CN119032095A

CN119032095A - 制备鲁索利替尼的改进方法

Info

Publication number: CN119032095A
Application number: CN202380033279.0A
Authority: CN
Inventors: 文卡特斯瓦拉·拉奥·卡拉帕拉; 斯里尼瓦斯·阿雷韦利; 维达·维亚斯·科基利加达达; 斯里拉姆·拉帕利; 桑帕思·库马尔·乌帕拉帕里; 陈纳克萨瓦·雷迪·班迪; 巴斯维斯瓦拉·拉奥·巴维雷迪
Original assignee: Indian Particle Co ltd
Current assignee: Indian Particle Co ltd
Priority date: 2022-08-22
Filing date: 2023-08-21
Publication date: 2024-11-26
Also published as: US20250215003A1; WO2024042448A1; EP4463460A1; IL314750A; EP4463460A4; AU2023331168A1; CA3252453A1

Abstract

本发明的主要目的是改进鲁索利替尼的制备方法，该方法使用受保护的(E)‑N‑(3‑(二甲基氨基)‑2‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)亚烯丙基)‑N‑甲基甲铵氯化物盐酸盐和(R)‑5‑环戊基吡唑烷‑3‑酮D‑酒石酸盐，该方法在工业规模上以更高的产率制备。

Description

制备鲁索利替尼的改进方法

技术领域

本申请涉及用于制备鲁索利替尼或其药学上可接受的盐的改进方法，以及用于制备相关中间体的方法。

背景技术

鲁索利替尼(ruxolitinib)是由Incyte公司和Novartis公司开发的选择性JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂。它是美国FDA在2011年11月批准的第一种治疗骨髓纤维化的药物(商品名：Jakafi)，其适应证是中度或高度危险的骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。

鲁索利替尼磷酸盐，化学上称为(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，并且具有以下结构式：

美国专利No.7,598,257公开了鲁索利替尼、其药学上可接受的盐。此外，它还公开了一种制备鲁索利替尼的方法，该方法包括使用HPLC方法分离中间体，还包括使用柱色谱纯化方法纯化最终产物，这是费力且耗时的，收率低且纯度低。

美国专利No.8,410,265公开了一种制备鲁索利替尼的方法，涉及D-(+)-二苯甲酰基酒石酸的化学拆分、在手性金属催化剂作用下的不对称氢化以及手性小分子催化的鲁索利替尼的不对称合成路线。其中进行了化学拆分和反复重结晶，收率低；不对称氢化的起始材料不易制备，手性催化剂制备困难；手性小分子催化剂是非商品化的产品，制备成本高，反应的立体选择性不高。

上述现有技术方法涉及在最后阶段的手性拆分反应(其导致产率损失)、色谱纯化方法和对昂贵的手性和危险试剂的使用。使用复杂的手性试剂增加了生产成本。色谱纯化方法的使用不适于工业生产。

鉴于上述情况，仍然非常需要开发用于制备高纯度且适于工业生产的鲁索利替尼的改进的工艺方法。本发明的发明人更多地专注于解决现有技术方法的缺点，并开发了一种用于制备鲁索利替尼的新方法，该方法更适用于工业生产。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种用于制备鲁索利替尼或其盐的方法，该方法包括：

使式4的化合物或其盐，

与式5的化合物反应，

其中，‘P’表示氢或胺保护基，X^-是平衡阴离子。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备鲁索利替尼或其盐的方法，该方法包括：

A)使式4的化合物或其盐，

与式5的化合物反应，

其中，‘P’表示氢或胺保护基，X^-是平衡阴离子；

以提供式6的酸化合物；

B)使式6的酸化合物与氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐反应，以提供式7a的化合物；

其中‘Y’表示COOR、SO₂R，R选自烷基、芳基或芳烷基；

C)使式7a的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

D)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

在另一方面，本发明提供了一种纯化式6化合物的方法，该方法包括：

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

在合适的溶剂中，使式6化合物与二环己基胺(DCHA)盐反应，以提供化合物的二环己基胺盐——式6a，以及

通过使式6a所示的化合物的二环己基胺盐与碱反应，进一步将其转化为游离碱，以提供式6所示的纯的化合物。

在另一方面，本发明提供了化合物的二环己基胺盐——式6a或纯的化合物——式6在制备鲁索利替尼或其盐中的用途，

其中，‘P’表示氢或胺保护基。

A)使式6的酸中间体，

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

与氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐反应，以提供式7a化合物；

其中‘Y’表示COOR、SO₂R，R选自烷基、芳基或芳烷基；

B)使式7a的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

B)将式8化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

具体实施方式

本发明中使用的“合适的溶剂”可以选自但不限于：“烃溶剂”，例如正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等；“醚溶剂”，例如二甲醚、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等；“酯溶剂”，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等；“极性非质子性溶剂”，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等；“氯代溶剂”，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；“酮溶剂”，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；“腈溶剂”，例如乙腈、丙腈、异丁腈等；“醇溶剂”，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,2-二醇等；“极性溶剂”，如甲酸、乙酸等；以及水或任何上述溶剂的混合物。

合适的“胺保护基‘P’”可以选自但不限于：苄氧羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧羰基(Tsc)、叔丁氧基羰基(Boc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、2-金刚烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-氧羰基(Doc)、环己氧羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基(TcBoc)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰基乙基、对硝基苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N',N'-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基(Bum)、苄氧基甲基(Bom)、2-四氢吡喃基(THP)、三(C1-4烷基)甲硅烷基、1,1-二乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、N-新戊酰氧基甲基(N-pivaloyloxymethyl)(POM)等。

“合适的脱保护剂”基于所用的保护基来选择。合适的脱保护剂可以选自但不限于：酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、aq.磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸酐、四氟硼酸锂、三氟化硼-乙醚；乙酰氯与醇的组合；碱，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碳酸铯/咪唑、碱金属碳酸氢盐、氨、氨水、硝酸铈(IV)铵(CAN)；和有机碱，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶；氢化剂，如Pd/C、Pd(OH)₂/C(Pearlman催化剂)、乙酸钯、氧化铂、铂黑、硼氢化钠、Na-液氨、雷尼Ni、Zn-乙酸、三(C₁-C₆)烷基硅烷、三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基卤化物，等等。

根据一个实施例，本发明提供了一种用于制备鲁索利替尼或其盐的方法，该方法包括：

使式4的化合物或其盐，

与式5化合物反应，

其中，‘P’表示氢或胺保护基，X^-是平衡阴离子。

在上述方法中，式4的化合物可以是游离碱或其盐，式4的盐可以是手性盐或非手性盐。

在本发明中，用于形成手性盐的手性酸可以选自下列酸或其对映体过量形式：扁桃酸、2-氯扁桃酸、樟脑酸、乳酸、苹果酸、3-溴樟脑-8-磺酸、3-溴樟脑-10-磺酸、10-樟脑磺酸、2-氨基-7,7-二甲基二环[2,2,1]庚-1-亚甲基磺酸、2-丙烯酰胺-7,7-二甲基二环[2,2,1]庚-1-亚甲基磺酸，或酒石酸及其酰基衍生物，优选乳酸、苹果酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二对甲苯酰基酒石酸、二对茴香酰基酒石酸、二对氯苯甲酰基酒石酸、二对溴苯甲酰基酒石酸、二对氟苯甲酰基酒石酸、二对硝基苯甲酰基酒石酸、二对氨基苯甲酰基酒石酸或二对氰基苯甲酰基酒石酸等；优选酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸或二对甲苯酰基酒石酸。

在本发明中，用于形成手性盐的手性酸可以选自：D-酒石酸、D-二乙酰基酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸、D-二对甲苯酰基酒石酸、D-二对茴香酰基酒石酸、D-二对氯苯甲酰基酒石酸、D-二对溴苯甲酰基酒石酸、D-二对氟苯甲酰基酒石酸、D-二对硝基苯甲酰基酒石酸、D-二对氨基苯甲酰基酒石酸、D-二对氰基苯甲酰基酒石酸，等；优选D-酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸或D-二对甲苯酰基酒石酸；更优选D-酒石酸。

在本发明中，非手性盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等；优选盐酸盐或乙酸盐。

在上述方法中，X^-是平衡阴离子，平衡阴离子选自但不限于Cl^-、Br^-、I^-、OMs^-、OTf^-、B₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-、ClO₄ ^-等；优选Cl^-。

上述方法可以在合适的溶剂存在下进行；优选极性非质子溶剂、腈溶剂、醇溶剂、水或其混合物；更优选二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、水或其混合物。

在另一实施例中，本发明提供了一种用于制备鲁索利替尼或其盐的方法，该方法包括：

A)使式4化合物或其盐，

与式5的化合物反应，

其中，‘P’表示氢或胺保护基，X^-是平衡阴离子；

以提供式6的酸中间体；

B)使式6的酸中间体与氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐反应，以提供式7a的化合物；

其中‘Y’表示COOR、SO₂R，R选自烷基、芳基或芳烷基；

C)使式7a的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

E)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

在上述方法的步骤A)中，所用的式4化合物可以是游离碱或其盐，式4的盐可以是手性盐或非手性盐。

在上述方法的步骤A)中，X^-是平衡阴离子，平衡阴离子选自但不限于Cl^-、Br^-、I^-、OMs^-、OTf^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-、ClO₄ ^-等；优选Cl^-。

上述方法的步骤A)反应可以在合适的溶剂存在下进行；优选极性非质子溶剂、腈溶剂、醇溶剂、水或其混合物；更优选二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇水溶液或其混合物。

在上述方法的步骤B)中，所用的氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐选自：氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯、甲磺酰氯、乙磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酸酐等；优选氯甲酸乙酯或甲磺酰氯；更优选氯甲酸乙酯。

上述方法的步骤B)反应可以在碱的存在下在合适的溶剂中进行；其中所述碱选自三乙胺、甲胺、乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；优选三乙胺，并且合适的溶剂选自氯代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，或其混合物；优选二氯甲烷。

本发明步骤B)中得到的式7a中间体化合物可以原位继续或可选地被分离。

在上述方法的步骤C)中，所用的胺化剂选自氨水、液氨、氨气等；优选氨水。

在上述方法的步骤C)中，反应可以在存在或不存在合适溶剂的情况下进行。

在上述方法的步骤D)中，式8化合物向鲁索利替尼或其盐的转化可在合适的脱水剂存在下在合适的溶剂中进行。

合适的脱水剂选自：磷酰氯、三聚氯氰、五氧化二磷、亚硫酰氯、三氟乙酸酐、三氟磺酸酐、草酰氯，等；优选磷酰氯、三氟乙酸酐或三聚氯氰；更优选磷酰氯。

合适的溶剂选自：氯代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，或其混合物；优选二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮或其混合物。

在上述方法的步骤A)至步骤D)中，在任何阶段除去保护基(当“P”是胺保护基时)可以在合适的脱保护剂存在下进行。

在酸性条件下使用的脱保护剂选自三氟乙酸、三氟乙酸酐、四氟硼酸锂、三氟化硼-乙醚等，优选三氟乙酸或三氟化硼-乙醚。

在碱性条件下使用的脱保护剂选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液或醇溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铍、氢氧化锶、氢氧化镭等，优选氢氧化钠水溶液或氢氧化钠甲醇溶液。

在另一实施例中，本发明提供了一种纯化式6化合物的方法，该方法包括：

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

在上述方法中，所用的碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铍、氢氧化锶、氢氧化镭等；优选氢氧化钠；所用的合适溶剂选自酮溶剂，如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮等；优选丙酮。

在另一实施例中，本发明提供了化合物的二环己基胺盐——式6a或纯的化合物——式6在制备鲁索利替尼或其盐中的用途，

其中，‘P’表示氢或胺保护基。

A)使式6的酸中间体，

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

其中‘Y’表示COOR、SO₂R，R选自烷基、芳基或芳烷基；

B)使式7a的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

C)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

A)使式6的酸中间体，

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

与偶联剂反应，然后与胺化剂反应，以提供式8化合物；以及

B)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

在上述方法中，所用的偶联剂选自：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1,1'-硫代羰基二咪唑、1,3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐等；优选羰基二咪唑；所用的胺化剂选自氨水、液氨、氨气等；优选氨水。

A)使式4的化合物或其盐，

与式9的化合物反应，

以提供式10的化合物；

B)将式10化合物转化为相应的通式11的酯化合物；

其中‘R’表示C₁-C₄烷基；

C)使通式11的化合物与合适的卤化剂反应，以提供通式12的化合物；

其中‘R’如上文定义；

D)使通式12的化合物与通式13的化合物反应，

其中，‘X^I’表示合适的离去基团；

以提供通式14的化合物；

其中‘R’如上文定义；

E)使通式14的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

F)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

提供以下实例作为本申请的技术方案的进一步详细的非限制性说明。它们不应被解释为限制本申请的范围，而仅作为本申请的说明和典型代表。

实例

实例1：

步骤1：制备3-环戊基丙烯酸：

将THF(2体积)和DMF(1.2体积)加入RBF中，并冷却至0～5℃，加入环戊基溴化镁——2.0M的乙醚溶液(50.0g，1.0当量)，并将温度升至室温。将反应物料在室温下搅拌30-45分钟(通过TLC监测反应进程)。反应完成后，通过向物料中加入水(0.3体积)猝灭反应。过滤反应物料，将滤液加入RB烧瓶中，并在室温下将吡啶(1.9体积)、哌啶(0.01体积)和丙二酸(0.68当量)加入RBF中并搅拌5-10分钟(观察：反应物料是多相的)。将反应混合物加热至回流并在回流下搅拌7-8小时。反应完成后，将反应物料冷却至0～5℃，并通过加入3NHCl水溶液(～5.0体积)在0～5℃下将反应物料的pH调节至1-2。用乙酸乙酯(2×5体积)萃取物料两次。在0～5℃下，通过加入2M NaOH水溶液(～20体积)将有机层的pH调节至11-12。分离各层，用乙酸乙酯(2×5体积)洗涤水层，并在0～5℃下用浓HCl(～3体积)将水层的pH调节至1-2。然后，用乙酸乙酯(2×7.5体积)从水层中萃取化合物，用5％的NaCl水溶液(2.5体积)洗涤有机层，以及在降低的压力下蒸馏掉溶剂，以得到标题化合物。

产率：～20g

步骤2：制备5-环戊基吡唑烷-3-酮：

在室温下加入3-环戊基丙烯酸(75.0g，1.0当量)和水合肼(75％，1体积)。将反应混合物加热至70～75℃，并在70～75℃下搅拌30-45分钟。反应完成后，在70℃下在降低的压力下浓缩反应物料至最小体积，然后向反应混合物中加入水(1体积)，将反应物料冷却至0～5℃并搅拌12小时。过滤固体，用MTBE(0.5体积，37.5mL)洗涤，得到湿材料(～25gm)。在45℃干燥该化合物，得到5-环戊基吡唑烷-3-酮(～18g，1^st产量)。用DCM(～5体积)萃取滤液mL，然后在降低的压力下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(～17gm，为2^nd产量)。

总重量＝～35gm(1^st+2^nd产量)。

步骤3：制备(R)-5-环戊基吡唑烷-3-酮D-酒石酸盐：

将5-环戊基吡唑烷-3-酮(35.0g，1.0当量)和丙酮(10.0体积)加入RBF中，并将混合物在室温下搅拌10-15分钟(观察：反应物料是均相的)。将D-(-)-酒石酸(0.50当量)加入到反应混合物中，将该非均相混合物在室温下搅拌30-45分钟。将反应混合物冷却至0～5℃，并在相同温度下搅拌1小时。过滤固体，用预冷的丙酮(1.0体积)洗涤，得到湿材料。在45～50℃真空干燥该化合物，得到标题化合物。

产率：～30g

实例2：

步骤1：制备4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶：

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(SM，25.0g，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(0.0071当量)以及THF(5体积)在室温下加入RBF中，并在相同温度下搅拌30-45分钟。将物料冷却至0～5℃，向反应物料质中加入MeMgBr(3.0M，乙醚溶液，2.8当量)。将反应物料加热至55～65℃，并在相同温度下搅拌6-7小时(通过TLC监测反应进程)。反应完成后，将反应物料冷却至0～5℃，在0～5℃下用浓盐酸(～3体积)猝灭。向反应混合物中加入水(～4体积)并分离各层。通过加入NaHCO₃水溶液(4体积)，将水层的pH值调至～7，并用乙酸乙酯(3×6体积)萃取。用活性炭(5.0％，0.05w/w，1.25g)处理有机层，在降低的压力下从滤液中蒸馏掉溶剂，得到粗化合物。进一步将该粗化合物通过硅胶柱纯化，以得到标题化合物。

产率：～10g

步骤2：制备(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵氯化物盐酸盐：

在室温下向RBF中加入乙腈(6.5体积)和草酰氯(2.0当量)。将反应物料冷却至0～5℃，加入DMF(7.5体积)。将反应物料温度升至室温，向反应混合物中加入步骤1的化合物(13.0g，1.0当量)，将反应混合物加热至80～85℃，在80～85℃下搅拌6小时。反应完成后，在40～45℃加入THF(20体积)，并将反应物料在室温保持12小时，使反应物料沉降30-45分钟，除去上部的THF层，用MTBE(2×5体积)洗涤两次，在氮气/惰性气氛下(吸湿性)过滤反应物料，得到标题化合物。

产率：～5g

实例3：

制备(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸：

在室温下将(R)-5-环戊基吡唑烷-3-酮D-酒石酸盐(30.0g，1.0当量)、乙醇(6体积)和水(3体积)加入RBF中。然后加入(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵氯化物盐酸盐(1.1当量)，将反应混合物在70～75℃加热6-7小时。反应完成后，在低于50℃的温度下在降低的压力下蒸馏掉溶剂，然后通过加入饱和NaHCO₃水溶液(20.0体积)，在室温下调节pH至～7-8。用DCM(3×6体积)洗涤反应物料，然后在0～5℃下加入浓盐酸(3.0体积)将水层的pH值调节至～1-2。用乙酸乙酯(3×12体积)萃取化合物，然后在降低的压力下蒸馏掉有机层，得到标题化合物。

产率：13.0g

实例4：

步骤1：制备4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苄酯

在25～35℃、氮气气氛下，将4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100g，1.0当量)、乙腈(3V)加入RBF中。向物料中加入吡啶(5V)，并在相同温度下搅拌10-15分钟。将反应物料冷却至0到-5℃，在低于10℃下加入氯甲酸苄酯(2.0当量)，升温至25～35℃，在相同温度下搅拌6～8小时。反应完成后，将反应物料冷却至0-10℃，在0至-5℃下加入水(25V)，并在0至-5℃下搅拌1-2小时。过滤获得的固体，用ACN水溶液(1:1比例，2×2V)洗涤，在50～60℃下真空干燥，得到标题化合物。

产率：～160g

步骤2：制备(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸：

在20～30℃、氮气气氛下，将乙腈(6.5V)加入RBF中，并冷却至0～10℃，加入草酰氯(2.1当量)，搅拌10-20分钟，然后缓慢加入DMF(15.0当量)，并在相同温度下搅拌1-2小时。然后将反应物料的温度升至20～30℃，加入4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苄酯(90g)，并在室温下搅拌10-15分钟。再次将反应物料的温度加热至70～80℃并在相同温度下搅拌6-8小时。反应完成后，向反应物料中加入THF(20V)并搅拌过夜。滗析有机层，用MTBE(5×5V)洗涤物料，真空干燥化合物，得到Vilsmeier盐(91g)。在室温下向Vilsmeier盐中加入乙醇(6.0V)和水(3.0V)，搅拌5-10分钟，并在相同温度下加入(R)-5-环戊基吡唑烷-3-酮D-酒石酸盐(1.0当量)。将反应物料加热至70～80℃，在相同温度下搅拌6-8小时，冷却至20～30℃。真空蒸馏掉溶剂，加入HCl水溶液(3.0V)，加热至70～80℃，并在相同温度下搅拌1-2小时。将反应物料冷却至0～5℃，用NaHCO₃水溶液(20v)将物料的pH调节至～8，并用乙酸乙酯(12V)洗涤。在至0～5℃下，通过加入HCl水溶液(3.0V)将反应物料的pH调节至～3。用乙酸乙酯(2×12V)萃取反应物料的化合物，在降低的压力下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物。

产率：37g

步骤3：纯化(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸：

在室温下将粗(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(328.0g，1.0当量)和丙酮(10V)加入RBF中。将反应物料加热至40～50℃，加入活性炭(0.05T)，并在相同温度下保持30～45分钟。将反应物料在硅藻土床(0.2T)上过滤，用丙酮(1V)洗涤。将得到的滤液加入RBF中，加热到40～50℃，加入二环己胺(DCHA，1.0-1.5当量，直到该物料的pH为9-9.5)，并在50～60℃下保持1-2小时。然后将反应物料冷却到室温，并在相同温度下搅拌1-2小时。过滤所得固体，用丙酮(1.0V)洗涤，得到湿化合物。在室温下将得到的湿化合物(230g)和丙酮(5V)加入RBF中，加热至50～60℃并在相同温度下保持1-2小时。将反应物料冷却至室温并在相同温度下搅拌1-2小时。过滤得到的固体，用丙酮(1V)洗涤，在VTD中干燥6-8小时(198.0g)，得到DCHA盐。

向上述得到的DCHA盐中加入水(5V)，并通过加入氢氧化钠水溶液将反应物料的pH调节至13-14.0。用MTBE(3×6V)洗涤水层，通过加入HCl水溶液将水层的pH值调节到5.2至5.5。用10％甲醇的乙酸乙酯溶液(4×5V)萃取反应物料，有机层用饱和NaCl水溶液(2V)洗涤。在40～50℃下向有机层中加入炭(0.1T)，搅拌1-2小时，在硅藻土床上过滤，并在低于55℃的温度下、在降低的压力下蒸馏掉滤液，直至4.0-5.0体积的正庚烷(5V)在40～50℃下加入反应物料中，将物料逐渐冷却至室温，并在相同温度下搅拌3-4小时。过滤得到的固体，用正庚烷(1V)洗涤，在VTD下在50～55℃干燥6-8小时，得到纯的标题化合物。

产率：103g

步骤4：制备(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺：

在室温下将(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(粗产物，45.0g，1.0当量)、DCM(10.0V)、TEA(1.3当量)加入RBF中并冷却至-15到-25℃，然后加入氯甲酸乙酯(1.10当量)并在相同温度下保持1-2小时(通过TLC监测反应进程)。反应完成后，用氨的甲醇溶液(～10V)猝灭反应物料，并在相同温度下保持1-2小时。然后将反应物料的温度升至室温，加入水(10v)并搅拌20-30分钟。分离各层，室温下用DCM(4×10V)萃取水层。合并有机层，用饱和NaHCO₃溶液(10v)洗涤，在降低的压力下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物。

产率：35g

步骤5：制备鲁索利替尼

在室温、氮气气氛下，将(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(5.0g，1.0当量)、DCM(20.0V)和NMP(2.0V)加入RBF中。将反应物料冷却至低于10℃，然后将POCl₃(4.1当量)加入反应物料中，在20～30℃保持一小时。反应完成后，将反应物料的温度升至室温，通过加入NaHCO₃水溶液(～50V)将pH调节至～7.0。分离各层，水层用DCM(3×10V)萃取。用饱和NaCl溶液(17V)洗涤合并的有机层，在降低的压力下蒸馏掉有机层，得到粗化合物(7.0g)。将得到的粗化合物通过硅胶柱进行纯化，得到标题化合物。

产率：3g

步骤6：制备鲁索利替尼磷酸盐

在室温下将鲁索利替尼(11.0g，1.0当量)和IPA(37V)加入RBF中并搅拌30分钟。在RT下将正磷酸溶液(1.1当量正磷酸在3V的IPA中)加入到反应物料中并在回流下搅拌1小时。然后将反应物料冷却至室温，并在室温下搅拌2小时。过滤获得的固体，用IPA(4V)洗涤，在40～50℃下真空干燥6-8小时，获得粗化合物(11.60g)。向所得粗化合物中加入IPA(30V)，加热至50～60℃，并在相同温度下保持2-3小时。在30～40℃下过滤反应物料，用IPA(5V)洗涤，并在降低的压力下干燥，得到标题化合物。

产率：8.3g

Claims

1.一种用于制备鲁索利替尼或其盐的方法，所述方法包括：

A)使式4的化合物或其盐，

与式5的化合物反应，

其中，‘P’表示氢或胺保护基，并且X^-是平衡阴离子；

以提供式6的酸中间体；

B)可选地，通过使式6的酸中间体与二环己基胺盐在合适的溶剂中反应来纯化所述式6的酸中间体，以提供式6a所示的酸中间体的二环己基胺盐，以及

通过使其与碱反应进一步转化为其游离碱，以提供式6的纯的酸中间体；

C)使式6的酸中间体与氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐反应，以提供式7a的化合物；

其中‘Y’表示COOR、SO₂R，并且R选自烷基、芳基或芳烷基；

D)使式7a的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

E)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述胺保护基选自：苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-氧羰基、环己氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰基乙基、对硝基苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N',N'-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、三(C1-4烷基)甲硅烷基、1,1-二乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、N-新戊酰氧基甲基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述X^-为平衡阴离子，平衡阴离子选自但不限于Cl^-、Br^-、I^-、OMs^-、OTf^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐选自：氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯、甲磺酰氯、乙磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酸酐和甲苯磺酸酐。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述胺化剂选自氨水、液氨和氨气。

6.一种制备式6的酸中间体的方法，所述方法包括：

使式4的化合物或其盐，

与式5的化合物反应，

其中，‘P’表示氢或胺保护基，并且X^-是平衡阴离子；

以提供式6的酸中间体

7.一种纯化式6化合物的方法，所述方法包括：

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

在合适的溶剂中，使式6的化合物与二环己基胺盐反应，以提供式6a所示的化合物的二环己基胺盐，以及

8.一种用于制备鲁索利替尼或其盐的方法，所述方法包括：

A)使式6的酸中间体，

其中，‘P’表示氢或胺保护基；

与氯甲酸烷基酯、二碳酸二烷基酯、烷基或芳基磺酰氯、磺酸酐反应，以提供式7a的化合物；

其中‘Y’表示COOR、SO₂R，并且R选自烷基、芳基或芳烷基；

B)使式7a的化合物与胺化剂反应，以提供式8的化合物；以及

C)将式8的化合物转化为鲁索利替尼或其盐。

9.式6a所示的化合物的二环己胺盐或式6所示的纯的化合物在制备鲁索利替尼或其盐中的用途

其中，‘P’代表氢或胺保护基。