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CN119095829A - 用于制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯和甲酰化衍生物的方法 - Google Patents

用于制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯和甲酰化衍生物的方法 Download PDF

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CN119095829A CN202380033611.3A CN202380033611A CN119095829A CN 119095829 A CN119095829 A CN 119095829A CN 202380033611 A CN202380033611 A CN 202380033611A CN 119095829 A CN119095829 A CN 119095829A
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T·昆纳里
S·约斯特
H·劳特
J·格赖因
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Heraeus Precious Metals Co ltd
Original Assignee
Heraeus Precious Metals Co ltd
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Abstract

一种用于制备4‑[5‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑1‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基]丁酸烷基酯的方法，其中使1mol 4‑[5‑[双(2‑羟乙基)氨基]‑1‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基]丁酸烷基酯与2.0mol至2.2mol氯亚甲基二甲基氯化亚胺或与>2.2mol至5mol氯亚甲基二甲基氯化亚胺反应，以制备4‑[5‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑4‑甲酰基‑1‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基]丁酸烷基酯形式的副产物。可将该烷基酯水解以形成医学领域中可用的4‑[5‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑4‑甲酰基‑1‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基]丁酸。

Description

用于制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基]丁酸烷基酯和甲酰化衍生物的方法
本发明涉及一种用于制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯及其甲酰化衍生物的方法。
酯水解可导致4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯转化为4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸。已知4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸是名称为“苯达莫司汀”的抗肿瘤剂。
EP 2 468 716 A1公开了4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯的制备方法。所使用的反应物是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，其羟乙基基团可以通过在二甲基甲酰胺存在下与草酰氯反应形成4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯而转化为氯乙基基团。尽管可以化学计量地进行工作，即摩尔比为2.0mol草酰氯:1mol 4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，但EP 2 468 716 A1推荐优选地使用对应于每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯≥2.6mol，特别是至少3.0mol草酰氯的摩尔比的化学计量过量。此处所用的草酰氯与二甲基甲酰胺的原位反应就反应的完整性或反应体系中不希望的干扰性水分而言难以控制。如果遵循EP 2 468 716 A1的教导内容并且使用推荐为优选的所述超化学计量摩尔比，则以良好的产率获得所讨论的期望的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，但是具有不期望的黄色着色，这是由迄今未知的杂质引起的并且即使当用活性碳处理时也难以去除。黄色着色的强度随着草酰氯与4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯的选定摩尔比而增加。
本发明的目的是提供从4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯开始的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯的改进的制备方法。
该目的可通过用于通过使4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯与具有式ClCH＝N(CH3)2Cl的氯亚甲基二甲基氯化亚胺反应来制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯的方法来实现。
在第一实施方案中，根据本发明的制备方法可以以每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在2.0mol至2.2mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的实际化学计量摩尔比进行，具有4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯的良好产率，并且具有很少的杂质和很少的副产物。
然而，在第二实施方案中，根据本发明的制备方法还可以以每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在>2.2mol至例如5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的超化学计量摩尔比进行。然而，考虑到获得高产率的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，超化学计量摩尔比的选择是次优选的。
优选地，在根据本发明的方法中与氯亚甲基二甲基氯化亚铵反应的4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯是C1-4烷基酯，特别是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯；换句话讲，根据本发明的方法的优选实施方案在于使用氯亚甲基二甲基氯化亚铵和4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯，特别是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯来进行该方法。因此，获得4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯，特别是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯作为根据本发明方法的优选实施方案的产物。
氯亚甲基二甲基氯化亚铵是可从例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)商购获得的。它是固体。
根据本发明的合成方法可以有利地在ET(30)值在140kJ/mol至193kJ/mol范围内的非质子、无水(干燥)有机溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。此类溶剂的示例包括氯化有机溶剂，诸如二氯甲烷和氯仿，醚，诸如二噁烷和四氢呋喃，以及乙腈。
在根据本发明的合成方法中使用的两种反应物(氯亚甲基二甲基氯化亚铵和4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯)可以在溶液中或在悬浮液中彼此反应，其中在后一情况下，一种或两种反应物可以以悬浮液存在。两种反应物可以以任何顺序添加，溶解，悬浮或作为固体添加。
在根据本发明的方法中，可以以例如每升有机溶剂(混合物)在30g至150g范围内的反应物量(两种反应物的总量)的比例工作。
在添加反应物期间和在反应期间保持反应混合物的温度例如在0℃至60℃的范围内是有用的。
例如，反应时间可以在30分钟至360分钟的范围内。优选地将反应混合物混合，特别是搅拌。
在反应完成后，可以添加水，并且通过添加碱来将pH值调节例如在7至10的范围内。可被使用的碱的示例包括氨、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。
如果该反应在非水混溶性溶剂中进行，则在根据本发明的方法中形成的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在添加水和pH调节之后处于有机相。另外，所形成的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯可在添加非水混溶性溶剂(诸如二氯甲烷)后转化为非水混溶性有机相，并通过有机化学家熟悉的常规方法从中回收和纯化。此类方法的示例包括结晶法、使用反溶剂的沉淀法和制备色谱法。
根据本发明的方法制备的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯可经受酯水解以形成4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸或其盐酸盐，例如类似于从EP 2 468 716 A1已知的规程。
与从EP 2 468 716 A1已知的制备方法相比，根据本发明的制备方法具有许多优点：
1.从职业安全的角度来看，使用氯亚甲基二甲基氯化亚铵代替草酰氯/二甲基甲酰胺作为氯化试剂在若干方面是优选的。除了避免处理有害物质草酰氯和二甲基甲酰胺的优点之外，还可以避免与草酰氯与二甲基甲酰胺反应相关联的放热反应和气体形成。
2.使用氯亚甲基二甲基氯化亚胺允许关于氯亚甲基二甲基氯化亚铵和4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯之间期望的化学计量或超化学计量摩尔比的调节的准确剂量；如果需要的话，它还允许氯亚甲基二甲基氯化亚铵的后续剂量。
3.副反应的可避免性或可还原性，特别是当以每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在2.0mol至例如2.2mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的实际化学计量摩尔比进行根据本发明的方法时。
4.当在反应完成后调节pH值时，较低的碱消耗。
如上所述，在其第二实施方案中根据本发明的制备方法还可以以每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在>2.2mol至例如5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的超化学计量摩尔比进行。当在第二实施方案中例如以每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯，特别是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯在2.6mol至5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的摩尔比进行根据本发明的方法时，在反应体系中可以观察到与开始时已经提及的黄色着色相类似的黄色着色，其随着氯亚甲基二甲基氯化亚胺的化学计量过量的增加而增加。引起黄色着色的物质是在其第二实施方案中根据本发明的方法的方法副产物，并且现在已经被首次鉴定或分离为先前未知的并且因此是来自4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯的组的新化合物。显然，当根据本发明的方法在其第二实施方案中进行时，实际主要方法产物在其苯并[d]咪唑主链的4位的区域选择性甲酰化可发生。在从主要方法产物4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-丁酸乙酯中分离之后，获得对应的先前未知且因此新颖的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯并对其进行表征。因此，4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯是在其第二实施方案中进行根据本发明的方法时形成的方法副产物。由于其与4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸的结构关系，也可以预期4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯具有抗肿瘤作用。其醛基团作为反应性官能团可为多种分子内和分子间衍生化反应提供起点，并且因此为抗肿瘤化合物的制备提供起点，例如也为抗体缀合物的形成提供起点。
当以每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，优选地4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯，特别是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯在>2.2mol至例如5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺在其第二实施方案中进行根据本发明的方法时，所选择的摩尔比可以控制主要方法产物(4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，优选地4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4-烷基酯，特别是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯)与方法副产物(4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，优选地4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4-烷基酯，特别是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯)之间的比率。尽管利用根据本发明的第一实施方案的方法实际上没有获得副产物，但是可以以在>2.2至例如5范围内的摩尔比获得主要方法产物和方法副产物的混合物。随着摩尔比增加，除了主要方法产物的约95mol％之外，方法副产物的相对比例上升至约5mol％。在根据本发明的方法的第二实施方案中，不推荐将摩尔比增加至每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯>5mol氯亚甲基二甲基氯化亚胺。
作为在其第二实施方案中进行的根据本发明的方法的方法副产物可获得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯可例如根据从此处明确引用的EP 2 468 716 A1中已知的规程经受酯水解形式的另外方法步骤以形成4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸。
还可以进行根据本发明的第二实施方案的方法并且使方法副产物与主要方法产物一起经受酯水解。换句话讲，在这种情况下，由所述主要方法产物和方法副产物组成的产物混合物最初不是分离的，而是共同经受酯水解，同样基于例如从此处明确引用的EP 2468 716 A1中已知的规程。所得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸和4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸的混合物然后可以使用有机化学家熟悉的方法分离，诸如结晶和/或制备色谱法。
如上所述，本文提到若干次的酯水解可根据从EP 2 468 716 A1已知的规程进行。出于该目的，相关的分离的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯，即对应的甲酰化或非甲酰化的丁酸烷基酯，或两者的未分离的混合物，优选地与酸混合。所用的酸优选地为无机酸，特别是盐酸。该酸通常作为浓酸使用，例如作为浓盐酸使用。通过将酸与酯(混合物)或与其在合适有机溶剂中的溶液混合，可以将酸添加到甲酰化和非甲酰化酯的混合物中。然后优选地在10℃至80℃范围内的温度下，更优选地在15℃至70℃范围内的温度下，并且甚至更优选地在20℃至60℃范围内的温度下搅拌所得混合物。反应时间优选地为30分钟至六小时，更优选地为一小时至四小时，并且甚至更优选地为一小时至三小时。在反应后，可以去除混合物中所包含的任何有机组分，诸如溶剂或溶剂残余物。这可优选地通过蒸馏这些有机组分来进行。然后通过常规手段，优选地通过蒸馏从水解的酯中去除混合物中所包含的酸。所讨论的取代的丁酸作为残余物保留，即甲酰化的取代的丁酸(4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸)或非甲酰化的取代的丁酸(4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸)或甲酰化的取代的丁酸和非甲酰化的取代的丁酸的相关混合物。
4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸表现出抗肿瘤作用，例如与4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸对抗相同类型的癌症。这在如下实施例3所示的实验中得到证实。4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸及其药学上可接受的盐，例如氯化物、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐，即使在每升一百微摩尔的低IC50浓度范围内，也表现出癌细胞杀伤或癌细胞生长抑制作用，例如对皮肤癌、肾癌、肺癌、脑瘤和胰腺癌。IC50表示“抑制浓度”，在该浓度下杀死50％的癌细胞。
作为反应性官能团的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸的醛基团和羧基基团可为多种分子内和分子间衍生化反应提供起点，并且因此为抗肿瘤活性化合物的制备提供起点，例如也为抗体缀合物的形成提供起点。
4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸，更准确地4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸在其作为活性成分的功能中，及其药学上可接受的盐可以相应地如下所列使用：
1.在医学中，特别是在人类医学中，特别是癌症医学；
2.在癌症(特别是皮肤癌、肾癌、肺癌、脑瘤和胰腺癌)的治疗性治疗中或用于该治疗性治疗；
3.作为药物，任选与其他药物组合，特别是作为在癌症(特别是皮肤癌、肾癌、肺癌、脑瘤和胰腺癌)的治疗性治疗中或用于该治疗性治疗的药物；
4.作为医药产品，特别是作为在癌症(特别是皮肤癌、肾癌、肺癌、脑瘤和胰腺癌)的治疗性治疗中或用于该治疗性治疗的医药产品；
5.在医药产品，特别是用于癌症(特别是皮肤癌、肾癌、肺癌、脑瘤和胰腺癌)的治疗性治疗的医药产品的制造中或用于该制造。
实施例1(氯亚甲基二甲基氯化亚胺与4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯以2.0:1的摩尔比的反应)：
将3.5g氯亚甲基二甲基氯化亚胺和55.8g二氯甲烷在烧瓶中在搅拌下冷却至5℃。向该悬浮液中分批添加5.0g 4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯在28.7g二氯甲烷中的1℃冷溶液，然后加热至40℃并在回流下搅拌9小时。然后进行冷却至10℃并添加10mL水，用10重量％碳酸钾水溶液在8和10之间调节pH值，搅拌10分钟并且将两相体系转移至分液漏斗中。分离二氯甲烷相。向水相中添加46mL二氯甲烷，摇出并分离二氯甲烷相。将合并的二氯甲烷相用15mL浓盐水溶液洗涤，并且在真空下并通过向旋转蒸发器施加热来去除二氯甲烷。将残余物从10mL乙酸乙酯中重结晶。
这产生4.92g 4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯(＝89％产率，基于所使用的5.0g 4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯)。
实施例2(氯亚甲基二甲基氯化亚胺与4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯以4.0:1的摩尔比的反应，随后进行酯水解和产物回收)：
将7.0g氯亚甲基二甲基氯化亚胺和55.8g二氯甲烷在烧瓶中在搅拌下冷却至5℃。向该悬浮液中分批添加5.0g 4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯在28.7g二氯甲烷中的1℃冷溶液，然后加热至40℃并在回流下搅拌9小时。然后进行冷却至10℃并添加10mL水，用10重量％碳酸钾水溶液将pH值调节在8和10之间，搅拌10分钟并且将两相体系转移至分液漏斗中。分离二氯甲烷相。向水相中添加46mL二氯甲烷，摇出并分离二氯甲烷相。用15mL浓盐水洗涤合并的二氯甲烷相。然后将洗涤的二氯甲烷相与5.78g 32重量％盐酸混合，并且在真空下并通过向旋转蒸发器施加热来去除二氯甲烷。添加另外23.8mL 32重量％盐酸，并且在40℃的内部温度下继续搅拌90分钟。在冷却至20℃后，添加0.58g活性炭并将其搅拌20分钟，然后过滤掉活性炭并用24.8mL水冲洗。然后，在45℃的浴温度和15mbar的真空下，将溶液浓缩至16.0g，添加19.75g水和2.87g丙酮的混合物，并且在60分钟内冷却至5℃。将所得悬浮液在5℃内部温度下搅拌90分钟，过滤并用23mL冷水和18mL乙酸乙酯洗涤。在真空中干燥后，获得3.58g 4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸作为主要产物(＝70％产率，基于所使用的5.0g 4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯)。
在过滤期间获得的基于丙酮/基于水的母液在真空下除去丙酮，并且使用0.1MNaOH将pH值调节在3和4之间。所得弱酸性溶液通过反相色谱法(固定相：DuPontTMAmberChromTMCG161M色谱树脂)处理。使用乙腈梯度从0重量％增加到50重量％的0.1重量％三氟乙酸水溶液作为洗脱液。在真空中除去洗脱液中的有机溶剂，然后通过冻干进行干燥。向由此重结晶的冻干材料中添加乙酸乙酯。
产生0.25g 4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸(＝4.5％产率，基于所使用的5.0g 4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯)作为黄色固体形式的副产物。
黄色固体通过UV-VIS、HRMS、1H-NMR和13C-NMR光谱鉴定为4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸。
在含有0.1％ HCOOH的乙腈/水中的UV-VIS(nm)：249(峰，宽)、295(肩)、405(峰，宽)。
HRMS：C17H21O3N3Cl2，386.10298(Δm＝-0.76ppm)
NMR数据(在CDCl3中)：
环系或分子片段中的位置 1H-NMR(ppm，强度，多重性) 13C-NMR(ppm)
2 -- 156.2
3a -- 130.3
4 -- 118.9
5 -- 151.7
6-CH 7.51，1H，双峰 122.2
7-CH 7.93，1H，双峰 118.7
7a -- 130.6
NCH3 4.03，3H，单峰 31.3
CH2 CH2CH2COOH 3.30，2H，三重峰 24.6
CH2 CH2 CH2COOH 2.11，2H，多重峰 22.8
CH2CH2 CH2 COOH 2.49，2H，三重峰 32.8
COOH 宽 174.1
Cl(CH2 CH2 )2N 3.70，4H，三重峰 57.3
Cl(CH2 CH2)2N 3.60，4H，三重峰 41.9
-CHO 10.7，1H，单峰 190.2
实施例3
将选定的细胞系在37℃下用不同浓度的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸(浓度范围为每升1.5μmol至5mmol)温育72小时。然后将细胞用MTS溶液(Promega)温育1小时，并且在490nm下用比色法测定4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸对细胞增殖的作用。细胞生长以对应对照物(水中的0.5重量％二甲基亚砜)百分比表示。基于该数据计算相应的IC50值。
器官 细胞系 IC50(摩尔/升)
皮肤 A375 1.3·10-3
肾脏 Caki-1 1.6·10-3
肺 Calu-6 1.3·10-3
脑 U87MG 2.9·10-3
胰腺 BxPC-3 7.4·10-4

Claims (14)

1.一种用于制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯的方法，其中使4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯与氯亚甲基二甲基氯化亚胺反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯选自C1-4烷基酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用所述4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在2.0mol至2.2mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的摩尔比。
5.根据权利要求1所述的方法，其中使用每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯在>2.2mol至5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的摩尔比。
6.一种能够作为根据权利要求5所述的方法的副产物获得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯。
7.根据权利要求2所述的方法，其中使用每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯在>2.2mol至5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的摩尔比。
8.一种能够作为根据权利要求7所述的方法的副产物获得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸C1-4烷基酯。
9.根据权利要求3所述的方法，其中使用每摩尔4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯在>2.2mol至5mol范围内的氯亚甲基二甲基氯化亚胺的摩尔比。
10.一种能够作为根据权利要求9所述的方法的副产物获得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸乙酯。
11.根据权利要求5、7或9中任一项所述的方法，其中由此获得的所述方法副产物经受随后的酯水解以形成4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法副产物与主要方法产物一起经受酯水解。
13.一种能够作为根据权利要求11或12所述的方法的产物获得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸。
14.一种用于在医学中使用的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-4-甲酰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸或其药学上可接受的盐。
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