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CN119137121A - 可用作NLRP3衍生物的吡啶并-[3,4-d]哒嗪胺衍生物 - Google Patents

可用作NLRP3衍生物的吡啶并-[3,4-d]哒嗪胺衍生物 Download PDF

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CN119137121A
CN119137121A CN202380037553.1A CN202380037553A CN119137121A CN 119137121 A CN119137121 A CN 119137121A CN 202380037553 A CN202380037553 A CN 202380037553A CN 119137121 A CN119137121 A CN 119137121A
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CN
China
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compound
pyrido
pyridazin
amino
phenol
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Application number
CN202380037553.1A
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S·多里奇
A·切夫森
S·西布拉特
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Vantex Treatment Usa
Original Assignee
Vantex Treatment Usa
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Publication date
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本公开涉及式(I)的NLRP3的抑制剂：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中环A是包含至少一个O环原子的5至8元单环杂环烷基，p是0或1，且R1、R2、R3、R4和X如本文所定义，其可用于治疗由所述蛋白质抑制的疾病或病症。

Description

可用作NLRP3衍生物的吡啶并-[3,4-d]哒嗪胺衍生物
相关申请
本申请要求2022年3月25日提交的美国非临时申请17/704,983、2022年10月31日提交的美国临时申请63/420,930和2023年2月7日提交的美国临时申请第63/443,874号的优先权，所述申请中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及含NLR家族pyrin结构域3(NLRP3)蛋白的抑制剂。本文所描述的抑制剂可用于治疗与调节NLRP3蛋白相关的疾病和病症。特别地，本发明关注抑制NLRP3的化合物和药物组合物、使用所述化合物和药物组合物治疗与NLRP3相关的疾病和病症的方法、以及合成所述化合物和组合物的方法。
背景技术
先天免疫反应由不同类型的称为模式识别受体(PRR)的受体介导。PRR识别病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)的存在。一旦参与，这些受体就会触发下游炎症性途径的活化，这将有助于解决损伤。然而，在许多情况下，此活化可能不受控制并导致疾病。
炎性体代表一类PRR，它们为先天免疫反应的关键组分。炎性体的活化会触发级联事件，其释放IL-1β、IL-18，并促进由Gasdermin活化诱导的称为细胞焦亡的炎症性形式的细胞死亡。细胞焦亡是一种独特形式的炎症性细胞死亡，其不仅会导致细胞因子的释放，还会导致其他促进先天和获得性免疫系统二者的更广泛的免疫反应的细胞内组分的释放。因此，炎性体活化是炎症性级联的主要调节。
NLRP3是最具特征的炎性体，并且已显示在先天免疫和炎症性反应中至关重要。虽然其他几种NLR复合物诸如NLRC4在非常特殊的情况下被活化，但NLRP3可被很多种刺激活化，并且应被视为细胞内稳态失衡的感测器。因此，其确切发挥功能是必要的。除了在宿主免疫防御中发挥作用外，NLRP3的失调已与许多炎症性病症的发病机制有关。这些包括遗传性疾病，诸如由NLRP3基因中的功能获得突变引起的隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)，以及许多普遍的神经性和全身性疾病。重要的是，临床前已证明NLRP3过度活化在大量炎症性和退行性疾病中发挥关键作用，所述疾病包括NASH、动脉粥样硬化和其他心血管疾病、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、糖尿病、痛风和许多其他自身炎症性疾病。因此，所述技术领域存在开发用于调节NLRP3活性的小分子以治疗各种疾病和病症的未满足的需求。
发明内容
在一个方面中，本公开尤其提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
A是5至8元单环杂环烷基，其中所述杂环烷基包含至少一个O环原子；
R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是卤素或C1-C6烷基；
或R1和R2与其所连接的原子一起形成3或4元碳环；
R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X是H、-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6烷基；且
R4是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；且
p是0或1，
其中烷基、烷-或碳环的每个实例独立地被0、1、2或3个卤素原子取代，且当R3是Cl时，则不为
在一些实施方案中，式(I)的化合物不为
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u>0.3。
在另一个方面中，本公开尤其提供选自表1或表2的合适的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
在另一个方面中，本公开尤其提供选自以下的合适的化合物：
(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；和
(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
本公开的另一个方面涉及药物组合物(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
在一些方面中，本公开提供可通过或通过用于制备如本文所描述的化合物的方法(例如，包含方案1和2中所描述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。
在一些方面中，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂或载剂。
在一些方面中，本公开提供如本文所描述的中间体，其适用于制备如本文所描述的化合物的方法中(例如，所述中间体选自实施例1-11中所描述的中间体)。
在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防有需要的受试者的本文公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的本文公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文公开的疾病或病症。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗本文公开的疾病或病症的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防选自以下的NLRP3相关疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿兹海默氏病、多发性硬化症、难治性癫痫、中风、ALS、头疼/疼痛和创伤性脑损伤。所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的本文公开的化合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森氏病、阿兹海默氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症。
在一些实施方案中，所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
在一些实施方案中，所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔氏病(Still’s disease)或幼年特发性关节炎。
在一些实施方案中，在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
在一些实施方案中，所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性寒冷性自身炎症性综合征、穆克尔-韦尔斯(Muckle-Wells)综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
在一些方面中，本公开提供一种制备本公开的化合物的方法。
在一些方面中，本公开提供一种制备化合物的方法，其包括本文所描述的一个或多个步骤。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有如本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本公开的实践或测试中可使用与本文所描述的那些类似或等效的方法和材料，但下文描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用的方式并入。不承认本文引用的参考文献是所要求的发明的先前技术。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例是仅说明性的而不旨在为限制性的。在本文公开的化合物的化学结构与名称之间冲突的情况下，将以化学结构为准。
根据以下具体实施方式和权利要求书，本公开的其他特征和优点将变得显而易见。
具体实施方式
本公开涉及酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体(例如，单一立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物)、互变异构体、前药和同位素标记的化合物，其可抑制NLRP3活性且因此可用于治疗人体或动物体的方法。本发明的某些化合物在脑渗透方面表现出令人惊讶且意外的优越性。本公开还涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗涉及NLRP3的病症中的用途，所述病症诸如炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面列出的以下含义。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基团以及C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基团。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基团。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有六或更少个碳原子(例如，针对直链的C1-C6，针对支链的C3-C6)，且在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有四或更少个碳原子。
烷基基团可为“任选取代的烷基”，其是指未取代的烷基或具有指定的取代基置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烷基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、亚膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
其他任选取代的部分(诸如任选取代的碳环或杂环烷基)包括未取代的部分和具有指定取代基中的一者或多者的部分两者。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基基团取代的那些，诸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所用，术语“烯基”包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链中具有六或更少个碳原子(例如，针对直链的C2-C6，针对支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基基团。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基基团。
如本文所用，术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有指定的取代基置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的烯基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“炔基”包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基基团。在某些实施方案中，直链或支链炔基基团在其主链中具有六或更少个碳原子(例如，针对直链的C2-C6，针对支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基基团。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基基团。如本文所用，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(线性或支链)二价不饱和脂族烃基团。例如，C2-C6亚烯基接头旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基接头基团。
如本文所用，术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有指定的取代基置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的炔基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
其他任选取代的部分(诸如任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有指定取代基中的一者或多者的部分两者。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基基团取代的那些，诸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所用，术语“氰基”是指腈基团(例如，-CN)。
如本文所用，术语“环烷基”或“碳环”或“碳环基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如，稠合环、桥接环或螺环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指除非另有说明，否则具有一个或多个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子(诸如O、N、S、P或Se)，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个环杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元单环、7-12元双环(稠合环、桥接环或螺环)或11-14元三环系统(稠合环、桥接环或螺环)。杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基、5,6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中只需有一个环为非芳族的(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。
如本文所用，术语“任选取代的杂环烷基”是指未取代的具有指定的取代基置换一个或多个碳或杂原子上的一个或多个氢原子的杂环烷基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤烷基”或“卤烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基的烷-部分。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基基团。烷氧基基团或烷氧基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实例包括卤化烷氧基基团。烷氧基基团可被诸如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
除非另有明确定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯或萘基。在含有两个芳族环(双环等)的情况下，芳基基团的芳族环可在单个点连接(例如，联苯)，或稠合(例如，萘基)。芳基基团可任选地在任何连接点被一个或多个取代基，例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可任选地被取代。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的芳基基团可具有与完全不饱和芳族环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基、萉基(phenalenyl)、菲基(phenanthrenyl)、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基(tetrahydrobenzoannulenyl)、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯基等。
除非另有明确定义，否则“杂芳基”意指具有5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子，其余环原子为C。如本文定义的杂芳基还意指双环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O、S、P、Se或B。如本文定义的杂芳基还意指含有一个或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子的三环杂芳族基团。芳族基团任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、硫基苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可具有与完全不饱和芳族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环，例如，含有1至3个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子的5元杂芳族环，或含有1至3个氮的6元杂芳族环，其中饱和或部分不饱和环包含0至4个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子，且任选地被一个或多个氧代取代。在含有多于两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可进一步与本文所描述的饱和或部分不饱和环稠合。这些杂芳基基团的示例性环系统包括，例如，吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、硫基苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基(oxindolyl)、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氢环戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基或苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇基。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可在一个或多个环位置(例如，成环碳或杂原子诸如N)被如上所描述的此类取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基基团还可与非芳族的脂环或杂环稠合或桥接，从而形成多环系统(例如，四氢化萘、亚甲二氧基苯基，诸如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所用，除非另有说明，否则表述“A、B或C中的一者或多者”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一者或多者”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用，且均指选自由A、B和/或C组成的组，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C、或其任何组合。
当与取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可键合至所述环中的任何原子。当列出取代基时未指明所述取代基经由哪个原子与给定式的化合物的其余部分键合时，则所述取代基可经由所述式中的任何原子键合。取代基和/或变数的组合为允许的，但仅当此类组合会产生稳定的化合物时。
当任何变数(例如，R)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每个其他次出现时的定义。因此，例如，如果一基团显示为被0-2个R部分取代，则所述基团可任选地被至多两个R部分取代，且R在每次出现时独立于R的定义选择。此外，取代基和/或变数的组合为允许的，但仅当此类组合会产生稳定的化合物时。
应当理解，本公开提供了用于合成本文所描述的任何式的化合物的方法。本公开还提供了用于根据以下方案以及实施例中所示的那些合成本公开的各种公开的化合物的详细方法。
应当理解，在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物还实质上由或由所列举的组分组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况下，工艺还实质上由或由所列举的工艺步骤组成。此外，应当理解，步骤的次序或执行某些动作的次序并不重要，只要本发明保持可操作即可。此外，可同时进行两个或更多个步骤或动作。
应当理解，本公开的合成方法可容忍多种官能团，因此可使用各种取代的起始材料。所述方法通常在整个方法结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能需要将化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。
应当理解，本公开的化合物可使用市售起始材料、文献中已知的化合物或来自容易制备的中间体，以多种方式通过采用本领域技术人员已知的、或者鉴于本文的教示而对于技术人员来说将是显而易见的标准合成方法和程序来制备。可自相关科学文献或自本领域的标准教科书中获得用于制备有机分子和官能团转换和操作的标准合成方法和程序。尽管不限于任何一个或几个来源，但经典文本诸如Smith,M.B.,March,J.,March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,John Wiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999；R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，以引用的方式并入本文，是本领域技术人员已知的有用且公认的有机合成的参考教科书
本领域普通技术人员将注意到，在本文所描述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的次序可改变，诸如保护基团的引入和去除。本领域普通技术人员将认识到，某些基团可能需要经由使用保护基团来保护其免受反应条件的影响。保护基团也可用于区分分子中相似的官能团。保护基团的列表以及如何引入和去除这些基团可在Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999中找到。
应当理解，除非另有说明，否则对治疗或预防方法的任何描述均包括使用化合物来提供本文所描述的此种治疗或预防。应进一步理解，除非另有说明，否则对治疗或预防方法的任何描述均包括使用化合物来制备治疗或预防此种疾患的药剂。治疗或预防包括治疗或预防人或非人动物，包括嚙齿动物和其他疾病模型。
应当理解，除非另有说明，否则对治疗方法的任何描述均包括如本文所描述地使用化合物来提供此种治疗。应进一步理解，除非另有说明，否则对治疗方法的任何描述均包括使用化合物来制备治疗此种疾患的药剂。治疗包括治疗人或非人动物，包括嚙齿动物和其他疾病模型。如本文所用，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”互换，两者均指患有疾病或具有增加的发展出所述疾病的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可为例如人或适当的非人哺乳动物，诸如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一个实施方案中，哺乳动物是人。有需要的受试者可为先前已经诊断或鉴定为患有本文公开的疾病或病症的受试者。有需要的受试者还可为患有本文公开的疾病或病症的受试者。或者，有需要的受试者可为相对于一般人群而言具有增加的发展出此种疾病或病症的风险的受试者(即，相对于一般人群而言易发展出此种病症的受试者)。有需要的受试者可能患有难治性或抗性的本文公开的疾病或病症(即本文公开的对治疗没有反应或尚未反应的疾病或病症)。受试者可在治疗开始时有抗性或可在治疗期间变得有抗性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受针对本文公开的疾病或病症的所有已知有效疗法并且失败。在一些实施方案中，有需要的受试者接受至少一种先前疗法。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述了为了对抗疾病、疾患或病症的目的而对患者的管理和护理，且包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、疾患或病症的症状或并发症，或消除疾病、疾患或病症。术语“治疗”还可包括治疗体外细胞或动物模型。应当理解，提及“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻疾患的已确立症状。因此，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、病症或疾患包括：(1)预防或延迟在可能罹患或易患所述状态、病症或疾患但尚未经历或展现所述状态、病症或疾患的临床或亚临床症状的人中发展所述状态、病症或疾患的临床症状的出现，(2)抑制所述状态、病症或疾患，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻疾病，即引起所述状态、病症或疾患或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
应当理解，本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物可以或还可以用于预防相关疾病、疾患或病症，或用于鉴定用于此类目的的合适候选者。
如本文所用，术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”或“保护免受”描述减少或消除此种疾病、疾患或病症的症状或并发症的发作。
应当理解，本领域技术人员可参考一般参考文本来获得本文讨论的已知技术或等效技术的详细描述。这些文本包括Ausubel等人,Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,ALaboratory Manual(第3版),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.；Fingl等人,ThePharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版(1990)。在制作或使用本公开的一个方面时也可参考这些文本。
应当理解，本公开还提供药物组合物，其包含本文所描述的任何化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载剂的组合。
如本文所用，术语“药物组合物”是含有本公开的化合物的制剂，其形式适合施用至受试者。在一个实施方案中，药物组合物呈散装或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一者，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的制剂)的数量是有效量且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员应理解，有时需要视患者的年龄和状况而对剂量进行常规改变。剂量还将视施用途径而定。考虑了多种途径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本公开的化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载剂以及所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学诊断范畴内；适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症；与合理的效益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载剂和/或剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全的、无毒的且在生物学上或其他方面都不是不期望的，且包括兽医用途上以及人药物用途上可接受的赋形剂。如说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
应当理解，本公开的药物组合物被配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如摄入)、吸入、经皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱，诸如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制备剂可封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
应当理解，本公开的化合物或药物组合物可通过目前用于化疗治疗的许多众所周知的方法施用至受试者。例如，可将本公开的化合物注射至血流或体腔中或口服或用贴剂通过皮肤应用。选择的剂量应足以构成有效的治疗，但又不能高到引起不可接受的副作用。应优选地在治疗期间和治疗后的合理时期内密切监测疾病状况(例如本文公开的疾病或病症)的状态和患者的健康。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防已鉴定的疾病或疾患，或表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。可通过本领域中已知的任何测定方法来检测效果。受试者的精确有效量将视受试者的体重、体型和健康状况；疾患的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合而定。给定情况的治疗有效量可通过在临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
应当理解，对于任何化合物，治疗有效量最初可在例如肿瘤细胞的细胞培养测定中估计，或在动物模型，通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪中估计。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。这样的信息随后可用于确定向人施用的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可通过细胞培养物或实验动物的标准药物程序确定，例如ED50(对50％的人群治疗有效的剂量)和LD50(对50％的人群致死的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，且其可表示为比值LD50/ED50。需要表现出大治疗指数的药物组合物。剂量可在此范围内变化，这视所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径而定。
调节剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持所需效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/反应。
含有本公开的活性化合物的药物组合物可以通常已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。药物组合物可使用一种或多种药学上可接受的载剂以常规方式配制，所述一种或多种药学上可接受的载剂包含有助于将活性化合物加工成可药用的制备剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂视选择的施用途径而定。
适合于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的且应当是流体，到易于注射的程度。它在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)，及其合适的混合物。可通过例如使用涂层诸如卵磷脂、通过在分散液的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来达成预防微生物的作用。在许多情况下，组合物中优选地包括等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇和山梨糖醇，以及氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与上文列举的一种成分或成分的组合根据需要掺入适当的溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备分散液，所述媒介物含有基本分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂掺混且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。还可使用用作漱口水的流体载剂来制备口服组合物，其中口服应用含化合物的流体载剂且漱口并吐出或吞服。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
对于吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式自压力容器或分配器中递送，其含有合适的推进剂，例如气体诸如二氧化碳，或喷雾剂。
全身施用还可通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用对于待渗透屏障适当的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的，且包括例如用于经粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂来完成。对于经皮施用，活性化合物被配制成本领域中公知的软膏剂、药膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
活性化合物可与药学上可接受的载剂一起制备，所述载剂将保护化合物免于自体内快速消除，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说将是显而易见的。所述材料还可自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商购获得。脂质体悬浮液(包括靶向感染细胞的脂质体，其具有针对病毒抗原的单克隆抗体)也可用作药学上可接受的载剂。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811中所描述的。
以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物以易于施用和剂量均匀是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有预定数量的活性化合物，所述活性化合物经计算与所需的药物载剂缔合产生所需的治疗效果。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和要达成的特定治疗效果规定且直接视其而定。
在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量视剂；接受患者的年龄、体重和临床状况；和施用疗法的临床医师或从业者的经验和判断；以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，剂量应足以导致本文公开的疾病或病症的症状减慢且优选地消退，且还优选地引起疾病或病症的完全消退。剂量可在每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg的范围内。药剂的有效量是提供如临床医生或其他合格观察者所指出的客观可识别的改善的药剂的量。生存和生长的改善表明消退。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生所需生物学效应的活性化合物的量。
应当理解，药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
应当理解，对于能够进一步形成盐的本公开的化合物，所有这些形式也被考虑在所要求保护的公开的范畴内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物酸盐或有机酸盐、酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如由无毒无机酸或有机酸形成。例如，此类常规无毒盐包括但不限于衍生自选自以下的无机酸和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇亚胺酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸、海巴明酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸；以及常见的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、二乙胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐、芐星盐(benzathine salt)、胺丁三醇盐、氨盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时形成的盐；或者当其与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。在盐形式中，应当理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比可为1:1，或除1:1以外的任何比，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应当理解，所有对药学上可接受的盐的提及包括相同盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
化合物或其药学上可接受的盐是口服、经鼻、经皮、肺部、吸入、颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，所述化合物是口服施用的。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优点。
使用化合物的给药方案根据多种因素来选择，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗疾患的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。普通技术的医生或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止疾患进展所需的药物的有效量。普通技术的医生或兽医可容易地确定和开出对抗或阻止疾患进展所需的药物的有效量。
用于配制和施用本公开的所公开化合物的技术可在Remington:the Science andPractice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)中找到。在实施方案中，本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载剂或稀释剂组合用于药物制备剂中。合适的药学上可接受的载剂包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供本文所描述的范围内的所需剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另有说明，否则本文使用的所有百分比和比率均按重量计。本公开的其他特征和优点自不同的实例中显而易见。所提供的实例说明了可用于实践本公开的不同组分和方法。实例不限制所要求保护的公开内容。基于本公开，技术人员可识别和采用对实践本公开有用的其他组分和方法。
在本文所描述的合成方案中，为简单起见，可用一种特定配置绘制化合物。此类特定配置不应解释为将本公开内容限制为一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应理解给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可具有比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体更高水平的活性。
本文引用的所有公开案和专利文档以引用的方式并入本文，如同每个这样的公开案或文档特定且个别地指示以引用的方式并入本文一般。引用公开案和专利文档并不意味着承认任何一者是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式对本发明进行了描述，本领域技术人员将认识到本发明可在各种实施方案中实践，且前面的描述和下面的实例是为了说明的目的而不是为了限制接下来的权利要求书的目的。
如本文所用，短语“本公开的化合物”是指在本文中一般地且具体地公开的那些化合物。
本公开的化合物
在一个方面中，本公开尤其提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
A是5至8元单环杂环烷基，其中所述杂环烷基包含至少一个O环原子；
R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是卤素或C1-C6烷基；
或R1和R2与其所连接的原子一起形成3或4元碳环；
R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X是H、-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6烷基；且
R4是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；且
p是0或1，
其中烷基、烷-或碳环的每个实例独立地被0、1、2或3个卤素原子取代；且当R3是Cl时，则不为
在一些实施方案中，式(I)的化合物不为或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)，其中p是1；R1是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且R2是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，A是5至8元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含至少一个O环原子。在一些实施方案中，A是5至8元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含一个O环原子。
在一些实施方案中，A是5元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含至少一个O环原子。在一些实施方案中，A是5元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含一个O环原子。
在一些实施方案中，A是6元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含至少一个O环原子。在一些实施方案中，A是6元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含一个O环原子。
在一些实施方案中，A是7元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含至少一个O环原子。在一些实施方案中，A是7元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含一个O环原子。
在一些实施方案中，A是8元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含至少一个O环原子。在一些实施方案中，A是8元单环杂环烷基，其中杂环烷基包含一个O环原子。
在一些实施方案中，p是0或1。
在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。
在一些实施方案中，R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基独立地被0、1、2或3个卤素原子取代。
在一些实施方案中，R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基被1、2或3个卤素原子取代。
在一些实施方案中，R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是Cl。在一些实施方案中，R1是Br。在一些实施方案中，R1是I。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的丙基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的丁基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的戊基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的己基。在一些实施方案中，各R1是被0、1、2或3个卤素取代的异丙基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的异丁基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的异戊基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的异己基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的仲丁基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的仲戊基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的仲己基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的叔丁基。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的丙基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的丁基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的戊基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的己基。在一些实施方案中，各R1是被1、2或3个卤素取代的异丙基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的异丁基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的异戊基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的异己基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的仲丁基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的仲戊基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的仲己基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的叔丁基。
在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是丙基。在一些实施方案中，R1是丁基。在一些实施方案中，R1是戊基。在一些实施方案中，R1是己基。在一些实施方案中，各R1是异丙基。在一些实施方案中，R1是异丁基。在一些实施方案中，R1是异戊基。在一些实施方案中，R1是异己基。在一些实施方案中，R1是仲丁基。在一些实施方案中，R1是仲戊基。在一些实施方案中，R1是仲己基。在一些实施方案中，R1是叔丁基。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C2烷氧基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C3烷氧基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C4烷氧基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C5烷氧基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个卤素取代的C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C2烷氧基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C3烷氧基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C4烷氧基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C5烷氧基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤素取代的C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是C1烷氧基。在一些实施方案中，R1是C2烷氧基。在一些实施方案中，R1是C3烷氧基。在一些实施方案中，R1是C4烷氧基。在一些实施方案中，R1是C5烷氧基。在一些实施方案中，R1是C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2是卤素或被0、1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是卤素或被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是卤素或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2是F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，R2是F。在一些实施方案中，R2是Cl。在一些实施方案中，R2是Br。在一些实施方案中，R2是I。
在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的丙基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的丁基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的戊基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的己基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的异丙基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的异丁基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的异戊基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的异己基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的仲丁基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的仲戊基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的仲己基。在一些实施方案中，R2是被0、1、2或3个卤素取代的叔丁基。
在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的丙基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的丁基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的戊基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的己基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的异丙基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的异丁基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的异戊基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的异己基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的仲丁基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的仲戊基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的仲己基。在一些实施方案中，R2是被1、2或3个卤素取代的叔丁基。
在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是丙基。在一些实施方案中，R2是丁基。在一些实施方案中，R2是戊基。在一些实施方案中，R2是己基。在一些实施方案中，R2是异丙基。在一些实施方案中，R2是异丁基。在一些实施方案中，R2是异戊基。在一些实施方案中，R2是异己基。在一些实施方案中，R2是仲丁基。在一些实施方案中，R2是仲戊基。在一些实施方案中，R2是仲己基。在一些实施方案中，R2是叔丁基。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成被0、1、2或3个卤素原子取代的3或4元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成被1、2或3个卤素原子取代的3或4元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成3或4元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成被0、1、2或3个卤素原子取代的3元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成被1、2或3个卤素原子取代的3元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成3元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成被0、1、2或3个卤素原子取代的4元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成被1、2或3个卤素原子取代的4元碳环。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成4元碳环。
在一些实施方案中，p是1，且R1和R2中的每一者独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，p是1，且R1和R2中的每一者独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，其中R1和R2连接至环A上的同一碳原子。
在一些实施方案中，p是1，且R1和R2中的每一者是甲基。在一些实施方案中，p是1，且R1和R2中的每一者是甲基，其中R1和R2连接至环A上的同一碳原子。
在一些实施方案中，R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基独立地被0、1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3是-OH。
在一些实施方案中，R3是卤素。
在一些实施方案中，R3是Br。在一些实施方案中，R3是Cl。在一些实施方案中，R3是F。在一些实施方案中，R3是I。
在一些实施方案中，R3不为卤素。
在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的丙基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的丁基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的戊基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的己基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的异丙基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的异丁基。在一些实施方案中，R2独立地是被0、1、2或3个卤素取代的异戊基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的异己基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的仲丁基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的仲戊基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的仲己基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的叔丁基。
在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的丙基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的丁基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的戊基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的己基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的异丙基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的异丁基。在一些实施方案中，R2独立地是被1、2或3个卤素取代的异戊基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的异己基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的仲丁基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的仲戊基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的仲己基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的叔丁基。
在一些实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R3是乙基。在一些实施方案中，R3是丙基。在一些实施方案中，R3是丁基。在一些实施方案中，R3是戊基。在一些实施方案中，R3是己基。在一些实施方案中，R3是异丙基。在一些实施方案中，R3是异丁基。在一些实施方案中，R2独立地是异戊基。在一些实施方案中，R3是异己基。在一些实施方案中，R3是仲丁基。在一些实施方案中，R3是仲戊基。在一些实施方案中，R3是仲己基。在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3是C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的甲氧基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的乙氧基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的丙氧基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的丁氧基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的戊氧基。在一些实施方案中，R3是被0、1、2或3个卤素取代的己氧基。
在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的甲氧基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的乙氧基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的丙氧基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的丁氧基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的戊氧基。在一些实施方案中，R3是被1、2或3个卤素取代的己氧基。
在一些实施方案中，R3是甲氧基。在一些实施方案中，R3是乙氧基。在一些实施方案中，R3是丙氧基。在一些实施方案中，R3是丁氧基。在一些实施方案中，R3是戊氧基。在一些实施方案中，R3是己氧基。
在一些实施方案中，R3是Cl、甲基、-CF3、-CHF2或-OCHF2。
在一些实施方案中，R3是-CF3、-CHF2或-OCHF2。
在一些实施方案中，R3是-CF3。在一些实施方案中，R3是-CHF2。在一些实施方案中，R3是-OCHF2。
在一些实施方案中，X是H、-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X是-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X是H。
在一些实施方案中，X是卤素。
在一些实施方案中，X是Br、Cl、F或I。
在一些实施方案中，X是Br。在一些实施方案中，X是Cl。在一些实施方案中，X是F。在一些实施方案中，X是I。
在一些实施方案中，X是-OH。
在一些实施方案中，X是-NH2。在一些实施方案中，X是-NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，X是-NH(C1烷基)。在一些实施方案中，X是-NH(C2烷基)。在一些实施方案中，X是-NH(C3烷基)。在一些实施方案中，X是-NH(C4烷基)。在一些实施方案中，X是-NH(C5烷基)。在一些实施方案中，X是-NH(C6烷基)。
在一些实施方案中，X是-N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，X是-N(C1烷基)2。在一些实施方案中，X是-N(C2烷基)2。在一些实施方案中，X是-N(C3烷基)2。在一些实施方案中，X是-N(C4烷基)2。在一些实施方案中，X是-N(C5烷基)2。在一些实施方案中，X是-N(C6烷基)2。
在一些实施方案中，X是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X是甲基。在一些实施方案中，X是乙基。在一些实施方案中，X是丙基。在一些实施方案中，X是丁基。在一些实施方案中，X是戊基。在一些实施方案中，X是己基。在一些实施方案中，每个X是异丙基。在一些实施方案中，X是异丁基。在一些实施方案中，X是异戊基。在一些实施方案中，X是异己基。在一些实施方案中，X是仲丁基。在一些实施方案中，X是仲戊基。在一些实施方案中，X是仲己基。在一些实施方案中，X是叔丁基。
在一些实施方案中，X是H或F。
在一些实施方案中，R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，R4是乙基。在一些实施方案中，R4是丙基。在一些实施方案中，R4是丁基。在一些实施方案中，R4是戊基。在一些实施方案中，R4是己基。在一些实施方案中，各R4是异丙基。在一些实施方案中，R4是异丁基。在一些实施方案中，R4是异戊基。在一些实施方案中，R4是异己基。在一些实施方案中，R4是仲丁基。在一些实施方案中，R4是仲戊基。在一些实施方案中，R4是仲己基。在一些实施方案中，R4是叔丁基。
在一些实施方案中，R4是-C(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R4是-C(O)(C1烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(O)(C2烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(O)(C3烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(O)(C4烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(O)(C5烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(O)(C6烷基)。
在一些实施方案中，烷基、烷-或碳环的每个实例独立地被0、1、2或3个卤素原子取代。
在一些实施方案中，烷基的每个实例被0、1、2或3个卤素原子取代。
在一些实施方案中，烷-的每个实例被0、1、2或3个卤素原子取代。
在一些实施方案中，碳环的每个实例被0、1、2或3个卤素原子取代。
在某些实施方案中，式(a)的苯环系统：
具有式：
其中X是卤素或C1-C6烷基，例如-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。
在某些实施方案中，式(b)的胺环系统：
具有式：
在某些实施方案中，式的胺环系统：
具有式：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a)或(I-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，式(b)的胺环系统具有式(b-1)。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II-a)、(II-b)或(II-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，X是卤素或C1-C6烷基，例如-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，式(b)的胺环系统具有式(b-1)。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II-d)、(II-e)或(II-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，X是卤素或C1-C6烷基，例如-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，式(b)的胺环系统具有式(b-1)。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(III-a)、(III-b)或(III-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中m是0至2的整数，且n是1至2的整数。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，m是0、1或2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，m是1或2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，n是0、1或2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，n是1或2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，当m和n中的一者是0时，m和n中的另一者是1或2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，当m和n中的一者是0时，m和n中的另一者是1。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的一些实施方案中，当m和n中的一者是0时，m和n中的另一者是2。
在式(III-a)、(III-b)或(III-c)的某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(III-d)、(III-e)或(III-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中m是0至2的整数，且n是1至2的整数。
在式(III-d)、(III-e)或(III-f)的某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3(此时p＝1)。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2不存在(此时p＝0)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IV-a)、(IV-b)或(IV-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IV-a1)、(IV-b1)或(IV-c1)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(V-a)、(V-b)或(V-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(V-a’)、(V-b’)或(V-c’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VI-e)、(VI-f)、(VI-g)或(VI-h)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。在某些实施方案中，R1是-CH3，且R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(VI-a1)、(VI-b1)、(VI-c1)、(VI-d1)、(VI-e1)、(VI-f1)、(VI-g1)或(VI-h1)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。在某些实施方案中，式(a)的苯环系统具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)，其中X是氢、卤素或C1-C6烷基，例如-H、-F、-Cl或-CH3。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R3是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-Cl、-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，例如-CHF2、-CF3、-CH3或-OCHF2。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基，例如-CHF2、-CF3或-CH3。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其溶剂合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其包合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其水合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其同位素标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物，或其前药。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所描述的化合物。被任意指定的立体化学用星号(*)表示。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所描述的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所描述的化合物的前药。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物，或其前药或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所描述的化合物中的任一者的前药的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其溶剂合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其包合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其水合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其同位素标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物，或其前药。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中所描述的化合物。
被任意指定的立体化学用星号(*)表示。
在一些实施方案中，所述化合物是表2中所描述的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表2中所描述的化合物的前药。
在一些实施方案中，所述化合物是表2中所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物，或其前药或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表2中所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表2中所描述的化合物中的任一者的前药的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表2中所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物。
在一些方面中，本公开提供一种化合物，其为本文公开的式的化合物中的任一者的同位素衍生物(例如，同位素标记的化合物)。
在另一个方面中，本公开尤其提供选自以下的化合物：
(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；和
(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是本文所描述的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
在一些方面中，本公开提供一种化合物，其为本文公开的式的化合物中的任一者的同位素衍生物(本文中也称为同位素标记的化合物)。
在一些实施方案中，所述化合物是本文所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物，以及其前药和药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是本文所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物，及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是本文所描述的化合物的前药中的任一者的同位素衍生物，及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是本文所描述的化合物中的任一者的同位素衍生物。
应当理解，可使用各种领域公认的技术中的任一者来制备同位素衍生物。例如，同位素衍生物一般可通过实施在本文所描述的方案和/或实施例中公开的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
在一些实施方案中，同位素衍生物是氘标记的化合物。
在一些实施方案中，同位素衍生物是本文公开的式的化合物中的任一者的氘标记的化合物。
如本文所用，术语“同位素衍生物”是指其中一个或多个原子被同位素富集或标记的化合物的衍生物。例如，与相应的所公开化合物相比，本文公开的化合物的同位素衍生物关于一种或多种同位素同位素富集或被其标记。在一些实施方案中，同位素衍生物关于选自2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P和34S的一种或多种原子富集或被其标记。在一些实施方案中，同位素衍生物是氘标记的化合物(即，关于其一种或多种原子富含2H)。在一些实施方案中，所述化合物是18F标记的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是123I标记的化合物、124I标记的化合物、125I标记的化合物、129I标记的化合物、131I标记的化合物、135I标记的化合物或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物是33S标记的化合物、34S标记的化合物、35S标记的化合物、36S标记的化合物或其任何组合。
应当理解，可使用各种领域公认的技术来制备18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S标记的化合物。例如，氘标记的化合物一般可通过实施在本文所描述的方案和/或实施例中公开的程序，通过用18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
含有前述18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和36S原子中的一者或多者的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在本发明的范畴内。此外，用同位素(例如，18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S)取代可提供某些治疗优势，所述优势是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。
为免存疑，应当理解，在本说明书中，如果一组由“本文所描述”限定，则所述组涵盖第一个出现且最广泛的定义以及所述组的每个和所有特定定义。
本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如本公开的化合物的足够碱性的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸甲烷磺酸盐或马来酸盐的酸加成盐。另外，本公开的化合物的足够酸性的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与有机碱的盐，其提供药学上可接受的阳离子。例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
应当理解，本文公开的式中的任一者的化合物及其任何药学上可接受的盐包含立体异构体、立体异构体的混合物、所述化合物的所有异构形式的多晶型物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物不为：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
如本文所用，术语“异构现象”意指具有相同分子式但原子键合顺序或原子在空间中排列不同的化合物。原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。不为彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，且彼此为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的个别对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“手性中心”是指与四个不相同的取代基键合的碳原子。
如本文所用，术语“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有不止一个手性中心的化合物可作为个别非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可为所述手性中心的绝对构形(R或S)。绝对构形是指连接至手性中心的取代基在空间中的排列。连接至所考虑的手性中心的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则进行排序。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
如本文所用，术语“几何异构体”意指非对映异构体，其存在是由于绕着双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构形在名称上由前缀顺式和反式或Z和E区分，这表明所述基团位于分子中双键的同一侧或相反侧。
应当理解，本公开的化合物可描述为不同的手性异构体或几何异构体。还应理解，当化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式旨在包括在本公开的范畴内，且所述化合物的命名不排除任何异构形式，应理解并非所有异构体均可具有相同水平的活性。
应当理解，本公开中所讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。还应理解，并非所有阻转异构体均可具有相同水平的活性。
如本文所用，术语“互变异构体”是以平衡存在，且很容易自一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一者。此转化导致氢原子的形式迁移，同时伴随着相邻共轭双键的切换。互变异构体以溶液中互变异构集的混合物存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将达成互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率视若干因素而定，所述因素包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化相互转化的互变异构体的概念称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子同时发生位移。环-链互变异构现象是作为糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子的羟基(-OH)中的一者反应而使其呈葡萄糖所表现的环状(环形状)形式的结果出现。
应当理解，本公开的化合物可描述为不同的互变异构体。还应理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式旨在包括在本公开的范畴内，且所述化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应当理解，某些互变异构体可具有比其他互变异构体更高水平的活性。
分子式相同但原子键合性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。不为彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，且彼此为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如其键合至四个不同的基团时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构形来表征，且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面，并且被指定为右旋或左旋的方式来描述(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可作为个别对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物可因此作为个别(R)或(S)立体异构体或作为其混合物产生。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括个别对映异构体及其外消旋或其他混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域中众所周知的(参见“Advanced OrganicChemistry”,第4版J.March,John Wiley and Sons,New York,2001的第4章中的讨论)，例如通过自光学活性起始材料合成或通过外消旋形式的拆分。本公开的化合物中的一些可具有几何异构中心(E和Z异构体)。应当理解，本公开涵盖所有具有炎性体抑制活性的光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
应当理解，本文所描述的任何式的化合物包括化合物本身以及其盐及其溶剂合物，如果适用的话。例如，盐可在本文公开的取代的化合物上的阴离子与带正电基团(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氨基磺酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子、谷氨酸根离子、葡糖醛酸根离子、戊二酸根离子、苹果酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子、酒石酸根离子、甲苯磺酸根离子、水杨酸根离子、乳酸根离子、萘磺酸根离子和乙酸根离子(例如，三氟乙酸根离子)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适合形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，盐可在本文公开的取代的化合物上的阳离子与带负电基团(例如，羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，诸如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文公开的取代的化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
应当理解，本公开的化合物，例如化合物的盐，可以水合或未水合(无水)形式，或作为与其他溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用，术语“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固体状态捕获固定莫耳比的溶剂分子，因此形成溶剂合物。如果溶剂为水，则形成的溶剂合物为水合物；且如果溶剂为醇，则形成的溶剂合物为醇化物(alcoholate)。水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指结构上与另一种相似但组成略有不同的化合物(如一个原子由不同元素的原子置换，或在存在特定官能团的情况下，或一个官能团由另一个官能团置换)。因此，类似物是在功能和外观上类似或可比，但在结构或来源上与参考化合物不同的化合物。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同核心结构且由如本文所描述的各种基团取代的化合物。
还应理解，本文公开的式中的任一者的某些化合物可以溶剂化以及非溶剂化形式(例如水合形式)存在。合适的药学上可接受的溶剂合物是例如水合物，诸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。应当理解，本公开涵盖所有此类具有炎性体抑制活性的溶剂化形式。
还应理解，本文公开的式中的任一者的某些化合物可表现出多态性，且本公开涵盖所有此类具有炎性体抑制活性的形式或其混合物。众所周知，可使用诸如以下的常规技术来分析结晶材料：X射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射傅立叶变换红外(DRIFT)光谱、近红外(NIR)光谱、溶液和/或固态核磁共振光谱。通过卡耳费雪分析(KarlFischer analysis)来确定此类结晶材料的含水量。
本文公开的式中的任一者的化合物可以多种不同的互变异构形式存在，且提及包括所有此类形式。为免存疑，当一化合物可以数种互变异构形式中的一者存在，且只有一种被具体描述或显示时，所有其他形式还是包含在式(I)中。互变异构形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，例如以下互变异构对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
本文公开的式中的任一者的化合物可以前药的形式施用，所述前药于人体或动物体内分解以释放本公开的化合物。前药可用于改变本公开的化合物的物理特性和/或药物动力学特性。当本公开的化合物含有合适的基团或取代基时，可形成前药，特性修饰基团可连接到所述基团或取代基上。前药的实例包括在本文公开的式中的任一者中的酯基或酰胺基团处含有体内可切割的烷基或酰基取代基的衍生物。
因此，当通过有机合成可获得时以及当通过切割其前药的方式在人体或动物体内可获得时，本公开包括如上文所定义的本文公开的式中的任一者的那些化合物。因此，本公开包括通过有机合成手段产生的本文公开的式中的任一者的那些化合物，以及通过前体化合物的代谢的方式在人体或动物体内产生的此类化合物，即本文公开的式中的任一者的化合物可为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
本文公开的式中的任一者的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断的前药，其适合施用至人体或动物体而没有不良的药理活性且没有不适当的毒性。已经例如在以下文档中描述了各种形式的前药：a)Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,由K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Pro-drugs,”由H.Bundgaard第113-191(1991)页；d)H.Bundgaard,Advanced Drug DeliveryReviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷；和h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987。
具有羟基基团的本文公开的式中的任一者的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可切割的酯或醚。含有羟基基团的本文公开的式中的任一者的化合物的体内可切割的酯或醚是例如在人体内或动物体内切割以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，诸如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。羟基基团的其他合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-C10烷酰基基团，诸如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团，C1-C10烷氧基羰基基团，诸如乙氧基羰基、N,N-(C1-C6烷基)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羰基乙酰基基团。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括α-酰氧基烷基基团，诸如乙酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基基团。
具有羧基基团的本文公开的式中的任一者的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可切割的酰胺，例如与诸如氨、C1-4烷基胺(诸如甲胺)、(C1-C4烷基)2-胺(诸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺)、C1-C4烷氧基-C2-C4烷基胺(诸如2-甲氧基乙胺)、苯基-C1-C4烷基胺(诸如苄胺)和氨基酸(诸如甘氨酸或其酯)的胺形成的酰胺。
具有氨基基团的本文公开的式中的任一者的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可切割的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-C10烷酰基，诸如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。
本文公开的式中的任一者的化合物的体内效果可部分地由一种或多种代谢物发挥，所述一种或多种代谢物在施用本文公开的式中的任一者的化合物之后于人体或动物体内形成。如上文所述，本文公开的式中的任一者的化合物的体内效果还可通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
用于制备本申请的化合物的合适的一般途径是使用方案A，且可在本文的方案1中描述。
方案1
除非另有说明，否则本文呈现的实例是根据方案1中呈现的一般程序合成的。
步骤一涉及胺(i)与芳基二氯化物(ii)之间的SNAr反应，以得到目标氯芳基中间体(iii)。步骤二涉及中间体(iii)与所需硼酸或硼酸盐(iv)之间的交叉偶联，任选地随后对苯环上的烷基醚(例如，甲基醚)进行去保护，以产生所需化合物(v)。除非另有说明，否则胺(i)、芳基二氯化物(ii)和硼酸或硼酸盐(iv)是市售的或在化学文献中已知。
用于制备本公开的化合物的另一种合适的一般途径是使用本文的方案2中的方案B。
方案2
步骤一涉及用格氏试剂打开市售3,4-吡啶二羧酸酐(vii)，以得到羧酸(viii)。步骤二的特征是氯化，然后与肼缩合，以得到哒嗪醇(ix)。然后步骤三涉及另一氯化，以得到关键中间体(x)，其继而可在步骤四中与胺(i)发生SNAr反应，以形成氮杂酞嗪(xi)。然后步骤五的特征是甲基醚去保护，然后提供类似物(xii)。
生物测定
通过上面和本文所描述的方法设计、选择和/或优化的化合物，一旦产生，可使用本领域技术人员已知的各种测定进行表征以确定化合物是否具有生物活性。例如，分子可通过常规测定进行表征，包括但不限于下面所描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速使用此类测定的分析。结果，可使用本领域中已知的技术快速筛选本文所描述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和美国专利号5,763,263中。高通量测定可使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面所描述的那些。
各种体外或体内生物测定可能适合检测本公开的化合物的效果。这些体外或体内生物测定可包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变化测定、报告基因测定、体外细胞活力测定、结合测定、细胞测定(细胞系、原代细胞和全血)、体外细胞活力测定以及用于测定NLRP3效力、未结合清除率、溶解度、渗透性、代谢稳定性(例如，在肝细胞中)和CYP抑制的测定以及时间依赖性抑制(TDI)测定(例如，用于降低潜在不良体内药物-药物相互作用的风险)。
在一些实施方案中，生物测定在实施例，测定方法部分中进行了描述。在一些实施方案中，测定方法部分是指实施例12。
例如，在一些实施方案中，本公开的化合物可使用已知程序测试其人-NLRP3抑制活性，诸如报告于Coll等人Nat Med.(2015)21(3):248–255中的方法。也参见实施例，测定方法部分。在一些实施方案中，本公开的化合物可使用已知程序测试其人NLRP3效力。参见例如，实施例的测定方法部分中所描述的人全血NLRP3测定。在一些实施方案中，可进一步测试本公开的化合物的脑渗透率。参见例如，实施例的测定方法部分中所描述的kp和kpu,uNLRP3测定。
在其他实施方案中，本公开的化合物可遵循已知程序进行未结合清除率(Clu)测试，诸如描述于Miller等人,J.Med.Chem.(2020)63:12156-12170中。例如，未结合清除率(Clu)可通过将如血液或血浆中所测量的总清除率(‘CL’，mL/min/kg)除以血浆中未结合部分(fu)来计算。
在再其他实施方案中，本公开的化合物的渗透性可遵循已知程序来确定，诸如描述于Wang等人J Mass Spectrom.(2000)35:71-76中。例如，在测量顶端和基底外侧室中的化合物后，可使用Transwell板中的Caco-2或MDCK-MDR1细胞系测量跨细胞膜的渗透性，且报告为10-6cm/s的表观渗透性Papp A-B。
在另外的实施方案中，本公开的化合物的溶解度可遵循已知程序测定，诸如描述于Alsenz和Kansy,Advanced Drug Delivery Reviews(2007)59:546-567，和Wang等人JMass Spectrom.(2000)35:71-76中。例如，在生理相关介质，诸如磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH7.4)或模拟胃液(SGF)中的动力学溶解度可使用连续稀释和两小时的孵育期来测量，随后过滤，且通过LC-MS/MS以μM报告。在生理相关介质中的热力学溶解度可在孵育二十四小时后通过LC-MS/MS测量，随后过滤，且以mg/mL报告。优化的溶解度可能有利于化合物的制造和进一步加工。此外，优化的溶解度允许对化合物进行更有效的体内分析，包括围绕化合物的安全性、药物-药物相互作用、效力、选择性、代谢和渗透性的数据收集。
药物组合物
在一些方面中，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开的化合物作为活性成分。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种表1中描述的式中的每一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载剂或稀释剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种表2中描述的式中的每一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载剂或稀释剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所描述的式中的每一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载剂或稀释剂。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种载剂、填料、媒介物、赋形剂、增溶剂、螯合剂或其组合。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种表1中描述的化合物。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种表2中描述的化合物。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所描述的化合物。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含表1中描述的化合物以及药学上可接受的载剂。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含表2中描述的化合物以及药学上可接受的载剂。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的式I的化合物以及药学上可接受的载剂。
在本公开的一个实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚以及药学上可接受的载剂。
在本公开的另一个实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚以及药学上可接受的载剂。
在本公开的另一个实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚以及药学上可接受的载剂。
在本公开的另一个实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚以及药学上可接受的载剂。
在本公开的一个实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚以及药学上可接受的载剂。
在本公开的一个实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚以及药学上可接受的载剂。
本公开的化合物可被配制用于口服施用的形式，诸如片剂、胶囊(每一种都包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳剂。本公开的化合物还可被配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或经皮(例如贴片)施用，所有都使用药学领域普通技术人员众所周知的形式。
本公开的制剂可呈包含水性媒介物的水溶液形式。水性媒介物成分可包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自由以下组成的组的赋形剂：增溶剂、螯合剂、防腐剂、张力剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂、和pH调节剂、及其混合物。
可使用任何合适的增溶剂。增溶剂的实例包括环糊精，诸如选自由以下组成的组的环糊精：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、过乙酰化-β-环糊精、羧基甲基-β-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡苷基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟基丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精、和三甲基-γ-环糊精、及其混合物。
可使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的实例包括选自由以下组成的组的螯合剂：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠、和依地酸四钠、及其混合物。
可使用任何合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自由以下组成的组的防腐剂：季铵盐诸如卤化苄烷铵(优选地氯苄烷铵)、葡萄糖酸洛赫西定(chlorhexidine gluconate)、氯化苯索宁(benzethonium chloride)、十六烷基氯化砒啶鎓、溴甲苯、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍、和对羟基苯甲酸丁酯、和山梨酸、及其混合物。
水性媒介物还可包括张力剂以调节张力(渗透压)。张力剂可选自由以下组成的组：二醇(诸如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾、和氯化钠、及其混合物。
水性媒介物还可含有粘度/悬浮剂。合适的粘度/悬浮剂包括选自由以下组成的组的粘度/悬浮剂：纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(诸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和交联的丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，诸如丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的聚合物(卡波普(carbopol)，诸如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974和卡波普974P)、及其混合物。
为了将制剂调节至可接受的pH(通常pH范围为约5.0至约9.0、更优选地约5.5至约8.5、特别地约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9或约7.5至约8.0)，制剂可含有pH调节剂。pH调节剂通常是矿物酸或金属氢氧化物碱，选自由氢氧化钾、氢氧化钠、和盐酸、及其混合物组成的组，以及优选地为氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/或碱性pH调节剂以将制剂调节至目标可接受的pH范围。因而可能不是必须使用酸和碱二者，视制剂而定，添加酸或碱中的一者可能足以将混合物带到所需pH范围。
水性媒介物还可含有缓冲剂以稳定pH。当使用时，缓冲剂选自由以下组成的组：磷酸盐缓冲剂(诸如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(诸如硼酸、或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(诸如柠檬酸、或其盐，包括柠檬酸钠)、和ε-氨基己酸、及其混合物。
制剂可进一步包含湿润剂。合适类别的湿润剂包括选自由以下组成的组的湿润剂：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚(Tyloxapol)的聚合物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混合物。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂混合且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。还可使用用作漱口水的流体载剂来制备口服组合物，其中将流体载剂中的化合物口服施用且漱口并吐出或吞服。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
根据本公开的其他方面，提供了一种药物组合物，其包含如上文定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与药学上可接受的稀释剂或载剂的联合。
本公开的组合物可呈适合口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬服液、乳剂、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，适合局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬服液)，适合通过吸入施用的形式(例如作为细粉或液体气溶胶)，适合通过吹入施用的形式(例如作为细粉)或适合肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本公开的组合物可通过使用本领域中众所周知的常规药物赋形剂的常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可含有例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
于疗法中使用的本公开的化合物的有效量是足以治疗或预防本文提及的炎性体相关疾患、减缓其进展和/或减少与所述疾患相关的症状的量。
于疗法中使用的本公开的化合物的有效量是足以治疗本文提及的炎性体相关疾患、减缓其进展和/或减少与所述疾患相关的症状的量。
根据众所周知的医学原理，治疗或预防目的的本文公开的化合物的剂量大小自然将会根据所述疾患的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
使用方法
在一些方面中，本公开提供一种调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，其包括使细胞与有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面中，本公开提供一种调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，其包括使细胞与本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面中，本公开提供一种抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，其包括使细胞与有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面中，本公开提供一种抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，其包括使细胞与本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防有需要的受试者中如本文公开的NLRP3所抑制的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗有需要的受试者中本文公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防有需要的受试者中如本文公开的NLRP3所抑制的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗有需要的受试者中本文公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药、或本公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症是涉及NLRP3活性的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防有需要的受试者中炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗有需要的受试者中炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防有需要的受试者中炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，其包括向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种治疗有需要的受试者中炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，其包括向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药、或本公开的药物组合物。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其用于调节NLRP3活性(例如，体外或体内)。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制NLRP3(例如，体外或体内)。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用作NLRP3的拮抗剂(例如，体外或体内)。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。
在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文公开的疾病或病症。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于调节NLRP3(例如，体外或体内)的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制NLRP3(例如，体外或体内)的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗本文公开的疾病或病症的药剂中的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于调节NLRP3(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制NLRP3(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的用途。
在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗本文公开的疾病或病症的用途。
本公开的化合物的有效性可通过产业上接受的测定/疾病模型来确定，其根据如本领域中所描述阐明那些的标准实践且在当前的一般知识中发现。
在一些实施方案中，所述疾病或病症与涉及的NLRP3活性相关。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是感染。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是中枢神经系统疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是代谢疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是心血管疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是呼吸系统疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是肾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是肝病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是眼部疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是皮肤病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是淋巴性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是风湿性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是心理疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是异常性疼痛。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森氏病、阿兹海默氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症。
在一些实施方案中，所述呼吸系统疾病是类固醇抗性哮喘。
在一些实施方案中，所述呼吸系统疾病是严重类固醇抗性哮喘。
在一些实施方案中，所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
在一些实施方案中，所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔氏病或幼年特发性关节炎。
在一些实施方案中，在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
在一些实施方案中，所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性寒冷性自身炎症性综合征、穆克尔-韦尔斯综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
在一些实施方案中，所述化合物是例如具有>0.3的Kpu,u的脑渗透剂。
具有小于或等于0.3的Kpu,u的化合物不为脑渗透剂。在一些实施方案中，所述化合物不为脑渗透剂。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约10。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约9。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约8。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约7。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约6。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约5。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约4。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约3。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约2。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约1。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约0.3。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约0.4。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约0.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约1。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约1.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约2。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约2.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约3。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约3.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约4。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约4.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约5。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约5.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约6。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约6.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约7。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约7.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约8。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约8.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约9。在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约9.5。
在一些实施方案中，所述化合物的Kpu,u是约10。
在某些实施方案中，所述化合物是代谢稳定的，例如，在小鼠或人肝微粒体或肝细胞中的半衰期为大于20分钟、大于30分钟、大于40分钟、大于50分钟、大于60分钟、或在约30分钟至约120分钟之间。
施用途径
本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，可作为单一疗法单独施用，或可与一种或多种其他物质和/或治疗一起施用。这样的联合治疗可通过同时、依序或分开施用所述治疗的个别组分的方式来达成。
例如，可通过施用佐剂来增强治疗有效性(即，通过佐剂本身可仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对个体的总体治疗益处得到增强)。或者，以仅作为实例的方式，通过将本公开的化合物与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用，可增加个体所经历的益处。
在本公开的化合物与其他治疗剂组合施用的情况下，本公开的化合物不必经由与其他治疗剂相同的途径施用，并且可(因为不同的物理和化学特征)通过不同的途径施用。例如，可将本公开的化合物口服施用以产生且维持其良好的血液水平，同时可将另一治疗剂静脉内施用。可根据本领域中已知的确立方案来作为初始施用，然后熟练临床医生可基于观察到的效果来修改剂量、施用模式和施用时间。
其他治疗剂的具体选择将视主治医生的诊断和他们对所述个体状况和适当的治疗方案的判断。根据本公开的这一方面，提供了一种用于治疗涉及炎性体活性的疾病的组合，其包含如上文定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及另一合适的剂。
根据本公开的其他方面，提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，与合适的药学上可接受的稀释剂或载剂的组合、联合。
在本公开的任何上述药物组合物、工艺、方法、用途、药剂和制造特征中，本文所描述的本公开的化合物的任何替代实施方案也适用。
本公开的化合物或包含这些化合物的药物组合物可通过任何方便的施用途径向受试者施用，无论是全身/外周或局部(即，在所需作用部位)。
施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；颊；舌下；经皮(包括，例如，通过贴片、膏药等)；经粘膜(包括，例如，通过贴片、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼部(例如，通过眼药水)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气溶胶，例如通过嘴或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储库。
示例性实施方案
示例性实施方案1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
A是5至8元单环杂环烷基，其中所述杂环烷基包含至少一个O环原子；
R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是卤素或C1-C6烷基；
或R1和R2与其所连接的原子一起形成3至4元碳环；
R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X是H、-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6烷基；且
R4是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；且
p是0或1，
其中烷基、烷-或碳环的每个实例独立地被0、1、2或3个卤素原子取代，且
当R3是Cl时，则不为
示例性实施方案2.如示例性实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中A是包含一个O环原子的5元单环杂环烷基。
示例性实施方案3.如示例性实施方案1或示例性实施方案2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中A是包含一个O环原子的6元单环杂环烷基。
示例性实施方案4.如示例性实施方案1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中p是1。
示例性实施方案5.如示例性实施方案1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中p是1；R1是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且R2是C1-C6烷基。
示例性实施方案6.如示例性实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R3不为卤素。
示例性实施方案7.如示例性实施方案1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
示例性实施方案8.如示例性实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R3是Cl、甲基、-CF3、-CHF2或-OCHF2。
示例性实施方案9.如示例性实施方案1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R4是H。
示例性实施方案10.如示例性实施方案1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中X是H或F。
示例性实施方案11.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a)或(I-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案12.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)或(II-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案13.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-a)、(III-b)或(III-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中m是0至2的整数，且n是1至2的整数。
示例性实施方案14.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-d)、(III-e)或(III-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中m是0至2的整数，且n是1至2的整数。
示例性实施方案15.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)、(IV-b)或(IV-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案16.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a1)、(IV-b1)或(IV-c1)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案17.如示例性实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-a’)、(V-b’)或(V-c’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案18.如示例性实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VI-e)、(VI-f)、(VI-g)或(VI-h)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案19.如示例性实施方案1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
示例性实施方案20.如示例性实施方案1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
示例性实施方案21.一种化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
示例性实施方案22.如示例性实施方案1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
示例性实施方案23.如示例性实施方案1所述的化合物，其中所述化合物不为或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案24.如示例性实施方案1所述的化合物，其中所述化合物不为：
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
示例性实施方案25.如示例性实施方案1-21、23和24中任一项所述的化合物，其中所述化合物的Kpu,u大于0.3。
示例性实施方案26.如示例性实施方案1-21、23或24中任一项所述的化合物，其中所述化合物的Kpu,u为大于0.3至约10。
示例性实施方案27.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载剂。
示例性实施方案28.一种调节NLRP3的方法，所述方法包括向受试者施用如示例性实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如示例性实施方案27所述的药物组合物。
示例性实施方案29.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用如示例性实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如示例性实施方案27所述的药物组合物。
示例性实施方案30.如示例性实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如示例性实施方案27所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症。
示例性实施方案31.如示例性实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药在制造用于治疗或预防疾病或病症的药剂中的用途。
示例性实施方案32.如示例性实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药用于治疗或预防疾病或病症的用途。
示例性实施方案33.如示例性实施方案29-32中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是NLRP3相关疾病或病症。
示例性实施方案34.如示例性实施方案28-33中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者是人。
示例性实施方案35.如示例性实施方案28-34中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或NLRP3相关疾病。
示例性实施方案36.如示例性实施方案35所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森氏病、阿兹海默氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症。
示例性实施方案37.如示例性实施方案35所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
示例性实施方案38.如示例性实施方案35所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
示例性实施方案39.如示例性实施方案35所述的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔氏病或幼年特发性关节炎。
示例性实施方案40.如示例性实施方案35所述的方法、化合物或用途，其中所述NLRP3相关疾病在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中。
示例性实施方案41.如示例性实施方案40所述的方法、化合物或用途，其中在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
示例性实施方案42.如示例性实施方案35所述的方法、化合物或用途，其中所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性寒冷性自身炎症性综合征、穆克尔-韦尔斯综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
示例性实施方案43.一种化合物，其选自：
(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；和
(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
和前述中任一者的药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体或前药。
示例性实施方案44.如示例性实施方案43所述的化合物，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案45.如示例性实施方案43所述的化合物，其中所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案46.如示例性实施方案43所述的化合物，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案47.如示例性实施方案43所述的化合物，其中所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案48.如示例性实施方案43所述的化合物，其中所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案49.如示例性实施方案43所述的化合物，其中所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案50.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案51.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案52.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案45所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案53.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案46所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案54.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案47所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案55.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案48所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案56.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案49所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案57.一种治疗或预防NLRP3相关疾病或病症的方法，其包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如示例性实施方案43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案58.如示例性实施方案57所述的方法，其中所述NLRP3相关疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
示例性实施方案59.如示例性实施方案58所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案60.如示例性实施方案58所述的方法，其中所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案61.如示例性实施方案58所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案62.如示例性实施方案58所述的方法，其中所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案63.如示例性实施方案58所述的方法，其中所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案64.如示例性实施方案58所述的方法，其中所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案65.一种治疗或预防选自以下的NLRP3相关疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿兹海默氏病、多发性硬化症、难治性癫痫、中风、ALS、头疼/疼痛和创伤性脑损伤，所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如示例性实施方案43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案66.如示例性实施方案65所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案67.如示例性实施方案65所述的方法，其中所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案68.如示例性实施方案65所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案69.如示例性实施方案65所述的方法，其中所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案70.如示例性实施方案65所述的方法，其中所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案71.如示例性实施方案65所述的方法，其中所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
示例性实施方案72.一种治疗或预防选自以下的NLRP3相关疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿兹海默氏病、多发性硬化症、难治性癫痫、中风、ALS、头疼/疼痛和创伤性脑损伤，所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如示例性实施方案50所述的药物组合物。
示例性实施方案A1.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；和
(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
示例性实施方案A2.如示例性实施方案A1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A3.如示例性实施方案A1所述的化合物，其中所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A4.如示例性实施方案A1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A5.如示例性实施方案A1所述的化合物，其中所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A6.如示例性实施方案A1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚。
示例性实施方案A7.如示例性实施方案A1所述的化合物，其中所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
示例性实施方案A8.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A1所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A9.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A2所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A10.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A3所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A11.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A4所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A12.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A5所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A13.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A6所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A14.一种药物组合物，其包含如示例性实施方案A7所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
示例性实施方案A15.一种治疗或预防NLRP3相关疾病或病症的方法，其包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如示例性实施方案A1所述的化合物。
示例性实施方案A16.如示例性实施方案A1所述的方法，其中所述NLRP3相关疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
示例性实施方案A17.如示例性实施方案A16所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A18.如示例性实施方案A16所述的方法，其中所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A19.如示例性实施方案A16所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A20.如示例性实施方案A16所述的方法，其中所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A21.如示例性实施方案A16所述的方法，其中所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚。
示例性实施方案A22.如示例性实施方案A16所述的方法，其中所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
示例性实施方案A23.一种治疗或预防选自以下的NLRP3相关疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿兹海默氏病、多发性硬化症、难治性癫痫、中风、ALS、头疼/疼痛和创伤性脑损伤，所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如示例性实施方案A1所述的化合物。
示例性实施方案A24.如示例性实施方案A23所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A25.如示例性实施方案A23所述的方法，其中所述化合物是5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A26.如示例性实施方案A23所述的方法，其中所述化合物是(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A27.如示例性实施方案A23所述的方法，其中所述化合物是(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案A28.如示例性实施方案A23所述的方法，其中所述化合物是(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚。
示例性实施方案A29.如示例性实施方案A23所述的方法，其中所述化合物是(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
示例性实施方案A30.一种治疗或预防选自以下的NLRP3相关疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿兹海默氏病、多发性硬化症、难治性癫痫、中风、ALS、头疼/疼痛和创伤性脑损伤，所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如示例性实施方案A8所述的药物组合物。
实施例
出于示例性目的，在实施例中合成且测试了本文所描述的中性(游离碱)化合物。应当理解，本文公开的中性化合物可使用本领域中的惯例技术(例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过将酰胺水解而形成相应的羧酸，然后将所述羧酸转化为羧酸盐)转化为所述化合物的相应药学上可接受的盐。
核磁共振(NMR)光谱如所说明在400MHz和300.3K下记录，除非另有说明；化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。使用Bruker Avance400仪器记录光谱，扫描8、16或32次。
使用Shimadzu LCMS-2020记录LC-MS色谱图和光谱。进样量为0.7–8.0μl，且流速通常为0.8或1.2ml/min。检测方法是二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及正离子电喷雾电离。MS范围是100-1000Da。溶剂是梯度的水和乙腈，二者均含有改性剂(通常为0.01–0.04％)，诸如三氟乙酸或碳酸铵。
缩写：
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
ESI 电喷雾电离
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h 小时
Hex 己烷
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
mw 微波
m/z 质量/电荷
PE 石油醚
制备型HPLC制备型高效液相色谱
rt 室温
RT 保留时间
THF 四氢呋喃
Y 产率
实施例1.5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1A)、(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1*)和(S)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1B*)
实施例1遵循方案A。
步骤1：1-氯-N-(4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和4-氯-N-(4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺的合成。在130℃下，向5mL微波管中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(250mg，1.25mmol，1当量)、DMF(3mL)和Na2CO3(423.91mg，4mmol，3.2当量)。将最终反应混合物在130℃用微波辐射照射40min。反应完成后，将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈(MeCN)水溶液，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。将所得混合物在减压下浓缩。这产生呈黄色油状物的1-氯-N-(4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和4-氯-N-(4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺(150mg，两种异构体的混合物)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.735min，m/z＝279[M+1]+。
步骤2：5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1A)、(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1*)和(S)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1B*)。在80℃下，向25mL圆底烧瓶中添加1-氯-N-(4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和4-氯-N-(4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺的混合物(150mg，0.53mmol，1当量)、4-氯-2-羟基苯基硼酸(120.59mg，0.69mmol，1.3当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(78.75mg，0.10mmol，0.2当量)、Na2CO3(171.11mg，1.61mmol，3当量)、二噁烷(6mL)和H2O(1.2mL)。最终反应混合物在80℃下2h。反应完成后，浓缩反应混合物，且将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化(柱，C18硅胶；流动相，乙腈(MeCN)水溶液，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)。反应完成后，浓缩反应混合物，且将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01)：柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，19*250mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(MeCN)(12min内25％ MeCN升至45％)；检测器，UV 254)。这产生呈浅黄色粗固体的5-氯-2-(1-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚(3.2mg，1.5％产率)和呈浅黄色粗固体的5-氯-2-(4-{[-4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1A)(32mg，15％产率)。然后使用以下条件(柱，Chiral ART Cellulose-SA，4.6*50mm，3um；流动相，甲基叔丁基醚(MtBE)(0.2％甲酸(FA))和异丙基:二氯甲烷(IPA:DCM)＝1:1(4min内保持50％IPA:DCM＝1:1)；检测器，UV 254)对20mg 5-氯-2-(4-{[-4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物1A)进行手性分离，得到呈浅黄色固体的5-氯-2-(4-{[(3R)-4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(本文也称为(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物1*)(RT＝1.12min，5.4mg，2.69％产率)和呈浅黄色固体的5-氯-2-(4-{[(3S)-4,4-二甲基氧杂环戊烷-3-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(本文也称为(S)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物1B*)(RT＝2.12min，6.0mg，3％产率)。任意指定的立体化学。
(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。(化合物1*)LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.605min，m/z＝371.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.77(d,J＝1.0Hz,1H),8.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),5.10–4.98(m,1H),4.47–4.30(m,1H),3.99–3.86(m,1H),3.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.16(s,3H)。
(S)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。(化合物1B*)LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.605min，m/z＝371.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.81–9.74(m,1H),8.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,2H),5.13–4.98(m,1H),4.50–4.33(m,1H),4.00–3.87(m,1H),2.45(d,J＝8.3Hz,1H),2.08(d,J＝8.3Hz,1H),1.32(s,3H),1.16(s,3H)。
实施例2.5-氯-2-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物3A)、(S)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物3*)和(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物3B*)
实施例2遵循方案B。
步骤1：(1S,2S)-2-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)环戊-1-醇的合成。在-78℃、氮气气氛下，向呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(30.0g，201.20mmol，1当量)和四氢呋喃(300mL)的搅拌溶液中逐滴添加溴(4-氯-2-甲氧基苯基)镁(0.5M于四氢呋喃(THF)中)(241mL，120mmol，0.6当量)。将所得混合物在25℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。通过在0℃添加水(150mL)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体且用水(3x50mL)洗涤。这产生呈浅棕色固体的4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸(20g，34.1％产率)。LCMS(ES,m/z)：RT＝0.662min，m/z＝292.0[M+1]+。
步骤2：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇的合成。向250mL圆底烧瓶中添加4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸(5g，17.1mmol，1当量)和SOCl2(50mL)。将所得混合物在70℃搅拌2h。通过薄层色谱(TLC)监测反应。反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(DCM)(50mL)中且在0℃添加到NH2NH2.H2O(3.43g，68.6mmol，4当量)、甲醇(MeOH)(50mL)的溶液中。将所得混合物在70℃、油浴中搅拌3h。通过LCMS监测反应进展。通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物(4g，90％纯度)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，19*250mm，10μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(MeCN)(17min内保持39％ MeCN)；检测器，UV 254/220nm。这产生呈灰白色固体的1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(2.0g，40.6％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.723min，m/z＝288.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.50(s,1H),8.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),3.75(s,3H)。
步骤3：4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪的合成。向250mL圆底烧瓶中添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(2.5g，8.69mmol，1当量)和POCl3(40mL)和吡啶(4mL)。将所得混合物在100℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进展。在0℃用500mL碳酸氢钠(aq.)和500mL EtOAc淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x500 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生呈棕色固体的4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(1.5g，56.4％产率)。LCMS(ES,m/z)：RT＝0.845min，m/z＝306.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84–9.68(m,1H),9.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),3.74(s,3H)。
步骤4：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。在室温下，向40mL小瓶中添加4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(200mg，0.65mmol，1当量)和3,3-二甲基氧杂环己烷-4-胺(101.28mg，7.84mmol，1.2当量)、三乙胺(TEA)(198.32mg，1.96mmol，3当量)和二甲基亚砜(DMSO)(5mL)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。所得混合物未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.684min，m/z＝399[M+1]+。
步骤5：5-氯-2-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物3A)、(S)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物3*)和(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物3B*)的合成。在室温下，向20小瓶中添加来自步骤4的反应混合物、(乙基硫烷基)钠(1054.30mg，12.53mmol，25当量)和DMSO(8mL)。将所得混合物在120℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物过滤，且将滤饼用MeCN(3x5 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化(柱，C18凝胶；流动相，MeCN水溶液(10mmol/L NH4HCO3)、30min内0％至100％梯度；检测器，UV254nm)，产生呈灰白色固体的产物。将产物(90mg，98.2％纯度)通过制备型HPLC在以下条件下(制备型HPLC-064：柱，CHIRALPAK IG，2*25cm，5um；流动相，Hex和MeOH:DCM＝1:1(23min内保持50％ MeOH:DCM＝1:1)；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈灰白色固体的5-氯-2-(4-{[(4R)-3,3-二甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(本文也称为(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物3B*)(RT＝1.50min，27.8mg，14.3％产率)和呈灰白色固体的5-氯-2-(4-{[(4S)-3,3-二甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(本文也称为(S)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物3*)(RT＝3.28min，24.4mg，12.5％产率)。任意指定的立体化学。
5-氯-2-(4-{[(4R)-3,3-二甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物3B*)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.553min，m/z＝385.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.89(s,1H),8.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.38–7.20(m,3H),7.03(d,J＝7.4Hz,2H),4.81–4.70(m,1H),4.05–3.89(m,1H),3.54–3.42(m,2H),3.25(d,J＝11.3Hz,1H),1.99–1.90(m,1H),1.75–1.66(m,1H),1.14(s,3H),0.87(s,3H)。
5-氯-2-(4-{[(4S)-3,3-二甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物3*)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.671min，m/z＝385.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.88(s,1H),8.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.40–7.17(m,3H),7.03(d,J＝7.5Hz,2H),4.80–4.72(m,1H),4.05–3.96(m,1H),3.56–3.41(m,2H),3.23(s,1H),2.01–1.92(m,J＝12.2,4.8Hz,1H),1.73–7.65(m,1H),1.13(s,3H),0.87(s,3H)。
实施例3.2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5A)、(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5)和(S)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5B)
实施例3遵循方案A。
在80℃下，向8mL密封管中添加1-氯-N-(5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(120mg，0.430mmol，1当量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(201mg，0.860mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(94.5mg，0.130mmol，0.300当量)、二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)。将所得混合物在80℃搅拌1h。通过LCMS监测反应。将所得混合物在减压下浓缩，且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到粗产物(140mg)，将其通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH C18 OBD Column 30*150mm 5m,n；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：11min内34％ B至34％ B，34％ B；波长：254nm；RT1(min)：10.2)纯化，得到化合物5A和5B的混合物(65mg)，将其通过制备型手性-HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5m；流动相A：己烷(Hex)HPLC，流动相B：MeOH:DCM＝1:1,HPLC；流速：20mL/min；梯度：15min内20％ B至20％ B；波长：220/254nm)进一步纯化，得到(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5)(28.4mg，18.8％产率)(RT(min)：9.63)和(S)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5B)(23.7mg，15.7％产率)(RT(min)：13.52)。通过X射线晶体学确定绝对立体化学。
(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5)。LCMS(ES,m/z)：RT＝1.23min，m/z＝351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.70(d,J＝1.0Hz,1H),8.85(d,J＝5.7Hz,1H),7.57(m,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),5.05–4.97(m,1H),4.41(m,J＝9.1,6.7Hz,1H),3.92(m,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.45(m,J＝12.8,8.1Hz,1H),2.40(s,3H),2.08(m,J＝12.7,6.8Hz,1H),1.45(s,3H),1.35(s,3H)。
(S)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物5B)LCMS(ES,m/z)：RT＝1.23min，m/z＝351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.70(d,J＝1.0Hz,1H),8.85(d,J＝5.7Hz,1H),7.57(m,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),5.07–4.97(m,1H),4.41(m,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.92(m,J＝9.1,5.8Hz,1H),2.45(m,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.08(m,J＝12.7,6.8Hz,1H),1.45(s,3H),1.35(s,3H)。
表A显示制备本公开的化合物的方案，且表B提供NMR数据。
实施例4.5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物9A)、(S)-5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物9*)和(R)-5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物9B*)
实施例4遵循方案A。
步骤1.1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯的合成。在室温下，向100mL圆底烧瓶中添加4-溴-3-甲氧基苯酚(5g，24.62mmol，1当量)、乙腈(MeCN)(10mL)、溴二氟甲基膦酸二乙酯(13.15g，49.25mmol，2当量)和KOH(2.76g，49.25mmol，2当量)、H2O(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过气体色谱/质谱(GCMS)监测反应。在0℃用水(10mL)淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)(4:1)洗脱，得到标题化合物(3.9g，61.3％产率)。LCMS,ESI：RT＝1.35min，m/z＝253[M+H]+。
步骤2.(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基)硼酸的合成。在室温下，向1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯(2200mg，8.69mmol，1当量)于二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2639.37mg，26.08mmol，3当量)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5563.40mg，43.47mmol，5当量)。将所得混合物在室温、氮气气氛下搅拌0.5h。在室温下，向以上混合物中添加二噁烷(2mL)中的Pd(OAc)2(195.19mg，0.86mmol，0.1当量)和2-(二环己基膦基)联苯、(2-联苯)二环己基膦(Cy-JohnPhos)(609.44mg，1.73mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下再搅拌2h。通过LCMS监测反应。在0℃用水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物，将其直接用于下一步。LCMS,ESI：RT＝0.75min，m/z＝219[M+H]+。
步骤3.1-氯-N-(5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。向20mL密封管中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(800mg，3.99mmol，1当量)、5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-胺(552.79mg，4.79mmol，1.2当量)、Na2CO3(1270.94mg，11.99mmol，3当量)和二甲基甲酰胺(10mL)。将最终反应混合物在130℃用微波辐射照射30min。通过LCMS监测反应。将反应重复5次。将合并的所得混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3x20 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(2#SHIMADZU(HPLC-01)：柱，XBridge Prep PhenylOBD Column，19*250mm，5μm；流动相，水(50mmol/L NH4HCO3)和乙腈(MeCN)(10min内12％MeCN升至22％，2min内保持22％)；检测器，UV254nm)纯化，得到1-氯-N-(5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(2g，32.3％产率)。LCMS,ESI：RT＝0.73min，m/z＝279.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(d,J＝1.0Hz,1H),9.07(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.88(dd,J＝5.6,0.9Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.78-3.74(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.34(s,3H),1.24(s,3H)。
步骤4.1-(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。在室温下，向1-氯-N-(5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(1400mg，5.02mmol，1当量)和4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基硼酸(3284.18mg，15.06mmol，3当量)于二噁烷(12mL)和水(2.4mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(1596.36mg，15.06mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(735.02mg，1mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，乙腈(MeCN)水溶液，10min内40％至50％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到标题化合物(1.20g，57％产率)。LCMS,ESI：RT＝0.66min，m/z＝417.1[M+H]+。
步骤5.5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚的合成。在室温下，向1-(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(1100mg，2.64mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加(乙基硫烷基)钠(666.53mg，7.92mmol，3当量)。将所得混合物在120℃搅拌1h。通过LCMS监测反应。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH(3x5 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH C18 OBD Column 30*150mm5μm,n；流动相A：水(0.05％三氟乙酸(TFA))，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：10min内18％ B至28％ B，28％ B；波长：254nm；RT(min)：8.4)纯化，得到标题化合物(化合物9A)(751.6mg，55.1％产率)。LCMS,ESI：RT＝0.67min，m/z＝403.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.01(d,J＝1.0Hz,1H),9.15(d,J＝5.5Hz,1H),7.72(dd,J＝5.6,1.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–6.73(m,3H),4.85–4.76(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.11-4.07(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.18-2.13(m,1H),1.46(s,3H),1.37(s,3H)。然后经由手性HPLC分离化合物9*与化合物9B*，且基于自化合物5和化合物5B的立体化学指定的外推来指定立体化学。
(S)-5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物9*)的分离。制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.1％三氟乙酸(TFA))，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：11min内60％ B至60％ B；波长：220/254nm；RT(min)：6.39；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.99(d,J＝1.3Hz,1H),9.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.72–7.71(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.17–6.76(m,3H),4.83–4.75(m,1H),4.35–4.31(m,1H),4.09–4.06(m,1H),2.53–2.47(m,1H),2.17–2.13(m,6.0Hz,1H),1.46(s,3H),1.37(s,3H)；LCMS:403.5[M+H]+。
(R)-5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物9B*)的分离。制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.1％ TFA)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：11min内60％ B至60％ B；波长：220/254nm；RT(min)：9.83；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.03–9.98(m,1H),9.14–9.13(m,1H),7.72–7.71(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–6.79(m,3H),4.83–4.75(m,1H),4.35–4.31(m,1H),4.10–4.06(m,1H),2.53–2.47(m,1H),2.18–2.13(m,1H),1.46(s,3H),1.37(s,3H)；LCMS:403.5[M+H]+。
实施例5.2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10A)、(S)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10*)和(R)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10B*)
实施例5遵循方案B。
步骤1.4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸的合成。在-78℃下，向250mL3颈圆底烧瓶中逐滴添加呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(10g，67.06mmol，1当量)、THF(100mL)和溴(2-甲氧基-4-甲基苯基)镁(9g，40.24mmol，0.6当量)。将所得混合物在室温、氮气气氛下搅拌1h。通过LCMS监测反应进展。通过在室温下添加冰/水(50mL)来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(6g，33％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.570min，m/z＝272[M+1]+。
步骤2.1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇的合成。向250mL圆底烧瓶中添加4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸(2g，7.37mmol，1当量)和SOCl2(20mL)。将所得混合物在70℃搅拌2h，且通过TLC监测反应。反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中且在0℃添加到水合肼(1.70g，33.99mmol，4.61当量)和EtOH(10mL)的溶液中。将所得混合物在70℃、油浴中搅拌3h。通过LCMS监测反应进展。通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物(2.0g，80％纯度)通过制备型HPLC((制备型HPLC-059)：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.5％2M NH3-MeOH)和MeOH:DCM＝1:1(10min内保持60％ MeOH:DCM＝1:1)；检测器，UV 254)纯化，得到标题化合物(1.30g，66％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.880min，m/z＝268[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),9.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.93(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝5.5,0.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.98–6.91(m,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H)。
步骤3.4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸的合成。在室温下，向250mL圆底烧瓶中添加1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(800mg，2.99mmol，1当量)、POCl3(10mL)和吡啶(1mL)。将所得混合物在110℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。通过在0℃添加到NaHCO3(500mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(500mL)的水溶液中来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x500 mL)萃取。将合并的有机层用H2O(1x500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，35.1％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.837min，m/z＝286[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝1.0Hz,1H),9.10(d,J＝5.7Hz,1H),7.59–7.46(m,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.08–6.95(m,1H),3.69(s,3H),2.47(s,3H)。
步骤4.N-(6,6-二甲基氧杂环己烷-3-基)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。向4-氯-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(149.6mg，0.525mmol，1当量)于DMSO(4.5mL)中的搅拌溶液中添加6,6-二甲基氧杂环己烷-3-胺(81.39mg，0.630mmol，1.2当量)和三乙胺(TEA)(159.4mg，1.58mmol，3当量)。将所得混合物在80℃搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩，且通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液(0.1％ FA)，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到标题化合物(180mg，77.5％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.663min，m/z＝378[M+H]+。
步骤5.2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10A)、(S)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10*)和(R)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10B*)的合成。向N-(6,6-二甲基氧杂环己烷-3-基)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(50mg，0.026mmol，1当量)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加(乙基硫烷基)钠(166.3mg，1.98mmol，15当量)。将所得混合物在120℃搅拌1h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将所得混合物冷却至室温，过滤，将滤饼用EtOAc(2x10mL)洗涤且在真空下浓缩。将产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：10min内33％ B至43％ B，43％ B；波长：254nm；RT1(min)：9.5)纯化，得到标题化合物(化合物10A)。然后经由手性HPLC分离化合物10*与化合物10B*。任意指定的立体化学。
(S)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10*)的分离。柱：Lux 5um Celluloes-3，2.12*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.2％甲酸(FA))，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1；流速：20mL/min；梯度：12.5min内15％ B至15％B；波长：220/254nm；RT(min)：2.81；(13.3mg，27.6％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.372min，m/z＝365[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.65(s,1H),8.85(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(q,J＝7.7,6.7Hz,2H),4.39(s,1H),3.91–3.82(m,1H),3.53(dd,J＝11.1,9.6Hz,1H),2.34(s,3H),1.97–1.85(m,2H),1.76–1.68(m,1H),1.64–1.53(m,1H),1.28(s,3H),1.22(s,3H)。
(R)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物10B*)。柱：Lux 5um Celluloes-3，2.12*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.2％ FA)，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1；流速：20mL/min；梯度：12.5min内15％ B至15％ B；波长：220/254nm；RT(min)：3.82；(5.4mg，11.2％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.36min，m/z＝365[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.64(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),4.39(s,1H),3.87(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.53(t,J＝10.5Hz,1H),2.34(s,3H),1.95–1.87(m,2H),1.76–1.67(m,1H),1.64–1.52(m,1H),1.28(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例6.2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11A)、(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11*)和(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11B*)
实施例6遵循方案A。
步骤1.1-氯-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。向100mL密封管中添加2,2-二甲基氧杂环己烷-4-胺(2g，15.5mmol，1当量)、Na2CO3(4921mg，46.44mmol，3当量)和DMF(20mL)。将最终反应混合物在130℃用微波辐射照射1h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物过滤，将滤饼用DMF(3x10 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液，30min内10％至60％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到标题化合物(1.80g，39.3％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.93min，m/z＝293.0[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11A)、(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11*)和(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11B*)的合成。向20mL小瓶中添加1-氯-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(250mg，0.85mmol，1当量)、Na2CO3(271.51mg，2.56mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(187.44mg，0.25mmol，0.3当量)、二噁烷(2.5mL)和H2O(0.5mL)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌1h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物用EtOAc(3x 40mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液，10min内30％至60％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到粗产物化合物11A(200mg，80％纯度)，将其通过制备型HPLC(柱，YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和MeCN(10min内35％ MeCN升至45％)；检测器，UV 254nm)纯化，得到纯化的化合物11A(120mg，98％纯度)，将其通过手性制备型HPLC(柱，CHIRALPAKID，2*25cm，5um；流动相，己烷(0.2％甲酸)和乙醇(EtOH)(20min内保持10％ EtOH)；检测器，UV 254nm)纯化，得到RT为1.66min的(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(26.5mg，7.25％产率)(化合物11*)；和RT为2.37min的(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(24.3mg，5.33％产率)(化合物11B*)。任意指定的立体化学。
(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.21min，m/z＝419.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.71(d,J＝1.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),4.86–4.75(m,1H),3.99–3.88(m,1H),3.91–3.82(m,1H),2.24–2.10(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.67–1.58(m,1H),1.41(s,3H),1.32(s,3H)。
(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物11B*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.21min，m/z＝419.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.71(d,J＝1.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),4.86–4.74(m,1H),3.99–3.81(m,2H),2.24–2.10(m,2H),1.75–1.58(m,2H),1.41(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例7.5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16A)、(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16*)和(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16B*)
实施例7遵循方案A。
步骤1.1-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯的合成。向4-溴-3-甲氧基苯甲醛(1g，4.65mmol，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST)(3.75g，23.25mmol，5当量)。将所得混合物在室温、空气气氛下搅拌2h。在0℃用冰水(20mL)淬灭反应。将水层用EtOAc(3x10 mL)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/石油醚(DCM/PE)(1:1)洗脱，得到标题化合物(1.03g，93％产率)。
步骤2.(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)硼酸的合成。在室温、氮气气氛下，将1-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(400mg，1.68mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的溶液用三乙胺(512.27mg，5.04mmol，3当量)处理30min，随后添加Pd(OAc)2(37.88mg，0.17mmol，0.1当量)和2-(二环己基膦基)联苯、(2-联苯)二环己基膦(Cy-JohnPhos)(118.29mg，0.33mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌2h。在0℃用冰/水(10mL)淬灭反应。将水层用EtOAc(50mL x 3)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(1g粗品)，其未经进一步纯化直接用于下一步。GCMS:m/z＝202.06。
步骤3.1-[4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基]-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。向2-[4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(135.86mg，0.47mmol，1当量)于1,4-二噁烷(9mL)和H2O(1.8mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(152.05mg，1.43mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(104.97mg，0.14mmol，0.3当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌2h。在0℃，将反应用水(20mL)稀释。将水层用EtOAc(3x50 mL)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到标题化合物(176mg，88.8％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.65min，m/z＝415.40[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.84(d,J＝5.60Hz,1H),7.67(d,J＝6.90Hz,1H),7.52(d,J＝7.70Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.12(m,1H),6.44(q,J＝7.0Hz,1H),3.76(d,J＝5.50Hz,3H),3.74(s,2H),1.91(d,J＝12.90Hz,4H),1.27–1.14(m,6H)。
步骤4.5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16A)、(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16*)和(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16B*)的合成。向1-[4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基]-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(150mg，0.36mmol，1当量)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加乙硫醇钠(EtSNa)(457mg，5.43mmol，15当量)。将最终反应混合物在120℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3x5 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，10min内25％至45％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到化合物16A(43mg，96％纯度，88.8％产率)，将其通过制备型手性HPLC(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％ FA)，流动相B：IPA:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：15min内30％ B至30％ B；波长：254/220nm；RT1(min)：10.29)进一步纯化，得到RT为14.32min的(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16B*)(16.5mg，11.4％产率)和RT为10.29min的(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16*)(18.5mg，12.3％产率)。任意指定的立体化学。
(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。(化合物16B*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.12min，m/z＝401.20[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.78(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.46(d,J＝7.60Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.24–6.91(m,3H),4.85–4.59(m,1H),3.79–3.69(m,2H),2.03(s,2H),1.65–1.47(m,2H),1.30(s,3H),1.22(s,3H)。
(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物16*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.12min，m/z＝401.20[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.78(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.46(d,J＝7.60Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.24–6.91(m,3H),4.85–4.59(m,1H),3.79–3.69(m,2H),2.03(s,2H),1.65–1.47(m,2H),1.30(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例8.5-氯-2-(4-((3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18B*)、5-氯-2-(4-(((3R,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18C*)、5-氯-2-(4-(((3S,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18A*)、5-氯-2-(4-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18*)、5-氯-2-(4-(((3S,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18D*)
实施例8遵循方案B。
步骤1：4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸的合成。在-78℃、氮气气氛下，向呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(30.0g，201.20mmol，1当量)和四氢呋喃(300mL)的搅拌溶液中逐滴添加溴(4-氯-2-甲氧基苯基)镁(0.5M于THF中)(241mL，120mmol，0.60当量)。将所得混合物在25℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。通过在0℃添加水(150mL)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体且用水(3x50mL)洗涤。这产生标题化合物(20g，34.1％产率)。LCMS(ES,m/z)：RT＝0.662min，m/z＝292.0[M+1]+。
步骤2：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇的合成。向250mL圆底烧瓶中添加4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸(5g，17.1mmol，1当量)和SOCl2(50mL)。将所得混合物在70℃搅拌2h。通过TLC监测反应。反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中且在0℃添加到NH2NH2.H2O(3.43g，68.6mmol，4当量)、MeOH(50mL)的溶液中。将所得混合物在70℃、油浴中搅拌3h。通过LCMS监测反应进展。通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物(4g，90％纯度)通过制备型HPLC(2#SHIMADZU(HPLC-01)：柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，19*250mm，10μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和MeCN(17min内保持39％MeCN)；检测器，UV 254/220nm)纯化，得到标题化合物(2.0g，40.6％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.723min，m/z＝288.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.50(s,1H),8.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),3.75(s,3H)。
步骤3：4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪的合成。向250mL圆底烧瓶中添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(2.5g，8.69mmol，1当量)和POCl3(40mL)和吡啶(4mL)。将所得混合物在100℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进展。在0℃用500mL碳酸氢钠(aq.)和500mL EtOAc淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x500 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.50g，56.4％产率)。LCMS(ES,m/z)：RT＝0.845min，m/z＝306.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84–9.68(m,1H),9.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),3.74(s,3H)。
步骤4：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成。在室温下，向20mL小瓶中添加3-甲基氧杂环己烷-4-胺盐酸盐(200mg，1.31mmol，3当量)、DMSO(3mL)、4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(134.60mg，0.44mmol，1当量)和DIEA(170.48mg，1.31mmol，3当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18凝胶；流动相，MeCN水溶液，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈顺式和反式立体异构体的混合物的标题化合物(150mg，88.7％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.688min，m/z＝385[M+1]+。
步骤5：5-氯-2-(4-((3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18B*)的合成。在室温下，向20mL小瓶中添加(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的顺式/反式混合物(90mg，0.24mmol，1当量)、DMSO(3mL)和(乙基硫烷基)钠(204.14mg，2.43mmol，10当量)。将所得混合物在120℃、氮气气氛下搅拌1h。通过LCMS监测反应进展。将残余物通过反相快速色谱(柱，C18凝胶；流动相，MeCN水溶液，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到立体异构体的粗混合物(70mg，90％纯度)。
步骤6：顺式非对映异构体的分离：5-氯-2-(4-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18*)、5-氯-2-(4-{3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18’*)和5-氯-2-(4-(((3S,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18D*)。将粗混合物使用手性制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，Chiral ART Cellulose-SA，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.2％ FA)和EtOH:DCM＝1:1(15.5min内保持30％EtOH:DCM＝1:1)；检测器，UV 254nm。这产生呈浅黄色固体的5-氯-2-(4-{[(3R,4R)-3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(也称为5-氯-2-(4-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物18*)(9.30mg，10.3％产率，于4.6*50mm柱上RT＝1.47)和呈浅黄色固体的5-氯-2-(4-{3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(也称为5-氯-2-(4-{3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物18’*)作为反式异构体的假定混合物(30mg，34.6％产率，于4.6*50mm柱上RT＝2.39)和呈浅黄色固体的5-氯-2-(4-{[(3S,4S)-3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(也称为5-氯-2-(4-(((3S,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物18D*)(7.50mg，8.3％产率，于4.6*50mm柱上RT＝3.11)(顺式和反式异构体以及任意指定的立体化学)。
5-氯-2-(4-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.631min，m/z＝371[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.72(d,J＝1.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.45–7.32(m,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,2H),4.43–4.31(m,1H),4.11–3.93(m,2H),3.72–3.57(m,1H),3.30–3.15(m,1H),2.23–2.12(m,1H),2.12–1.97(m,1H),1.85–1.61(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。
5-氯-2-(4-(((3S,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18D*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.202min，m/z＝371[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.72(d,J＝1.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.56–7.45(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.14–6.99(m,2H),4.43–4.31(m,1H),4.10–3.94(m,2H),3.70–3.59(m,1H),3.31–3.16(m,1H),2.25–2.14(m,1H),2.14–1.94(m,1H),1.80–1.60(m,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H)。步骤7：
反式非对映异构体的分离：5-氯-2-(4-(((3R,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18C*)和5-氯-2-(4-(((3S,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18A*)。将假定的反式混合物(30mg，98％纯度)通过手性制备型HPLC在以下条件下分离：柱，Chiral ART Cellulose-SA，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.2％ FA)和EtOH:DCM＝1:1(18.2min内保持30％ EtOH:DCM＝1:1)；检测器，UV 254nm。这产生5-氯-2-(4-{[(3R,4S)-3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(也称为5-氯-2-(4-(((3R,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物18C*)(13.9mg，39.6％产率，于4.6*50mm柱上RT＝4.880)和5-氯-2-(4-{[(3S,4R)-3-甲基氧杂环己烷-4-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(也称为5-氯-2-(4-(((3S,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物18A*)(14.0mg，40.0％产率，于4.6*50mm柱上RT＝3.50)。任意指定的立体化学。
5-氯-2-(4-(((3R,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18C*)：LCMS:(ES,m/z):RT＝1.032min，m/z＝371[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.78(d,J＝1.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.42–7.33(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.01(m,2H),4.74–4.66(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.86–3.72(m,2H),3.66(d,J＝2.7Hz,1H),2.58–2.47(m,1H),2.29–2.12(m,1H),1.83–1.72(m,1H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。
5-氯-2-(4-(((3S,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物18A*)：LCMS:(ES,m/z)：RT＝1.032min，m/z＝371[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.78(d,J＝1.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.59–7.48(m,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.10–6.97(m,2H),4.79–4.52(m,1H),4.07(d,J＝11.9Hz,1H),3.86–3.71(m,2H),3.70–3.56(m,1H),2.53(s,1H),2.25–2.14(m,1H),1.86–1.71(m,1H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。
下表C中提供的额外化合物遵循本文所描述的方案和实施例。
实施例9.2-(4-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物24*)和2-(4-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物24B*)
方案9A
方案9B
方案9C
实施例9遵循方案A。
步骤1：向20ml密封管中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(500mg，2.50mmol，1当量)、5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-胺(201.53mg，1.75mmol，0.7当量)、Na2CO3(802.39mg，7.50mmol，3当量)和DMF(5mL)。将最终反应混合物在130℃用微波辐射照射30min。将反应重复四次。通过LCMS监测反应。将所得混合物过滤，将滤饼用甲醇(MeOH)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈(MeCN)水溶液，25min内10％至80％梯度；检测器，UV 254nm，得到粗产物，将其通过制备型HPLC在以下条件下纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(8min内23％升至35％)；检测器，UV254nm，得到1-氯-N-(5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺作为R和S立体异构体的混合物(1.2g，28％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.62min，m/z＝279.0[M+H]+。
步骤2：将来自步骤1的立体异构混合物通过手性HPLC在以下条件下纯化：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.5％2M NH3于甲醇中)，流动相B：异丙醇/二氯甲烷(1:1)；流速：20mL/min；梯度：14.5min内70％ B至70％ B；波长：254/220nm；RT1(min)((R)-1-氯-N-(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺)：4.81；RT2(min)：11.33(S)-1-氯-N-(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺；样品溶剂：甲醇/二氯甲烷(1:1)；进样量：1mL，得到(R)-1-氯-N-(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(中间体A*)(120mg，39％产率；LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.78min，m/z＝279.1[M+H]+)和(S)-1-氯-N-(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(中间体B*)(121mg，39％产率；LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.78min，m/z＝279.1[M+H]+)，任意指定的立体化学。
步骤3：向20mL小瓶中添加2-溴-3,5-二甲基苯酚(600mg，2.98mmol，1当量)和二噁烷(6mL)、三乙胺(905.92mg，8.95mmol，3当量)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1909.55mg，14.92mmol，5当量)。将所得混合物在室温、氮气气氛下搅拌30min。向以上混合物中添加乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(67mg，0.29mmol，0.1当量)、2-(二环己基膦基)联苯(Cy-JohnPhos)(209.18mg，0.59mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌1h。通过GCMS监测反应进展。用水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3x 10mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到2-羟基-4,6-二甲基苯基硼酸(800mg，81％产率)，其未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4.向8mL小瓶中添加2-羟基-4,6-二甲基苯基硼酸(214.37mg，1.29mmol，3当量)和中间体A*(120mg，0.43mmol，1当量)、水(0.2mL)、Na2CO3(138.19mg，1.29mmol，3当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)(94.50mg，0.12mmol，0.3当量)和二噁烷(1mL)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，10min内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到粗产物(70mg)，将其通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：10min内25％ B至35％ B，35％ B；波长：254nm；RT1(min)：9.5，得到2-(4-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物24*)(41.90mg，27％产率)。立体化学是任意指定的。LCMS:(ES,m/z)：RT1＝1.43min，m/z＝365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝0.9Hz,1H),9.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.84–7.82(m,1H),7.13–7.03(m,1H),6.65(d,J＝6.9Hz,2H),4.98–4.88(m,1H),4.30–4.18(m,1H),3.87–3.71(m,1H),2.38–2.26(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.87(d,J＝3.1Hz,3H),1.37(d,J＝3.2Hz,3H),1.26(s,3H)。
步骤5.向8mL小瓶中添加2-羟基-4,6-二甲基苯基硼酸(214.37mg，1.29mmol，3当量)、中间体B*(120mg，0.43mmol，1当量)、水(0.2mL)、Na2CO3(138.19mg，1.29mmol，3当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)(94.50mg，0.12mmol，0.3当量)和二噁烷(1mL)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，10min内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到粗产物(70mg)，将其通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：10min内25％ B至35％ B，35％ B；波长：254nm；RT1(min)：9.5，得到2-(4-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物24B*)(40.4mg，26％产率)。立体化学是任意指定的。LCMS:(ES,m/z)：RT1＝1.43min，m/z＝365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝0.9Hz,1H),9.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.84–7.82(m,1H),7.13–7.03(m,1H),6.65(d,J＝6.9Hz,2H),4.98–4.88(m,1H),4.30–4.18(m,1H),3.87–3.71(m,1H),2.38–2.26(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.87(d,J＝3.1Hz,3H),1.37(d,J＝3.2Hz,3H),1.26(s,3H)。
实施例10.5-氯-2-(4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物25A*)、5-氯-2-(4-(((2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物25B*)、5-氯-2-(4-(((2S,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物25C*)和5-氯-2-(4-(((2R,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物25D*)的合成
方案10A
实施例10遵循方案B。
步骤1：在-78℃下，向250mL 3颈圆底烧瓶中添加呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(3g，20.12mmol，1当量)、四氢呋喃(THF)(30mL)和溴(4-氯-2-甲氧基苯基)镁(0.5mol/L)(24.16mL，12.07mmol，0.6当量)。将所得混合物在室温、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。通过在0℃添加冰水(300mL)来淬灭反应。将所得混合物在真空下浓缩。通过过滤收集沉淀的固体且用水(3x 20mL)洗涤，并且在真空下干燥，得到4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸(2.5g，43％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.633min，m/z＝292.0[M+1]+。
步骤2：向250mL圆底烧瓶中添加4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-羧酸(2.5g，8.56mmol，1当量)和SOCl2(25mL)。将所得混合物在70℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(DCM)(30mL)中且在0℃添加到NH2NH2.H2O(80％)(2.39g，34.24mmol，4当量)于甲醇(MeOH)(50mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃、油浴中搅拌1h。通过LCMS监测反应进展。通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物(2g，73％纯度)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridgeShield RP18 OBD Column，19*250mm，10μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(19min内保持41％)；检测器，UV 254/220nm，得到1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(1.2g，49％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.678min，m/z＝288.0[M+1]+。
步骤3：向250mL圆底烧瓶中添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(1.2g，4.16mmol，1当量)和POCl3(25mL)和吡啶(2.5mL)。将所得混合物在110℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(20mL)稀释。将所得混合物在0℃缓慢倒入EtOAc(1L)和饱和碳酸氢钠(aq.)(1L)的混合物中。将水层用EtOAc(2x1L)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(800mg，63％产率)。LCMS:(ES,m/z)：RT＝0.801min，m/z＝306.0[M+1]+。
步骤4.在室温下，向20mL密封管中添加4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(200mg，0.65mmol，1当量)、2-甲基氧杂环己烷-4-胺(150.48mg，1.30mmol，2当量)、三乙胺(198.32mg，1.95mmol，3当量)和DMSO(6mL)。将所得混合物在80℃、空气气氛下搅拌12h。通过LCMS监测反应。粗产物，即5-氯-2-{4-[(2-甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚的顺式和反式立体异构体的混合物，其未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：RT＝0.85min，m/z＝385[M+H]+。
步骤5.将乙硫醇钠(EtSNa)(654.78mg，7.80mmol，15当量)直接添加到来自步骤4的反应溶液中。将所得混合物在120℃、空气气氛下搅拌1h。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，15min内15％至18％梯度；检测器，UV 254nm和220nm，得到5-氯-2-{4-[(2-甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚的顺式和反式异构体的混合物(150mg，78％产率)。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD Column，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：甲醇；流速：20mL/min；梯度：8min内40％ B至45％ B；波长：254nm；RT1(min)：10)，得到呈顺式和反式异构体的混合物的5-氯-2-{4-[(2-甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚(120mg，99％纯度)。LCMS：RT＝0.62min，m/z＝371[M+H]+。
步骤6.将5-氯-2-{4-[(2-甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚的异构体的混合物(120mg)通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化(柱：CHIRALPAKIG，2*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.2％甲酸)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：20min内50％ B至50％ B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.115；(化合物25A*和25B*的混合物)；RT2(min)：12.895(化合物25C*)；RT3(min)：18.241(化合物25D*)；样品溶剂：甲醇/二氯甲烷＝1:1；进样量：0.7mL)，得到化合物25A*和25B*的混合物(55mg，98％纯度)、化合物25C*(11.2mg，99.8％纯度)和化合物25D*(10.6mg，99.9％纯度)；任意指定的立体化学。
化合物25C*：LCMS：RT＝0.61min，m/z＝371[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(dd,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),4.73–4.66(m,1H),4.11–3.86(m,3H),2.18(d,J＝13.9Hz,1H),2.12–1.97(m,2H),1.58(ddd,J＝14.0,10.0,4.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H)。
化合物25D*：LCMS：RT＝0.62min，m/z＝371[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.53(dd,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),4.73–4.66(m,1H),4.11–3.86(m,3H),2.18(d,J＝13.9Hz,1H),2.12–1.97(m,2H),1.76(ddd,J＝14.0,10.0,4.0Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤7：将化合物25A*和25B*的混合物(55mg)通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化(柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm流动相A：己烷(0.2％甲酸)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：16.5min内35％ B至35％ B；波长：254/220nm；RT1(min)：1.179(化合物25A*)；RT2(min)：4.19(化合物25B*)；样品溶剂：甲醇；进样量：0.6mL)，得到化合物25A*(14.7mg，98％纯度)和化合物25B*(15.5mg，99％纯度)；任意指定的立体化学。
化合物25A*：LCMS：RT＝0.91min，m/z＝371[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.85(d,J＝5.7Hz,1H),7.51(dd,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),4.63–4.52(m,1H),4.13–4.05(m,1H),3.73–3.62(m,2H),2.30–2.22(m,1H),2.18(d,J＝13.3Hz,1H),1.72(qd,J＝12.3,4.7Hz,1H),1.44(q,J＝11.6Hz,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H)。
化合物25B*：LCMS：RT＝0.91min，m/z＝371[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.72(d,J＝1.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(dd,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),4.63–4.53(m,1H),4.13–4.04(m,1H),3.73–3.62(m,2H),2.30–2.22(m,1H),2.21–2.13(m,1H),1.72(qd,J＝12.3,4.6Hz,1H),1.44(q,J＝11.7Hz,1H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例11.3-氯-2-(4-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物26*)和3-氯-2-(4-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚(化合物26B*)的合成
方案11A
方案11B
实施例11遵循方案A。
步骤1.在室温下，向40mL小瓶中添加氯间甲酚(3g，21.04mmol，1当量)、乙腈(20mL)、K2CO3(8.72g，63.12mmol，3当量)和碘甲烷(MeI)(8.96g，63.12mmol，3当量)。将所得混合物在80℃搅拌2h。通过LCMS监测反应。在室温下用水(20mL)淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(18:1)洗脱，得到1-氯-3-甲氧基-5-甲苯(3.1g，94％产率)。LCMS：RT＝1.04min，m/z＝157.0[M+H]+。
步骤2.在-78℃、N2气氛下，在100-mL三圆底烧瓶中，向1-氯-3-甲氧基-5-甲苯(3g，19.16mmol，1当量)于四氢呋喃(THF)(5mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基锂溶液(1.6M于己烷中，20mL，1.7当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后逐滴添加硼酸三异丙酯(5.40g，28.73mmol，1.50当量)于THF(10mL)中的溶液，且将混合物在-20℃再搅拌2h。通过LCMS监测反应。用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应，然后将混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯3:1)纯化，得到2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(780mg，20％产率)。LCMS：RT＝0.78min，m/z＝201.0[M+H]+。
步骤3.在室温下，向8mL小瓶中添加2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(287.60mg，1.40mmol，4当量)、二噁烷(1.5mL)、H2O(0.3mL)、来自实施例9的中间体A*(100mg，0.36mmol，1当量)、Na2CO3(114.06mg，1.08mmol，3当量)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)2Cl2 CH2Cl2)(79.2mg，0.11mmol，0.3当量)。将所得混合物在80℃、N2气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应。在室温下用水(5mL)淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 10mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，20min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到1-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(3R)-5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(80mg，56％产率)。LCMS：RT＝1.01min，m/z＝399.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.84(d,J＝5.5Hz,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.12–7.01(m,3H),5.00–4.87(m,1H),4.30–4.17(m,1H),3.87–3.70(m,1H),3.64(s,3H),2.44(s,3H),2.39–2.26(m,1H),2.06–1.91(m,1H),1.37(s,3H),1.26(s,3H)。任意指定的立体化学。
步骤4.在室温下，向8mL小瓶中添加1-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(3R)-5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(80mg，0.20mmol，1当量)、DMSO(1mL)和(乙基硫烷基)钠(168.69mg，2.01mmol，10当量)。将所得混合物在120℃搅拌2h。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，10min内10％至40％梯度；检测器，UV 254/220nm，得到粗产物(70mg，90％纯度)，将其通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD Column，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：20mL/min；梯度：8min内20％ B至25％B；波长：254nm；RT1(min)：8min；得到化合物26A*(25mg，25％产率)。LCMS：RT1＝1.08min，m/z＝385.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),10.02(s,1H),9.03(s,1H),7.29(s,1H),6.98(s,1H),6.84(s,1H),4.87(d,J＝7.8Hz,1H),4.26–4.17(m,1H),3.91(m,2H),2.35(s,3H),2.10–1.98(m,1H),1.38(d,J＝2.5Hz,3H),1.26(s,3H)。
步骤5.在室温下，向8mL小瓶中添加来自实施例9的中间体B*(80.0mg，0.29mmol，1当量)、二噁烷(0.5mL)、H2O(0.1mL)、2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(173mg，0.86mmol，3当量)、Na2CO3(91.3mg，0.86mmol，3当量)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)2Cl2 CH2Cl2)(63mg，0.09mmol，0.3当量)。将所得混合物在60℃、氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS监测反应。在室温下用水(5mL)淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，20min内15％至40％梯度；检测器，UV 220/254nm。这产生1-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(3S)-5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(40.4mg，26％产率)。LCMS,ESI：RT＝0.73min，m/z＝399.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.84(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.14–7.03(m,3H),4.93(q,J＝6.9Hz,1H),4.32–4.13(m,1H),3.87–3.72(m,1H),3.64(d,J＝1.0Hz,3H),2.44(s,3H),2.39–2.21(m,1H),2.08–1.86(m,1H),1.36(s,3H),1.26(s,3H)。立体化学是任意指定的。
步骤6.在室温下，向8mL小瓶中添加1-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(3S)-5,5-二甲基氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(80mg，0.20mmol，1当量)、二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)和(乙基硫烷基)钠(168.69mg，2.01mmol，10当量)。将所得混合物在120℃搅拌2h。通过LCMS监测反应。将所得混合物过滤，将滤饼用DMF(4mL)洗涤。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将滤液通过制备型HPLC在以下条件下纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，19*250mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(10min内30％升至40％)；检测器，UV 220/254nm，得到化合物26B*(20mg，20％产率)。LCMS,ESI：RT＝0.85min，m/z＝385.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.82(s,1H),8.93(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(s,1H),4.97(d,J＝6.2Hz,1H),4.45–4.30(m,1H),4.06–3.91(m,1H),2.52–2.43(m,1H),2.40(s,3H),2.16–2.06(m,1H),1.46(d,J＝2.4Hz,3H),1.36(s,3H)。
实施例12.本公开的化合物的生物活性
本公开的化合物的生物活性利用本文所描述的测定确定。
人全血–NLRP3
肝素锂涂层管用于自志愿者收集血液。使用每孔90μl，将血液样品分布到96孔板上。通过添加5μl LPS(O26:B6；Sigma L-2654)而以1μg/ml的最终浓度在加湿培养箱中在37℃、5％ CO2下进行激活(priming)4.5小时。在NLRP3活化前三十分钟，将5μl 20X化合物溶液或媒介物(2％ DMSO)添加到各孔中，且将板在加湿培养箱中在37℃、5％ CO2下于振荡器(450rpm)上孵育。然后通过每孔添加3.3μl31X ATP溶液进行活化。在30分钟刺激结束时，将板离心(800g，10min，室温)，且将来自各孔的血浆在-80℃冷冻。根据制造商的说明，使用mesoscalediscovery测定(MSD K151TUK)分析上清液中的IL-1β水平。在获得书面知情同意后，自健康志愿者中抽取人全血。
脑水平(kp和kpu,u)–NLRP3
在口服施用化合物后，在CD1小鼠中评估了体内总脑与血浆的比率。在长达24h的几个时间点收集血液，且转移到含有EDTA-K2作为抗凝剂的塑料微型离心管中。将血液样品在4℃下以4000g离心5分钟以获得血浆，然后在分析前立即冷冻且储存在-75±15℃。在大约1分钟时，用升高浓度的CO2气体对动物进行终末麻醉。在选定的时间点，将整个脑自颅骨中取出，在冷PBS中冲洗以去除血液，用干净的纱布擦干，然后在液氮中冷冻且在分析前保存在-75±15℃。在分析时，将脑样品用PBS按组织重量(g)与PBS体积(mL)的比率1:3匀浆。在HALO 160A ES-C18,2.7μm 2.1×50mm柱上分离后，将血浆和脑药物水平在AB SciexTriple Quad 5500+仪器上通过LC/MS/MS进行量化。使用在空白血浆或空白脑匀浆中制备的校准曲线进行定量。软件WinNonlin(PhoenixTM)用于根据浓度对时间数据(包括AUCinf和AUClast)进行药物动力学分析。Kp比率(总脑浓度相对于总血浆浓度)计算为(AUCtot,br)/(AUCtot,pl)。
未结合的脑暴露评估为Kpuu，这是游离脑/游离血浆浓度比率(Cu,br/Cu,pl)。Cu,br/Cu,pl比率是通过使用体外确定的Fu,br和Fu,pl自体内总脑血浆比率(Ctot,br/Ctot,pl)获得的。
通过在HT透析板中的平衡透析测量血浆蛋白结合和脑匀浆蛋白结合。将透析膜在超纯水中浸泡60分钟以分离条带，然后在20％乙醇中浸泡20分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟。根据制造商的说明组装透析装置。每个细胞接受150μL加标有1mM化合物的血浆或脑匀浆，且用等体积的透析缓冲液(PBS)进行透析。将透析板密封且在培养箱中于37℃和5％ CO2下以100rpm孵育6小时。在孵育结束时，在XSelect Hss T3 2.5μ(2.1×30mm)柱上分离后，在AB Inc的Triple QuadTM 5500上通过LC-MS/MS测量两个室中的化合物浓度。游离分数(Fu)计算为(峰面积比缓冲液室/峰面积比血浆室)。
Kpuu计算为(AUCtot,br x Fu,br)/(AUCtot,pl x Fu,pl)。
活性数据
表D为每个化合物指定了用于表示在人全血(hWB)NLRP3测定中的效力的代码：A或B。根据代码，A表示IC50值≤1.0μM；B表示IC50值>1.0μM。还包括相应的原始活性数据。
下表还为每个化合物指定了kp和kpu,u值的代码：A或B。根据代码，A表示值为>0.3，且B表示值为≤0.3。kp值是通过测量以20mpk PO给药的小鼠在24h的全脑药物水平(AUC)且除以血浆AUC来计算的。然后在用小鼠血浆蛋白结合和小鼠脑匀浆结合校正此kp值后计算kpu,u。Kpu,u值>0.3为脑渗透，Kpu,u值小于或等于0.3为非脑渗透。N.D.＝未确定。还包括相应的原始kp和kpu,u数据。
比较实施例
本公开中描述的化合物可用于治疗NLRP3蛋白介导的疾病和/或病症，且在结构上与先前于美国专利申请号17/528,928中公开的化合物相关，作为相同NLRP3蛋白的抑制剂。然而，这些活性药物成分的脑水平是出乎意料的，因此在US17/528,928申请中没有考虑到。因此，本发明化合物1*、2*、3*、4*、5和6穿透脑血屏障的意外能力构成了新颖发明。
此外，如上表D所示，美国申请号17/528,928中描述的NLPR3蛋白的抑制剂表现出这种未预料到的活性且不明显。发现本公开的选定NLPR3抑制剂在与USSN 17/528,928申请的化合物的头对头比较中表现出更强的脑渗透特性，其在血液中的NLPR3抑制活性类似，如表D所例示。通过上表更清楚地说明，本公开的化合物1*、2、3*、4*、5和6与化合物7*(比较实施例1，USSN 17/528,928的化合物89)和化合物8(比较实施例2，USSN 17/528,928的化合物96)相比表现出出乎意料的“A”脑水平，后两者各自表现出“B”脑水平且不具有脑渗透性，从而使本申请的化合物更可用于治疗NLPR3介导的CNS疾病。
还进一步发现，可通过用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基置换R3卤素部分，诸如氯基基团，来提高式(I)化合物的溶解度(其中烷基或烷-独立地被0、1、2或3个卤素原子取代)，同时仍然保持大于0.3的Kpu,u。参见例如下表E。比较例如具有氯R3部分的比较实施例3(USSN 17/528,928的化合物105)与化合物9*、9B*和5在磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH 7.4)中的溶解度：化合物9*和化合物9B*均导致自氯R3部分移动到-OCHF2R3部分的溶解度增加7倍；化合物5导致自氯R3部分移动到-CH3R3部分的溶解度增加27倍；且其各自保持良好的脑渗透率。将间非氢基团并入化合物5的R3部分，诸如化合物21*(间氟部分)、化合物26*(间氯部分)和化合物24*(间CH3基团)导致溶解度进一步增加；比较化合物21*(增加37倍)、化合物26*(增加42倍)和化合物24*(增加43倍)与比较实施例3。不具有脑渗透性但具有改善的特性诸如溶解度的化合物可用于治疗系统性(非CNS)NLPR3介导的疾病。
等效物
本公开的一个或多个实施方案的细节在上面的随附描述中阐述。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于本公开的实践或测试，但本文描述了期望的方法和材料。本公开的其他特征、目的和优点将自具体实施方式和权利要求书中显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均以引用的方式并入。
前面的描述仅出于说明的目的而呈现，且不旨在将本公开限制为所公开的精确形式，而是通过所附的权利要求书来进行限制。

Claims (42)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
A是5至8元单环杂环烷基，其中所述杂环烷基包含至少一个O环原子；
R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是卤素或C1-C6烷基；
或R1和R2与其所连接的原子一起形成3至4元碳环；
R3是-OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X是H、-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6烷基；且
R4是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；且
p是0或1，
其中烷基、烷-或碳环的每个实例独立地被0、1、2或3个卤素原子取代，且
当R3是Cl时，则不为
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中A是包含一个O环原子的5元单环杂环烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中A是包含一个O环原子的6元单环杂环烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中p是1。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中p是1；R1是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且R2是C1-C6烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R3不为卤素。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R3是Cl、甲基、-CF3、-CHF2或-OCHF2。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中R4是H。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中X是H或F。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a)或(I-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)或(II-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-a)、(III-b)或(III-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
m是0至2的整数；且
n是1至2的整数。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-d)、(III-e)或(III-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
m是0至2的整数；且
n是1至2的整数。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)、(IV-b)或(IV-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a1)、(IV-b1)或(IV-c1)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-a’)、(V-b’)或(V-c’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VI-e)、(VI-f)、(VI-g)或(VI-h)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
19.如权利要求1所述的化合物，其具有式：
1A
5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3A
5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4A
5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5A
2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯
酚；
9A
5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
10A
2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
11A
2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
12A
6-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-2-氟-3-甲基苯酚；
13A
2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
14A
2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
15A
2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
16A
5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
17A
5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
18B
5-氯-2-(4-((3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
19A
2-(4-((4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
20A
5-(二氟甲基)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
21A
2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-氟-5-甲基苯酚；
22A
2-(4-((2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
20.如权利要求1所述的化合物，其是：
1*
-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)
苯酚；
1B
(S)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3B*
(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3*
(S)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4*
(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4B*
(R)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5
(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
5B
(S)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
9B*
(R)-5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
9*
(S)-5-(二氟甲氧基)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
10*
(S)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-甲基苯酚；
10B*
(R)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-甲基苯酚；
11*
(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-(三氟甲基)苯酚；
11B*
(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-(三氟甲基)苯酚；
12*
(R)-6-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-2-氟-3-甲基苯酚；
12B*
(S)-6-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-2-氟-3-甲基苯酚；
13B*
(R)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-甲基苯酚；
13*
(S)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
14B*
(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
14*
(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；
15*
(S)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
15B*
(R)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
16B*
(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
16*
(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
17*
(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并
[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
17B*
(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并
[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
18A*
5-氯-2-(4-(((3S,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
18*
5-氯-2-(4-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
18C*
5-氯-2-(4-(((3R,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
18D*
5-氯-2-(4-(((3S,4S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
19B*
(S)-2-(4-((4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
19*
(R)-2-(4-((4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
20B*
(R)-5-(二氟甲基)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并
[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
20*
(S)-5-(二氟甲基)-2-(4-((6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并
[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
21*
2-(4-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-氟-5-甲基苯酚；
21B*
2-(4-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-氟-5-甲基苯酚；
22B*
(S)-2-(4-((2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-(三氟甲基)苯酚；
22*
(R)-2-(4-((2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
21.一种化合物，其具有式：
2
5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
6A
2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
22.如权利要求1所述的化合物，其具有式：
24*
2-(4-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚；
24B*
2-(4-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-
二甲基苯酚；
25A*
5-氯-2-(4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪
-1-基)苯酚；
25B*
5-氯-2-(4-(((2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
25C*
5-氯-2-(4-(((2S,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪
-1-基)苯酚；
25D*
5-氯-2-(4-(((2R,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪
-1-基)苯酚；
26*
3-氯-2-(4-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-甲基苯酚；
26B*
3-氯-2-(4-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)-5-甲基苯酚；
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不为或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不为：
1A
5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯
酚；
3A
5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)苯酚；
4A
5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-
基)苯酚；或
5A
2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基
苯酚，
或其药学上可接受的盐或同位素标记的化合物。
25.如权利要求1-21、23和24中任一项所述的化合物，其中所述化合物的Kpu,u是大于0.3。
26.如权利要求1-21、23或24中任一项所述的化合物，其中所述化合物的Kpu,u是大于0.3至约10。
27.一种药物组合物，其包含如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载剂。
28.一种调节NLRP3的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如权利要求27所述的药物组合物。
29.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如权利要求27所述的药物组合物。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如权利要求27所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症。
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药在制造用于治疗或预防疾病或病症的药剂中的用途。
32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药用于治疗或预防疾病或病症的用途。
33.如权利要求29-32中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是NLRP3相关疾病或病症。
34.如权利要求28-33中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者是人。
35.如权利要求29-34中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或NLRP3相关疾病。
36.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森氏病、阿兹海默氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症。
37.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
38.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
39.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔氏病或幼年特发性关节炎。
40.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述NLRP3相关疾病是在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中。
41.如权利要求40所述的方法、化合物或用途，其中在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
42.如权利要求41所述的方法、化合物或用途，其中所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性寒冷性自身炎症性综合征、穆克尔-韦尔斯综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
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