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CN119137106A - 作为ip6k和ipmk抑制剂的芳基苯并异噁唑化合物及其使用方法 - Google Patents

作为ip6k和ipmk抑制剂的芳基苯并异噁唑化合物及其使用方法 Download PDF

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CN119137106A
CN119137106A CN202380032171.XA CN202380032171A CN119137106A CN 119137106 A CN119137106 A CN 119137106A CN 202380032171 A CN202380032171 A CN 202380032171A CN 119137106 A CN119137106 A CN 119137106A
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CN
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alkyl
heterocycloalkyl
heteroaryl
aryl
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CN202380032171.XA
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王晓东
周雨白
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University of North Carolina at Chapel Hill
Original Assignee
University of North Carolina at Chapel Hill
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Publication date
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Abstract

本发明提供了式II的芳基苯并异噁唑化合物，其中R1和R2为本文所定义的，所述化合物可用于抑制IP6K和IPMK的同种型，并且用于治疗疾病和疾患，诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症和病毒感染。还公开了使用式II化合物以用于预防或治疗此类疾病和疾患的方法、包含所述化合物的药物组合物，以及制备所述化合物的方法。

Description

作为IP6K和IPMK抑制剂的芳基苯并异噁唑化合物及其使用 方法
技术领域
本公开涉及用于治疗由IP6K和IPMK抑制剂介导的疾病和疾患的含芳基苯并异噁唑的化合物。本公开还涉及包含该化合物的组合物以及使用该化合物来治疗肥胖和肥胖相关疾病的方法，该肥胖相关疾病包括各种形式的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高磷血症、癌症、真菌感染、寄生虫感染和病毒感染。
背景技术
自1980年以来，全球肥胖发生率增加到两倍以上。1-3肥胖时，过多的脂肪积累会导致脂肪细胞功能障碍，释放炎症细胞因子，促进胰岛素抵抗，并且降低脂肪细胞的脂肪储存能力。因此，肥胖会显著增加共病的风险，该共病为诸如2型糖尿病(T2DM)、高血压、血脂异常、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)、生殖功能障碍、呼吸异常、精神疾病和神经退行性疾病，以及某些类型的癌症。4-5因此，肥胖极大地促成经济和社会负担。6生活方式改变和药理学的结合已经示出在对抗肥胖方面具有有益的作用。2,7-8已经示出，即使体重/脂肪损失5％至10％，也能减少人类患者中的肝脏代谢疾病和心脏代谢疾病。9-10然而，在长期减少体重方面已经取得的成功有限。1-3
肌醇焦磷酸(PP-IP)生物合成途径已经被识别为代谢性疾病、骨质疏松症、血栓栓塞、感染、癌症转移和衰老中的靶标。11-22肌醇焦磷酸为保守的真核信使分子，其具有功能显著且“能量”很高的二磷酸基团。23-24它们在多种细胞功能中发挥着至关重要的作用，该作用包括胰岛素分泌和信号传导、12,25-26ATP产生、27DNA损伤感知和28修复。29其中许多效应有助于PP-IP在调节生物能内稳态中发挥首要作用。23-24,30PP-IP合成途径中的起始和初始反应为：由称为IP6K1、IP6K2和IP6K3的小分子激酶家族来将肌醇六磷酸(InsP6)磷酸化为5-二磷酸肌醇五磷酸(5-InsP7)(图1)。
IP6K1和IP6K2在大多数组织中表达，而IP6K3主要在心脏、骨骼肌和大脑中表达。16,20IP6K1通过若干种机制来体内调节代谢。14,20该同种型促进从胰腺β细胞中分泌胰岛素，25但会减弱胰岛素信号传导的某些方面。12此外，IP6K1通过抑制脂肪细胞生热作用来减少全身能量消耗。11,15因此，全身和脂肪细胞特异性Ip6k1-KO小鼠显示出胰岛素敏感性和能量消耗增加，并且免受高脂饮食(HFD)诱导的肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。11-12,15此外，全身或肝细胞特异性Ip6k1缺失会改善小鼠中的NAFLD和NASH。22小鼠中Ip6k2缺失会减少癌细胞迁移、侵袭和肿瘤转移。21Ip6k3的缺失会保护小鼠免受年龄诱导的脂肪积累和胰岛素抵抗。16
这些观察结果表明，开发IP6K抑制剂以剖析每种同种型的替代生物学功能将是有用的，31并且进一步开发候选药物有可能将是有用的，特别地靶向肥胖和肥胖诱导的代谢疾病和其他疾病将是有用的。14因此，IP6K为用于介导与IP6K功能相关联的疾病和疾患的潜在靶点；例如，肌醇六磷酸5-激酶1(IP6K1)由于其对代谢参数的多效性作用而成为用于NAFLD/NASH治疗的潜在靶点(Zhou等人J.Med.Chem.2022,65,9,6869)。
最近的出版物还证明了IP6K抑制剂在高磷血症中的应用和IPMK抑制剂在真菌感染中的应用(Moritoh等人Nature communications 2021,12(1),1-15；Desmarini等人Biomolecularesm 2022,12(10),1526)。
本公开的主题提供了具有IP6K和IPMK抑制作用的杂环化合物，其可用作用于治疗疾病(诸如NAFLD/NASH、高磷血症、真菌感染、胶质母细胞瘤和冠状病毒)的预防剂或治疗剂。这些和其他方面由本文的公开内容解决。
发明内容
根据目前公开的主题的目的，如本文所体现和广泛描述的，在一方面涉及式Ia化合物：
其中R1为经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，并且R2为卤代、烷基、烯基、羧酸、酯、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸酯、杂芳基或杂环烷基。
在一个实施例中，本文所公开的化合物包含式II化合物：
其中X为芳基或杂芳基；
在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-D、-OH、-OR5、-NH-COR6和-CONR7R8；
p为从0至5的整数；
Y存在或不存在，并且当存在时其选自由烷基、环烷基和烯基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CO2R5、-CONR7R8、-SO2-NHR6、-SO3H、-P(O)(OH)(OR9)、杂芳基和杂环烷基；
其中R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；R6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R9选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；并且R10和R11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
在另一方面，本文所述的主题涉及药物组合物，该药物组合物包含在药学上可接受的载体或赋形剂中的式I化合物。
在另一方面，本文所述的主题涉及预防或治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。在一个实施例中，疾病或疾患为：NAFLD、NASH、高磷血症、真菌感染、胶质母细胞瘤或冠状病毒。
在另一方面，本文所述的主题涉及制备式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：1)使具有式IV的结构的化合物与维蒂希试剂接触，和2)将酯基团皂化。
在另一方面，本文所述的主题涉及用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的试剂盒，该试剂盒包含：1)包含式I化合物的药物组合物，和2)使用说明。
在另一方面，本文所述的主题包括式I化合物，其用作药物，并且用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患。在另一方面，本文所述的主题包括式I化合物在制造用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的药物中的用途。在一个实施例中，疾病或疾患为：NAFLD、NASH、高磷血症、真菌感染、胶质母细胞瘤或冠状病毒。
下文进一步详细公开这些和其他方面。
附图说明
图1描绘了应用酶偶联测定以确定TNP针对IP6K1的效力的示意图。图1在偶联酶测定的图形表示中示出了InsP6和5-InsP7的椅型构象；所释放的Pi使用孔雀石绿法来测定。
图2A至图2E示出了化合物20与IP6K相互作用的结果。图2A至图2C分别示出了由化合物20抑制IP6K1、IP6K2和IP6K3的剂量/反应关系；数据代表来自三个或四个独立实验的平均值和标准误差。图2D示出了化合物20与IP6K2相互作用的ITC分析的热谱图(“DP”＝差分功率)。图2E示出了对应的Wiseman图。ITC数据来自代表性实验，其为三者中的典型。
图3A至图3E示出了化合物20的特异性和效力的评价结果。图3A示出了用媒剂对照(黑色符号)或2.5μM化合物20(深灰色符号)处理3小时后，HCT116细胞中InsP5、InsP6、InsP7和InsP8的代表性HPLC分析。图3B示出了来自如图3A中进行的三个独立实验的平均值和标准误差。图3C示出了在2.5μM化合物20(深灰色条)或媒剂对照(黑色条)存在的情况下，PPIP5K2的InsP7激酶活性的测定。图3D和图3E分别示出了化合物20对[33P]-Pi从HCT116细胞外流的3小时处理和18小时处理的剂量/依赖性作用。虚线指示总[33P]-Pi外流的30％，其不受InsP8调节。图3C至图3E中的数据表示来自三个或四个独立实验的平均值和标准误差。
具体实施方式
通过参考以下本发明的详细描述和其中所包含的实例可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应当理解，除非另有说明，否则它们不限于特定的合成方法，或者除非另有说明，否则它们不限于特定的试剂，因为它们当然可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不旨在是限制性的。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但现在描述实例方法和材料。
N2-(间三氟苄基)-N6-(对硝基苄基)嘌呤(TNP)(化合物1)(下文方案1)为唯一广泛使用的小分子泛IP6K抑制剂，其通过与ATP结合竞争而发挥作用。32用TNP治疗饮食诱导的肥胖小鼠会改善肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝，这表明靶向IP6K途径为在药理学上易于处置的。33然而，TNP并非一种高质量的化学探针，因为它的效力低、溶解度差和脱靶效应。20, 332019年，Barrow实验室报告了经修饰的TNP类似物，其溶解度得到改善，然而效力仍然仅为有限的，例如，其最活跃的化合物(化合物2)针对IP6K1的IC50值为0.75μM；针对IP6K2和IP6K3的IC50值分别为20μM和15μM。34
其他实验室最近描述了由NCATS筹建的经筛选的化合物文库，并且将LI-2242(化合物4)识别为IP6K抑制剂(IC50：IP6K1 31nM；IP6K2 42nM；IP6K3 8.7nM)。38LI-2242在结构上与IP6K抑制剂SC-919(化合物5)非常类似，后者为由Takeda Pharmaceutical CompanyLtd.于2018年首次公开的化合物。39最近，描述了化合物5在慢性肾病小鼠模型中的活性。40
方案1.IP6K抑制剂的示例。
与先前用于识别潜在IP6K抑制剂的方法相比，使用了替代方法以识别新的先导化合物作为IP6K抑制剂，其基于这些酶的ATP结合位点本质上与蛋白激酶的那些ATP结合位点类似，其包括核苷酸结合残基的相对位置。35IP6K在其核苷酸结合位点中具有独特的结构元件，其可以将ATP亲和力限制为所有其他肌醇磷酸激酶和几乎所有蛋白激酶的10分之一以下的值。32,36这使得抑制剂对IP6K具有选择性；因此，使用蛋白激酶抑制剂的文库进行了针对IP6K2的靶向筛选。37化合物3具有苯并异噁唑支架，是该筛选中识别的针对IP6K2具有微摩尔效力的苗头化合物(hit)中的一种苗头化合物(IC50：43.8μM)。一旦识别了化合物3，就采用了基于配体的药物设计方法，其中将各种取代基引入到基于苯并异噁唑的化合物3中。
基于配体的药物设计方法为必要的，因为迄今为止，全长人类IP6K中的任一者均未产生晶体结构。尽管来自痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)的IP6K直系同源物的核心结构已经被解决，41但构建体缺乏G环，该环为ATP结合袋的关键特征。35由于IP6K内的药效团空间尚未定义，因此需要替代选项以用于探索抑制剂支架。
本公开的主题提供了具有IP6K和/或IPMK抑制作用的杂环化合物，其可用作用于治疗由IP6K介导的疾病和疾患(诸如NAFLD/NASH和高磷血症)以及由IPMK介导的疾病和疾患(诸如真菌感染、胶质母细胞瘤或冠状病毒)的预防剂或治疗剂。在一些实施例中，本文所公开的杂环化合物具有式II的结构，其中X、Y、R3、R4和p如本文所述定义。
虽然本发明的各方面可以在特定的法定类别(诸如系统法定类别)中描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本发明的各方面可以在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
A.定义
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于贯穿本说明书使用的术语，除非在特定情况下另有限制，单独地或作为更大组的一部分。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文中另有明确规定。因此，例如，提及“烷基基团”或“苯基”包括两个或更多个此类烷基基团或苯基的混合物。
在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一方面包含从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一方面。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一端点，以及独立于另一端点都是显著的。还应理解，本文公开了许多值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开值“10”，则还公开“约10”。还应当理解，还公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么还公开了11、12、13和14。此外，除非术语“整数”指定，否则所指定的数字包括分数或带小数的数字。例如，“约1至约5”的范围包括诸如1、1.1、1.5、2.0、2.2等的数字。如本文所用，术语“整数”是指作为整数而非分数的数字。
在说明书和结论性权利要求书中对组合物中的特定元素或组分的重量份的提及表示所述组合物或制品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系，对此表达为重量份。因此，在含有2重量份的组分X与5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管组合物中是否还含有其它组分都以此类比率存在。
除非具体地相反地指出，否则组分的重量百分比(wt％)是按包含所述组分的媒剂或组合物的总重量计。
如本文所用，术语“任选的”和“任选地”意味着后续描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。
贯穿本说明书和权利要求，词语“包括(comprise/comprises/comprising)”以非排他性的意义使用，除非上下文另有要求。应理解，本文中描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
如本文所用，术语“增加(increase/increases/increased/increasing)”、“改善”、“增强”和类似术语指示所指定的参数升高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。
如本文所用，术语“减少(reduce/reduces/reduced/reduction)”、“抑制”和类似术语是指所指定的参数减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或100％。
如本文所用，“接触”是指试剂非常接近使得可以发生反应。
如本文所用，“环境温度”或“室温”是指在约20℃至约25℃的范围内的温度。
如本文所用，术语“烷基”是指含有1个至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。这些基团可以被选自以下项的基团取代：卤代(例如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基、烷氧基(从而产生聚烷氧基，诸如聚乙二醇)、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、杂环氧基、杂环烷基氧基、巯基羧基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、二取代的氨基、酯、酰胺、硝基或氰基。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃3元至8元单环或7元至14元双环系统，其中非芳族环可以具有一定程度的不饱和度。环烷基基团可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施例中，环烷基基团的每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。环烷基基团的代表性实例包括：环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳族3元至8元单环、7元至12元双环或10元至14元三环系统，其包含1个至3个杂原子(如果为单环)、1个至6个杂原子(如果为双环)或1个至9个杂原子(如果为三环)，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族环系统为完全饱和的。杂环烷基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施例中，杂环烷基基团的每个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。代表性杂环烷基基团包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻吩基等。
如本文所用，术语“烯基”和“烯烃”是指长度与上述烷基类似并且可能被取代、但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基)、支链烯基基团和环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基)基团。术语烯基进一步包括包含氧、氮、硫或磷原子取代烃主链的一个或多个碳的烯基基团。在某些实施例中，使用在其主链中具有10个或更少碳原子的直链或支链烯基基团(例如，对于直链为C2-C10，对于支链为C3-C10)。同样，环烯基基团在其环结构中可以具有3个至8个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5个或6个碳。术语C2-C10包括含有2个至10个碳原子的烯基基团。本发明的某些烯烃化合物可以作为E和Z异构体的混合物而存在，主要作为E异构体，或主要作为Z异构体。在某些实施例中，本发明的化合物可以富含E或Z异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于50％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多的E或Z异构体。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指5元环或6元环的单价芳族基团，并且包括5个至20个原子的稠环系统(该稠环系统中的至少一个稠环系统为芳族的)，其含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基基团的实例为吡啶基(包括例如，2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如，4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基(包括例如，3-氨基-1,2-4-三唑或3-巯基-1,2,4-三唑)、吡嗪基(包括例如氨基吡嗪)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噁唑-2(3H)-酮基、呋喃并吡啶基。因此，在一些实施例中，杂芳基基团为单环或双环的。杂芳基基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“芳基”是指烃单环、双环或三环芳族环系统。芳基基团可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施例中，芳基基团的每个环的0、1、2、3、4、5或6个原子可以被取代基取代。芳基基团的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
如本文所用，术语“经取代的”是指一部分(诸如烷基基团)，其中该部分键合至一个或多个另外的有机基团。在一些实施例中，取代的部分包含1、2、3、4或5个另外的取代基基团或自由基。合适的有机取代基包括但不限于羟基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、巯基、烷基硫醇、烷氧基、经取代的烷氧基或卤代烷氧基，其中该术语为本文所定义。除非本文另外指示，否则有机取代基可以包含1至4个或5至8个碳原子。当取代的部分在其上键合有多于一个取代基自由基时，那么取代基自由基可以是相同的或不同的。
如本文所用，术语“未经取代的”是指未与如上所述的一个或多个另外的有机或无机取代基自由基结合的部分(诸如烷基基团)，这意味着此类部分仅被氢取代。
如本文所用，术语“烷氧基”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，意指基团-OR，其中R为如本文所定义的烷基基团。
如本文所用，术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指任何合适的卤素，其包括-F、-Cl、-Br和-I。
如本文所用，术语“巯基”是指-SH基团。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，术语“羧酸”是指-C(O)OH基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，术语“磺酰基”是指SO2 -基团。“磺酰基”可以是指磺酰基基团，其为例如烷基磺酰氧基基团(诸如甲基磺酰氧基或乙基磺酰氧基基团)以及芳族磺酰氧基基团(诸如苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基基团)。
如本文所用，术语“醚”和“烷基醚”由式Ra-O-Rb表示，其中Ra和Rb可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用，术语“聚醚”由式-(Ra-O-Rb)x-表示，其中Ra和Rb可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“x”为约1至约500。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文所用，术语“酰基”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指-C(O)R基团，其中R为任何合适的取代基，诸如芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基或如本文所述的其他合适的取代基。
如本文所用，术语“酰基硅烷”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指-C(＝O)-SiR3-基团。R为任何合适的取代基，诸如芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基或如本文所述的其他合适的取代基。
如本文所用，术语“甲硅烷基”是指以下式的基团：-Si(R1)(R2)(R3)，其中R1、R2和R3中的每一者独立地为氢、烷基、芳基、苯基、苯基取代的烷基、环烷基或烯基；(R1R2 R3 Si)nO，其中R1、R2和R3独立地选自包含氢和甲基的组；并且R3Si-X，其中X为卤化物，其包括氯、溴和碘，或对甲苯磺酸盐。
如本文所用，术语“甲硅烷基醚”是指经由氧原子(即，醚键)来键合至一个或多个含碳基团的硅原子。
如本文所用，术语“烷硫基”和“硫基”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指通过如本文所定义的硫代部分来附加到母体分子部分的如本文所定义的烷基基团。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
如本文所用，术语“氨基”意指基团–NH2。
如本文所用，术语“烷基氨基”或“单取代的氨基”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，意指基团-NHR，其中R为烷基基团。
如本文所用，术语“二取代的氨基”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，意指基团-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自基团烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环(heterocyclo)和杂环烷基。
如本文所用，术语“酯”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指-C(O)OR基团，其中R为任何合适的取代基，诸如烷基、环烷基、烯基、炔基或芳基。
如本文所用，术语“酰胺”，其单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，诸如烷基、环烷基、烯基、炔基或芳基。
应当理解，本文提供的结构和针对“取代”或“被……取代”的任何叙述包括隐含的条件，即此类结构和取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地经历转化，诸如通过重排、环化、消除等。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。这些“立体异构体”具有可以为手性中心的“立体中心”。
如本文所用，术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可重叠性的性质的分子，而术语“非手性的”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。
如本文所用，术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此互不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。
如本文所用，术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，其为彼此不可重叠的镜像。本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wiley,S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，诸如外消旋混合物)均旨在形成本发明的一部分。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”或“改善”是指治疗性处理，其中目的为逆转、减轻、改善、抑制、减慢或停止与疾病或疾患相关联的病症的进展或严重性。术语“治疗”包括减少或减轻与病症相关联的病症、疾病或疾患的至少一种不良作用或症状。如果一种或多种症状或临床标志物减少，则治疗通常为“有效的”。替代地，如果疾病的进展减少或停止，则治疗为“有效的”。也就是说，“治疗”不仅仅包括症状或标志物的改善，还包括与不进行治疗的情况下预期的症状相比，停止或至少减缓症状的进展或恶化。有益的或期望的临床结果包括但不限于：缓解症状中的一种或多种症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、缓解(无论是部分还是全部)和/或死亡率降低，无论是可检测的还是不可检测的。术语疾病的“治疗”还包括缓解疾病的症状或副作用(包括姑息性治疗)。
如本文所用，术语“药物组合物”是指与药学上可接受的载体(例如，制药工业中常用的载体)组合的活性剂。本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在任何方面的一些实施例中，药学上可接受的载体可以为除水之外的载体。在任何方面的一些实施例中，药学上可接受的载体可以为乳膏、乳液、凝胶、脂质体、纳米颗粒和/或软膏。在任何方面的一些实施例中，药学上可接受的载体可以为人工的或工程化的载体，例如，活性成分不会被发现在自然界中存在的载体。
本文使用的词语“抑制剂”意味着意指抑制酶(诸如IP6K)的活性的分子。本文中的“抑制”意指与不存在抑制剂时靶标酶的活性相比，降低该酶的活性。在一些实施例中，术语“抑制”意指IP6K活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。在其他实施例中，抑制意指IP6K活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至100％。在一些实施例中，抑制意指IP6K活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。此类降低可以使用本领域技术人员可识别的多种技术来测量，其包括体外激酶测定。
术语“施用(administration或administering)”包括将化合物引入受试者以实现其预期功能的途径。可以使用的施用途径的实例包括注射(皮下、静脉内、胃肠外、腹膜内、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和透皮。
术语“有效量”包括以剂量计并且持续所需的时间段以实现期望的结果的有效量。化合物的有效量可以根据诸如受试者的疾病状态、年龄和体重以及化合物在受试者中引发期望的反应的能力等多种因素而变化。剂量方案可以调整以提供最优治疗应答。有效量也是其中抑制剂化合物的任何毒性或有害作用(例如，副作用)被治疗上有益的作用超过的量。
本文所用的短语“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”意指化合物、药物或其他物质的施用，使得其进入患者的系统，并因此经受代谢和其他类似过程。
短语“治疗有效量”意指本发明的化合物的量，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。
术语“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施例中，受试者是人。B.含芳基苯并异噁唑的化合物
式Ia化合物如本文所述。在一些实施例中，式I化合物为IP6K和/或IPMK的抑制剂。因此，如本文所体现和广泛描述的，在一方面涉及式Ia化合物：
其中R1为经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，并且R2为卤代、烷基、烯基、羧酸、酯、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸酯、杂芳基或杂环烷基。
在一个实施例中，式Ia化合物具有一个、两个、三个或四个R2基团，其中在每种情况下，R2选自卤代、烷基、烯基、羧酸、酯、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸酯、杂芳基或杂环烷基。
在进一步的实施例中，式Ia化合物包含式Ib化合物：
在单独的实施例中，化合物包含式Ic化合物：
其中R1和R2如本文所定义。
在一个实施例中，本文所公开的化合物包含式II化合物：
其中X为芳基或杂芳基；
在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代(例如，-F、-Cl)、-D、-OH、-OCF3、-CF3、-OR5、-NH-COR6、-CONR7R8、-SO2-NHR9和NR10R11。
p为从0至5的整数；
Y存在或不存在，并且当存在时其选自由烷基、环烷基和烯基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CO2R5、-CONR7R8、-SO2-NHR6、-SO3H、-P(O)(OH)(OR9)、杂芳基和杂环烷基；
其中R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；R6选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R9选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；并且R10和R11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y为烯基。在进一步的实施例中，Y为–C＝C-(即，亚乙基)。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y为环烷基。在进一步的实施例中，Y为环丙基。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y为亚乙基或环丙基并且R4为-CO2H。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y不存在并且R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CO2R6、-CONR7R8、-SO2-NHR6、-SO3H、-P(O)(OH)(OR9)、杂芳基和杂环烷基。在一些实施例中，R4为杂芳基或杂环烷基。在一些实施例中，R4选自由以下项组成的组：在一些实施例中，R4为四唑。在一些实施例中，R4为1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
如上述任何实施例中，R4为-CONR7R8，其中R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为烷基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为C1-C5烷基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R7和R8两者均为烷基。在一些实施例中，R7和R8两者均为甲基、乙基或异丙基。
如上述任何实施例中，R4为-CO2R5，其中R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。在一些实施例中，R5为烷基。在一些实施例中，R5为甲基、乙基或异丙基。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y不存在并且R4为-CO2H。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y不存在并且R4为四唑。
如上述任何实施例中的化合物，其中Y不存在并且R4为1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
如上述任何实施例中的化合物，其中R5为烷基。在一些实施例中，R5为甲基。
如上述任何实施例中的化合物，其中X为芳基。在一些实施例中，X为苯基。在一些实施例中，X为未经取代的苯基。
如上述任何实施例中的化合物，其中在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-D、-OH、-OR5、-NH-COR6、-CONR7R8、-SO2-NHR9和NR10R11。在一些实施例中，R3为烷基。在一些实施例中，R3为C1-C6烷基。在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为被卤代、芳基或杂芳基取代的烷基。在一些实施例中，R3为-CF3或–CH2-苯基。
在一些实施例中，R3为杂芳基。在一些实施例中，杂芳基为吡啶基或嘧啶基。在一些实施例中，杂芳基被至少一个取代基(例如，卤代或羟基)(例如，-OCH2(C6H5OCH3))取代。在一些实施例中，R3为杂环烷基。在一些实施例中，R3为哌啶基、哌嗪基、吗啉代或吡咯烷酮。在一些实施例中，R3为β-内酰胺部分。在一些实施例中，杂环烷基(例如，哌啶基)被环烷基、杂环烷基、-CH2-(环烷基)、-CO-烷基、-CO-环烷基或-CO-杂环烷基取代。在一些实施例中，杂环烷基(例如，哌啶基)被(C1-C6)环烷基(例如，环丁基)、杂环烷基(例如，三甲氧基酯部分、β-内酰胺部分)、-CH2-((C1-C6)-环烷基)(例如，环丙基)、-CO-((C1-C6)烷基)(例如，-甲基、-异丙基)、-CO-((C1-C6)环烷基)(例如，丁基)或-CO-杂环烷基取代。在一些实施例中，杂环烷基被–CH2CH2CH2-取代，以得到螺环配体，例如，在一些实施例中，(C1-C6)环烷基(例如，环丁基、环戊基)、-CH2-((C1-C6)-环烷基)(例如，环烷基为环丙基)、-CO-((C1-C6)烷基)(例如，烷基为-甲基、-异丙基)、-CO-((C1-C6)环烷基)(例如，烷基为丁基)或-CO-杂环烷基被卤代、烷基和/或＝O(例如，)取代。
在一些实施例中，R3为芳基。在一些实施例中，R3被卤代、烷基、芳基或杂芳基取代。在一些实施例中，R3为苯基。在一些实施例中，R3为被甲基、-OCH3、-OCF3、-NH2、-OC6H5、-C6H5或卤代(诸如氯)中的至少一者取代的苯基。
在一些实施例中，R3为-OR5，其中R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。在一些实施例中，R5为芳基，诸如苯基。在一些实施例中，R5为杂芳基，诸如吡啶基。在一些实施例中，苯基或吡啶基被一个或两个基团(诸如卤素或烷基)取代。在一些实施例中，R5为杂环烷基，诸如哌啶基。在一些实施例中，杂环烷基(例如，哌啶基)被烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)、杂环烷基、-CH2-环烷基(例如，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基)、-CO-烷基(例如，烷基为甲基、乙基、异丙基)、-CO-环烷基(例如，烷基为环丙基、环丁基、环戊基)、-CO-杂环烷基或-CH2CH2OH取代。在一些实施例中，烷基、环烷基、杂环烷基、-CH2-环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基或-CO-杂环烷基基团可以被进一步取代。示例性取代基包括烷基、卤素、环烷基或–COOC(CH3)3取代基。
在一些实施例中，R5为烷基。在一些实施例中，R5为C1-C6烷基。在一些实施例中，R5为甲基或乙基。在一些实施例中，R5为被卤代、芳基、杂芳基、氨基、环烷基或杂环烷基取代的烷基。在一些实施例中，R5为-CF3、–CH2-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-杂环烷基或–CH2-CH2-杂环烷基。在一些实施例中，–CH2-CH2-杂环烷基为–CH2-CH2-吗啉代。在一些实施例中，R5为杂环烷基，其可以被进一步取代。在一些实施例中，R5为经取代的或未经取代的哌啶基。在一些实施例中，R5为被烷基、环烷基、杂芳烷基(heteroarlkyl)、-CO-环烷基、CO-烷基、-CH2-环烷基或CH2CH2OH取代的杂环烷基。
在一些实施例中，R3为-NH-COR6，其中R6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基。在一些实施例中，R6为烷基，其为C1-C6烷基。在一些实施例中，C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，烷基被杂环烷基(诸如吗啉代、四氢吡喃基或环丙基)取代。在一些实施例中，烷基为–CH2-CH2-吗啉代、–CH2-CH2-四氢吡喃或–CH2-CH2-环丙基。在一些实施例中，R6为选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基。在一些实施例中，R6为芳基，其为苯基。在一些实施例中，苯基被烷基或卤代(诸如氯)取代。在一些实施例中，R6为选自吡啶基、嘧啶基和三唑基的杂芳基。在一些实施例中，R6为杂环烷基，其选自哌啶酮、哌啶基、吗啉代、氮杂环丁烷基和吡咯烷基，它们中的任一者可以被例如烷基取代基(即，甲基)取代。在一些实施例中，R6为被-OCH2(C6H5)OCH3或–OH取代的杂芳基(例如，吡啶基)。
在一些实施例中，R3为-CONR7R8，其中R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为烷基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为C1-C5烷基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R7为氢并且R8为杂环烷基。在一些实施例中，R8为杂环烷基，其选自哌啶酮、哌啶基、吗啉代、氮杂环丁烷基和吡咯烷基，它们中的任一者可以被取代。
在一些实施例中，R3为-SO2-NHR9，其中R9选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。在一些实施例中，R9为芳基，诸如苯基。在一些实施例中，R9为杂芳基，诸如吡啶基。在一些实施例中，苯基或吡啶基被一个或两个基团(诸如卤素或烷基)取代。
在一些实施例中，R9为烷基。在一些实施例中，R9为C1-C6烷基。在一些实施例中，R9为甲基或乙基。在一些实施例中，R9为被卤代、芳基、杂芳基、氨基或杂环烷基取代的烷基。在一些实施例中，R9为-CF3、–CH2-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)2或–CH2-CH2-杂环烷基。在一些实施例中，–CH2-CH2-杂环烷基为–CH2-CH2-吗啉代。在一些实施例中，R9为杂环烷基，其可以被进一步取代。在一些实施例中，R9为经取代的或未经取代的哌啶基。
在一些实施例中，R3为-NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。在一些实施例中，R10为氢并且R11为烷基。在一些实施例中，R10为氢并且R11为C1-C5烷基。在一些实施例中，R10为氢并且R11为甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R10为氢并且R11为杂环烷基。在一些实施例中，R10为杂环烷基，其选自哌啶酮、哌啶基、吗啉代、氮杂环丁烷基和吡咯烷基，它们中的任一者可以被取代。
如上述任何实施例中的化合物，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：烷基、羟基、氰基、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2[(C6H4)OCH3]、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代。
如上述任何实施例中的化合物，其中–CO-烷基、-CO-环烷基或-CO-杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：烷基、羟基、氰基、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2--CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-COOC(CH3)3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2[(C6H4)OCH3]、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代。
在一些实施例中，本文所公开的化合物包含式IIIa化合物：
其中在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-OH、-OR5、-NH-COR6、-CONR7R8、-SO2-NHR9和NR10R11；其中R6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；并且p为从0至5的整数。
如上述任何实施例中的化合物，其中p为1、2、3、4或5。在一些实施例中，p为1。
如上述任何实施例中的化合物，其中R3为苯基。在一些实施例中，R3为4-苯基。
在一些实施例中，p为1并且化合物具有式IIIa、IIIb或IIIc的结构。
在一些实施例中，该化合物为式IIIc化合物，其中R3为苯基。在进一步的实施例中，R3为未经取代的苯基。
在一些实施例中，当式I化合物具有R2＝COOH时，R1并非苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基或2-甲氧基苯基。在一个实施例中，当式I化合物具有R2＝CONHCH3时，R1并非苯基。在一个实施例中，当式I化合物具有R2＝-CH＝CHCOOH时，R1并非苯基。
在一些实施例中，本文所公开的化合物包含式IV化合物或式V化合物：
在一些实施例中，该化合物具有以下结构中的一者：
来自式I至式V中的任一者的化合物可以选自本文所公开的表中列出的化合物。未在所公开的表中列出的式I化合物至式V化合物也在式I至式V的范围内。
本文所公开的化合物可以呈盐的形式。其非限制性实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N,N'-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在这些盐中，药学上可接受的盐为优选的。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，诸如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)等、铵盐等，并且当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)的盐，以及与有机酸(诸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。
在一个实施例中，式I化合物呈盐形式。在进一步的实施例中，该盐为盐酸盐。
在一些实施例中，本文所公开的化合物为选择性抑制剂。如本文所用，术语“选择性抑制剂”是指当与抑制其他IP6K或IPMK相比时，显示出用于抑制特定IP6K(诸如IP6K1)的选择性增加的化合物。在一些实施例中，本文所公开的化合物为泛抑制剂。如本文所用，术语“泛抑制剂”是指在类似效力范围内抑制两种或更多种IP6K的化合物。
C.药物组合物
本公开的化合物可以与药学上可接受的载体一起配制成药物组合物。本文公开的化合物可以根据标准制药实践配制为药物组合物。根据该方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所公开的化合物联合药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
典型的制剂通过将本文公开的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于施用化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认可的对哺乳动物施用安全(GRAS)的溶剂来选择溶剂。一般来说，安全溶剂是无毒的水性溶剂，诸如水和其他可溶于或混溶于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供药物(即本文公开的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或有助于药物产品(即，医药)的制造。
可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述赋形剂中的一种或多种赋形剂存在的情况下，将原料药物质(即，如本文所公开的化合物或该化合物的稳定形式)(诸如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物)溶解在合适的溶剂中。通常将化合物配制成药物剂型以提供药物的易于控制的剂量并使患者能够遵守规定的治疗方案。
取决于用于施用药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装。一般而言，用于分配的制品包括其中沉积有适当形式的药物组合物的容器。合适的容器为本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可以包括防干扰组件以防止不谨慎地接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签还可能包括适当的警告。
药物制剂可被制备用于各种施用途径和类型。例如，如本文所公开的具有期望纯度的化合物可以任选地与冻干制剂、研磨粉末或水溶液形式的药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol,A.编辑)。可以通过在环境温度、适当的pH和期望的纯度下与生理上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但可以在约3至约8的范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施例。
该化合物可以是无菌的。特别地，用于体内施用的制剂应是无菌的。这种灭菌很容易通过无菌过滤膜过滤来完成。该化合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或水溶液储存。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以与良好医疗实践一致的方式(即，量、浓度、时间表、疗程、媒剂和施用途径)进行配制、给药和施用。在这种情况下考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床状况、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间表以及医师已知的其他因素。要施用的化合物的“治疗有效量”将由此类因素决定，并且是预防、改善或治疗凝血因子介导的疾患所必需的最小量。此类量优选低于对宿主有毒或使宿主显著更易出血的量。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，其包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，诸如钠；金属络合物(例如，Zn蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分也可以包埋在微胶囊中，微胶囊例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备，例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编辑(1980)。
可以制备化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有本文公开的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成型制品形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和利普安组成的可注射微球))和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
制剂包括适合于本文详述的施用途径的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常见于Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本文公开的化合物的制剂可以制备为离散单位，诸如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的化合物。
压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒形式)的活性成分来制备。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以提供活性成分从其缓慢或受控释放。
可以制备用于口服的片剂、糖锭剂、锭剂、水或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊，例如明胶胶囊、糖浆或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备拟用于口服的本文公开的化合物的制剂，并且此类组合物可以含有包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种药剂，以提供可口的制剂。含有与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以采用单独的延时材料(诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)或与蜡一起。
为了治疗眼睛或其他外部组织，例如嘴和皮肤，制剂可以作为含有例如0.075至20％w/w量的活性成分的局部软膏或乳膏施用。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡基或水混溶性软膏基质一起使用。替代地，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。
如果需要，乳膏基质的水相可以包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种经皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但其还可包含至少一种乳化剂和脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。亲水性乳化剂与可充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括TWEENTM60、80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
化合物的水性悬浮液含有与适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；以及分散剂或润湿剂，诸如天然磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷亚乙基氧基乙醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
化合物的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可以根据已知技术使用上文已提及的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)中的无菌可注射溶液或悬浮液。无菌注射制剂还可以制备为冻干粉末。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油可常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包含合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，脂肪酸(诸如油酸)同样可用于制备可注射剂。
能够与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。例如，旨在用于人类口服施用的延时释放制剂可以含有大约1mg至1000mg活性材料，该活性材料与合适且适宜量的载体材料复合，该载体材料的量可在总组合物的约5％至约95％变化(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供用于施用的可容易测量的量。例如，拟用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约1至500μg的活性成分，使得能够以约10mL/hr至约50mL/hr的速率进行合适体积的输注。
适用于肠胃外施用的制剂包含水性和非水性无菌注射溶液，这些注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，这些悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂。
适于眼部局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适用于在口腔局部施用的制剂包括锭剂，其包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；在惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂存在。
适合于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1与500微米之间的范围内的粒度，增量微米为诸如0.5、1、30微米、35微米等)，其通过鼻道快速吸入或通过口腔吸入到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合于气雾剂或干粉施用的制剂可以根据常规方法来制备，并且可以与其他治疗剂诸如迄今用于治疗或预防如下所述病症的化合物一起递送。
适于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，其除活性成分外还含有本领域已知为合适的载体。
制剂可以包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。优选的单位剂量配方是含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。
本主题进一步提供了包含至少一种如上所定义的活性成分以及因此的兽医用载体的兽医用组合物。兽医用载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其他期望的途径施用。
在特定实施例中，包含本公开的化合物的药物组合物进一步包含化疗剂。在这些实施例中的一些实施例中，化疗剂是免疫治疗剂。
本发明的化合物的施用可以受到能够将化合物递送至作用位点的任何方法的影响。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部、吸入和直肠施用。
所施用的活性化合物的量将取决于所治疗的受试者、疾患或病症的严重性、施用速率、化合物的处置以及处方医生的判断。然而，有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天，优选地约1至约35mg/kg/天的范围内，以单剂量或分剂量。对于70kg的人来说，这将等同于约0.05至7g/天，优选地约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，只要将此类较大的剂量首先分为若干小剂量以用于全天施用。
剂量可以每天一次(QID)、每天两次(BID)或更频繁地施用，这取决于药代动力学性质和药效学性质，其包括特定化合物的吸收、分布、代谢和排泄。另外，毒性因素可能影响剂量和施用方案。当口服施用时，丸剂、胶囊或片剂可以每天摄入或在指定的时间内以较低的频率摄入。该方案可以重复多个治疗周期。
活性化合物可以作为单独疗法或与一种或多种治疗剂组合应用。此类治疗可以借助于各个治疗成分的同时、顺序或单独给药来实现。
D.制品
在本公开的主题的另一个实施例中为制品或“试剂盒”，其含有可用于治疗本文所述的疾病和疾患的材料。试剂盒包含含有式I化合物的容器。该试剂盒可以进一步包含在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。术语“包装插页”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有有关以下项的信息：关于此类治疗产品的使用的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。容器可以容纳有效治疗病症的式I化合物或其制剂，并且可以具有无菌进入端口(例如，容器可以为静脉内溶液袋或具有能够被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂为式I化合物。标签或包装插页指示该组合物用于治疗首选病症，诸如癌症。另外，标签或包装插页可以指示待治疗的患者为患有疾患(诸如NAFLD或NASH)的患者。标签或包装插页还可以指示该组合物可以用于治疗其他疾患。替代地或另外地，制品可以进一步包括第二容器，该第二容器包括药学上可接受的缓冲剂，诸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其可以进一步包括从商业和用户的观点来看所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
试剂盒可以进一步包含式I化合物和第二药物制剂(如果存在)的施用说明。例如，如果试剂盒包括包含式I化合物的第一组合物以及第二药物制剂，则试剂盒可以进一步包括用于向有需要的患者同时、顺序或单独施用第一药物组合物和第二药物组合物的说明。
在另一个实施例中，试剂盒适用于递送式I化合物的固体口服形式，诸如片剂或胶囊。此类试剂盒优选地包括多个单位剂量。此类试剂盒可以包括具有按照其预期用途顺序而定向的剂量的卡片。此类试剂盒的示例为“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中为众所周知的并且广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，则可以提供记忆辅助工具，例如呈数字、字母或其他标志的形式或者用日历插入物，指定治疗时间表中可以施用剂量的日期。
根据一个实施例，试剂盒可以包括(a)其中含有式I化合物的第一容器；以及任选地(b)其中含有第二药物制剂的第二容器，其中第二药物制剂包含第二化合物。替代地或另外地，试剂盒可以进一步包括第三容器，该第三容器包括药学上可接受的缓冲剂，诸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其可以进一步包括从商业和用户的观点来看所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
在其中试剂盒包含式I的组合物和第二治疗剂的某些其他实施例中，试剂盒可以包含用于容纳单独组合物的容器，诸如分开的瓶子或分开的箔包，然而，单独组合物也可以包含在单一的、不可分割的容器内。通常，试剂盒包含用于施用单独组分的说明。当单独组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医生需要滴定该组合的各个组分时，试剂盒形式为特别有利的。
E.制备方法
本文所公开的化合物可以通过合成途径来合成，该合成途径包括与化学领域众所周知的那些方法类似的方法，特别是根据本文所包含的描述，以及在以下文献中描述的用于其他杂环的那些方法：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Katritzky和Rees编辑，Elsevier,1997，例如，第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，这些文献中的每篇文献均明确地通过引用并入。起始材料通常可从商业来源获得或使用本领域技术人员众所周知的方法容易地制备(例如，通过以下文献中通常描述的方法来制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents/or Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编辑，Springer-Verlag,Berlin，其包括增刊(也可经由Beilstein在线数据库而获得))。
可用于合成式I化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)以及必要的试剂和中间体为本领域已知的，并且包括例如以下文献中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1995)及其后续版本。
一般程序和实例提供了用于制备式I化合物的示例性方法。本领域技术人员将理解，可以使用其它合成途径来合成该化合物。尽管在附图、一般程序和实例中描绘和讨论了特定的起始材料和试剂，但也可以容易地取代其他起始材料和试剂，以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，根据本公开，可以使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰通过所描述的方法制备的许多示例性化合物。
在制备化合物时，可能需要保护中间体的远程官能团(remote functionality)(例如，伯胺或仲胺)。对此类保护的需求将根据远程官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。由本领域技术人员容易地确定对此类保护的需求。有关保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
F.使用方法
本文所公开的化合物和组合物还可以用于以下方法中：该方法用于治疗已经被识别为与IP6K家族或IPMK的任何成员相关联的各种疾病和/或疾患。
待治疗的疾病和疾患包括但不限于退行性疾患、癌症、糖尿病、自身免疫疾患、心血管疾患、凝血疾患、眼部疾病、传染病和由一种或多种基因的突变引起的疾病。
更具体地，疾病和疾患可以包括糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病)、心血管疾病(例如，心力衰竭、心律失常、缺血性心脏病、心脏瓣膜病、动脉硬化)、肥胖(例如，恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖、胰岛机能亢进性肥胖、原生质增生性肥胖、垂体肥胖、原生质低减性肥胖、甲状腺机能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿性肥胖、上半身肥胖、营养性肥胖、性腺机能减退性肥胖、系统性肥大细胞增多症、单纯性肥胖、中心性肥胖等)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、食欲过盛、高脂血症/血脂异常(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、餐后高脂血症)、高磷血症、低磷血症、高钾血症、高血压、糖尿病并发症(例如，神经病变、肾病变、视网膜病变、糖尿病心肌病变、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗性糖尿病性昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听力减退、脑血管疾病、外周血液循环障碍)、代谢综合征(具有选自高甘油三酯(TG)血症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症、高血压、腹部肥胖和葡萄糖耐量受损中的不低于3者的病理)、少肌症、情绪障碍、性功能障碍、抑郁、焦虑、神经官能症、动脉硬化、膝关节炎、急性肾病、青光眼、缺血性疾病、心肌梗死、脑中风、痴呆、神经退行性疾病(例如，肌萎缩侧索硬化症)、线粒体疾病、色素性视网膜炎、青光眼、骨质疏松症、真菌感染(即酵母菌株，诸如但不限于新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和/或白色念珠菌(Candidaalbicans))、寄生虫感染(即刚地弓形虫(Toxoplasma gondii))等。
根据目前公开的主题的目的，如本文所体现和广泛描述的，在一方面涉及一种预防或治疗由IP6K介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式II化合物，其中式II化合物为：
其中X为芳基或杂芳基；
在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-D、-OH、-OR6、-N-COR6、-CONR7R8、-SO2-NHR9和NR10R11；
p为从0至5的整数；
Y存在或不存在，并且当存在时其选自由烷基、环烷基和烯基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CO2R6、-CONR7R8、-SO2-NHR6、-SO3H、-P(O)(OH)(OR9)、四唑基、三唑基和噁唑-2(3H)-酮基；并且
R5为卤代或烷基；
其中R6选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，并且
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：卤代、烷基、羟基、氰基、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；
及其药学上可接受的盐。
本文所述主题的具体实施例包括：
实施例1：式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X为芳基或杂芳基；
在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-D、-OH、-OR5、-NH-COR6、-CONR7R8、-SO2-NHR9和NR10R11；
p为从0至5的整数；
Y存在或不存在，并且当存在时其选自由烷基、环烷基和烯基组成的组；以及
R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CO2R5、-CONR7R8、-SO2-NHR6、-SO3H、-P(O)(OH)(OR9)、杂芳基和杂环烷基；其中
R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；R6选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R9选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；并且R10和R11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。。
实施例2：根据实施例1所述的化合物，其中Y不存在。
实施例3：根据实施例1或2所述的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：-CO2H、杂芳基和杂环烷基。
实施例4：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：
实施例5：根据实施例4所述的化合物，其中R4为
实施例6：根据实施例4所述的化合物，其中R4为
实施例7：根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R4为-CO2H。
实施例8：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中X为芳基。
实施例9：根据实施例1所述的化合物，其中该化合物选自式III、IV和V的化合物：
实施例10：根据实施例1至9中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基、芳基或卤代。
实施例11：根据实施例1至10中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
实施例12：根据实施例1至10中任一项所述的化合物，其中R3为4-苯基。
实施例13：根据实施例1至10中任一项所述的化合物，其中R3选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。
实施例14：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中p为1。
实施例15：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R3为杂环烷基。
实施例16：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R3为哌啶基。
实施例17：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R3为-OR5。
实施例18：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。
实施例19：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R5为杂芳基或杂环烷基。
实施例20：根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中R5为吡啶基或哌啶基。
实施例21：根据实施例19所述的化合物，其中R5为杂环烷基。
实施例22：根据实施例1所述的化合物，其中X为苯基，R3为-NH-COR6，并且p为1，其中R6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基。
实施例23：根据实施例22所述的化合物，其中R6为环烷基。
实施例24：根据实施例22所述的化合物，其中R6为杂环烷基。
实施例25：根据实施例22所述的化合物，其中R6为环丙基或环丁基。
实施例26：一种具有以下结构中的一种结构的化合物：
实施例27：一种药物组合物，其包含根据实施例1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例28：一种预防或治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至26中任一项所述的化合物。
实施例29：根据实施例28所述的方法，其中疾病或疾患选自肥胖、肥胖相关疾病、癌症和病毒感染。
实施例30：根据实施例28所述的方法，其中肥胖相关疾病为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
实施例31：根据实施例28所述的方法，其中癌症为胶质母细胞瘤。
实施例32：根据实施例28所述的方法，其中病毒感染为冠状病毒。
实施例33：一种用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的试剂盒，该试剂盒包含：1)包含式II化合物的药物组合物，和2)使用说明。
实施例34：根据实施例1所述的化合物，其用作药物，并且用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患。
G.实例
给出以下制备和实例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应该被认为是本发明的范围的限制，而仅仅是说明性和代表性的。
一般信息：微波反应使用带有垂直聚焦IR外部温度传感器和Explorer 72自动进样器的CEM Discover-S反应器来执行。动态模式用于用以下固定参数来设置所期望的温度和保持时间：预搅拌，1min；压力，200psi；功率，200W；最大功率，关闭；搅动，高。超声处理在Branson 3510Ultrasonic Cell上执行。离心在Eppendorf Centrifuge 5418上执行。快速色谱法在带有预装硅胶一次性色谱柱或预装反相C18色谱柱的Teledyne ISCO CombiRf 200上执行。分析型HPLC使用突出二极管阵列检测器(SPD-M20A)来进行。在室温下将样品注射至3.6μm PEPTIDE XB-C18 150x 4.6mm LC色谱柱上。流速为1.0mL/min。使用了各种线性梯度，其中A为H2O+0.1％ TFA，并且B为乙腈+0.1％ TFA。分析薄层色谱法(TLC)用预涂覆硅胶60F254，0.25mm的TLC板来进行。使用UV254和磷钼酸(其中进行炭化)来使TLC板可视化。所有1H NMR光谱均用400或500MHz光谱仪获得，其使用CDCl3(7.26ppm)、DMSO-d6(2.50ppm，五重态)或CD3OD(3.31ppm，五重态)作为内部参考。信号报告为m(多重峰)、s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和bs(宽单峰)；并且耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。13C NMR光谱用100或125MHz光谱仪获得，其使用CDCl3(77.2ppm，三重态)、DMSO-d6(39.5ppm，七重态)或CD3OD(49.3ppm，七重态)作为内部标准。LC/MS使用UV检测器设置为220nm、254nm和280nm的分析仪器，以及单四极杆质谱仪(其使用电喷雾电离(ESI)源)来进行。在室温下将样品注射(2μL)至4.6x 50mm，1.8μM，C18色谱柱上。在5.0min内从10％至100％ B(MeOH+0.1％乙酸)的线性梯度，然后泵送100％ B持续2min或4min，其中A为H2O+0.1％乙酸。流速为1.0mL/min。高分辨率(正离子)质谱(HRMS)使用LCMS-TOF质谱仪来获取。所有最终化合物的纯度(>95％)通过LC-MS来进行确定。
实例1：(E)-N-甲基-3-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)丙烯酰胺和(1R,2R)-2-(3- 苯基苯并[c]异噁唑-5-基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将NaOH丸粒(40.0mg，1.00mmol)造粒并且添加至i-PrOH(1.00mL)，以得到悬浮液。向所得混合物添加2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(39.0mg，0.200mmol)和苄基氰(57.7μL，0.500mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后(通过LC-MS来进行监测)，将褐色沉淀物过滤并且由少量i-PrOH洗涤，然后由大量水洗涤。收集滤饼并且在减压下干燥，以得到2,1-苯并异噁唑。无需进一步纯化，将固体添加MeCN(1.5mL)和水(0.5mL)。向所得悬浮液添加TFA(100μL，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后由饱和NaHCO3溶液中和并且用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(己烷/EtOAc梯度)来纯化，以得到3-苯基苯并[c]异噁唑-5-甲醛，其为黄色固体(36.7mg，0.164mmol，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.40(s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.84(dd,J＝9.3,1.3Hz,1H),7.69(dt,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.65-7.59(m,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ190.52,168.66,158.61,134.08,131.74,130.63,129.75,127.58,127.48,127.27,116.82,114.18；针对[M+H+](C14H10NO2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为224.07；实测值m/z为224.10；LC-MS：97％纯度。
向3-苯基苯并[c]异噁唑-5-甲醛(137mg，0.612mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液添加(三苯基亚正膦)乙酸乙酯(224mg，0.642mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并且在减压下浓缩。将残余物溶解在MeCN(0.62mL)中。然后，添加NaOH(73mg，1.8mmol)在水(0.16mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下加热1.5h，然后将反应冷却至室温并且通过1MHCl来酸化至pH＝1。将黄色沉淀物过滤并且在最小量的1:1MeOH/H2O中进行超声处理，以移除痕量的顺式异构体。从离心中收集粗产物并且通过反相柱(MeCN/H2O梯度)来进一步纯化，以得到(E)-3-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)丙烯酸，其为黄色固体(141mg，0.532mmol，87％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.75(d,J＝16.0Hz,1H),7.71-7.58(m,4H),6.62(d,J＝16.0Hz,1H)；13C NMR(214MHz,DMSO-d6)δ167.73,165.20,157.27,143.30,131.70,131.22,129.74,129.61,127.13,126.79,124.09,119.74,115.73,114.11；针对[M+H]+(C16H12NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为266.08；实测值m/z为266.10；LC-MS：98％纯度。
在0℃下，向(E)-3-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)丙烯酸(21.6mg,81.4μmol)在DMF(0.81mL)中的溶液添加DIPEA(43μL，0.24mmol)和HATU(34.1mg，89.6μmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后添加甲胺盐酸盐(8.2mg，0.12mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌一小时，然后用水(2.5mL)淬灭。将产物压碎并且通过离心来分离。将粗产物用水(2x)洗涤并且在冻干下干燥，以得到(E)-N-甲基-3-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)丙烯酰胺，其为黄色固体(22.6mg，81.2μmol，定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.97(m,2H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝15.5Hz,1H),7.63-7.49(m,5H),6.40(d,J＝15.5Hz,1H),5.80(s,1H),2.97(d,J＝4.9Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.44,165.72,157.83,140.17,131.74,130.90,129.56,128.65,128.12,126.89,122.98,120.89,116.41,114.78,26.78；针对[M+H]+(C17H15N2O2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为279.11；实测值m/z为279.10；LC-MS：99％纯度。
在0℃下，向烘干的圆底烧瓶添加三甲基碘化锍(139mg，0.630mmol)和NaH(25.2mg，0.630mmol，60重量％在矿物油中的悬浮液)在无水DMSO(0.5mL)中的混合物。将所得悬浮液额外搅拌20min。然后将(E)-3-(3-(3,5-二甲基苯基)苯并[c]异噁唑-5-基)丙烯酸乙酯(96.4mg，0.300mmol)在无水DMSO(1.0mL)中的溶液逐滴添加至该悬浮液。然后将反应溶液在室温下搅拌24小时。当室温材料完全消耗时，将所得混合物通过饱和NH4Cl来淬灭。将混合物用EtOAc萃取三次，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到(1R,2R)-2-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)环丙烷-1-羧酸乙酯，其为黄色固体(35.3mg，0.105mmol，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.52(m,4H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),2.65-2.57(m,1H),2.44(s,6H),1.96(ddd,J＝8.5,5.3,4.2Hz,1H),1.64(dt,J＝9.1,5.0Hz,1H),1.43-1.36(m,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；针对[M+H]+(C21H22NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为336.16；实测值m/z为336.20；LC-MS：95％纯度。
表1描述了按照实例1中描述的程序使用适当的试剂来制备的化合物。(注：IC50(由酶偶联测定所确定)：++++意指<10nM；+++意指10nM-100nM之间，++意指100nM-1μM之间；+意指1μM-100μM之间；-意指非活性)。
实例2：3-(间甲苯基)苯并[c]异噁唑-5-羧酸
将NaOH丸粒(60.0mg，1.50mmol)造粒并且添加至i-PrOH(3.00mL)，以得到悬浮液。向所得混合物添加2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(58.6mg，0.300mmol)和2-(间甲苯基)乙腈(98μL，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后(通过LC-MS来进行监测)，将褐色沉淀物过滤并且由少量i-PrOH洗涤，然后由大量水洗涤。收集滤饼并且在减压下干燥，以得到2,1-苯并异噁唑中间体。无需进一步纯化，将固体添加MeCN(2.0mL)和水(1.0mL)。向所得悬浮液添加TFA(138μL，1.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后由饱和NaHCO3溶液中和并且用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(己烷/EtOAc梯度)来纯化，以得到3-(间甲苯基)苯并[c]异噁唑-5-甲醛，其为黄色固体(55.0mg，0.232mmol，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.39(t,J＝1.2Hz,1H),7.90–7.80(m,3H),7.68(dt,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),2.51(s,3H)；针对[M+H]+(C15H12NO2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为238.09；实测值m/z为238.10。
向3-(间甲苯基)苯并[c]异噁唑-5-甲醛(23.7mg，0.100mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液添加过氧单磺酸钾三合盐(61.5mg，0.100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后(通过LC-MS来进行监测)，反应混合物通过反相柱来纯化，以得到3-(间甲苯基)苯并[c]异噁唑-5-羧酸，其为黄色固体(21.3mg，84.1μmol，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),8.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.87(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),2.47(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.19,166.53,157.49,139.34,132.26,130.47,129.74,127.53,127.18,126.80,125.32,124.21,115.12,113.40,20.96；针对[M+H]+(C15H12NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为254.08；实测值m/z为254.10。
表2描述了按照实例2中描述的程序使用适当的试剂来制备的化合物。(注：IC50(由酶偶联测定所确定)：++++意指<10nM；+++意指10nM-100nM之间，++意指100nM-1μM之间；+意指1μM-100μM之间；-意指非活性)。
实例3：3-(4-苄基苯基)苯并[c]异噁唑-5-羧酸
在氮气气氛下，向3-(4-溴苯基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[c]异噁唑(69.2mg，0.200mmol)、SPhos(3.28mg，8.0μmol)和Pd(OAc)2(0.90mg，4.0μmol)在无水THF(0.2mL，无抑制剂)中的混合物缓慢添加苄基溴化锌(0.50mL，0.5M在THF中的溶液，0.24mol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后由饱和NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc(3x)萃取。将有机相用10％硫脲水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。向残余物在MeCN(1.2mL)和水(0.3mL)中的溶液添加TFA(76.6μL，1.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和NaHCO3溶液中和，并且用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(己烷/EtOAc梯度)来纯化，以得到3-(4-苄基苯基)苯并[c]异噁唑-5-甲醛，其为黄色固体(36.4mg，0.116mmol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.38(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(dd,J＝9.4,1.3Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(dd,J＝8.0,6.6Hz,2H),7.31-7.21(m,3H),4.12(d,J＝1.2Hz,2H)；针对[M+H]+(C21H16NO2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为314.12；实测值m/z为314.10；LC-MS：95％纯度。
向3-(4-苄基苯基)苯并[c]异噁唑-5-甲醛(36.4mg，0.116mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的溶液添加过氧单磺酸钾三合盐(71.3mg，0.116mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后(通过LC-MS来进行监测)，反应混合物通过反相柱来纯化，以得到3-(4-苄基苯基)苯并[c]异噁唑-5-羧酸，其为黄色固体(29.1mg，88.4μmol，76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.7Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.1Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.36–7.24(m,4H),7.22(td,J＝6.3,2.6Hz,1H),4.07(d,J＝1.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.07,166.59,157.51,145.28,140.49,130.57,130.12,128.88,128.63,127.64,127.17,126.28,125.28,124.74,115.03,113.29,40.96。针对[M+H]+(C21H16NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为330.11；实测值m/z为330.10。
表3描述了按照实例3中描述的程序使用适当的试剂来制备的化合物。(注：IC50(由酶偶联测定所确定)：++++意指<10nM；+++意指10nM-100nM之间，++意指100nM-1μM之间；+意指1μM-100μM之间；-意指非活性。)
实例4：3-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑盐酸盐和 1-(4-(3-(5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
在0℃下，向2-(3-羟基苯基)乙腈(2.00g，15.0mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.33g，16.5mmol)和PPh3(4.33g，16.5mmol)在无水THF(15mL)中的溶液添加DIAD(3.28mL，16.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。完成后，反应通过短硅胶垫。然后将硅胶用洗脱液(己烷/EtOAc 2:1，150mL)洗涤。将有机相浓缩至约50mL，并且用1M NaOH水溶液洗涤三次并用盐水洗涤一次。将有机层干燥(Na2SO4)并且在高真空下浓缩。将残余物溶解在最小量的CH2Cl2中并且装载至硅胶柱。从硅胶柱色谱法中分离出产物(其为油状物)，将其倒入己烷(45mL)中。对混合物进行超声处理直至将白色固体压碎，以得到细悬浮液。将沉淀物过滤并且由己烷来洗涤，以得到4-(3-(氰基甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(3.82g，12.1mmol，80％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31-7.26(m,1H),6.94-6.82(m,3H),4.49(tt,J＝7.1,3.5Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.72(s,2H),3.35(ddd,J＝13.5,7.6,3.8Hz,2H),1.98-1.87(m,2H),1.75(dtd,J＝13.8,7.3,3.7Hz,2H),1.47(s,9H)；针对[M+Na]+(18H24N2O3Na+)的MS(ESI)：计算值m/z为339.17；实测值m/z为339.20；LC-MS：96％纯度。
将NaOH丸粒造粒(0.98g，24mmol)并且添加至2-PrOH(25mL)。将混合物搅拌15分钟，然后添加5-(4-硝基苯基)-1H-四唑(703mg，3.68mmol)。将四唑溶解后，添加4-(3-(氰基甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(775mg，2.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌并且通过LCMS来进行监测。反应完成后，向悬浮液添加HOAc以将pH调节至5。将反应混合物倒入盐水中并且由EtOAc来萃取三次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且移除溶剂。将残余物通过反相色谱法来纯化，以得到4-(3-(5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑-3-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体(310mg，0.671mmol，27％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.49(ddd,J＝12.8,9.1,3.6Hz,2H),3.35-3.27(m,2H),2.27(ddd,J＝12.9,9.0,3.7Hz,2H),2.13(dq,J＝11.0,3.4Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ166.21,157.48,157.27,130.84,129.12,128.71,121.34,120.76,119.74,118.42,116.17,114.01,113.85,68.71,40.52,26.98(缺失一个sp2碳)；针对[M+H]+(C19H19N6O2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为363.16；实测值m/z为363.15；LC-MS：98％纯度。
向4-(3-(5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑-3-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(310mg，0.671mmol)在MeOH(3.4mL)中的溶液添加浓HCl(0.55mL，37％)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应在真空下浓缩。将残余物在最小量的1:1MeOH/H2O中进行超声处理，并且通过离心机来收集，以得到3-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑盐酸盐，其为黄色固体(229mg，0.574mmol，86％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.49(ddd,J＝12.8,9.1,3.6Hz,2H),3.35-3.27(m,2H),2.27(ddd,J＝12.9,9.0,3.7Hz,2H),2.13(dq,J＝11.0,3.4Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ166.21,157.48,157.27,130.84,129.12,128.71,121.34,120.76,119.74,118.42,116.17,114.01,113.85,68.71,40.52,26.98(缺失一个sp2碳)；针对[M+H]+(C19H19N6O2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为363.16；实测值m/z为363.15；LC-MS：99％纯度。
向3-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑盐酸盐(30.0mg，75.2μmol)、Et3N(11μL，75μmol)和HOAc(6.5μL，0.113mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液添加环丙烷甲醛(11μL，0.150mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后添加NaBH(OAc)3(31.9mg，0.150mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后将其由MeOH来淬灭。在减压下将溶剂蒸发并且使残余物经历制备型HPLC，以得到3-(3-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑，其为黄色固体(19.4mg，46.6μmol，62％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.69(m,1H),8.01(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),7.81-7.65(m,3H),7.60(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),7.28(ddd,J＝14.3,8.2,2.5Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),3.81(d,J＝12.6Hz,1H),3.67–3.59(m,1H),3.51-3.24(m,2H),3.14(dd,J＝11.2,7.4Hz,2H),2.55-1.99(m,4H),1.26-.15(m,1H),0.88-0.73(m,2H),0.49(dd,J＝4.8,1.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ167.71,159.06,158.77,158.75,132.30,130.54,130.21,122.76,122.28,121.29,119.86,117.66,115.81,115.23,71.87,68.30,63.02,62.11,51.61,29.71,28.08,6.55,4.95；针对[M+H]+(C23H25N6O2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为417.20；实测值m/z为417.20；LC-MS：97％纯度。
在0℃下，向3-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑盐酸盐(44.2mg，0.122mmol)和Et3N(34μL，0.24mmol)在THF(0.5mL)中的溶液逐滴添加AcCl(8.7μL，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。完成后，将反应由MeOH来淬灭。将溶剂在真空下蒸发，并且将残余物在1:1MeOH/H2O中洗涤。通过离心机来收集沉淀物，以得到1-(4-(3-(5-(1H-四唑-5-基)苯并[c]异噁唑-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，其为黄色固体(24.6mg，60.8μmol，50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.74(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.31(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.83(tt,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.92(dt,J＝13.2,5.1Hz,1H),3.77-3.70(m,1H),3.26(td,J＝9.3,4.6Hz,1H),2.03(s,4H),2.01-1.94(m,1H),1.68(dp,J＝13.2,4.7,4.3Hz,1H),1.57(ddt,J＝13.2,8.8,4.3Hz,1H)(一个质子与DMSO水分重叠)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.17,165.94,164.02,157.71,156.97,131.53,131.17,129.61,128.17,121.05,119.40,118.86,116.55,114.00,113.67,72.38,42.94,38.06,30.92,30.19,21.29；针对[M+H]+(C21H21N6O3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为405.17；实测值m/z为405.20；LC-MS：98％纯度。
表4描述了按照实例4中描述的程序使用适当的试剂来制备的化合物。(注：IC50(由酶偶联测定所确定)：++++意指<10nM；+++意指10nM-100nM之间，++意指100nM-1μM之间；+意指1μM-100μM之间；-意指非活性。)
实例5：3-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向4-硝基苯甲腈(1.48g，10.0mmol)在EtOH(30.0mL)和水(6.0mL)中的混合物添加盐酸羟胺(2.78g，40.0mmol)和Na2CO3(3.18g，40.0mmol)。将混合物加热至85℃，持续2hr，然后将其冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发。然后将残余物倒入盐水中。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。然后将溶剂蒸发，以得到N'-羟基-4-硝基苯甲脒，其为灰白色固体(1.80g，9.94mmol，99％)，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.42(m,2H),7.11-7.05(m,2H)；针对[M+H]+(C7H8N3O3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为182.06；实测值m/z为182.10；LC-MS：97％纯度；1H NMR 4:1反式:顺式。
向N'-羟基-4-硝基苯甲脒(1.80g，9.94mmol)和DMAP(2.43g，19.9mmol)在水(20mL)中的混合物添加氯甲酸苯酯(1.87mL，14.9mmol)。将反应混合物在100℃下回流2hr，然后将其冷却至室温。向混合物添加1M HCl以将pH调节至3-4。将灰白色沉淀物过滤并且用水洗涤，以得到3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其为灰白色固体(1.77g，8.54mmol，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,2H),8.07(d,J＝8.9Hz,2H)；针对[M+H]+(C8H6N3O4 +)的MS(ESI)：计算值m/z为208.04；实测值m/z为208.00；LC-MS：98％纯度。
将NaOH丸粒造粒(80.0mg，2.00mmol)并且添加至2-PrOH(2.0mL)。将混合物搅拌15分钟，然后添加3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(41.4mg，0.200mmol)。将噁二唑酮溶解后，添加苄基氰(58μL，0.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌并且通过LCMS来进行监测。反应完成后，向悬浮液添加HOAc以将pH调节至5。将反应混合物倒入盐水中并且由EtOAc来萃取三次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且移除溶剂。将残余物通过反相色谱法来纯化，以得到3-(3-苯基苯并[c]异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其为黄色固体(50.6mg，0.181mmol，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.87-7.74(m,2H),7.75-7.62(m,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.42,160.11,157.04,156.98,131.62,129.73,127.21,126.80,126.70,121.63,120.16,116.51,113.15。针对[M+H]+(C15H10N3O3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为280.07；实测值m/z为280.10。
表5描述了按照实例5中描述的程序使用适当的试剂来制备的化合物。(注：IC50(由酶偶联测定所确定)：++++意指<10nM；+++意指10nM-100nM之间，++意指100nM-1μM之间；+意指1μM-100μM之间；-意指非活性。)
实例6：3-苯基苯并[d]异噁唑-5-羧酸
向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(200mg，1.23mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(441mg，2.45mmol)、CuCl(121mg，1.23mg)在DCE(6.0mL)中的混合物新添加活化的MS(308mg)和吡啶(109μL，1.35mmol)。将反应混合物暴露于空气并且在室温下搅拌过夜。完成后，将沉淀物过滤并且用CH2Cl2冲洗。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)来纯化，以得到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)苯甲酸甲酯，其为白色固体(272mg，1.23mmol，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝7.1,2.1Hz,2H),7.97-7.92(m,2H),7.87-7.83(m,2H),7.17(dd,J＝7.1,2.1Hz,2H),3.90(s,3H)；针对[M+H]+(C16H12NO5 +)的MS(ESI)：计算值m/z为298.07；实测值m/z为298.10；LC-MS：96％纯度。
向4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(267mg，0.897mmol)在CHCl3(8.1mL)和MeOH(0.9mL)中的溶液添加一水合肼(218μL，4.49mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将白色沉淀物过滤并且由CH2Cl2来洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)来纯化，以得到4-(氨基氧基)苯甲酸甲酯，其为白色固体(134mg，0.803mmol，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),5.93(s,2H),3.88(s,3H)；针对[M+H]+(C8H10NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为168.07；实测值m/z为168.10；LC-MS：98％纯度。
在0℃下，向4-(氨基氧基)苯甲酸甲酯(130mg，0.778mmol)和Et3N(217μL，1.56mmol)在THF(3.7mL)中的溶液添加AcCl(166μL，2.34mmol)。将反应升温至室温并且搅拌3小时。完成后，将反应混合物由MeOH来淬灭并且在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(MeCN/H2O梯度)来纯化，以得到4-(乙酰胺基氧基)苯甲酸甲酯，其为白色固体(55.4mg，0.265mmol，34％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04-7.97(m,2H),7.24-7.17(m,2H),3.89(d,J＝0.5Hz,3H),2.19(d,J＝0.5Hz,3H)(缺失一个NH质子)；针对[M+H]+(C10H12NO4 +)的MS(ESI)：计算值m/z为210.08；实测值m/z为210.10；LC-MS：95％纯度。
向4-(乙酰氨基氧基)苯甲酸甲酯(20.9mg，0.100mmol)和Pd(TFA)2(3.32mg，10.0μmol)在叔戊醇(0.4mL)中的溶液添加苯甲醛(20.3μL，0.200mmol)和TBHP(46μL，5.5M在癸烷中的溶液，0.25mmol)。将反应脱气，向其中装入氮气气球，并且加热至60℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入盐水中。将混合物由EtOAc来萃取。将合并的有机相由10％NaHSO3和盐水来洗涤，并且然后干燥(Na2SO4)。将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)来纯化，以得到3-苯基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯，其为灰白色固体(7.00mg，27.6μmol，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.63(m,1H),8.31(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),8.02-7.92(m,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝5.4,2.0Hz,3H),3.98(s,3H)；针对[M+H]+(C15H12NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为254.08；实测值m/z为254.10；LC-MS：95％纯度。
向3-苯基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯(7.00mg，27.6μmol)在THF(0.28mL)中的溶液添加LiOH·H2O(5.80mg，0.138mmol)。将反应加热至60℃，持续1.5小时，并且将其冷却至室温后由TFA(21μL，0.28mmol)来酸化。将溶剂在减压下移除。将残余物通过反相色谱法(MeCN/H2O梯度)来纯化，以得到标题化合物，其为白色固体(3.46mg，14.5μmol，52％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.55(m,3H)；13C NMR(214MHz,CD3OD)δ168.87,167.28,159.12,132.75,131.92,130.48,129.39,129.15,128.90,126.21,121.86,111.07；针对[M+H]+(C14H10NO3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为240.07；实测值m/z为240.10；LC-MS：96％纯度。
表6描述了按照实例6中描述的程序使用适当的试剂来制备的化合物。(注：IC50(由酶偶联测定所确定)：++++意指<10nM；+++意指10nM-100nM之间，++意指100nM-1μM之间；+意指1μM-100μM之间；-意指非活性。)
实例7：3-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成
在0℃下，在氮气气氛下向4-硝基苯甲腈(296mg，2.00mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液逐滴添加AcCl(1.14mL，16.0mmol)。将反应升温至室温并且搅拌60小时。混合物变为淡黄色浆液并且用Et2O稀释。将所得沉淀物过滤并且用Et2O洗涤，以得到4-硝基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐，其为灰白色固体(307mg，1.33mmol，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,2H),8.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.47-7.17(m,1H),4.63(q,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝6.8Hz,3H)；针对[M+H]+(C9H11N2O3 +)的MS(ESI)：计算值m/z为195.08；实测值m/z为195.10；LC-MS：98％纯度。
在0℃下，向4-硝基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(295mg，1.28mmol)在吡啶(1.3mL)中的溶液添加甲酰肼(92.0mg，1.53mmol)。将反应在1小时内缓慢温热至室温。将黄色浆液用水稀释。将所得沉淀物过滤并且用水洗涤，以得到甲亚胺基酰肼，其为棕色固体，无需进一步纯化。然后将甲亚胺基酰肼溶解在二甲苯(5.2mL)中并且加热至140℃，持续6小时。然后将反应冷却至室温并且搅拌过夜。将沉淀物过滤并且用己烷和几滴甲醇洗涤，以得到标题化合物，其为灰白色固体(128mg，0.671mmol，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,2H),8.27(d,J＝8.9Hz,2H)；针对[M+H]+(C8H7N4O2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为191.06；实测值m/z为191.10；LC-MS：99％纯度。
实例8：1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成
将1-溴-4-硝基苯(202mg，1.00mmol)、1H-1,2,4-三唑(104mg，1.50mmol)、Cu(I)MeSal(21.5mg，0.100mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)在DMSO(5.0mL)中的混合物脱气，并且向其中装入氮气气球。然后在氮气气氛下，将反应混合物加热至110℃，持续3小时。然后将反应冷却至室温并且过滤。将滤饼由DMSO来洗涤，并且将滤液倒入冰中。将混合物由EtOAc来萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次并且干燥(Na2SO4)。将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物，其为白色固体(68.9mg，0.362mmol，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.44-8.37(m,2H),8.17(s,1H),7.96-7.89(m,2H)；针对[M+H]+(C8H7N4O2 +)的MS(ESI)：计算值m/z为191.06；实测值m/z为191.10；LC-MS：96％纯度。
实例9：人重组IP6K的表达和纯化
如先前所述制备重组人IP6K2和人PPIP5K2激酶结构域。41,44Genscript合成了密码子优化的cDNA，以用于在大肠杆菌(Escherichia coli)中表达6xHis-MBP标记的人IP6K1(N末端标记有6x-His，然后为MBP)和IP6K3(N末端标记有6x-His，然后为Sumo)。用于IP6K1和IP6K2表达和纯化的程序与用于IP6K2的那些程序相同。使用恒定细胞破碎系统(ConstantSystems)在20kPsi下使细胞破碎。重组IP6K用Ni-NTA琼脂糖柱(Qiagen)纯化，然后用HiTrap Heparin HP柱(GE Healthcare纯化。作为最后一步，Superdex200凝胶过滤柱(GEHealthcare)与150mM NaCl和20 mM Tris-HCl的运行缓冲液(pH 7.5)一起使用。如通过SDS-PAGE所判断，估计这些蛋白质的纯度>80％。经纯化的蛋白质以等分试样的形式储存在-80℃下。
实例10：使用酶偶联测定以测量IP6K活性
在37℃下，在含有100nM IP6K1或IP6K2、或200nM IP6K3的50μL反应混合物中测定酶活性，持续60min至120min，并且除非另有说明，否则该反应混合物含有5.0μM人Dipp1、4520mM HEPES(pH 7.2)、100mM KCl、3.5mM MgCl2、20μM EDTA、25μM InsP6和500μM ATP。Pi释放用孔雀石绿比色测定来确定。45在所指出的情况下，将TNP(Cayman Chemical)添加至测定(图2A至图2E)。
实例9：肌醇磷酸激酶活性的HPLC测定
为了测定IP6K活性，每个反应在含有20mM HEPES(pH 7.2)、100mM KCl、3.5mMMgCl2、20μM EDTA、1.0mM ATP、10μM InsP6加DMSO(或媒剂对照)中的测试化合物加4.8nMIP6K1、3.5nM IP6K2或8.9nM IP6K3的100μL孵育物中均含有痕量(40,000DPM)的3H-InsP6(American Radiolabeled Chemicals,Inc.,ART 1915)。为了测定PPIP5K2激酶活性，每个反应在含有1.0mM ATP加40nM PPIP5K2激酶结构域的100μL孵育物中均含有12,500dpm的5-[3H]InsP7 46。在20分钟(对于PPIP5K2)或180分钟(对于IP6K)后，反应通过添加0.2体积的2.0M高氯酸+1mg/mL的InsP6来淬灭，并且随后中和。
所有测定均使用PartiSphere SAX 5μm，4.6x 125mm HPLC柱通过HPLC来分析。洗脱梯度通过将缓冲剂A(1mm Na2EDTA)与缓冲剂B(缓冲剂A加2.5M NH4H2PO4，pH 3.9)混合来生成，并且通过β-RAM 6在线闪烁检测器来监测；将1.0mL/min洗脱液与2.5mL/min单流闪烁液混合(图2A至图2E)。
实例11：等温滴定量热法
量热实验使用MicroCal PEAQ-ITC(Malvern Panalytical)来进行，其中在样品池中存在40μM重组MBP标记的IP6K2并且在注射器中存在400μM的抑制剂20，其中的每一者在含有20mM Tris-HCl(pH 7.2)、150mM KCl、0.05mM EDTA和0.8mM MgCl2的缓冲剂中均保持在25℃下。每次运行前，均对样品池(体积＝204μL)和注射器进行清洁。热谱图由20次注射构建，注射中的每次注射均涉及了2.0μL的配体(递送4.0秒)，其中每次注射之间的平衡时间为150秒至300秒。搅拌速度设置为750rpm。使用由制造商提供的分析软件，将数据拟合至单个结合位点模型。至少进行了三次运行(图2A至图2E)。
实例12：细胞培养和细胞内肌醇磷酸的测定
HCT116细胞在DMEM/F-12(Thermo Fisher Scientific)中培养，其补充有10％胎牛血清(FBS；Gemini Bio Products)和100单位/mL青霉素-链霉素(Thermo FisherScientific)，该培养在37℃下在95％ O2/5％ CO2中进行。为了测定肌醇磷酸，将1×106个细胞接种在10-cm皿中，并且在补充有10μCi/mL[3H]肌醇(American RadiolabeledChemicals)的7mL的培养基中培养3天，此时培养物的汇合度为70％。然后将细胞在具有2.5μM抑制剂20或媒剂对照的培养基中孵育3小时。对细胞进行酸淬灭，并且肌醇磷酸使用250x4.6mm Synchropak Q100 HPLC柱通过HPLC来提取和分辨。收集1分钟的级分，持续66分钟，与2.5mL的Monoflow-4(National Diagonstics)混合，并且用闪烁计数器来检测放射性标记(图3A至图3E)。
实例13：磷酸盐外流测定
通过对先前公布的程序进行略微修改来确定来自细胞的磷酸盐外流。43将HCT116细胞在96孔板中培养1天至2天，直至70％汇合度。将细胞用不同浓度的抑制剂20进行预处理，持续3小时或18小时。然后将培养基替换为DMEM(Gibco目录号：11971-025)加10％ FBS和2.2×105dpm的[33P]-Pi，持续1小时。该[33P]-Pi标记期结束后，将细胞用100μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)在室温下洗涤五次，然后在37℃下在95％ O2/5％ CO2中与100μL预热的新鲜DMEM一起孵育2小时，以便测定[33P]-Pi外流。贯穿[33P]-Pi摄取和外流方案，以与预处理期间使用的那些浓度等同的浓度添加新鲜的20。然后移除整个100μL培养基并且添加至闪烁液，以评估[33P]-Pi外流。另外，将剩余细胞用100μL PBS加1％triton-X100裂解，并且确定残留细胞相关的33Pi；[33P]-Pi外流被描绘为总[33P]-Pi的百分比(图3A至图3E)。
对于本领域技术人员将显而易见的是在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和变型。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他方面对于本领域技术人员来说将是显而易见的。说明书和实例旨在仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由以下权利要求指示。
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Claims (31)

1.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X为芳基或杂芳基；
在每种情况下，R3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-D、-OH、-OR5、-NH-COR6、-CONR7R8、-SO2-NHR9和NR10R11
p为从0至5的整数；
Y存在或不存在，并且当存在时其选自由烷基、环烷基和烯基组成的组；并且
R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CO2R5、-CONR7R8、-SO2-NHR6、-SO3H、-P(O)(OH)(OR9)、杂芳基和杂环烷基；其中
R5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；R6选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R9选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；并且R10和R11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y不存在。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：-CO2H、-CONR7R8、杂芳基和杂环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4为
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R4为
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R4为-CO2H。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中X为芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式III、IV和V的化合物：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3为芳基或卤代。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中p为1并且R3选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为杂环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂环烷基为哌啶基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为–OR5。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R5为杂芳基或杂环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5为吡啶基或哌啶基。
17.根据权利要求9所述的化合物，其中R3为烷基、-NH-COR6，p为1，其中
R6为烷基、环烷基或杂环烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6为环丙基或环丁基。
19.一种具有以下结构中的一种结构的化合物：
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
21.一种预防或治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病或疾患选自肥胖、肥胖相关疾病、高磷血症、癌症、真菌感染、寄生虫感染和病毒感染。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肥胖相关疾病为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述病毒感染为冠状病毒。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患为高磷血症。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述真菌感染由酵母菌株引起。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述酵母菌株选自新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)和白色念珠菌(Candida albicans)。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述寄生虫感染由寄生虫刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)引起。
30.一种用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包含：1)包含式II化合物的药物组合物，和2)使用说明。
31.根据权利要求1所述的化合物，其用作药物，并且用于治疗由IP6K和/或IPMK介导的疾病或疾患。
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