冷却到室温，加入磷酸钾(1.18g, 5.538mmol, 1.0eq)的水(12mL)溶液和Boc2O(483.4mg, 2.215mmol, 0.4eq)，然后室温搅拌过夜。向反应体系中加入10mL水，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到浅黄色固体。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，PE/EA=3/1-2/1-1/1) 得到呈黄色固体状的(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.4g，收率97.9％)。1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 9.98 (br. s, 1H), 7.04 (d, J = 6.2Hz, 2H), 6.34 (d,J = 2.7Hz, 1H), 6.12 (br. s, 1H), 5.38-5.14 (m, 1H), 4.54-4.24 (m, 1H), 3.10(br. s, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.21 (d, J = 2.1Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 3H).
步骤5：(S)-1-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐
向50mL单口瓶中加入(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(600mg,1.359mmol, 1.0eq)和DCM (4mL), 然后在冰水浴下滴加4N HCl(g)/1,4-二氧六环溶液(3.4mL, 13.6mmol, 10eq)。加料完成，反应体系缓慢升到室温并搅拌过夜。浓缩，真空干燥得到(S)-1-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(473mg，产率92%)，白色固体。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.44 (br. s, 1H), 9.98 (br. s, 1H), 9.33 (br. s,1H), 7.09 (d, J =6.2Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.53-4.48 (m,1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.20 (d, J =2.2Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.6Hz, 3H).
步骤6：3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)- 2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向25mL单口瓶中的(S)-1-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(184mg, 0.487mmol,1.0eq)，5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(210.4mg, 0.511mmol, 1.05eq)和HATU(203.7mg, 0.536mmol, 1.1eq)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(424uL, 2.435mmol,5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入5mL水，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(5mL*6)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=200/1-150/1-120/1-100/1)得到3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(330mg, 收率92.2%)，淡黄色固体。
步骤7：3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)- 2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(180mg, 0.245mmol, 1.0eq), 4-溴苯基五氟化硫 (104mg, 0.367mmol, 1.5eq ), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(14mg, 0.098mmol, 0.4eq)和碳酸钾(67.7mg,0.49mmol, 2.0eq)分散到无水NMP (2mL)中，然后加入CuI (9.3mg, 0.049mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入5mL水，用EA(10mL*6)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*6)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=200/1-150/1-120/1)得到135mg黄色固体。
将135mg黄色固体分散到2.48mL无水乙醇中，然后在80oC搅拌5分钟，接着在40oC搅拌1小时，最后室温搅拌过夜。过滤收集白色沉淀，真空干燥得到3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(77mg, 收率33.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80oC) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 4H),7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6,1.7Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.3Hz, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.55(br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.57 (br. s, 1H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.2Hz, 6H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H). HRMS: m/z 959.31029 (M+Na)+
实施例2：3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY102)的合成
步骤8: 3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向25mL单口瓶中的 (S)-1-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(203mg, 0.453mmol,1.0eq)，(R)-7-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基)吲哚嗪-2-甲酸 (189mg, 0.476mmol, 1.05eq)和HATU(189.5mg,0.498mmol, 1.1eq)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(395uL, 2.265mmol, 5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入5mL水，用EA (10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=100/1-80/1-50/1-40/1)得到3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(245mg，收率75%)，淡黄色固体。
步骤9: 3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(140mg, 0.194mmol,1.0eq), 4-溴苯基五氟化硫(82.4mg, 0.291mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(11mg, 0.0776mmol, 0.4eq)和碳酸钾(53.6mg, 0.388mmol, 2.0eq)分散到无水NMP (1.5mL)中，然后加入CuI(7.4mg, 0.0388mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入5mL水，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=200/1-150/1-120/1)得到3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(45mg，收率25.1%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 60oC) δ 11.86(br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.07-7.82 (br. s, 4H), 7.47-7.37 (m,1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.17-6.99 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9Hz, 1H), 6.43(br. s, 1H), 5.70 (br. s, 1H), 4.09 (br. s, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.41 (br. s,1H), 2.92 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.78-1.40 (m, 7H), 1.36-1.24 (m, 7H), 1.20 (s, 3H). HRMS: m/z 945.29425 (M+Na)+.
实施例3: 3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY103)的合成
步骤10：3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向25mL单口瓶中的(S)-1-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(236mg, 0.625mmol,1.0eq)，(S)-7-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基)吲哚嗪-2-甲酸 (260.6mg, 0.656mmol, 1.05eq)和HATU(261mg,0.6875mmol, 1.1eq)的DMF (5mL)溶液中加入DIPEA (544uL, 3.125mmol, 5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入10mL水，用混合溶剂DCM/MeOH (20/1,10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=100/1-80/1-60/1-40/1)得到3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(340mg，收率75.5%)，淡黄色固体。
步骤11: 3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(290mg, 0.402mmol,1.0eq), 4-溴苯基五氟化硫(170.8mg, 0.603mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(23mg, 0.161mmol, 0.4eq)和碳酸钾(111mg, 0.804mmol, 2.0eq)分散到无水NMP (3mL)中，然后加入CuI (15mg, 0.0804mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入5mL水，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=200/1-150/1-120/1-80/1)得到3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(178mg，收率48%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 60oC) δ11.85 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.10-7.70 (m, 4H),7.43 (br. s,1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.19-6.92 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9Hz, 1H), 6.43(br. s, 1H), 5.70 (br. s, 1H), 4.09 (br. s, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.45-3.45(m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.19 (d, J = 8.6Hz, 6H), 1.78-1.59(m, 4H), 1.59-1.39 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 7H), 1.20 (s, 3H). HRMS: m/z959.29493 (M+Na)+.
实施例4: (S)-3-(1-(2-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H) -酮(FY104)的合成
步骤12: (S)-3-(1-(2-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向25mL单口瓶中的(S)-1-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(236mg, 0.625mmol,1.0eq)，3-(1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-2-羧酸(242.4mg, 0.656mmol, 1.05eq)和HATU(261mg, 0.6875mmol, 1.1eq)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(544uL, 3.125mmol, 5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入10mL水，用混合溶剂DCM/MeOH (20/1, 10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH =100/1-80/1-60/1-40/1)得到(S)-3-(1-(2-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(330mg，收率76.3%)，淡黄色固体。
步骤13: (S)-3-(1-(2-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将(S)-3-(1-(2-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(250mg, 0.361mmol, 1.0eq), 4-溴苯基五氟化硫(153mg, 0.541mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20.5mg, 0.144mmol, 0.4eq)和碳酸钾(100mg, 0.722mmol, 2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI (14mg, 0.0722mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入5mL水，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=200/1-150/1-120/1-100/1-80/1)得到(S)-3-(1-(2-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代基-3-(4-(五氟硫代)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(94mg，收率29.1%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 60oC) δ 11.86 (br. s,1H), 8.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.07-7.74 (m, 4H), 7.43 (br. s, 1H), 7.31 (br.s, 1H), 7.12 (br. s, 2H), 7.03 (br. s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H),6.44 (br. s, 1H), 5.71 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.09 (br. s, 1H), 3.97 (dd, J =11.1, 4.2Hz, 2H), 3.46 (t, J = 11.5Hz, 2H), 3.40 (br. s, 1H), 2.86-2.68 (m,3H), 2.20 (s, 6H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.44 (br. s, 1H),1.35-1.28 (m, 4H). HRMS: m/z 895.28171 (M+H)+.
实施例5: 3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY105)的合成
步骤14：4-(五氟硫代)苯肼
在100mL的三口瓶中依次加入浓硫酸(4.5mL)和亚硝酸钠(1.10g, 15.96mmol,1.06eq)。然后将上述得到的白色浆状物冷却到5-10oC，滴加4-(五氟硫代)苯胺(3.3g,15mmol,1.0eq)的冰醋酸(16.8mL)溶液，控制滴加速率，保持内温不超过10oC。滴加完毕后，在24-26oC搅拌30分钟，然后加热到60oC，继续搅拌1小时。将反应体系再次冷却到5oC, 滴加二水合二氯化锡(13.9g, 61.5mmol, 4.1eq)的浓盐酸(10mL)溶液。滴加时放热，控制内温不超过10oC。反应体系出现白色粘稠的固体。在冰水浴下搅拌半小时后，过滤，滤饼分批转移到28%氨水(56mL)和碎冰(14g)的混合物中。白色悬浊液室温搅拌半小时后，用硅藻土过滤，滤饼用乙醚充分洗涤。滤液分层，水相用乙醚(50mL*4)萃取，乙醚相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物，放置过夜后固化，得到4-(五氟硫代)苯肼(2.5g, 收率70.8%)，黄色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.59 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.49 (br. s, 1H), 3.58 (br. s, 2H).
步骤15：(S)-3-氨基-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将4-(五氟硫代)苯肼(2.96g, 12.64mmol, 1.0eq), (2S)-3-氰基-2-甲基-4-酮哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.02g, 12.64mmol, 1.0eq)，吡啶盐酸盐(146mg, 1.26mmol, 0.1eq)和甲苯(60mL)加入到装有冷凝管的250mL单口瓶中。然后在外温90oC反应2小时。冷却至室温，将反应液倾倒入水(30mL)中，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH为9-10。用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL*3), 经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得6.5g黄色固体。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，PE/EA=10/1-8/1-6/1)得到 (S)-3-氨基-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(5.62g，收率97.9%)，浅黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.8Hz,2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.55 (br. s, 2H), 5.03-5.16 (m, 1H), 4.24-4.00(m, 1H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, J =6.6Hz, 3H).
步骤16：(S)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向50mL两口瓶中加入(S)-3-氨基-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.0g, 2.2mmol, 1.0eq), 饱和碳酸钠水溶液(3.3mL)和THF(20mL)，然后降温到0oC, 滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.2mL, 8.8mmol,4eq)。加料结束后，缓慢升到室温搅拌过夜。补加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.3mL, 1eq)，然后继续反应1小时。向反应体系中加入10mL水，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，PE/EA=20/1-15/1-10/1)得到(S)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.16g，收率84%)，浅黄色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.6Hz, 2H),7.64 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.25 (br. s, 1H), 4.98-4.66 (m, 2H), 4.47-4.30 (br.s, 1H), 3.22-2.97 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (br. s, 3H).
步骤17：(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向100mL单口瓶中加入(S)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.16g,1.842mmol, 1.0eq), 氨基乙醛缩二甲醇(290.4mg, 2.762mmol, 1.5eq)，DIPEA(321uL,1.842mmol, 1.0eq)和DMSO(20mL)。然后在氩气保护下，外温110oC反应2小时。将反应体系降到室温，倒入20mL冰水中，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，PE/EA=10/1-5/1-3/1-2/1)得到(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (0.92g，收率85.2%)，白色泡沫状固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.63 (br. s, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 5.13 (q, J = 6.8Hz, 1H), 4.30(t, J = 4.9Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 1.53-1.23 (m, 12H).
步骤18：(S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向50mL单口瓶中加入(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.92g, 1.571mmol,1.0eq)和THF (10mL)，然后在室温下加入甲烷磺酸(82uL, 1.257mmol, 0.8eq)。将得到的混合物在外温60oC搅拌2小时。冷却到室温，加入磷酸钾(333.5mg, 1.571mmol, 1.0eq)的水(4mL)溶液和Boc2O(137mg, 0.628mmo, 0.4eq)，然后室温搅拌过夜。向反应体系中加入5mL水，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到白色固体。粗品经柱纯化 (硅胶，200-300目，PE/EA = 5/1-3/1-2/1-1/1)得到(S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(660mg，收率80.6%)，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.40 (br. s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.7Hz, 2H), 6.42 (br. s, 1H), 6.19 (br. s, 1H), 5.41-5.14 (m, 1H), 4.58-4.26(m,1H), 3.22-3.00 (br. s, 1H), 2.80 (br. s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, J =6.6Hz, 3H).
步骤19：(S)-1-(4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐
向50mL单口瓶中加入(S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(700mg,1.342mmol, 1.0eq)和DCM (10mL), 然后在冰水浴下滴加4N HCl(g)/1,4-二氧六环溶液(3.35mL, 13.4mmol, 10eq)。加料完毕，反应体系缓慢升到室温并搅拌2小时。浓缩，干燥得到(S)-1-(4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(620mg，收率100%)，白色固体。
步骤20：3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向50mL单口瓶中的(S)-1-(4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(620mg, 1.34mmol, 1.0eq)，(R)-7-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基)吲哚嗪-2-甲酸(585.8mg, 1.474mmol, 1.1eq)和HATU(611.4mg, 1.608mmol,1.2eq)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA (1.17mL, 6.70mmol, 5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入20mL水，用混合溶剂DCM/MeOH (20/1, 20mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*4)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-100/1-80/1-60/1)得到3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(760mg，收率71%)，黄色固体。
步骤21：3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg, 0.1873mmol,1.0eq), 5-溴-4-氟-1-甲基-2H-吲唑(64.4mg, 0.2810mmol, 1.5eq ), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10.7mg, 0.0749mmol, 0.4eq)和碳酸钾(51.8mg, 0.375mmol,2.0eq)分散到无水NMP (2mL)中，然后加入CuI(7.1mg, 0.0375mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应3小时。降到室温，加入10mL水，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1-60/1)得到3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(12mg，收率6.7%)，淡黄色固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H),8.11-8.00 (m, 2H), 7.80-7.53 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.72(dd, J = 7.5, 1.9Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.73 (br. s, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.42 (br. s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.79 (br. s, 2H), 1.78-1.63 (m,4H), 1.59-1.23 (m, 10H), 1.21 (s, 3H). HRMS: m/z 949.30366 (M+H)+.
实施例6 : 3-(1-(2-((S)-3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY106)的合成
步骤22：3-(1-(2-((S)-3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(280mg, 0.35mmol,1.0eq), 1-溴-4-(环丙基磺酰基)苯(137mg, 0.525mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg, 0.14mmol, 0.4eq)和碳酸钾(96.7mg, 0.7mmol, 2.0eq)分散到无水NMP (3mL)中，然后加入CuI(13.3mg, 0.07mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1.5小时。降到室温，加入10mL水，用DCM (10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到3-(1-(2-((S)-3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(120mg，收率34.9%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.11-7.58 (m, 8H), 7.53 (br. s,1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (br. s, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9Hz, 1H), 6.44 (s,1H), 5.71 (br. s, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 3.72 (dd, J = 9.4, 2.3Hz, 2H), 3.42(br. s, 1H), 2.94 (tt, J = 12.4, 3.6Hz, 1H), 2.87-2.73 (m, 3H), 1.87-1.40 (m,7H), 1.40-0.97 (m, 14H). HRMS: m/z 981.28444 (M+H)+.
实施例7: 3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY107)的合成
步骤23：3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(280mg, 0.35mmol,1.0eq), 1-溴-4-((甲磺酰基)甲基)苯(131mg, 0.525mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg, 0.14mmol, 0.4eq)和碳酸钾(96.7mg, 0.7mmol, 2.0eq)分散到无水NMP (3mL)中，然后加入CuI(13.3mg, 0.07mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应3小时。降到室温，加入10mL水，用DCM (10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到3-(1-(7-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(88mg，收率26%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 11.85 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5Hz,2H), 7.87-7.45 (m, 6H), 7.39 (br. s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (br. s, 1H),6.72 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (br. s, 1H), 4.50 (s, 2H),4.10-4.05 (br. s, 1H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.42 (br. s, 1H), 2.96-2.91 (m,4H), 2.79 (br. s, 2H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.59-1.41(m, 3H), 1.31-1.26 (m,7H), 1.20 (s, 3H). HRMS: m/z 969.28454 (M+H)+.
实施例8 : 3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY108)的合成
步骤24：3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向50mL单口瓶中的(S)-1-(4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(750mg, 1.638mmol, 1.0eq)，(S)-7-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基)吲哚嗪-2-甲酸(716mg, 1.802mmol, 1.1eq)和HATU(747.4mg, 1.966mmol,1.2eq)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA (1.43mL, 8.19mmol, 5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入10mL水，用EA(20mL*5)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*5) 洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=100/1-80/1-60/1)得到3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (1.0g，收率76.3%)，淡黄色固体。
步骤25：3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(100mg, 0.125mmol,1.0eq), 5-溴-4-氟-1-甲基-2H-吲唑(31.5mg, 0.137mmol, 1.1eq ), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(26.7mg, 0.1875mmol, 1.5eq)和碳酸钾(34.6mg, 0.250mmol,2.0eq)分散到无水NMP (2mL)中，然后加入CuI(35.7mg, 0.1875mmol, 1.5eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入5mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(19mg，收率16%)，淡黄色固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br. s, 1H), 8.24 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz,1H), 8.05 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.72-7.44 (m, 4H), 7.30 (br. s, 1H), 7.09-7.03(m, 2H), 6.72 (dd, J = 7.3, 1.9Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.73 (br. s, 1H), 4.11(s, 4H), 3.72 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.42 (br. s, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 3H), 1.40-1.24 (m, 7H), 1.20(s, 3H). HRMS: m/z 971.28452 (M+Na)+.
实施例9: 3-(1-(2-((S)-3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY109)的合成
步骤26：3-(1-(2-((S)-3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg, 0.375mmol,1.0eq), 1-溴-4-(环丙基磺酰基)苯(146.7mg, 0.562mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21.3mg, 0.150mmol, 0.4eq)和碳酸钾(103.5mg, 0.749mmol,2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI(14.3mg, 0.075mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1.5小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA (10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到棕黄色固体。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1-60/1)得到3-(1-(2-((S)-3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(270mg，收率73.4%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H),8.07-7.40 (m, 9H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (br. s, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9Hz,1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 3.83-3.61 (m, 2H),3.47-3.35 (m, 1H), , 2.94 (td, J = 10.7, 9.1, 6.1Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H),1.80-1.40 (m, 7H), 1.36-1.23 (m, 7H), 1.20 (s, 3H), 1.15-1.12 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H). HRMS: m/z 981.28282 (M+H)+.
实施例10: 3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY110)的合成
步骤27：3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg, 0.375mmol,1.0eq), 1-溴-4-((甲磺酰基)甲基)苯(140mg, 0.562mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21.3mg, 0.150mmol, 0.4eq)和碳酸钾(103.5mg, 0.749mmol,2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI(14.3mg, 0.075mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应3小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到棕黄色固体。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1-60/1)得3-(1-(7-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(124mg，收率34.1%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3Hz, 1H),8.03 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.89-7.19 (m, 8H), 7.05 (br. s, 1H), 6.72 (dd, J =7.3, 1.9Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.73 (br. s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (br. s,1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.79 (br. s,2H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 7H), 1.21 (s, 3H).HRMS: m/z 991.26793 (M+Na)+.
实施例11: 3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY111)的合成
步骤28：3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向50mL单口瓶中的(S)-1-(4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(760mg crude, 1.534mmol,1.0eq)，5-[(S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基]-1H-吲哚-2-甲酸(694.3mg, 1.687mmol, 1.1eq)和HATU(700mg, 1.841mmol, 1.2eq)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA (1.33mL, 7.67mmol,5eq)。然后将混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入10mL水，用EA (20mL*5)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*5)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=100/1-80/1-60/1-40/1)得到3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.1g，收率88%)，淡黄色固体。
步骤29：3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg,0.368mmol, 1.0eq), 5-溴-4-氟-1-甲基-2H-吲唑(126.5mg, 0.552mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg, 0.147mmol, 0.4eq)和碳酸钾(101.8mg,0.736mmol, 2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI(14mg, 0.074mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应3小时。降到室温，加入10mL水，用混合溶剂DCM/MeOH(20/1, 10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(45mg，收率12.7%)，类白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br. s,1H), 8.23 (br. s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.85-7.34 (m, 5H), 7.40 (s,1H), 7.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.69 (br. s, 1H),4.40 (br. s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85-3.64 (m, 2H), 3.63 (br. s, 1H), 3.04(td, J = 10.7, 8.8, 6.1Hz, 1H), 2.95 (br. s, 2H), 1.88-1.38 (m, 10H), 1.34-1.23 (m, 5H), 1.19 (s, 4H). HRMS: m/z 985.30114 (M+Na)+.
实施例12: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY112)的合成
步骤30：3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (300mg,0.368mmol, 1.0eq), 1-溴-4-(环丙基磺酰基)苯 (144mg, 0.552mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg, 0.147mmol, 0.4eq)和碳酸钾(101.8mg,0.736mmol, 2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI(14 mg, 0.074mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1.5小时。降到室温，加入10mL水，用混合溶剂DCM/MeOH(20/1, 10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到棕黄色固体。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到230mg淡黄色固体。
将230mg粗品分散到4mL无水乙醇中，然后在80oC搅拌5分钟，40oC搅拌1小时，最后室温搅拌过夜。过滤收集白色固体，真空干燥得到3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(145mg，收率39.6%)，白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br. s, 1H), 8.22-7.84 (m, 6H), 7.65 (br. s,2H), 7.52 (br. s, 2H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.10(br. s, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 5.71 (br. s, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.62 (br. s, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.99-2.77 (m, 3H) 1.84-1.66 (m,4H), 1.60 (dd, J = 14.6, 6.6Hz, 2H), 1.53 (t, J = 12.8Hz, 1H), 1.40 (br. s,3H), 1.28-1.25 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (br. s, 3H), 1.10-1.00 (m, 3H).HRMS: m/z 1017.28195 (M+Na)+.
实施例13: 3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY113)的合成
步骤31：3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg,0.368mmol, 1.0eq), 1-溴-4-((甲磺酰基)甲基)苯(137.6mg, 0.552mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg, 0.147mmol, 0.4eq)和碳酸钾(101.8mg,0.736mmol, 2.0eq)分散到无水NMP (3mL)中，然后加入CuI(14mg, 0.074mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1.5小时。降到室温，加入10mL水，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到棕黄色。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到200mg淡黄色固体。
将200mg粗品分散到3.5mL无水乙醇中，然后在80oC搅拌5分钟，40oC搅拌1小时，最后室温搅拌过夜。过滤收集白色固体，真空干燥得到3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(109mg，收率30.1%)，白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br. s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6Hz, 2H),7.83-7.59 (m, 4H), 7.53 (br. s, 3H), 7.41 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.26 (d, J =8.5Hz, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 5.66 (br. s, 1H), 4.49 (s,2H), 4.40 (br. s, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.63 (br. s, 1H), 3.04 (tt, J =12.4, 3.6Hz, 1H), 2.99-2.85 (m, 5H), 1.87-1.66 (m, 4H), 1.62 (dd, J = 12.3,8.4Hz, 2H), 1.54 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.49-1.33 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 4H),1.23-1.10 (m, 5H). HRMS: m/z 1005.28174 (M+Na)+.
实施例14: (S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY114)的合成
步骤32: (S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向50mL单口瓶中的化合物(S)-1-(4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(750mg, 1.638mmol,1.0eq)，3-(1-(4-氧代基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)环丙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-2-羧酸(665.6mg, 1.802mmol, 1.1eq)和HATU(747.4mg, 1.966mmol, 1.2eq)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(1.43mL, 8.19mmol, 5eq)。然后将混合物在氩气保护下在室温搅拌过夜。向反应体系中加入10mL水，用EA (10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*6)，无水硫酸钠干燥，旋干得黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH= 125/1-100/1-80/1)得到(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.9g，收率71.4%), 淡黄色固体。
步骤33: (S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg, 0.2588mmol, 1.0eq), 5-溴-4-氟-1-甲基-2H-吲唑(89mg, 0.3882mmol, 1.5eq ), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(14.7mg, 0.1035mmol, 0.4eq)和碳酸钾(71.5mg, 0.5176mmol, 2.0eq)分散到无水NMP(2mL)中，然后加入CuI(10mg, 0.052mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应4小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA (10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1-60/1)，然后再经制备板纯化得到(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(30mg，收率12.6%),淡黄色固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (br. s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3Hz,1H), 8.11-8.00 (m, 2H), 7.83-7.41 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.14-6.91 (m, 2H),6.85-6.56 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.72 (br. s, 1H), 4.10 (s, 4H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.48-3.44 (m, 3H), 2.91-2.66 (m, 3H), 1.82-1.59 (m, 5H), 1.53-1.20(m, 6H). HRMS: m/z 921.27131 (M+H)+.
实施例15: (S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY115)的合成
步骤34：(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(280mg, 0.362mmol, 1.0eq), 1-溴-4-(环丙基磺酰基)苯(142mg, 0.543mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg, 0.145mmol, 0.4eq)和碳酸钾(100mg, 0.725mmol, 2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI(14 mg, 0.0725mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1.5小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*5)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(230mg, 收率66.6%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br. s,1H), 8.16 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.10-7.45 (m, 9H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (br. s,1H), 6.74 (dd, J = 7.3, 1.9Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 4.11 (br.s, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 4.2Hz, 2H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.88-2.72 (m, 4H),1.82-1.58 (m, 6H), 1.44 (br. s, 1H), 1.35-1.22 (m, 4H), 1.15-1.14 (m, 2H),1.07-1.02 (m, 2H). HRMS: m/z 975.23659 (M+Na)+.
实施例16: (S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY116)的合成
步骤35：(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(280mg, 0.362mmol, 1.0eq), 1-溴-4-((甲磺酰基)甲基)苯(135.4mg, 0.543mmol, 1.5eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg, 0.145mmol, 0.4eq)和碳酸钾(100mg, 0.725mmol, 2.0eq)分散到无水NMP(3mL)中，然后加入CuI(14mg, 0.0725mmol, 0.2eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应3小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*4)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=150/1-120/1-100/1-80/1)得到(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(3-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(104mg，收率30.5%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br. s,1H),8.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.84-7.35 (m, 7H), 7.30 (s,1H), 7.05 (br. s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.3, 1.9Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.73 (br.s, 1H), 4.50 (br. s, 2H), 4.10 (br. s, 1H), 3.98 (dd, J = 10.5, 4.2Hz, 2H),3.56-3.37 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.69 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H), 1.44 (br. s, 1H), 1.36-1.23 (m, 4H). HRMS: m/z 941.25370 (M+H)+.
实施例17: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY117)的合成
步骤36：(4-溴苯基)二乙基氧化膦
向100mL单口瓶中加入4-碘溴苯(1.0g, 3.535mmol, 1eq), 氧化二乙基膦(412.5mg, 3.888mmol, 1.1eq), Xantphos(204.5mg, 0.3535mmol, 0.1eq), Pd2(dba)3(161.8mg, 0.177mmol, 0.05eq)和1,4-二氧六环(20mL)。置换三次氩气后，加入TEA(983uL, 7.070mmol, 2eq)。然后在外温60oC下反应过夜。将反应体系降到室温, 浓缩除去1,4-二氧六环，向残余物中加入10mL水, 用EtOAc (10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得褐色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，PE/EA/MeOH =1/1/0-1/2/0-1/2/0.1-1/4/0.1)得到(4-溴苯基)二乙基氧化膦(640mg, 收率69.3%)，淡黄色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (dd, J = 8.4, 2.2Hz,2H), 7.56 (dd, J = 10.2, 8.3Hz, 2H), 1.99 (ddd, J = 15.1, 12.7, 7.6Hz, 2H),1.85 (ddd, J = 15.1, 9.7, 7.6Hz, 2H), 1.11 (dt, J = 17.0, 7.6Hz, 6H).
步骤37：3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg,0.184mmol, 1eq), (4-溴苯基)二乙基氧化膦(53 mg, 0.202mmol, 1.1eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(39.3mg, 0.276mmol, 1.5eq)和碳酸钾(51mg,0.368mmol, 2eq)分散到无水NMP (5mL)中，然后加入CuI(52.6mg, 0.276mmol, 1.5eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=200/1-150/1-120/1-80/1-60/1-40/1)得到黄色固体。
所得到的黄色固体用乙醚/正己烷(1v/5v, 5mL)打浆，过滤，真空干燥得到3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (101mg，收率55.1%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ11.63 (s, 1H),8.04 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.97-7.75 (m, 4H), 7.65 (br. s, 2H), 7.56-7.44 (m,2H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 6.93(br. s, 1H), 5.66 (br. s, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.67-3.57(br. s, 1H), 3.04 (tt, J = 12.6, 3.7Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.12-1.81 (m,4H), 1.77-1.34 (m, 10H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.22-1.08 (m, 5H), 0.96 (dt, J =15.9, 7.6Hz, 6H). HRMS: m/z 995.34501 (M+H)+.
实施例18：(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(FY118)的合成
步骤38：(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将(S)-3-(1-(2-(4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(140mg, 0.1812mmol, 1eq), (4-溴苯基)二乙基氧化膦(52 mg, 0.1993mmol, 1.1eq), (1S, 2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(39mg, 0.2718mmol, 1.5eq)和碳酸钾(50mg, 0.3624mmol, 2eq)分散到无水NMP (5mL)中，然后加入CuI(52mg, 0.2718mmol, 1.5eq)。反应体系在Ar气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=100/1-80/1-60/1-40/1)得到黄色粗品。然后将所得到的黄色粗品经制备板纯化得到(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚嗪-3-基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(40mg, 收率23.2%)，淡黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.96-7.70 (m, 4H), 7.63 (br. s, 2H), 7.47 (br. s, 1H),7.30 (s, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.3, 1.9Hz, 1H), 6.44 (s, 1H),5.73 (br. s, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 3.97 (dd, J = 10.6, 4.3Hz, 2H), 3.50-3.39(m, 3H), 2.87-2.67 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.72-1.58(m, 4H), 1.44 (br. s, 1H), 1.36-1.22 (m, 4H), 0.96 (dt, J = 16.1, 7.5Hz, 6H).HRMS: m/z 975.28130 (M+Na)+.
实施例19：3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷酰基)-3-(甲基氨基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (FY119)的合成
步骤39：3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷酰基)-3-(甲基氨基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-4-甲基-3-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg,0.184mmol, 1eq), (4-溴-2-(甲基氨基)苯基)二乙基氧化膦(58.8mg, 0.202mmol,1.1eq), (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(39.3mg, 0.276mmol, 1.5eq)和碳酸钾(51mg, 0.368mmol, 2eq)分散到无水NMP (5mL)中，然后加入CuI(52.6mg, 0.276mmol,1.5eq)。反应体系在氩气保护下于130oC反应1小时。降到室温，加入10mL饱和碳酸钠水溶液，用EA(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黑色油状物。粗品经柱纯化(硅胶，200-300目，DCM/MeOH=80/1-60/1-40/1)得到140mg黄色固体。
将140mg粗品分散到2.4mL无水乙醇中，然后在80oC搅拌5分钟，40oC搅拌1小时，最后室温搅拌过夜。过滤收集白色固体，真空干燥得到3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷酰基)-3-(甲基氨基)苯基)-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-2-(4-(五氟硫代)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(117mg，收率62%)，白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ11.61(br. s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6Hz,2H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.52(br. s, 1H), 7.40(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.25 (d, J =8.6Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 4H), 5.65(br. s, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 3.72-3.73(m, 2H), 3.62 (br. s, 1H), 3.03(t, J = 12.4Hz, 1H), 2.94 (br. s, 2H), 2.75(br. s, 3H), 1.91-1.86(m, 4H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.01 (dt, J = 15.9, 7.5Hz, 6H). HRMS: m/z 1046.35484 (M+Na)+.
实施例20：h-GLP-1活性测定
步骤1）细胞处理与铺板。取生长状态良好的表达GLP-1R受体的HEK293细胞，用0.25% Trypsin- EDTA消化后，利用台盼蓝染色进行计数，收集细胞，用检测稀释液调整细胞密度，以100 µL/孔加入96孔板中，细胞数量为5×104/孔；将上述96孔板放置37 °C、5%CO2培养箱孵育过夜。
步骤2）加样。弃掉已铺Human GLP-1R (Luc) HEK293 Reporter Cell细胞96孔板中的培养基，将待检测激动剂样品和Tirzepatide（中文名：替尔泊肽）稀释液以及DMSO稀释液分别加入对应的96孔板中，即80 µL/孔稀释液加入到样品检测孔中，2个复孔。空白孔加入相同体积的检测稀释液。
步骤3）孵育。将细胞板放入37 °C、5%CO2的培养箱中孵育约3小时。
步骤4）读数。将细胞板取出，平衡至室温，加入80 µL等体积的ONE-Glo™Luciferase 溶液，在微型摇床上振动2分钟使细胞裂解。通过移液器每孔混合（20至25次），并移110 μL转移到相应的白色不透明96孔微孔板中。使用微孔板化学法光仪读取板的RLU值。
步骤5）数据处理。Tirzepatide（中文名：替尔泊肽）被用作阳性对照，并且1000 nMTirzepatide被设定为100％响应。使用 GraphPad Prism7 软件分析数据，以样品浓度为横坐标，RLU值为纵坐标，四参数拟合量效曲线，并由此计算出样品的EC50值，并在表1中呈现。
如表1中示出的，化合物呈现出有效的h-GLP-1激动活性(“A”意指> 0 nM 且≤ 20nM；“B”意指 > 20 nM且 ≤ 200nM；“C”意指 > 200 nM)。
表1 化合物编号及对应化学结构式和EC50值
实施例21：化合物的药代动力学测试
本发明的化合物在10％DMSO/10％Cremophor EL/15％PEG400/65％100mM甘氨酸-NaOH pH 10中被配制，并且在禁食的SD大鼠中以每千克体重5mg的剂量经由口饲(PO)施用。在给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时收集血浆样品。化合物浓度通过LC-MS确定，并且药代动力学参数通过WinNonlin 8.2使用非房室分析模型来计算。代表性化合物的PK参数在表2中列出。
对照化合物
表2 化合物的PK参数
表1和表2的数据表明，本发明提供的化合物同是获得了较高的活性和生物利用度，在较低的剂量下，仍然满足药物的达峰浓度要求。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (17)

1.一种GLP-1激动剂，具有式Ⅰ所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式Ⅰ；
其中，环A和环D各自独立地选自取代或非取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且环A和环D中的至少一个被一个或多个SF5取代；
所述L2选自以下任一结构：
其中，aa表示与环D的连接点；
n1为1~3的任意整数；
L2A为单键或C1-10亚烷基；
RLa选自H、C1-6烷基或C(＝O)(C1-6烷基)；
RLb和RLc独立的选自H或C1-6烷基；
R1、R2和R3独立的选自：H、取代或非取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基的取代基选自卤素、羟基、C1-6烷氧基中的一种或多种；
L1选自：-C(＝O)-、-CH2-、-CH(C1-6烷基)-或-S(＝O)2；
环B选自以下任一结构：
其中，bb表示与L1的连接点；
R4、R5、R6和R7独立的选自：H、卤素或C1-6烷基；
L3为单键或C1-3亚烷基；
L4为单键或C1-5亚烷基；
R8a和R8b独立的选自：H、取代或未取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个选自卤素或C3-15环烷基的取代基取代；或者R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成C3-15环烷基；所述C3-15环烷基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代；
R9选自：C(＝O)OH、C(＝O)(OC1-6烷基)、C(＝O)NR9aR9b、(IX-1)、(IX-2)、(IX-3)或(IX-4)：
R9a为H或C1-6烷基；
R9b为H、C1-6烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、S(O)0-2(C1-6烷基)或氰基；
R9c、R9d、R9e、R9f和R9g独立的选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)(C1-6烷基)；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-6烷氧基取代；
环C选自3~12元杂环基、C3-15环烷基或5~10元杂芳基；其中，所述3~12元杂环基、C3-15环烷基或5~10元杂芳基任选的可被1个或多个RCa取代；
所述RCa选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或NRcRd；
在相同或不同环原子上的两个RCa连同各自所连接的一个或多个环原子可共同形成3~8元环烷基；
Rc和Rd独立地选自以下基团：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)或S(O)1-2(C3-6环烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)和S(O)1-2(C3-6环烷基)各自可任选的被1个或多个独立地选自-OH、卤基、C1-6烷氧基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述环A和环D各自独立地选自取代或非取代的6~10元芳基、5~10元杂芳基、3~12元杂环基或C3~15环烷基；且环A和环D中的至少一个被一个或多个SF5取代。
3.根据权利要求2所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述环A和环D各自独立地选自以下任一结构：
；
其中，T1、T2、T3、T4、T5各自独立的选自N、CH或CRQA；
RQA选自卤素、氰基、羟基、氧代基、NRaRb、C(═O) NRc1Rd1、取代或非取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~12元杂环基、6~10元芳基、5~10元杂芳基、3~8元环烷基；
或者RQA选自-La-S(O)2-Lb-Re；
La选自：单键、-N(H)-、-N(Rc1)-或-(CRhRh)q1-；
Lb选自：单键、-O-、-N(H)-、-N(Rc1)-或-(CRhRh)q2-；
q1和q2独立地选自1、2、3或4；
Re选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3~8元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3~8元杂环基可任选的被1个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自以下基团：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O) (C1-6烷基)、C(＝O) (C3-6环烷基)或C(＝O)O(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O) (C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)和C(＝O)O(C1-6烷基)各自可任选地被1个或多个独立地选自-OH、卤素、C1-6烷氧基的取代基取代；
Rc1和Rd1独立地选自以下基团：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)或S(O)1-2(C3-6环烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C (＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)(C3-6环烷基)、C(＝O)O(C1-6烷基)、S(O)1-2(C1-6烷基)和S(O)1-2(C3-6环烷基)各自可任选的被1个或多个独立地选自-OH、卤基、C1-6烷氧基的取代基取代；
Rh选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；或在相同或不同碳原子上的两个Rh以及连接两个Rh的一个或多个碳原子共同形成C3-6环烷基或4~8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基或4~8元杂环基各自可任选的被1个或多个独立地选自卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基的取代基取代；
且当La是单键时，-Lb-Re不是未经取代的C1-3烷基；
或者RQA为P(＝O)RjRk；
其中，Rj和Rk独立地选自以下基团：取代或非取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可任选的被一个或多个以下基团取代：C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NHC(＝O) (C1-6烷基)、NHC(＝O)(C3-6环烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、NHS(O)1-2(C1-6烷基)及NHS(O)1-2 (C3-6环烷基)；
或者Rj和Rk与其各自所连接的磷原子共同形成5~8元杂环基，所述5~8元杂环基可任选的被一个或多个选自C1-6烷基的取代基取代；所述5~8元杂环基的杂原子为P或包括O、S、N中的一种或多种和P；
所述RQB为SF5。
4.根据权利要求3所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述环A和环D各自独立地选自以下任一结构：
；
其中，m1为0、1或2；
T6、T7、T8独立的选自CR10R11或NR12；
R10、R11、R12独立的选自卤素、C1~10烷基或不存在；所述C1~10烷基可任选的被选自卤素、硝基、氨基的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述L2选自以下任一结构：
。
6.根据权利要求1所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述L1为-C(＝O)-。
7.根据权利要求1所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成C3-8环烷基；所述C3-8环烷基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代。
8.根据权利要求7所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述R8a和R8b与其各自所连接的碳原子共同形成取代或非取代的环丙基或环丁基；所述环丙基和所述环丁基可任选的被一个或多个取代或非取代的C1-6烷基取代。
9.根据权利要求1所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述R9具有以下结构：
所述R9d选自：H、取代或未取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个卤素或C1-6烷氧基取代。
10.根据权利要求1~9任一项所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a或式Ⅰ-b所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，所述环A和所述L2连接的苯基中的至少一个被一个或多个SF5取代；
所述环E选自取代或未取代的C3-6环烷基；
所述R8c选自H、取代或未取代的C1-6烷基。
11.根据权利要求1~10任一项所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a-1所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
RQB为SF5。
12.根据权利要求1~11任一项所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a-2所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
RQB为SF5。
13.根据权利要求1~12任一项所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述GLP-1激动剂具有式Ⅰ-a-3或式Ⅰ-a-4所示结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，a为1~3的任意整数；b为0~3的任意整数；
Rj和Rk独立地选自取代或非取代的C1-6烷基；所述C1-6烷基可任选的被一个或多个以下基团取代：C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NHC(＝O) (C1-6烷基)、NHC(＝O)(C3-6环烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、NHS(O)1-2(C1-6烷基)及NHS(O)1-2 (C3-6环烷基)；
所述T1、T2、T3、T4、T5独立的选自NR12、O、S或CR13R14；
所述R12、R13和R14独立的选自H、卤素、取代或非取代的C1~6烷基、C1~6烷氧基；所述C1~6烷基、C1~6烷氧基可任选的被一个或多个选自卤素、氰基的取代基取代。
14.根据权利要求1所述的GLP-1激动剂，其特征在于，所述GLP-1激动剂具有以下任一结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
。
15.权利要求1~14任一项所述的GLP-1激动剂的制备方法，包括以下步骤：
以式A所示中间体和式B所示中间体为原料，进行氨基化反应，得到式C所示中间体；
以式C所示中间体为原料，制备式Ⅰ所示GLP-1激动剂；
其中，环A、R1-R3的范围如权利要求1~14任一项所述；
Pg为氨基保护基团。
16.一种GLP-1激动剂组合物，包括权利要求1~14任一项所述的GLP-1激动剂，和药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求1~14任一项所述的GLP-1激动剂或权利要求16所述的GLP-1激动剂组合物在制备预防、治疗和/或减轻糖尿病药物中的应用。
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