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CN119136816A - 生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法以及通过该方法生产的稳定混悬剂用于在医药剂型中使用时在体内引发活性形式氧 - Google Patents

生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法以及通过该方法生产的稳定混悬剂用于在医药剂型中使用时在体内引发活性形式氧 Download PDF

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CN119136816A CN202280095735.XA CN202280095735A CN119136816A CN 119136816 A CN119136816 A CN 119136816A CN 202280095735 A CN202280095735 A CN 202280095735A CN 119136816 A CN119136816 A CN 119136816A
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Abstract

生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法以及稳定混悬剂。将起始原料与药学上可接受的酸的水溶液混合，随后进行均质化用于混合的第一阶段，对所获得的水性混悬剂进行热处理，将水性混悬剂引导至旋转蒸发仪用于获得活化颗粒，在水动力空化均化器中将活化颗粒与水混合，获得二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂，在能量中心，在晶格表面上存在高达80％的电子激发三重态氧3O2。确保用于在活生物体中形成活性形式的氧的催化活性。二氧化钛和二氧化硅的表面具有吸附能力，这是在医疗形式中使用的重要因素，确保活生物体体内的解毒、抗病毒、抗病原体作用，增强脊椎动物的免疫反应的诱导。

Description

生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法 以及通过该方法生产的稳定混悬剂用于在医药剂型中使用时 在体内引发活性形式氧
技术领域
本发明涉及生产异质晶体矿物(heterocrystal minerals)的纳米尺寸颗粒的稳定混悬剂及其生产方法的领域。
工业界对二氧化钛和二氧化硅纳米颗粒的混悬剂非常感兴趣，这是因为它们性质的多样性，以及可以用于众多领域。
背景技术
优选地，对于纳米颗粒制备，使用具有异质晶体结构的矿物，特别是金红石(TiO2；(Ti、Nb、Fe)O2)、锐钛矿(TiO2，(Ti、Nb、Fe)O2)、石英岩(SiO2)。这些矿物广泛地分布在自然界中，并且易于分散。
金红石是一种天然矿物，其是作为金属来源的主要钛矿，由于其低密度、高强度和耐腐蚀性而用于高科技合金中。在石英、电气石、红宝石、蓝宝石中可以发现金红石的微观包裹体(microscopical inclusions)。这种石料在高温高压下的形成过程中在这些条件下形成稳定的n(SiO2)-n(TiO2)形式，但在温度降低和压力下降时，这两种组分分离形成由石英晶体捕获(capture)的金红石晶体。
特别是，由于其物理化学特性，纳米颗粒在不同领域变得非常有用：治疗不同疾病，例如传染病、细菌或病毒感染、癌症治疗、伤口愈合、贫血治疗等。
WO2007048634《用作药剂的异质晶体矿物的纳米颗粒及其生产方法》(《NANOPARTICLES OF HETEROCRYSTAL FOR USE AS A MEDICAL AGENT AND METHOD OFTHEIR OBTAINING》)。
在低浓度条件下进行的优化合成难以在不出现稳定性问题和聚集问题的情况下于较高浓度下重复，这就是为什么需要强调：工业适应中出现的问题是在高浓度和受控颗粒尺寸下及时稳定的合成系统。
从技术领域来看，EP2462915A1(2024年12月24日公开，优先权为2010年7月30日的PCT/JP2010/062958)为现有技术。《有机-无机复合颗粒及其制造方法、含有该颗粒的分散体以及含有该颗粒的化妆品》(《Organic-inorganic composite particles and processfor production thereof，dispersion containing the particles，and cosmeticcontaining the particles》)。
用于化妆品的有机-无机组合物颗粒，其包括：无机氧化物颗粒，每一个在颗粒表面上具有阳离子电荷；以及，聚合物凝胶分子，所述聚合物凝胶分子由天然物质获得并且在分子中具有阴离子官能团和一个或多个羟基，其中所述聚合物凝胶分子与所述无机氧化物颗粒表面静电结合。所述无机氧化物颗粒是选自铯、镁、钙、钡、铈、钛、锆、钒、铁、锌、铝和硅中的至少一种金属元素的氧化物或复合氧化物的颗粒(氧化硅颗粒除外)。
有机-无机复合颗粒的平均直径理想范围为0.1至300mcm，优选0.15至280mcm。但是也可以使用平均粒径小于0.1mcm的有机-无机复合材料颗粒，颗粒分散力增加，这使得颗粒处理复杂化，因此这类颗粒是不理想的。如果平均粒径超过300mcm的话，则自发沉积力增加，这使得难以制备在分散介质中均匀分散的颗粒。在过滤和干燥有机-无机复合颗粒后的最终阶段，添加水以进行最终分散。
对于化妆品，所获得的混悬剂具有均匀流动性特征。
从技术领域来看，欧洲专利No.016541WO2007/1188842007.10.25(PCT PCT/EP2007/053761)，《磁性纳米颗粒的组合物及其用途》(《Compositions of magneticnanoparticles and their use》)为现有技术。
本发明涉及生物相容性纳米颗粒或纳米颗粒聚集体与外部非振荡磁场组合的用途，其中，所述纳米颗粒包括：a)含有磁性材料的核；b)围绕核的生物相容性覆盖物；以及，任选地，c)标记剂，其中，覆盖物的外径小于约100nm，用于制备组合物，其中，所述组合物不含有用于靶向细胞的任何其它手段。本发明还涉及所获得的组合物及其在用于癌症治疗的保健领域中、或在用于监测肿瘤发展的诊断(例如，可视化)的用途。
铁磁材料选自由铁、镍、钴、钆、钐、钕、硼、铝及其任何混合物构成的组。铁磁芯的材料呈氧化物、氢氧化物或金属的形式。
组合物可呈固体或液体形式(悬浮的纳米颗粒)存在，例如，呈糊剂或气溶胶的形式。
根据专利US2010/0262115已知《生产多组分颗粒的方法》(《The method ofobtaining multicomponent particles》)，包括生产无机纳米颗粒的阶段。
本发明旨在一种含有用于癌症治疗的纳米颗粒的制剂、含有纳米颗粒的药物组合物及其通过超声或光进行药物输送和癌症治疗的使用方法。
包含含有竹红菌素-B(hypocrelline-B)衍生物的内容物和聚乙烯吡咯烷酮覆盖物的纳米颗粒(封装竹红菌素-B的内容物)是SL052。纳米颗粒与被检测到的标记剂结合。纳米颗粒中，检测到的标记剂选自荧光或其它发光标记、放射性指示剂或造影剂。纳米颗粒与一种或多种药学上可接受的载体组合使用，用于形成用于肿瘤治疗的药物组合物。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(平均分子量为40000Da)是竹红菌素-B的衍生物(称为“SL052”)。使用沉积法生产SL052-NPS。在室温下混合时，向6ml水中加入1.5ml的0.5％(7.5mg/ml)的PVP水溶液。10分钟后，向该混合物中加入1.59ml的4.6mM在二甲基亚砜(DMSO，飞世尔科技(Fisher Scientific))中的SL052。将所获得的溶液在黑暗中混合10分钟，以获得纳米颗粒尺寸为136nm的纳米分散体。
文献中报告的混悬剂要么在合成过程中立即获得，要么通过纳米粉末的合成和沉积，随后在添加剂的存在下在溶剂中再分散而获得[P KKhanna等.材料快报(Mater.Lett.)，61(2007)3366]；然而，需要注意的是，为了及时提高系统稳定性、为了促进标定并且为了避免萃取、洗涤和粉末的重复分散的阶段，优选地，在合成后立即将纳米颗粒转化为混悬剂。
生产金属纳米颗粒Au、Ag、Cu、Pd、Pt、Fe的稳定混悬剂的方法、以及以这种方法生产的金属纳米颗粒Au、Ag、Cu、Pd、Pt、Fe的稳定混悬剂是已知的，所述方法在低温下、在压力下和在加热环境氛围下，使用微波装置在水介质中实现。申请PCT/EP2010/052534WO2010/100107(2010年9月10日)中公开。
术语“金属纳米颗粒”是指尺寸在1至250nm、优选1至100nm范围内的Au、Ag、Cu、Pd、Pt、Fe的颗粒；特别是，本发明涉及Ag和Au的纳米混悬剂。
该精心设计的方法包括：将金属的盐水前体添加到已加热至反应温度并且含有还原剂、螯合剂和催化剂的反应介质中，螯合剂/金属、还原剂/金属、催化剂/金属按照严格确定的摩尔比。
该方法确保生产高浓度且在一段时间内(在大于7个月的时间段内)稳定的胶体混悬剂。
以这种方式生产的混悬剂的特征在于平均动态光散射速率(DLS法)为约20-30nm，并且在浓缩之前显示出单分散分布，并且对于较高浓度，在存在于5-10nm尺寸范围内的基本颗粒群时观察到双峰分布。
由于混悬剂条件不稳定，考虑到从人体中难以排出，Au、Ag、Cu、Pd、Pt、Fe的金属纳米颗粒的混悬剂的使用受到限制。与颗粒凝聚有关，发生沉积物的沉降，并且它不是从生物体中分离/取样的。
Au具有化学惰性，不与酸、生物体的水介质和氧气相互作用，并且实际上不从生物体中分离/取样。
对银纳米颗粒的生物特性的研究表明，在水介质中，这些颗粒基本上呈氧化物形式。特别地，氧化银具有积极的生物活性(抗菌和抗肿瘤)，这要归功于溶解的大气氧PO2以活性形式的氧(AFO)形式存在的通道(passage)的光催化机制。
此外，混悬剂中的银有聚集、氧化物形式的损失(在催化非活性准金属(catalytically inactive quasimetal)颗粒中的通道(passage))的倾向，毒理学家对此持否定态度。
本发明所要解决的技术问题是：在晶体、生物可解离的陶瓷的基础上获得稳定混悬剂(其可能应用于医疗形式组合物)，即，二氧化钛或二氧化硅的两种产物，在从其获得混悬剂时在其特殊结构的情况下获得明显的生物活性，晶体表面与能量反应中心形成化学-物理结合的可能性。
技术成果是生产具有活性颗粒的二氧化钛或二氧化硅的异质晶体的长期稳定的混悬剂，其特征在于，在其表面存在氧，确保在人体内产生活性形式的氧(AFO)。
代表二氧化钛异质晶体的产物在下文中被称为活化二氧化钛。活化(纳米晶体)二氧化钛的颗粒的内部仍具有颜料二氧化钛的晶体结构，用作药物组合物中的赋形剂。由于纳米颗粒的活化而改善的相间特性(物理、技术和催化特性)不会导致形成新的化合物，而是其中胶体和表面特性发生变化的同一化合物，即，在结构中存在氧、在晶体表面上存在一定的Zeta电位，确保在活生物体中引发活性形式的氧。
二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的活化反应的化学前提是通过化学吸附H+来调节表面的静电特性(由于表面电荷密度增加而导致Zeta电位增加)，并且通过表面的腐蚀性酸处理来形成光催化畴(photocatalytic domain)(晶格缺陷)。
颗粒和晶体电荷的比例是决定混悬剂的物理稳定性的因素之一。
通过测定混悬剂制备中的Zeta电位，可以量化颗粒之间静电斥力的大小，因此，Zeta电位越高，则物理稳定性越高。通常，颗粒电荷根据Zeta电位的量来定义，例如，使用颗粒在电场中的电泳迁移率进行测量。
发明内容
生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法，其特征在于，将尺寸大于0.5μm的呈聚集体形式的起始材料与无机酸的水溶液混合，随后进行均质化用于混合的第一阶段，然后对所获得的水性混悬剂进行热处理，然后将水性混悬剂引导至在低于100kPa的压力下在不高于70℃的温度下工作的旋转蒸发器，用于蒸发无机酸，其中，通过旋转蒸发器的混悬剂消耗不大于25L/min，然后将所获得的活化颗粒在水动力空化均化器(hydrodynamical cavitational homogenizer)中以调节脉动波模式与水混合，直到获得二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂，其中，稳定混悬剂的尺寸小于450nm，并且在能量中心，即，在量子点(QD)-局部过热区，在晶格表面存在高达80％的电子激发三重态氧3O2，确保用于在活生物体中形成活性形式的氧(AFO)的催化活性。
为了获得作为起始材料的TiO2异质晶体的稳定混悬剂，使用含有锐钛矿和金红石的改性的TiO2粉末，其比例优选为从10∶90高至90∶10、更优选从60：40高至40：60。
初始的起始原料相应地与药学上可接受的例如呈0.0001N-0.1N水溶液形式的盐酸或硫酸混合。
以使用腐蚀性酸处理为代价，微生物、热原和其它可水解有机污染物的水平降低，这对于随后消除所获得的稳定混悬剂的毒性及稳定混悬剂在药物组合物中的应用而言非常重要。
药学上可接受的酸也可选自以下酸范围：主要是盐酸、硫酸、以及偏磷酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、硫酸、酒石酸。
特别地，所获得的混悬剂的稳定性显著地受到作为起始材料的酸处理的结果所获得的介质的pH影响。
通过混悬剂介质的低或中性pH值，来确保所获得的混悬剂的稳定性。
将所获得的混合物引导到均化器中进行混合的初级阶段，所述均化器是例如配备有供应喷嘴的设备，所述喷嘴通过喷射通道与同轴辅助腔室互连，通过涡流腔室和混合腔室与其相连，与排放喷嘴相连，用于在混合的第一阶段后输出均匀的水分散体。
然后，将均质化后获得的二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的水性混悬剂导入超声频率为20-90kHz的超声浴中，在其中将其保持在不高于70℃的温度下不大于2小时。
在真空旋转蒸发器中，在小于100kPa的压力下，在不高于70℃的温度下，蒸发分散介质，用于蒸发药学上可接受的酸其中，通过旋转蒸发器的混悬剂消耗不大于25L/min。
在分散介质的蒸发过程中，释放出挥发性酸蒸汽。此时，颗粒和晶体的表面被激活。在获得活化后的TiO2或SiO2粉末，晶体和颗粒具有展开表面(developed surface)和特殊结构。
在亚稳态电子激发的第三阶段三重态条件3O2中获得活化晶体TiO2或颗粒SiO2，其中，氧结构中的存在高达高达80％，在该条件下，TiO2颗粒具有+30～+15mV的Zeta电位，SiO2颗粒具有-20～-15mV的Zeta电位，并且TiO2晶体或SiO2颗粒的特征在于：存在吸附性能。
Zeta电位借助Malvern ZetasizerNano ZS仪器(相分析光散射法)测量。Zeta电位的范围为10-100mV。
将活化的TiO2或SiO2颗粒的粉末引导在流体动力空化均化器中，其中，添加水，以获得0.0001％-10％的TiO2异质晶体或SiO2颗粒的稳定混悬剂。
流体动力空化均化器中的处理过程持续约10分钟，其取决于悬浮所需的指定指数。
均质器包含：流体介质处理模块，所述模块沿着混合介质的流动顺序地彼此连接，其中第一预混合模块包含基础介质的入口喷嘴、混合介质的入口喷嘴和混合介质的出口通道，最后一个通过其溢流到均质化模块(homogenization block)中，然后溢流到均质化产物的受控输出模块中，其中，根据本发明，在均质化模块中，空穴混合腔室在腔室的输出端由流动混合的反射器形成，以沿着流动腔室壁变窄的形式设置，其中，在腔室中，安装具有中心通道的插入件，在插入件的外表面上设有螺旋槽，插入件与腔室的内壁接触，可以沿着螺旋槽形成开口端螺旋通道并且在反射器之前的空化腔室内混合螺旋形通道和中心通道的流体(flows)，中心通道设置有变窄部分和变宽部分，其中受控输出模块设置有流动介质反射器的控制杆，其突出部位于与均质化模块(homogenizing block)的出口的连通通道中，并且控制杆与改变其突出部在连通通道中的位置的装置连接。
在空化腔室中，安装具有中心通道的插入件，在插入件的外表面上设有螺旋槽，插入件与腔室的内壁接触，可以沿着螺旋槽形成开口端螺旋通道并且在反射器之前的空化腔室内混合螺旋形通道和中心通道的流体。
投料进入腔室的流体产物在由螺旋槽形成的螺旋通道中扭转，形成脉动强涡流层。
在均质化腔室中，在流动表面上形成强涡流层，考虑到撞击的热物理影响，该涡流层在撞击反射器时激发湍流波脉动，其中处理后的流体介质/产物的温度升高。
空化均质器的结构确保所获得的混悬剂的高度均质化。
混悬剂稳定性取决于方法的程序和操作的存在、起始材料(即，在获得二氧化钛异质晶体混悬剂中的锐钛矿和金红石的组合)的使用、酸溶液的使用、混合第一阶段时的不同类型均化器以及用于最终混合并且获得稳定混悬剂的流体动力空化均化器的应用。
根据该精心设计的方法获得的二氧化钛晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的特征在于：活化的二氧化钛晶体的分布，尺寸高达1nm的颗粒为0.3vol％，尺寸高达20nm的颗粒为5-40vol％，尺寸高达80nm的颗粒为10-80vol％，尺寸高达150nm的颗粒为5-30vol％，尺寸高达250nm的颗粒为5-20vol％，尺寸大于250nm的颗粒不大于10vol％，以及，活化的二氧化硅颗粒的分布，尺寸40-80nm的颗粒为10-80vol％，尺寸80-150nm的颗粒为10-80vol％，尺寸150-250nm的颗粒小于30vol％，尺寸大于250nm的颗粒不大于15vol％，基于使用光子相关光谱仪器Malvern ZetasizerNano ZS分析获得的数据，并且其特征在于：在能量中心，即，在量子点(QD)-局部过热区，在晶格表面存在从％高达80％的电子激发三重态氧3O2，确保用于在活生物体中形成活性形式的氧的催化活性。
附图说明
图1显示不同尺寸的二氧化钛颗粒在混悬剂中的体积分布。
图2显示不同尺寸的二氧化硅颗粒在混悬剂中的体积分布。
具体实施方式
所获得的混悬剂的多分散性决定它们在形成药剂时的独特性质，这不仅确保了靶向递送到病理过程区域中，而且确保了在药剂中使用的独特作用机制。
所获得的多分散性混悬剂不仅由于光催化性质而且由于热活化而具有生物活性，这是以牺牲人体温度36.6℃为代价首次实现的。
在由于扩展晶体表面的晶格缺陷而实现的静电特性的调节调制变化的情况下，取决于尺寸和结构表面的晶体以及相应的电荷(Zeta电位)获得在从紫外线照射到红外线照射的宽波范围内用作光催化剂的可能性。
使用异质晶体和颗粒作为光催化剂的另一个优点是它们可以借助可见光活化。
另一优点是，在一个治疗剂量中，在光动力疗法(PDT)中调节不同尺寸的晶体和颗粒的比例，这不仅取决于对病理学的影响特性。
根据精心设计的方法获得的混悬剂的时间稳定性为24个月至不少于15年，在稳定性测试中，在光学性能(UV可见光范围内的光谱，图3、图4)和颗粒尺寸(DLS)方面没有观察到变化，这表明颗粒的数量和尺寸随时间的推移没有变化。
下面示出QD系列混悬剂ADAM QD/T(TiO2)的稳定性检测测试。
表1和表2示出常规(长期)稳定性研究(+25±1℃)期间获得的结果。
获得的数据表明：
这些样品的pH没有表现出明显的倾向性变化。
这些样品的动态粘度在储存期间没有明显变化。
发现产物的胶体稳定性非常出色。未发现产物粒径有倾向性变化。
在储存期间产物的二氧化钛含量没有变化。
无菌性和内毒素含量调查仅规定在储存研究结束时进行。这些样品被发现是无菌的，并且含有低于规定浓度的内毒素。
在加速和长期稳定性检测中，在不同储存条件下储存的样品的外观未显示出区别于规格的变化。
表3和表4示出在常规(长期)稳定性研究期间获得的结果(QD)ADAMQD/S(SiO2)，t＝+25±1℃。
获得的数据表明：
这些样品的pH没有表现出明显的倾向性变化。
这些样品的动态粘度在储存期间没有显着变化。
发现产物的胶体稳定性非常出色。未发现产物粒径有倾向性变化。
在储存期间产物的二氧化硅含量没有变化。
无菌性和内毒素含量调查仅规定在储存研究计划期限结束时进行，并且发现符合产物规格。
在加速和长期稳定性检测中，在不同储存条件下储存的样品的外观未显示出区别于规格的变化。
因此，由于精心设计的方法的程序和操作的结合，特别是由于在处理阶段使用不同的特殊均化器，确保了混悬剂的连续稳定性。
氧O2(占据了高达80％的结构)存在于晶体表面，并且大量的配体的离子基团存在于晶体晶格的展开表面的断裂处，这确保了激子结构、离子键和局部能量过热区(即量子点)的形成，其中，O2处于亚稳态电子激发三重态条件(2T3+)，具有转化为生物活性的独特特征-单重态条件(S-1-3)。
测量颗粒表面上的电子激发三重态氧(2T3+)数量的药理学研究说明执行如下。对一只重量为0.75kg的雄性兔子(无损伤)进行研究。
通过针注射5ml混悬剂，其中，5ml的注射水和3mg的TiO2，在针开口内部的入口处，存在用于供给激光光子并同时供应注射混悬剂的光导。
光热程序采用具有3Wt功率、20J同步调节剂量的IR960nm激光器进行。
在受检兔子的局部治疗部位，借助附加针，安装用于测量O2的传感器，以及自动化学发光气体分析仪(型号FOMS-200OXYGEN，德意志联邦共和国FRG制造)分析单重态氧3O2。
修复在亚稳态电子激发条件下在氧结构中存在高达80％的三重态氧向单重态条件(S-1-3)的转化。
二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的表面具有吸附能力，这是用于医疗形式的重要因素。
晶体晶格断裂位置处的活性化学基团容易与环境中相同活性分子形成化学键。
不同物质分子之间的吸附相互作用的现有机制为：
·与多孔结构的非特异性结合；
·离子吸附；
·共价键。
由于二氧化钛晶体和二氧化硅颗粒的表面含有高达80％的氧，并且在展开的晶格表面的断裂处存在大量的配体的离子基团，形成激子结构，因此确保了离子键和一系列局部能量过热区，所有类型的吸附都是可能的，这决定了获得的稳定混悬剂的解毒可能性。
研究表明，在含有二氧化钛晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的1mg/ml制剂的一剂量中，由于晶体和颗粒的所述吸附特性，其吸附能力比现有的制剂高两倍。
图5示出实验中外源性肌酐的吸附效率对比数据。
实验在一只3kg重量的兔子上进行。对活性炭10g样品的吸附能力进行研究，动静脉灌注50ml/min-20min，TiO2I0.6mg在1ml水性混悬剂中，肌肉内注射，在肌酐吸附水平下。测试在相同的照明条件下进行。图5上的图像：
1-使用前(mg％)。
a-未使用，
b-活性炭样品，
c-TiO2或SiO2的稳定混悬剂。
2-注入后；
3-1小时后；
4-3小时后。
根据实验数据可以得出以下结论：所获得的呈医药形式的二氧化钛和二氧化硅的稳定混悬剂的吸附能力将确保生物体解毒。
在活体组织中发现的每一个中性无机物体都不可避免地属于“异物”类别，即与具有主要病理特征的形成有关。
生物相容性TiO2晶体和SiO2颗粒是在不同形式的药剂中使用中唯一最无关紧要的。
毒理学研究结果证实不存在一般(general)和局部毒性。
毒性检查和重复施用检查中均未揭示副作用，研究结果也证实不存在致突变性和致畸性。针对TiO2的胃肠外耐受剂量为21.72mg/kg bw，针对SiO2的胃肠外耐受剂量为11.39mg/kg bw。针对TiO2的口服耐受剂量为2172mg/kg bw，针对SiO2的口服耐受剂量为1139mg/kg bw(档案号：488.729.2117；488.729.2119，2010年7月6日起，TOXI COOP Zrt)。
例如，金属(特别是Fe)化合物会自动进入禁区，用于药剂学和获取制剂的药用收据。铁Fe的金属属于“重”族，被认为是“外源化学物(xenobiotic)”，也不会从活生物体内被释放出来。
一个例外是贵金属族。但事实上，这一族中只考虑了银。
银纳米颗粒的生物学特性的检查表明，在水介质中(比如生物组织中)，这些颗粒基本上呈氧化物形式。氧化银具有积极的生物活性(抗菌、抗肿瘤)，尤其是，由于溶解的大气氧(PO2)转化为活性形式的氧(AFO)的光催化机制。然而，银有许多缺陷：混悬剂中发生聚集、氧化物形式的损失(转化为准金属的催化非活性颗粒)。
TiO2晶体和SiO2颗粒的生物惰性是众所周知的，并且它们在其特定的生产方法的过程中获得了表达和调节生物活性的能力，因此，出现局部能量过热区(dela Hoz A、Diaz-Ortiz A、Moreno A.Microwaves in organic synthesis.Thermal and non-thermalmicrowave effects.Chem Soc Rev.2005 Feb；34(2)：164-78.doi：10.1039/b411438h.Epub 2005Jan 12.PMID：15672180)，确保用于在活生物体内形成活性形式的氧的催化活性。
晶体和颗粒的催化特性在产生不同形式的药剂以影响多种病原体的领域中是独特的。
在正常条件下，大气氧原则上是1O2条件，这样的分子不能参与氧化生物过程，因为它的活化是异质的，能量激发的“三重态-单重态”转变3TO2→1SO2必须发生，即该过程只能以牺牲晶体和颗粒(TiO2、SiO2)的催化性能为代价，通过传递130-180kJ/mol的附加能量来触发，即，以牺牲与焓的吸热反应为代价(Janbazi H，Schulz C，Wlokas I，Peukert S.含氧有机硅烷自由基的热化学和有机硅烷基团-加和值的不确定度估算(Thermochemistry ofOxygen-Containing Organosilane Radicals and Uncertainty Estimations ofOrganosilane Group-Additivity Values).J Phys Chem A.2021Oct 7；125(39)：8699-8711.doi：10.1021/acs.jpca.1c06941.Epub 2021Sep 24.PMID：34559967)。
在气态介质中获得活性单线态氧更容易实现，例如，通过直接吸收光子的方式。在流体介质中，这种转变是不可能的。另外，需要特定催化剂-光催化剂-(光敏PS)，其形式为TiO2和SiO2(QD)晶体和颗粒。
转变3TO2→1SO2条件：
·光敏PS必须处于异相条件(聚合物、混悬剂)，并且对于“三重态-单重态”转变3TO2→1SO2，其必须具有来自外部的附加能量(E)，不小于130-180kJ/mol。
·光催化剂光敏PS必须具有电子激发形式的氧分子。
·在溶液中，只能通过接触光催化剂-包含TiO2和SiO2(QD)晶体和颗粒的光敏PS进行催化反应。
·在异质晶体和颗粒的表面，必须存在能量中心(局部过热区)，其中，氧分子处于三重态状况；
·在区域接触处，所述能量足以用于3TO2→1SO2转变；
·催化作用依赖于热：温度升高还会启动3TO2→1SO2转化过程。
本发明中的所述反应是首次通过人体自身环境36.6℃的能量来实现的，并且在特定疾病(病理)的情况下，在当需要进行光子热疗时，使用电磁波发射器也能达到复杂的治疗效果。
液体、水性介质中即生物体组织中的介体(mediator)可是致密的、不溶解的物质，其具有最大展开表面，在表面上存在足够数量的活性能量中心，例如TiO2和SiO2晶体和颗粒。
·使用异质晶体和颗粒作为光催化剂的另一优点是它们可以在从紫外线到红外线的广泛照射范围内活化。
表5示出敏化物质和TiO2、SiO2(QD)晶体和颗粒的比较数据。
该表显示TiO2和SiO2晶体和颗粒相对于敏化物质(光催化剂)颜料具有根本优势：
·没有一般毒性(general toxicity)；
·无色、透明、固有光密度；
·不溶性(形成异质悬浮结构)；
·与介质接触面积大；
·其上存在活性能量中心(局部过热区)；
·高热稳定性-防止激光影响造成的破坏；
·在组织的低光密度区域中催化活性最大；
·宽范围的光谱光敏性；
可以在36.6℃的温度下通过热法活化AFO合成。
基于所述二氧化钛晶体和二氧化硅颗粒的混悬剂的作用旨在刺激细胞水平的自然过程。当呈医疗形式使用时，由QD晶体或颗粒合成的AFO会启动对问题细胞的影响过程。
由于合成经调节的活性氧AFO，二氧化钛晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂首先被选择性地引导到生物体的问题细胞中，针对具有感染性和非感染性的炎症区域，特别是，与膜相关的酶NADF-H(吞噬细胞和巨噬细胞的免疫细胞)相互作用，导致它们发生许多细胞形态学变化(细胞质中的空泡、膜碎裂、有丝分裂异常)，从而引发致病细胞的凋亡或坏死型死亡(因为致病细胞没有有效的抗氧化酶)。
许多研究表明，所有形成血管内膜的细胞都会大量产生AFO，作为对物理刺激(例如对脉动血流)和对激素因素(特别是血管紧张素)的反应。在该模型上，详细研究了由调节因素引起的AFO生产的强化的后果。
Hishikawa K.，Oemar B.S.，Yang Z.，Luscher T.F.(1997).“脉动拉伸刺激超氧化物产生并且激活人体冠状平滑肌中的核因子-kappa B(Pulsatile Stretch StimulatesSuperoxide Production and Activates Nuclear Factor-kappa B in Human CoronarySmooth Muscle).”Circulation Research，81，797-803.
Krieger-Brauer H.I.，Medda P.K.，Sattel B.，Kather H.(2000).“异丙肾上腺素对人脂肪细胞质膜中NADPH-依赖的O2生成的抑制作用由衍生自G(s)的β/γ-亚基介导(Inhibitory effect of isoproterenol on NADPH-dependent O2 generation in humanadipocyte plasma membranes is mediated by betagamma-subunits derived from G(s)).”J Biol Chem，275(4)，2486-90.
穿透生物体的问题细胞、到达感染性和非感染性炎症区域的靶向作用是通过炎症病灶中氧气需求的倍增为条件的。
稳定分散体的靶向输送示例。
图6示出研究在小鼠成纤维细胞上用罗丹明标记的二氧化钛晶体异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定分散体渗透入发光细胞中的示例。通过小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)的肿瘤细胞，吸收荧光QD。从上到下，从左到右，随着时间的推移：共焦激光荧光显微图像显示肿瘤吸收QD，然后QD晶体远离细胞。
使用共焦激光显微镜进行的研究表明，用罗丹明标记的QD系列发光晶体渗透到细胞内部。晶体最初在细胞质中聚集。细胞核接受晶体的程度较低。在组合图片的左上部分中，可以看到经过处理的细胞的正常透射显微图像，细胞质内有可见的(深黑色)晶体。依次记录显微镜图像，将处理过的细胞切成1μm厚的层。值得注意的是，细胞顶端基底部分的切割显示许多发光晶体掉落直至完全去除。
实施例
生产稳定混悬剂TiO2的实施例
实施例1
尺寸为0.5μm的呈聚集体形式的纳米二氧化钛的初始粉末(按10∶90的比例的锐钛矿和金红石的改性)是白色粉末，具有丁醇和异丁醇(eobutanol)的特征气味。
溶液的制备从HCl水溶液中制备500ml 0.1N初始HCl溶液。
分散。
称重100.0g潮湿TiO2(重新计算干质量)。在300ml 0.1N HCl溶液中进行TiO2的分散。
照射方式为超声波浴。
为了制备，在以20-90kHz的频率工作的超声波浴中照射混悬剂(浴温：60℃，照射时间：10-90分钟)。
分散介质的蒸发。
在真空旋转蒸发器中蒸发分散介质。
在分散介质蒸发的过程中，最终排出盐酸的挥发蒸汽。
过滤。
通过滤布过滤分散混悬剂。IPC 2：确保过滤器的完整性。
分散介质的蒸发。
在真空旋转蒸发器中，在小于100kPa的压力下，在不高于70℃的温度下，蒸发分散介质。在低pH分散介质的蒸发过程中，排出盐酸的挥发性蒸汽。同时，纳米颗粒TiO2的表面被活化，这是因为表面上的化学性质发生显着变化。分散介质蒸发后，得到干燥的活化粉末TiO2。
将活化颗粒TiO2的粉末引导到流体动力空化均化器中，其中，添加水以获得0.001％-10％的TiO2稳定混悬剂，并且在10-90分钟期间暴露于附加处理。
以这种方式获得的混悬剂的时间稳定性为至少24个月。在不小于15年的期间，光学性质没有显示出变化。
实施例2
纳米二氧化钛的初始粉末(按10：90的比例的锐钛矿和金红石的改性)是尺寸为0.5μm的呈聚集体形式的白色粉末，具有丁醇和异丁醇的特征气味。
溶液的制备-从HCl水溶液中制备500ml 0.1N初始HCl溶液。
分散。
称重100.0g的TiO2(重新计算干质量)。在300ml 0.1N HCl溶液中进行TiO2的分散。
照射方式为超声波浴。
为了制备，在以20-90kHz的频率工作的超声波浴中照射混悬剂(浴温：60℃，照射时间：1.2小时)。
过滤。通过滤布过滤分散混悬剂。IPC 2：确保过滤器的完整性。
分散介质的蒸发。
在真空旋转蒸发器中，在小于100kPa的压力下，在不高于70℃的温度下，蒸发分散介质。在pH分散介质的蒸发过程中，排出盐酸的挥发性蒸汽。同时，TiO2纳米颗粒的表面被活化，这是因为表面上的化学性质发生显着变化。分散介质蒸发后，得到干燥的活化粉末TiO2。
将活化颗粒TiO2的粉末引导到流体动力空化均化器中，其中，添加水以获得0.01％-10％的TiO2稳定混悬剂，并且在10-90分钟期间暴露于附加处理(10L处理过的混悬剂为1分钟，其中，含量取决于指定的指标，即0.001-10％)。
以这种方式获得的混悬剂的时间稳定性为至少24个月。在不小于15年的期间，光学性质没有显示出变化。
生产SiO2稳定混悬剂的示例
实施例3
将255g初始二氧化硅纳米粉末分散10L水中，并添加0.0001N HCl溶液。然后，将溶解的纳米粉末放入体积为5000ml的反应容器中，其中在900kPa-1200kPa的压力下以101/min的速度进行分散。
照射方式为超声波浴。
为了制备，在以20-90kHz的频率工作的超声波浴中照射混悬剂(浴温：60℃，照射时间：1.2小时)。
获得SiO2纳米颗粒的混悬剂，颗粒尺寸为95.0数量％<250nm。二氧化硅含量为50mg/ml。
通过10μm的网状过滤器(Sefar Medifab)过滤反应混合物。
过滤后，将所有体积的混悬剂泵入玻璃容器中并彻底塞紧。
将获得的混悬剂放入在121℃的温度下的高压釜中，暴露时间：30分钟。
分散介质的蒸发。
在真空旋转蒸发器中，在小于10kPa的压力下，在不高于70℃的温度下，蒸发分散介质。
在低pH分散介质的蒸发过程中，排出盐酸的挥发性蒸汽。同时，SiO2纳米颗粒的表面被活化，这是因为表面上的化学性质发生显著变化。分散介质蒸发后，得到干燥的活化粉末SiO2。
二氧化硅的混合水性混合物通过输入压力为900kPa-1200kPa(由SCHALI/Prommet/SA提供)的流体动力空化均化器中的悬浮装置在室温下循环长达90分钟。
外观-白色或灰白色混悬剂，摇匀后呈透明橙色，易于重新悬浮。
颗粒的尺寸(EP 2.9.31)：最小90.0数量％<250nm。二氧化硅含量：50mg/ml，产物pH：5.0-7.5，动力粘度：0.94-1.14mPa·s。
以这种方式获得的混悬剂的时间稳定性至少为24个月。在不小于15年的期间，没有显示出光学性质的变化。本发明涉及二氧化钛或二氧化硅异质晶体的稳定混悬剂、生产所述纳米混悬剂的方法以及所述纳米混悬剂的用途，它们确保在受试者的血流中更有效地递送生物活性剂。当这样的纳米混悬剂与身体器官(例如，口腔区域，包括脸颊粘膜)接触时，化合物以足以引起特定的生物反应的量被吸收到血流中。相应地，纳米混悬剂混悬剂可以借助常用的微流化喷雾、水凝胶、局部产品、气雾剂或液体来输送。输送可以通过肠胃外、鞘内、静脉注射、通过粘膜或所有其它普遍认可的药剂递送方法来执行。
因此，要求保护根据用于药剂的精心设计的方法获得的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂用于静脉注射(intravenously)、肌肉施用(intramuscularly)、口服(orally)、鼻腔施用(nasally)、阴道施用(vaginally)、直肠施用(rectally)、局部(topically)施用和局部(locally)使用(ENT(耳鼻喉科))。
晶体的特点是：在表面上，受体即O2最初处于激发三重态状态，AFO中的催化可能性受到调节，即使在人体温度36.6℃的情况下也足以用于医疗形式。
二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的特征在于：在表面上存在氧晶体O2，其占据高达自至80％的结构，它们不仅由于光催化性能而且由于热疗原理而具有生物活性，这是在人体温度36.6℃的情况下首次实现的。
以牺牲合成调节活性氧AFO为代价，基于二氧化钛或二氧化硅晶体的医疗形式首先选择性地渗透到生物体的致病细胞中，定位具有感染性和非感染性的炎症区域，特别是，使用发酵NADF-H形成AFO的细胞、吞噬细胞和巨噬细胞，这引起许多细胞形态学变化(细胞质中的空泡、膜破裂、有丝分裂异常)，从而引发病原细胞的凋亡或坏死型死亡(因为致病细胞没有有效的抗氧化酶)。调节活性氧AFO首次在病理(pathologies in focus)焦点(呼吸爆发)中引起注意，其中氧需求增加许多倍。嗜中性白细胞(免疫细胞、白细胞)利用NADF-H氧化酶膜结合酶复合物来吸收微生物，这种酶复合物可以反转进入质膜的细胞外空间，也可以进入吞噬体的膜。
NADF-G氧化酶(NOX)是细胞活性形式氧(AFO)的主要来源之一，并且通过催化方式形成。
二氧化钛晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂通过与抗原的物理或化学相互作用的方式确保脊椎动物免疫应答的诱导。
二氧化钛或二氧化硅异质晶体的光催化性质--在人体或动物体内对病原体的免疫反应和AFO制备的正常化时动员。
实验室和临床研究，当晶格上的氧O2最初处于激发状态2T3时，在药物水凝胶组合物中使用晶体敏化剂(使用形式：局部、鼻、喉咙、粘膜、阴道、直肠、口腔)的情况下，以及呈水胶体医用膏药形式的局部使用的医疗制品、用于卫生棉条、吸收垫、尿布(daipersnappy)、胶带、绷带等的浸渍，具有抗菌和防腐作用、抗炎作用、免疫调节作用和吸附作用，这取决于其使用形式和方法。
医疗制品或凝胶的组合物中的作用机制是：形成晶体或颗粒表面上的电子激发的O2与膜细胞酶复合物NADF-H AFO的相互作用。
通过与细胞抑制剂(阿霉素、来那度胺(Revlimid)、纳武单抗(Nivolumab)、依鲁替尼(Ibrutinib))联合使用，实验也证明了使用TiO2异质晶体和SiO2颗粒的稳定混悬剂用于辅助治疗癌症疾病的效率。
在转移到脾脏和肝脏中的模型上显示出阳性结果，在与细胞抑制剂后，在腹腔内后，原发肿瘤显着缩小。此外，还观察到转移淋巴结减少的趋势。
实验已证明：使用二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂配制药剂，静脉施用、肌肉施用、口服、鼻腔注射、阴道施用、直肠施用、局部(ENT)使用或局部施用，其中，关于治疗重要的活性物质的量，针对静脉注射使用从0.006mg/ml起，针对肌肉注射使用从0.01mg/ml起，针对口服从0.01mg/ml起，针对鼻腔从0.01mg/ml起，针对阴道从0.01mg/ml起，针对直肠从0.01mg/ml起，针对局部ENT使用从0.01mg/ml起，针对眼用从0.001mg/ml起，并且针对呈水胶体医用膏药形式的医疗制品的局部使用从0.0003mg/g起。
根据药学、临床医学和药理学的已知原则，选择包含在医疗形式中的稳定量。通常，是指医疗手段的治疗有效量。术语“治疗有效量”是指相对于例如药物制剂考虑的药物有效量。药物有效量是在其使用中足以实现可接受的生物反应的药物治疗剂或药物活性物质的量。
药物治疗可以以直肠阴道栓剂、凝胶、软膏、液体的形式进行。
工业实用性
在药物组合物中使用的精心制备的稳定混悬剂具有以下优点：
·它是能量交换反应的催化剂；
·没有一般毒性；
·没有过敏性，即低过敏性；
·没有有害的毒理学化合物；
·异质悬浮结构体是具有催化性能的光催化剂；
·具有抗病原性抗病毒活性，防止病毒渗入细胞，并因脂质膜受损而促进病毒的破坏。
·可以有效地影响病原体。
·可以使用高光容量(5Wt/sq.cm以上)。
·可以加速影响过程(至多1-3分钟)。
·无论是否进行光动力疗法(PDT)，光催化剂均不产生毒性作用；
使用通过精心设计的方法获得的稳定混悬剂确保抗病毒治疗效果、抗病原体治疗效果，晶体和颗粒的吸附能力确保生物体解毒，确保消除活生物体体内的氧化不足过程。
混悬剂在现代医学药剂学中的应用

Claims (14)

1.生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法，其特征在于，
将尺寸大于0.5μm的呈聚集体形式的起始原料与药学上可接受的酸的水溶液混合，随后进行均质化用于混合的第一阶段，然后对获得的水性混悬剂进行热处理，然后将水性混悬剂引导至在低于100kPa的压力下在不高于70℃的温度下工作的旋转蒸发器，用于蒸发药学上可接受的酸，其中，通过旋转蒸发器的混悬剂消耗不大于25L/min，然后将获得的活化颗粒在水动力空化均化器中以调节脉动波模式与水混合，直到获得二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂，其中，稳定混悬剂的尺寸小于450nm，并且在能量中心，即，在量子点(QD)-局部过热区，在晶格表面上存在高高达80％的电子激发三重态氧3O2，确保用于在活生物体中形成活性形式的氧的催化活性。
2.根据权利要求1所述的生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法，其特征在于，
将所获得的二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的水性混悬剂引导至超声波频率为20-90kHz的超声波浴中，用于热处理，将水性混悬剂在不高于70℃的温度下保持不超过于2小时。
3.根据权利要求1所述的生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法，其特征在于，将所获得的活化颗粒TiO2或SiO2在水动力空化均化器中以调节脉动波模式与水混合，直到获得在悬浮状态下浓度为0.0001-10质量％的二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定混悬剂。
4.根据权利要求1-3所述的生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法，其特征在于，
在所述水动力空化均化器中，混合介质流经过初步混合的第一模块，并且进一步经过空化均质化的模块，然后经过可以调节配料流剂量的模块，随后引导进入经过脉动波均质化的均质产物的输出得到调节的模块，其中，波混合的脉动腔室通过安装在腔室输出处的混合物流的调节反射器执行。
5.根据权利要求1-4所述的生产二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的方法，其特征在于，
在亚稳态电子激发三重态条件3O2下，在结构中存在从高高达80％的氧的情况下，获得活化的二氧化钛晶体或二氧化硅颗粒，其中，二氧化钛颗粒具有+30～+15mV的Zeta电势，二氧化硅颗粒具有-20～-15mV的Zeta电势，并且特征在于存在吸附性质。
6.根据权利要求1生产的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂，其特征在于，
活化的二氧化钛晶体的分布，其中，尺寸高达1nm的为0.3vol％，尺寸高达20nm的为5-40vol％，尺寸高达80nm的为10-80vol％，尺寸高达150nm的为5-30vol％，尺寸高达250nm的为5-20vol％，尺寸大于250nm的不大于10vol％，
以及，活化的二氧化硅颗粒的分布，其中，尺寸40-80nm的为10-80％，尺寸80-150nm的为10-80％，尺寸150-250nm的小于30％，尺寸大于250nm的不大于15％，
在能量中心，即，在量子点-局部过热区中，在晶格表面上存在从高高达80％的电子激发三重态氧3O2，确保用于在活生物体中形成活性形式的氧的催化活性。
7.根据权利要求6生产的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂在药剂中以及与其它活性药物成分组合的用途，通过静脉注射、肌肉施用、口服、鼻腔施用、阴道施用、直肠施用、局部(ENT)使用或局部施用，使用以下治疗重要量的晶体或颗粒的活性物质：静脉施用从0.006mg/ml起，肌肉施用从0.01mg/ml起，口服从0.01mg/ml起，鼻腔施用从0.01mg/ml起，阴道施用从0.01mg/ml起，直肠施用从0.01mg/ml起，局部ENT使用从0.01mg/ml起，眼部使用从0.001mg/ml起，局部施用从0.0003mg/ml起。
8.权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂作为催化剂的用途，所述催化剂以消耗热能为代价地将氧从三重态3O2转化成单重态O2S1-3状态，热能包括在人体内从36.6℃起的温度和/或光子热疗和/或波以及电磁辐射，确保将氧从三重态转化为单重态所需的能量，用于在人体内合成活性形式的氧。
9.根据权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的用途，其特征在于，在存在免疫细胞的NAD+酶的情况下，为了诱导炎症病灶中活性形式的氧的形成，确保将所述稳定混悬剂靶向输送至炎症定位区域。
10.根据权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的用途，其特征在于，确保药剂的抗病毒效果。
11.根据权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的用途，其特征在于，确保药剂的抗病原体抗病毒作用。
12.根据权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的用途，其特征在于，晶体和颗粒在药剂中的吸附能力确保生物体的解毒。
13.根据权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的用途，其特征在于，其确保在药剂中消除活生物体体内的氧化不足过程。
14.根据权利要求6所述的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定混悬剂的用途，其特征在于，确保通过与抗原的物理或化学相互作用来诱导脊椎动物的免疫应答。
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