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CN119039287A - 一类四氢吡啶并嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类四氢吡啶并嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN119039287A
CN119039287A CN202310614553.5A CN202310614553A CN119039287A CN 119039287 A CN119039287 A CN 119039287A CN 202310614553 A CN202310614553 A CN 202310614553A CN 119039287 A CN119039287 A CN 119039287A
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CN
China
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pyrimidin
pyrimido
octahydro
pyrido
benzyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN202310614553.5A
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English (en)
Inventor
孙海鹰
肖易倍
张延智
江金鑫
解光军
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China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一类式I和式II所示的四氢吡啶并嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用，上述四氢吡啶并嘧啶酮衍生物对人体中的酪蛋白裂解酶P(HsClpP)有显著的激动作用，可应用于多种癌症的治疗。

Description

一类四氢吡啶并嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类四氢吡啶并嘧啶酮衍生物，还涉及其制备方法与应用。
背景技术
酪蛋白裂解酶P(ClpP)是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞中的寡聚丝氨酸蛋白酶。人体细胞中的ClpP(HsClpP)主要存在于线粒体基质中，参与降解线粒体基质中受损或错误折叠的蛋白质，对线粒体蛋白质稳态的维持起着关键的作用。近年来的研究发现，HsClpP是一个独特的抗肿瘤药物的作用靶点。HsClpP已被报道在多种癌症，包括急性髓系白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌等中过度表达(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2018,19:109-120.；Biochem.Biophys.Res.Commun.2017,491:85-90.；PeerJ2020,8:e8754.)，激活HsClpP可以促使包括多种线粒体呼吸链蛋白质在内的HsClpP底物选择性降解，从而影响细胞内的氧化磷酸化过程并导致恶性肿瘤细胞死亡，因此，HsClpP激动剂有被发展成为新的治疗肿瘤药物的潜力(Cell Death Dis.2020,11(10):841.)。目前已有多种不同类型的HsClpP激动剂被报道。在这些化合物中，ONC201在多种实体瘤和血液瘤中表现出很强的抗肿瘤活性，而且具有良好的安全性，目前美国Chimerix制药公司正在进行ONC201治疗组蛋白H3中K27M突变的脑胶质瘤的三期临床研究。ONC201的原研公司Oncotheutics在对ONC201进行结构优化时发现ONC201中的两个苯环上的取代基对化合物激活HsClpP的能力及抗肿瘤活性有显著的影响，通过改变两个苯环上的取代基，他们发现了多个具有更强的HsClpP激动能力和更强的抗肿瘤活性的化合物。在ONC201的衍生物中，ONC206用于治疗中枢神经系统肿瘤的一期临床研究正在进行，而ONC212治疗胰腺癌和白血病的IND enabling也在进行中。2022年，四川大学罗广福和杨涛课题组报道了一类化合物1代表的ONC201的衍生物，在这类化合物中他们把ONC201系列化合物中酰胺氮原子上的取代基移到了五元环的氮原子上，这类化合物也具有很强的激活HsClpP的能力。以ONC201为先导，中国药科大学的孙海鹰课题组设计了一类通式2代表的四氢吡啶并嘧啶二酮衍生物(ACS Med.Chem.Lett.2019,10(2):191-195)。这类化合物与ONC201具有类似的作用机制，而且其中多个化合物显示出优于ONC201的抑制多种肿瘤细胞生长的能力。Madera Therapeutics合成了一类具有同样骨架的化合物，其中代表性的化合物是TR-57。他们与Graves课题组合作证实这类化合物可以有效激活HsClpP(ACS Chem.Biol.2019,14:1020-1029)。最近，孙海鹰课题组又公开了一类ONC201的衍生物(通式3和4)，在这类化合物中他们用芳环或芳杂环替换了ONC201中的五元环，这类化合物同样可以有效激活HsClpP并抑制多种肿瘤细胞生长，其中多个化合物显示出优于ONC201系列化合物的酶活及细胞活性。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种四氢吡啶并嘧啶酮衍生物，第二目的在于提供上述衍生物的制备方法，第三目的在于提供上述衍生物在制备酪蛋白裂解酶P激动剂中的应用。
技术方案：本发明的如式I和式II所示的四氢吡啶并嘧啶酮衍生物或其药学上可接受的盐，
其中式I中，R1-R4相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或C1-C4的烷基；R5选自C1-C4的烷基；X选自氢原子、亚甲基、氧原子或NR6，其中R6选自氢原子或C1-C4的烷基；当X为氢原子时，R5空缺。
式II中R1-R4相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或C1-C4的烷基；Y选自CH2或CH2CH2。
进一步的，本发明优选的式I化合物如下：
3,6-二苄基-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1)
3-苄基-6-(3-氰基苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-2)
3-苄基-6-(3-氯苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-3)
3-苄基-6-(3-氟苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-4)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-5)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-甲基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-乙基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-7)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-异丙基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-8)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-9)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-乙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-10)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-11)
3,6-二苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-1)
6-苄基-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-2)
6-苄基-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-3)
6-苄基-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-4)
6-(4-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-5)
6-(4-氯苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-6)
6-(4-氯苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-7)
6-(4-氯苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-8)
6-(4-氟苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-9)
6-(4-氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-10)
6-(4-氟苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-11)
6-(4-氟苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-12)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-13)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-14)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-15)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-16)
6-(4-甲氧基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-17)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-18)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-19)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-20)
6-苄基-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-21)
6-苄基-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-22)
6-苄基-3-(2-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-23)
6-苄基-3-(4-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-24)
6-(4-氯苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-25)
6-(4-氯苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-26)
6-(4-氟苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-27)
6-(4-氟苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-28)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-29)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-30)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-31)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-32)
6-(2,4-二氟苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-33)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-34)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-35)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-36)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-37)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-38)
6-(4-甲基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-39)
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-40)
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-41)
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-42)
6-(4-甲基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-43)
6-(4-甲基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-44)
6-(4-乙基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-45)
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-46)
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-47)
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-48)
6-(4-乙基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-49)
6-(4-乙基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-50)
6-(2-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-51)
6-(3-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-52)
3-苄基-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-53)
3-(3-氰基苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-54)3-(3-氯苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-55)3-(3-氟苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-56)6-苄基-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-57)
6-(4-氯苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-58)
6-(4-氟苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-59)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-60)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-61)
6-苄基-3-(3-溴苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-62)
上述如式I所示的化合物的制备方法，合成路线为：
包括以下步骤：
(1)化合物1与铵盐反应制得化合物2；
(2)化合物2与苄基异氰酸酯或苯环上带有取代基的苄基异氰酸酯反应后形成脲，再在碱作用下与酯基环化制得化合物4；
(3)化合物4与三氯氧磷反应制得化合物5；
(4)化合物5与醇钠或有机胺反应制得化合物6；
(5)化合物6先在氢化条件下脱除Cbz保护基，得到的胺再与苄溴或苯基上带有不同取代基的苄溴进行取代反应或与取代的苯甲醛进行还原胺化反应制得通式I代表的化合物I-1～11。
上述如式II所示的化合物的制备方法，合成路线为：
包括以下步骤：
(1)化合物5与氨基醇反应制得化合物7；
(2)化合物7通过关环反应制得化合物8；
(3)化合物8先在氢化条件下脱除Cbz保护基，得到的胺再与苄溴或苯环上带有不同取代基的苄溴进行取代反应制得通式II代表的化合物II-1～62。
本发明还公开了一种药物组合物，上述任一所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
优选的，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、增溶剂、潜溶剂、崩解剂、分散剂、润滑剂、矫味剂、抗氧剂、粘合剂、吸收剂、湿润剂、缓冲剂、交联剂。
本发明还公开了上述化合物或药物组合物在制备HsClpP激动剂中的应用。
本发明还公开了上述化合物或药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
优选的，所述癌症包括急性髓系白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、结肠癌和脑瘤。
发明原理：通过对ONC201衍生物中的二氢咪唑环及两个苯环上的取代基选择性地进行拓展，进一步提高化合物激活HsClpP及抑制肿瘤细胞生长的能力，并改善其成药性。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明的四氢吡啶并嘧啶酮衍生物，对人体中的酪蛋白裂解酶P(HsClpP)有显著的激动作用，可应用于多种癌症的治疗。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。
实施例1
4-氨基-1-苄氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯2的制备
室温条件下，将化合物1(30.5g，100mmol)溶于400mL乙醇中，加入甲酸铵(63.3g，1000mol)，在室温下搅拌至TLC监测显示反应完全，减压浓缩溶剂，所得残渣用1N氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状化合物2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.28(m,5H),5.16(s,2H),4.30–4.02(m,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(t,J＝5.9Hz,2H),2.40–2.19(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C16H20N2O4Na 327.1,found 327.9.
实施例2
3-苄基-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-1)的制备
室温条件下，将化合物2(8.0g，26.1mmol)溶于150mL甲苯中，加入苄基异氰酸酯3-1(10.4g，78.4mmol)和三乙胺(5.3g，52.2mmol)，90℃下搅拌至TLC监测显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，将残留物溶于110mL甲醇中，室温搅拌下分批加入甲醇钠(2.8g，52.2mmol)，加完后在室温下搅拌至TLC监测显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，加入100mL 0.5M柠檬酸水溶液，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色固体化合物4-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.62(s,1H),7.45–7.21(m,10H),5.16(s,2H),5.07(s,2H),4.30(s,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.53–2.34(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H22N3O4 392.2,found392.4.
实施例3
3-(4-氯苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-2)的制备
化合物4-2参照实施例2中的方法以化合物2和4-氯苄基异氰酸酯3-2为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),7.42–7.26(m,7H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),4.30(s,2H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),2.61–2.33(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C22H20ClN3O4Na 448.1,found 448.2.
实施例4
3-(4-氟苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-3)的制备
化合物4-3参照实施例2中的方法以化合物2和4-氟苄基异氰酸酯3-3为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H),7.49–7.27(m,7H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),4.31(s,2H),3.71(t,J＝5.7Hz,2H),2.59–2.34(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C22H20FN3O4Na 432.1,found 432.0.
实施例5
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-4)的制备
化合物4-4参照实施例2中的方法以化合物2和4-三氟甲基苄基异氰酸酯3-4为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),7.59–7.49(m,4H),7.41–7.28(m,5H),5.16(s,2H),5.12(s,2H),4.31(s,2H),3.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.61–2.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H20F3N3O4Na 482.1,found 482.0.
实施例6
3-(4-甲氧基苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-5)的制备
化合物4-5参照实施例2中的方法以化合物2和4-甲氧基苄基异氰酸酯3-5为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),7.44–7.28(m,5H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),5.16(s,2H),5.01(s,2H),4.31(s,2H),3.75(s,3H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),2.59–2.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H23N3O5Na444.2,found 444.4.
实施例7
3-(2,4-二氟苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-6)的制备
化合物4-6参照实施例2中的方法以化合物2和2,4-二氟苄基异氰酸酯3-6为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.44–7.27(m,6H),6.85–6.74(m,2H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),4.32(s,2H),3.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.58–2.40(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C22H19F2N3O4Na 450.1,found 450.2.
实施例8
3-(4-甲基苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-7)的制备
化合物4-7参照实施例2中的方法以化合物2和4-甲基苄基异氰酸酯3-7为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),7.56–7.27(m,7H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H),5.17(s,2H),5.04(s,2H),4.31(s,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.58–2.33(m,2H),2.30(s,3H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H23N3O4Na 428.2,found 428.1.
实施例9
3-(4-乙基苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-8)的制备
化合物4-8参照实施例2中的方法以化合物2和4-乙基苄基异氰酸酯3-8为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C24H25N3O4Na 442.2,found 442.4.
实施例10
3-(2-氯苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-9)的制备
化合物4-9参照实施例2中的方法以化合物2和2-氯苄基异氰酸酯3-9为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),7.42–7.28(m,6H),7.20–7.10(m,2H),7.00(m,1H),5.21(s,2H),5.17(s,2H),4.31(s,2H),3.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.56–2.22(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C22H20ClN3O4Na 448.1,found 448.1.
实施例11
3-(3-氯苄基)-6-苄氧羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4-10)的制备
化合物4-10参照实施例2中的方法以化合物2和3-氯苄基异氰酸酯3-10为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),7.42(s,1H),7.40–7.28(m,6H),7.24–7.13(m,2H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),4.31(s,2H),3.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.47(brs,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C22H20ClN3O4Na 448.1,found 448.2.
实施例12
3-苄基-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-1)的制备
室温条件下，将化合物4-1(5.2g，13.3mmol)溶于55mL三氯氧磷，室温搅拌下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(5.2g，39.9mmol)，加完毕后升温至120℃搅拌至TLC监测显示反应完全。减压浓缩蒸除过量的三氯氧磷后，向残留物中倒入150mL冰水并用二氯甲烷萃取(150mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体化合物5-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.29(m,10H),5.40(s,2H),5.17(s,2H),4.45(s,2H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),2.77–2.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H21ClN3O3410.1,found 410.2.
实施例13
3-(4-氯苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-2)的制备
化合物5-2参照实施例12中的方法以化合物4-2为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,9H),5.34(s,2H),5.17(s,2H),4.43(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.78–2.62(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H20Cl2N3O3 444.1,found 444.0.
实施例14
3-(4-氟苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-3)的制备
化合物5-3参照实施例12中的方法以化合物4-3为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,7H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),5.35(s,2H),5.17(s,2H),4.43(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.76–2.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H20ClFN3O3428.1,found 428.0.
实施例15
3-(4-三氟甲基苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-4)的制备
化合物5-4参照实施例12中的方法以化合物4-4为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.40–7.29(m,5H),5.43(s,2H),5.17(s,2H),4.44(s,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),2.78–2.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H19ClF3N3O3Na 500.1,found 500.3.
实施例16
3-(4-甲氧基苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-5)的制备
化合物5-5参照实施例12中的方法以化合物4-5为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.30(m,5H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(s,2H),5.17(s,2H),4.43(s,2H),3.78(s,3H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),2.82–2.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H22ClN3O4Na 462.1,found 462.1.
实施例17
3-(2,4-二氟苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-6)的制备
化合物5-6参照实施例12中的方法以化合物4-6为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44–7.30(m,5H),7.16(m,1H),6.84(t,J＝8.5Hz,2H),5.40(s,2H),5.17(s,2H),4.44(s,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(brs,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd forC22H18ClF2N3O3Na 468.1,found 468.2.
实施例18
3-(4-甲基苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-7)的制备
化合物5-7参照实施例12中的方法以化合物4-7为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.30(m,5H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.35(s,2H),5.17(s,2H),4.44(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.69(brs,2H),2.33(s,3H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H22ClN3O3Na 446.1,found 466.1.
实施例19
3-(4-乙基苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-8)的制备
化合物5-8参照实施例12中的方法以化合物4-8为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C24H24ClN3O3Na460.1,found 460.2.
实施例20
3-(2-氯苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-9)的制备
化合物5-9参照实施例12中的方法以化合物4-9为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.30(m,6H),7.28–7.16(m,2H),6.84(m,1H),5.51(s,2H),5.18(s,2H),4.46(s,2H),3.77(t,J＝5.8Hz,2H),2.74(brs,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd forC22H19Cl2N3O3Na 466.1,found 466.2.
实施例21
3-(3-氯苄基)-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(5-10)的制备
化合物5-10参照实施例12中的方法以化合物4-10为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.15(m,9H),5.35(s,2H),5.18(s,2H),4.45(s,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(brs,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C22H19Cl2N3O3Na 466.1,found 466.2.
实施例22
3-苄基-2-二甲氨基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-1)的制备
室温条件下，将化合物5-1(0.73g，1.8mmol)溶于16mL N,N-二甲基甲酰胺中，在溶液中加入碳酸钾(0.73g，5.3mmol)和二甲胺盐酸盐(0.36g，4.4mmol)，室温搅拌至TLC监测显示反应完全。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到黄色固体产物6-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.15(m,10H),5.23(s,2H),5.17(s,2H),4.39(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.76(s,6H),2.69–2.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H27N4O3 419.2,found 419.0.
实施例23
3-(4-三氟甲基苄基)-2-二甲氨基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-2)的制备
化合物6-2参照实施例22中的方法以化合物5-4和二甲胺盐酸盐为原料制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.27(m,5H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),5.26(s,2H),5.17(s,2H),4.39(s,2H),3.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(s,6H),2.70–2.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C25H25F3N4O3Na 509.2,found 509.0.
实施例24
3-(4-三氟甲基苄基)-2-甲基氨基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-3)的制备
化合物6-3参照实施例22中的方法以化合物5-4和甲胺盐酸盐为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24F3N4O3 473.2,found 473.0.
实施例25
3-(4-三氟甲基苄基)-2-乙基氨基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-4)的制备
化合物6-4参照实施例22中的方法以化合物5-4和68％的乙胺水溶液为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.27(m,5H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),5.24(s,2H),5.18(s,2H),4.42(s,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,1H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),3.40–3.25(m,2H),2.67–2.52(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C25H26F3N4O3 487.2,found 487.1.
实施例26
3-(4-三氟甲基苄基)-2-异丙基氨基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-5)的制备
化合物6-5参照实施例22中的方法以化合物5-4和异丙胺为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.28(m,5H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.22(s,2H),5.17(s,2H),4.41(s,2H),4.17–4.03(m,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.66–2.50(m,2H),1.04(d,J＝6.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H28F3N4O3 501.2,found501.3.
实施例27
3-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氧基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-6)的制备
化合物6-6参照实施例22中的方法以化合物5-4和甲醇钠为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H23F3N3O4 474.2,found 474.2.
实施例28
3-(4-三氟甲基苄基)-2-乙氧基-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(6-7)的制备
化合物6-7参照实施例22中的方法以化合物5-4和乙醇钠为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H25F3N3O4 488.2,found 488.4.
实施例29
3,6-二苄基-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1)的制备
将化合物6-1(167mg，0.4mmol)溶于10mL甲醇中，加入20mg 10％的钯碳，在氢气氛围下搅拌至TLC监测显示反应完全，用硅藻土滤除钯碳，减压浓缩，残留物溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(165mg，1.2mmol)和溴化苄(88mg，0.5mmol)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完全。加入60mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1～100％乙酸乙酯)，得到黄色固体产物I-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.27(m,10H),5.39(s,2H),3.70(s,2H),3.50(s,2H),3.12(s,6H),2.74–2.67(m,4H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ165.7,163.7,160.7,138.5,137.6,129.2,128.5,128.4,127.8,127.2,102.0,66.9,62.6,49.8,49.6,37.1,32.2；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC23H27N4O 375.2,found 375.0.
实施例30
3-苄基-6-(3-氰基苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-2)的制备
化合物I-2参照实施例29中的方法以化合物6-1和3-氰基溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(m,1H),7.62–7.52(m,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.14(m,5H),5.22(s,2H),3.71(s,2H),3.41–3.36(m,2H),2.76–2.63(m,4H),2.74(s,6H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ162.8,158.4,157.2,140.0,136.8,133.4,132.4,131.0,129.2,128.6,127.3,126.9,119.0,113.3,112.5,61.7,50.0,49.8,48.2,42.2,31.8；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26N5O 400.2,found 400.1.
实施例31
3-苄基-6-(3-氯苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-3)的制备
化合物I-3参照实施例29中的方法以化合物6-1和3-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H),7.32–7.15(m,8H),5.22(s,2H),3.66(s,2H),3.43–3.37(m,2H),2.74–2.63(m,4H),2.73(s,6H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ163.0,158.4,157.4,140.4,136.9,134.3,129.7,129.1,128.6,127.5,127.3,127.3,126.9,113.6,62.1,50.2,49.6,48.1,42.2,31.9；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H26ClN4O 409.2,found 409.3.
实施例32
3-苄基-6-(3-氟苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-4)的制备
化合物I-4参照实施例29中的方法以化合物6-1和3-氟溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,4H),7.20–7.15(m,2H),7.14–7.06(m,2H),6.94(m,1H),5.22(s,2H),3.68(s,2H),3.43–3.36(m,2H),2.76–2.62(m,4H),2.73(s,6H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ163.1(d,J＝244.5Hz),162.9,158.4,157.4,141.1(d,J＝7.5Hz),136.9,129.9(d,J＝8.3Hz),128.6,127.3,127.0,124.7(d,J＝3.0Hz),115.9(d,J＝21.0Hz),114.2(d,J＝21.0Hz),113.7,62.1,50.2,49.6,48.1,42.3,31.9；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C23H26FN4O 393.2,found 393.2.
实施例33
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-5)的制备
化合物I-5参照实施例29中的方法以化合物6-2和溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.57–7.47(m,5H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),5.30(s,2H),4.50(s,2H),4.03(brs,2H),3.62(brs,2H),2.97(t,J＝6.2Hz,2H),2.86(s,6H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ162.2,159.2,155.5,140.2,140.1,131.1,130.4,130.0,129.6,129.5,128.1,126.8,125.8(q,J＝3.5Hz),122.2,106.1,60.0,48.9,48.8,47.1,41.9,27.9；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26F3N4O 443.2,found 443.4.
实施例34
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-甲基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6)的制备
将化合物6-3(190mg，0.4mmol)溶于10mL甲醇中，加入20mg 10％的钯碳，反应液在氢气氛围下搅拌至TLC监测显示反应完全，用硅藻土滤除钯碳，减压浓缩，得到淡黄色油状物。将油状物溶于10mL甲醇中，加入苯甲醛(76mg，0.7mmol)，室温搅拌5小时，然后在0℃下缓慢加入氰基硼氢化钠(38mg，0.6mmol)，加完后反应液在室温下搅拌至TLC监测显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物I-6。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.58–7.53(m,2H),7.53–7.46(m,3H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),5.29(s,2H),4.52(s,2H),4.05(brs,2H),3.63(brs,2H),3.01(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ162.1,158.0,154.6,140.6,140.6,132.2,131.3,131.0,130.6,130.5,130.4,128.1,127.3,126.6(q,J＝3.8Hz),123.7,101.7,60.9,50.0,48.8,44.4,29.2,28.9；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C23H24F3N4O 429.2,found 429.0.
实施例35
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-乙基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-7)的制备
化合物I-7参照实施例34中的方法以化合物6-4和苯甲醛为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.59–7.48(m,5H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),5.30(s,2H),4.51(s,2H),4.04(brs,2H),3.62(brs,2H),3.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ162.4,158.8,154.2,140.9,140.9,132.2,131.4,131.0,130.6,130.5,130.4,128.2,127.3,126.6(q,J＝3.8Hz),123.8,101.2,60.9,50.17,44.2,37.8,29.3,14.6；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC24H26F3N4O 443.2,found 443.5.
实施例36
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-异丙基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-8)的制备
化合物I-8参照实施例34中的方法以化合物6-5和苯甲醛为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.59–7.54(m,2H),7.53–7.47(m,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),5.35(s,2H),4.51(s,2H),4.27(m,1H),4.04(brs,2H),3.62(brs,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ162.4,158.9,153.5,141.1,141.1,132.2,131.4,131.0,130.59,130.5,130.4,128.2,127.3,126.6(q,J＝3.8Hz),123.7,101.2,60.9,50.2,48.9,45.3,43.9,29.3,22.2；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C25H28F3N4O 457.2,found 457.3.
实施例37
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-9)的制备
化合物I-9参照实施例34中的方法以化合物6-6和苯甲醛为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.58–7.53(m,5H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),5.25(s,2H),4.52(s,2H),4.08(brs,2H),4.03(s,3H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H23F3N3O2 430.2,found 430.5.
实施例38
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-乙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-10)的制备
化合物I-10参照实施例34中的方法以化合物6-7和苯甲醛为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H25F3N3O2 444.2,found 444.0.
实施例39
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-11)的制备
将化合物5-4(190mg，0.4mmol)溶于10mL甲醇中，加入20mg 10％的钯碳，反应液在氢气氛围下搅拌至TLC监测显示反应完全，用硅藻土滤除钯碳，减压浓缩，得到淡黄色油状物。油状物溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(165mg，1.2mmol)和溴化苄(88mg，0.5mmol)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完全。加入60mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1～100％乙酸乙酯)，得到黄色固体产物I-11。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.59–7.49(m,7H),5.24(s,2H),4.53(s,2H),4.12(brs,2H),3.63(brs,2H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H21F3N3O 400.2,found 400.2.
实施例40
3-苄基-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-1)的制备
将3-苄基-2-氯-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯5-1(2.3g，5.5mmol)溶于35mL N,N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入碳酸钾(2.3g，16.4mmol)和3-氨基丙醇(530mg，7.1mmol)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完全。向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离纯化得到黄色油状产物7-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.27(m,8H),7.24–7.15(m,2H),5.20(s,2H),5.17(s,2H),4.95(m,1H),4.41(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),3.55–3.36(m,4H),2.66–2.50(m,2H),1.85(m,1H),1.62–1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H29N4O4 449.2,found449.3.
实施例41
3-(4-氯苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-2)的制备
化合物7-2参照实施例40中的方法以化合物5-2和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.31(m,5H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(m,1H),5.16(s,2H),5.12(s,2H),4.38(s,2H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),3.56–3.45(m,4H),2.63–2.52(m,2H),1.93(m,1H),1.68–1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC25H28ClN4O4 483.2,found 483.3.
实施例42
3-(4-氟苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-3)的制备
化合物7-3参照实施例40中的方法以化合物5-3和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.29(m,5H),7.26–7.13(m,2H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),5.22(m,1H),5.17(s,2H),5.13(s,2H),4.39(s,2H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),3.56–3.43(m,4H),2.58(t,J＝6.1Hz,2H),1.96(m,1H),1.67–1.46(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC25H28FN4O4 467.2,found 467.0.
实施例43
3-(4-三氟甲基苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-4)的制备
化合物7-4参照实施例40中的方法以化合物5-4和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.41–7.27(m,5H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),5.37(m,1H),5.20(s,2H),5.15(s,2H),4.38(s,2H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),3.57–3.44(m,4H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),1.92(m,1H),1.69–1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC26H28F3N4O4 517.2,found 517.4.
实施例44
3-(4-甲氧基苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-5)的制备
化合物7-5参照实施例40中的方法以化合物5-5和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,5H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),5.06(m,1H),4.40(s,2H),3.95(m,1H),3.77(s,3H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),3.54–3.40(m,4H),2.68–2.41(m,2H),1.65–1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C26H30N4O5Na 501.2,found 501.3.
实施例45
3-(2,4-二氟苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-6)的制备
化合物7-6参照实施例40中的方法以化合物5-6和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.28(m,6H),6.96–6.79(m,2H),5.39(brs,1H),5.19(s,2H),5.17(s,2H),4.40(brs,2H),3.97(brs,1H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),3.64–3.29(m,4H),2.72–2.44(m,2H),1.78–1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C25H26F2N4O4Na 507.2,found 507.4.
实施例46
3-(4-甲基苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-7)的制备
化合物7-7参照实施例40中的方法以化合物5-7和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.28(m,5H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),5.07(brs,1H),4.40(s,2H),3.98(brs,1H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),3.55–3.35(m,4H),2.67–2.47(m,2H),2.31(s,3H),1.65–1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H31N4O4 463.2,found 463.3.
实施例47
3-(4-乙基苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-8)的制备
化合物7-8参照实施例40中的方法以化合物5-8和3-氨基丙醇为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C27H33N4O4 477.3,found 477.3.
实施例48
3-(2-氯苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-9)的制备
化合物7-9参照实施例40中的方法以化合物5-9和3-氨基丙醇为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.27(m,6H),7.25–7.14(m,2H),6.99(m,1H),5.25(s,2H),5.20(brs,1H),5.15(s,2H),4.37(s,2H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),3.56–3.42(m,4H),2.72–2.40(m,2H),1.71–1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28ClN4O4 483.2,found483.1.
实施例49
3-(3-氯苄基)-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-10)的制备
化合物7-10参照实施例40中的方法以化合物5-10和3-氨基丙醇为原料制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.30(m,5H),7.29–7.23(m,2H),7.18(brs,1H),7.07(m,1H),5.32(brs,1H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),4.38(s,2H),3.90(brs,1H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),3.55–3.35(m,4H),2.67–2.45(m,2H),1.72–1.51(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C25H28ClN4O4 483.2,found 483.2.
实施例50
3-(4-氯苄基)-2-((4-羟丁基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯(7-11)的制备
化合物7-11参照实施例40中的方法以化合物5-2和4-氨基丁醇为原料制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.27(m,5H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),4.96(m,1H),4.39(s,2H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.41–3.28(m,2H),2.67–2.49(m,2H),2.20(m,1H),1.64–1.49(m,2H),1.48–1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C26H29ClN4O4Na 519.2,found 519.3.
实施例51
6-苄基-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-1)的制备
将3-苄基-2-((3-羟丙基)氨基)-4-氧代-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(4H)-羧酸苄酯7-1(1.4g，3.1mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，向该溶液中加入三苯基膦(1.2g，4.7mmol)，氩气保护下室温搅拌0.5小时，然后缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.95g，4.7mmol)，继续搅拌至TLC监测显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)，得到黄色油状产物8-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59–7.27(m,10H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),4.29(s,2H),3.74–3.56(m,4H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),2.60–2.32(m,2H),1.95–1.78(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27N4O3431.2,found 431.5.
实施例52
6-(4-氯苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-2)的制备
化合物8-2参照实施例51中的方法以化合物7-2为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73–7.34(m,7H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),5.11(s,2H),4.28(s,2H),3.82–3.51(m,4H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.47(t,J＝5.8Hz,2H),1.95–1.77(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H26ClN4O3 465.2,found 465.0.
实施例53
6-(4-氟苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯8-3的制备
化合物8-3参照实施例51中的方法以化合物7-3为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.34(m,7H),6.93(t,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),5.12(s,2H),4.29(s,2H),3.82–3.55(m,4H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),2.47(t,J＝6.0Hz,2H),1.94–1.82(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H26FN4O3 449.2,found 449.1.
实例54
6-(4-三氟甲基苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-4)的制备
化合物8-4参照实施例51中的方法以化合物7-4为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.43(m,5H),7.38–7.29(m,4H),5.20(s,2H),5.14(s,2H),4.30(s,2H),3.81–3.52(m,4H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(t,J＝5.8Hz,2H),1.94–1.83(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H26F3N4O3 499.2,found 499.0.
实施例55
6-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-5)的制备
化合物8-5参照实施例51中的方法以化合物7-5为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.39–7.28(m,5H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),5.14(s,2H),5.11(s,2H),4.28(s,2H),3.76(s,3H),3.72–3.58(m,4H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),2.58–2.35(m,2H),1.94–1.82(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C26H28N4O4Na 483.2,found483.0.
实施例56
6-(2,4-二氟苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-6)的制备
化合物8-6参照实施例51中的方法以化合物7-6为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,5H),7.16(m,1H),6.83–6.66(m,2H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),4.29(s,2H),3.82–3.59(m,4H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),2.64–2.37(m,2H),2.18–1.80(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H25F2N4O3 467.2,found 467.3.
实施例57
6-(4-甲基苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-7)的制备
化合物8-7参照实施例51中的方法以化合物7-7为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.29(m,7H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),5.17–5.09(m,4H),4.29(s,2H),3.75–3.58(m,4H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),2.57–2.37(m,2H),2.29(s,3H),1.94–1.83(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H29N4O3 445.2,found 445.1.
实施例58
6-(4-乙基苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-8)的制备
化合物8-8参照实施例51中的方法以化合物7-8为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C27H30N4O3Na481.2,found 481.3.
实施例59
6-(2-氯苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-9)的制备
化合物8-9参照实施例51中的方法以化合物7-9为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.27(m,6H),7.17–7.06(m,2H),6.96(m,1H),5.25(s,2H),5.15(s,2H),4.30(s,2H),3.78–3.61(m,4H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),2.62–2.40(m,2H),1.94–1.79(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H26ClN4O3 465.2,found 465.2.
实施例60
6-(3-氯苄基)-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯(8-10)的制备
化合物8-10参照实施例51中的方法以化合物7-10为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.29(m,7H),7.21–7.14(m,2H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),4.29(s,2H),3.75–3.59(m,4H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),2.56–2.40(m,2H),1.94–1.83(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H26ClN4O3 465.2,found 465.2.
实施例61
6-(4-氯苄基)-5-氧代-1,4,5,6,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-3(2H)-羧酸苄酯(8-11)的制备
化合物8-11参照实施例51中的方法以化合物7-11为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.23(m,5H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),5.19(s,2H),5.17(s,2H),4.40(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),3.44–3.24(m,4H),2.76–2.41(m,2H),1.88–1.77(m,4H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H28ClN4O3 479.2,found 479.0.
实施例62
3,6-二苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-1)的制备
将6-苄基-5-氧代-1,5,6,8,9,10-六氢吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3(4H)-羧酸苄酯8-1(260mg，0.6mmol)溶于甲醇中，加入钯碳(30mg，10％w/w)，在1atm的氢气下室温搅拌至TLC监测显示反应完全，用硅藻土滤除钯碳，减压浓缩除去溶剂得到无色油状产物，无需纯化，直接做下一步反应。将上步反应中得到的油状产物溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(248mg，1.8mmol)和溴化苄(134mg，0.78mmol)，室温搅拌至TLC监测显示反应完全。加入60mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体产物II-1。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67–7.45(m,5H),7.42–7.30(m,3H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),5.31(s,2H),4.55(s,2H),4.29–3.91(m,4H),3.65(t,J＝5.7Hz,2H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(d,J＝5.7Hz,2H),2.33–2.06(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.9,151.1,148.4,133.7,132.3,131.5,130.5,130.2,130.0,129.2,127.3,106.8,60.6,48.3,47.5,46.4,46.1,40.7,24.4,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H27N4O 387.2,found387.3.
实施例63
6-苄基-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-2)的制备
化合物II-2参照实施例62中的方法以化合物8-1和3-氰基溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(t,J＝1.7Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),7.27–7.18(m,2H),5.31(s,2H),4.53(s,2H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.65–3.48(m,4H),3.20(t,J＝6.1Hz,2H),2.25–2.13(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ157.9,151.1,148.5,136.9,135.9,134.9,133.7,132.2,131.6,130.0,129.2,127.3,118.9,114.5,106.9,59.5,47.8,46.4,46.1,40.7,24.6,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H26N5O 412.2,found 412.4.
实施例64
6-苄基-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-3)的制备
化合物II-3参照实施例62中的方法以化合物8-1和3-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66(m,1H),7.57–7.43(m,3H),7.41–7.29(m,3H),7.28–7.20(m,2H),5.32(s,2H),4.54(s,2H),4.21–3.99(m,4H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.27–2.09(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ156.6,149.8,147.2,134.9,132.4,131.7,130.7,130.6,130.0,129.2,128.6,127.8,126.0,105.8,58.5,47.2,46.4,45.0,44.7,39.4,23.3,18.1；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26ClN4O421.2,found 421.3.
实施例65
6-苄基-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-4)的制备
化合物II-4参照实施例62中的方法以化合物8-1和3-氟溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.52(m,1H),7.42–7.31(m,5H),7.29–7.21(m,3H),5.31(s,2H),4.45(s,2H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H),4.03(s,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,4H),3.18(t,J＝6.1Hz,2H),2.25–2.13(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ164.4(d,J＝247.5Hz),157.9,151.2,148.4,133.7,132.6(d,J＝7.1Hz),132.4(d,J＝8.1Hz),130.0,129.2,128.2(d,J＝3.0Hz),127.3,119.1(d,J＝23.2Hz),118.4(d,J＝21.2Hz),106.8,59.8,59.8,48.5,47.6,46.4,46.1,40.7,24.5,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26FN4O 405.2,found405.2.
实施例66
6-(4-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-5)的制备
化合物II-5参照实施例62中的方法以化合物8-2和溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62–7.55(m,2H),7.54–7.48(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,2H),4.53(s,2H),4.13–4.06(m,4H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.25–2.12(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.8,151.2,148.4,135.0,132.6,132.3,131.5,130.5,130.1,130.0,129.2,106.8,60.6,48.4,47.5,46.4,45.7,40.8,24.4,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26ClN4O 421.2,found 421.0.
实施例67
6-(4-氯苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-6)的制备
化合物II-6参照实施例62中的方法以化合物8-2和3-氰基溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(m,1H),7.94–7.82(m,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(s,2H),4.56(s,2H),4.17–4.02(m,4H),3.62(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.26–2.14(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.9,151.1,148.6,136.80,135.8,135.0,134.8,132.6,132.6,131.5,123.0,129.1,119.0,114.5,107.1,59.6,48.6,47.8,46.4,45.6,40.7,24.7,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H25ClN5O 446.2,found 446.0.
实施例68
6-(4-氯苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-7)的制备
化合物II-7参照实施例62中的方法以化合物8-2和3-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66(m,1H),7.56–7.44(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(s,2H),4.54(s,2H),4.17–4.02(m,4H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.26–2.12(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.8,151.1,148.5,136.3,135.0,132.6,132.4,132.2,132.0,131.5,130.6,120.0,129.1,106.8,59.7,48.4,47.6,46.4,45.6,40.7,24.5,19.4；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC24H25Cl2N4O 455.1,found 455.2.
实施例69
6-(4-氯苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-8)的制备
化合物II-8参照实施例62中的方法以化合物8-2和3-氟溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(m,1H),7.45–7.31(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(s,2H),4.55(s,2H),4.17–4.00(m,4H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.26–2.10(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ164.4(d,J＝246.0Hz),157.9,151.1,148.5,134.6,133.0(d,J＝7.5Hz),132.6,132.4(d,J＝8.3Hz),130.0,129.1,128.1(d,J＝3.0Hz),119.0(d,J＝22.5Hz),118.2(d,J＝21.0Hz),107.0,59.8,48.5,47.7,46.4,45.6,40.7,24.6,19.4；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H25ClFN4O 439.2,found 439.1.
实施例70
6-(4-氟苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-9)的制备
化合物II-9参照实施例62中的方法以化合物8-3和溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.64–7.55(m,2H),7.54–7.45(m,3H),7.35–7.23(m,2H),7.14–7.01(m,2H),5.28(s,2H),4.55(s,2H),4.19–4.01(m,4H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.25–2.11(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ163.9(d,J＝244.1Hz),157.9,151.1,148.4,132.2,131.4,130.5,130.1,129.8(d,J＝3.2Hz),129.7(d,J＝8.2Hz),116.7(d,J＝21.8Hz),106.9,60.6,48.3,47.5,46.4,45.5,40.7,24.4,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26FN4O 405.2,found405.0.
实施例71
6-(4-氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-10)的制备
化合物II-10参照实施例62中的方法以化合物8-3和3-氰基溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.09–7.83(m,3H),7.70(m,1H),7.35–7.25(m,2H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),5.28(s,2H),4.52(s,2H),4.10(t,J＝5.9Hz,2H),4.05(s,2H),3.62–3.49(m,4H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.26–2.13(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ163.9(d,J＝244.2Hz),158.2,151.1,149.0,136.2,135.3,135.0,134.0,131.3,130.0(d,J＝3.2Hz),129.7(d,J＝8.3Hz),119.2,116.7(d,J＝21.8Hz),114.2,108.8,60.2,48.9,48.5,46.2,45.5,40.7,25.6,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H25FN5O 430.2,found 430.1.
实施例72
6-(4-氟苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-11)的制备
化合物II-11参照实施例62中的方法以化合物8-3和3-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66(m,1H),7.57–7.43(m,3H),7.35–7.23(m,2H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),5.28(s,2H),4.54(s,2H),4.19–4.01(m,4H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.28–2.10(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ163.9(d,J＝243.8Hz),157.1,151.1,148.5,136.2,132.8,132.1,132.0,131.4,130.6,129.8(d,J＝3.0Hz),129.7(d,J＝8.3Hz),116.7(d,J＝21.8Hz),107.1,59.8,48.5,47.7,46.4,45.5,40.7,24.6,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H25ClFN4O 439.2,found 439.0.
实施例73
6-(4-氟苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-12)的制备
化合物II-12参照实施例62中的方法以化合物8-3和3-氟溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(m,1H),7.45–7.36(m,2H),7.35–7.21(m,3H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),5.28(s,2H),4.55(s,2H),4.24–3.98(m,4H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.27–2.08(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ164.4(d,J＝245.3Hz),163.9(d,J＝244.5Hz),157.9,151.1,148.5,133.3(d,J＝7.5Hz),132.4(d,J＝8.3Hz),129.8(d,J＝3.0Hz),129.7(d,J＝8.3Hz),128.1(d,J＝3.0Hz),118.9(d,J＝22.5Hz),118.2(d,J＝21.0Hz),116.7(d,J＝21.8Hz),107.2,59.9,48.5,47.8,46.4,45.5,40.7,24.7,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H25F2N4O 423.2,found423.0.
实施例74
6-(4-三氟甲基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-13)的制备
化合物II-13参照实施例62中的方法以化合物8-4和溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.62–7.55(m,2H),7.54–7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),5.39(s,2H),4.55(s,2H),4.22–3.99(m,4H),3.67(t,J＝6.1Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.24(t,J＝6.1Hz,2H),2.29–2.09(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.82,151.24,148.57,138.47,138.46,132.26,131.47,131.01,130.58,130.50,130.09,128.03,127.23,126.75(q,J＝3.8Hz),123.64,106.80,60.58,48.32,47.46,46.43,45.96,40.76,24.45,19.44；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H26F3N4O 455.2,found 455.2.
实施例75
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-14)的制备
化合物II-14参照实施例62中的方法以化合物8-4和3-氰基溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.00(m,1H),7.95–7.82(m,2H),7.69(m,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),5.40(s,2H),4.59(s,2H),4.20–4.03(m,4H),3.65(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(t,J＝5.9Hz,2H),2.29–2.13(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.9,151.2,148.7,138.5,138.4,136.8,135.8,134.8,132.4,131.5,131.4,131.0,128.0,127.2,126.7(q,J＝3.7Hz),123.6,118.9,114.5,107.0,59.5,48.6,47.8,46.4,46.0,40.8,24.7,19.4；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H25F3N5O 480.2,found480.0.
实施例76
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-15)的制备
化合物II-15参照实施例62中的方法以化合物8-4和3-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(m,1H),7.58–7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),5.39(s,2H),4.52(s,2H),4.16–4.05(m,4H),3.64(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),3.23(t,J＝5.9Hz,2H),2.26–2.13(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.9,151.2,148.7,138.5,138.5,136.2,132.9,132.1,131.9,131.4,131.4,131.0,130.5,128.0,127.2,126.7(q,J＝3.8Hz),123.6,107.1,59.9,48.5,47.8,46.4,46.0,40.8,24.7,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H25ClF3N4O489.2,found 489.0.
实施例77
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-16)的制备
化合物II-16参照实施例62中的方法以化合物8-4和3-氟溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.61–7.34(m,3H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(m,1H),5.39(s,2H),4.55(s,2H),4.25–3.98(m,4H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.24(t,J＝6.0Hz,2H),2.29–2.09(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ164.4(d,J＝246.0Hz),157.9,151.2,148.6,138.5,138.5,133.0(d,J＝7.5Hz),132.4(d,J＝8.3Hz),131.5,131.0,128.2(d,J＝3.0Hz),128.0,127.2,126.8(q,J＝3.8Hz),123.6,119.0(d,J＝22.5Hz),118.3(d,J＝21.7Hz),107.0,59.9,59.9,48.5,47.7,46.4,46.0,40.8,24.6,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H25F4N4O 473.2,found 473.0.
实施例78
6-(4-甲氧基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-17)的制备
化合物II-17参照实施例62中的方法以化合物8-5和溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.34–7.23(m,5H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),5.09(s,2H),3.75(s,3H),3.66–3.55(m,2H),3.63(s,2H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),3.32(t,J＝1.8Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.45(t,J＝5.3Hz,2H),1.93–1.73(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ161.2,158.5,145.9,143.2,137.8,130.5,130.1,129.2,128.4,127.3,113.4,103.9,62.3,55.2,49.9,48.9,43.5,43.2,43.0,26.5,21.3；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H29N4O2 417.2,found 417.4.
实施例79
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-18)的制备
化合物II-18参照实施例62中的方法以化合物8-5和3-氰基溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(t,J＝1.7Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.44–7.36(m,3H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),5.08(s,2H),3.75(s,3H),3.68–3.57(m,4H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝1.9Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(t,J＝5.8Hz,2H),1.93–1.80(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ161.2,158.6,145.9,143.2,139.7,133.4,132.4,131.1,130.4,130.2,129.3,118.9,113.4,112.6,103.7,61.5,55.3,49.7,49.3,43.7,43.2,43.1,26.5,21.3；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H28N5O2 442.2,found442.3.
实施例80
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-19)的制备
化合物II-19参照实施例62中的方法以化合物8-5和3-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.60(t,J＝1.8Hz,1H),7.52–7.44(m,3H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.23(s,2H),4.34(s,2H),4.08(t,J＝5.9Hz,2H),3.93(s,2H),3.77(s,3H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(t,J＝5.8Hz,2H),2.24–2.11(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ161.1,158.0,151.0,148.5,136.2,133.5,131.9,131.2,130.4,129.1,125.6,115.3,107.5,60.0,55.8,48.6,47.9,46.3,45.6,40.7,24.8,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28ClN4O2 451.2,found 451.0.
实施例81
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-20)的制备
化合物II-20参照实施例62中的方法以化合物8-5和3-氟溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51(m,1H),7.42–7.32(m,2H),7.25(m,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.24(s,2H),4.44(s,2H),4.08(t,J＝5.9Hz,2H),4.01(s,2H),3.76(s,3H),3.66–3.43(m,4H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),2.26–2.09(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ164.4(d,J＝244.5Hz),161.0,158.1,151.0,148.5,134.0(d,J＝7.5Hz),132.3(d,J＝8.3Hz),129.1,127.9(d,J＝3.0Hz),125.6,118.7(d,J＝21.8Hz),117.9(d,J＝21.0Hz),115.3,107.6,60.1,55.8,48.6,48.0,46.3,45.5,40.7,24.9,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28FN4O2 435.2,found 435.3.
实施例82
6-苄基-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-21)的制备
化合物II-21参照实施例62中的方法以化合物8-1和3,5-二氟溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.40–7.32(m,3H),7.30–7.22(m,4H),7.11(m,1H),5.32(s,2H),4.45(s,2H),4.10(t,J＝5.9Hz,2H),4.04(brs,2H),3.64–3.42(m,4H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),2.27–2.11(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ166.4,166.3,163.1,163.0,158.1,151.1,148.8,136.5,133.8,130.0,129.2,127.3,114.9,114.7,114.6,114.5,108.1,106.3,105.9,105.6,59.8,48.8,48.3,46.3,46.0,40.7,25.2,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C24H25F2N4O 423.2,found 423.1.
实施例83
6-苄基-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-22)的制备
化合物II-22参照实施例62中的方法以化合物8-1和3,5-二氯溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.54–7.52(m,3H),7.41–7.33(m,3H),7.27–7.22(m,2H),5.31(s,2H),4.24(s,2H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.85(brs,2H),3.53(t,J＝5.9Hz,2H),3.35(t,J＝6.0Hz,2H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.24–2.13(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CD3OD)δ158.43,151.06,149.31,139.31,136.59,133.94,130.00,129.71,129.51,129.17,127.34,109.92,60.36,49.28,49.13,46.14,45.98,40.71,26.23,19.62；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC24H25Cl2N4O 455.1,found 455.0.
实施例84
6-苄基-3-(2-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-23)的制备
化合物II-23参照实施例62中的方法以化合物8-1和2-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(m,1H),7.59(m,1H),7.54–7.43(m,2H),7.39–7.30(m,3H),7.28–7.22(m,2H),5.32(s,2H),4.66(s,2H),4.16(s,2H),4.10(t,J＝5.9Hz,2H),3.67(t,J＝6.1Hz,2H),3.55(t,J＝5.9Hz,2H),3.21(t,J＝6.1Hz,2H),2.28–2.10(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ158.0,151.2,148.6,136.7,134.3,133.8,132.8,131.4,130.0,129.7,129.2,129.0,127.3,107.8,57.7,48.9,48.2,46.3,46.0,40.7,25.0,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26ClN4O 421.2,found 421.2.
实施例85
6-苄基-3-(4-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-24)的制备
化合物II-24参照实施例62中的方法以化合物8-1和4-氯溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),7.28–7.21(m,2H),5.31(s,2H),4.48(s,2H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.65–3.44(m,4H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),2.27–2.12(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CD3OD)δ158.0,151.2,148.7,137.0,133.8,133.5,130.5,130.4,130.0,129.2,127.4,107.9,60.1,48.6,48.0,46.3,46.1,40.8,25.1,19.6；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26ClN4O 421.2,found421.2.
实施例86
6-(4-氯苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-25)的制备
化合物II-25参照实施例62中的方法以化合物8-2和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24ClF2N4O 457.2,found 457.3.
实施例87
6-(4-氯苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-26)的制备
化合物II-26参照实施例62中的方法以化合物8-2和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24Cl3N4O 489.1,found 489.3.
实施例88
6-(4-氟苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-27)的制备
化合物II-27参照实施例62中的方法以化合物8-3和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24F3N4O 441.2,found 441.4.
实施例89
6-(4-氟苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-28)的制备
化合物II-28参照实施例62中的方法以化合物8-3和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24Cl2FN4O 473.1,found 473.3.
实施例90
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-29)的制备
化合物II-29参照实施例62中的方法以化合物8-4和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H24F5N4O 491.2,found 491.4.
实施例91
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-30)的制备
化合物II-30参照实施例62中的方法以化合物8-4和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H24Cl2F3N4O 523.1,found 523.3.
实施例92
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-31)的制备
化合物II-31参照实施例62中的方法以化合物8-5和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27F2N4O2 453.2,found 453.4.
实施例93
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-32)的制备
化合物II-32参照实施例62中的方法以化合物8-5和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27Cl2N4O2 485.1,found 485.3.
实施例94
6-(2,4-二氟苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-33)的制备
化合物II-33参照实施例62中的方法以化合物8-6和溴苄为原料制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65–7.54(m,2H),7.53–7.44(m,3H),7.21(m,1H),7.03(m,1H),6.91(m,1H),5.27(s,2H),4.55(s,2H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),4.10(brs,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.24(t,J＝6.0Hz,2H),2.34–2.14(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ165.5,165.4,163.3,163.2,163.0,162.9,160.9,160.7,157.7,151.3,148.6,132.3,131.5,130.5,130.0,129.5,129.4,129.4,129.3,117.6,117.5,117.4,117.4,112.6,112.6,112.4,112.3,106.7,105.4,105.2,104.9,60.5,48.3,47.4,46.5,41.7,41.6,40.8,24.4,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H25F2N4O 423.2,found 423.2.
实施例95
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-34)的制备
化合物II-34参照实施例62中的方法以化合物8-6和3-氰基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H24F2N5O 448.2,found 448.4.
实施例96
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-35)的制备
化合物II-35参照实施例62中的方法以化合物8-6和3-氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24ClF2N4O 457.2,found 457.4.
实施例97
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-36)的制备
化合物II-36参照实施例62中的方法以化合物8-6和3-氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H24F3N4O 441.2,found 441.4.
实施例98
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-37)的制备
化合物II-37参照实施例62中的方法以化合物8-6和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H23F4N4O 459.2,found 459.4.
实施例99
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-38)的制备
化合物II-38参照实施例62中的方法以化合物8-6和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H23Cl2F2N4O 491.1,found 491.3.
实施例100
6-(4-甲基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-39)的制备
化合物II-39参照实施例62中的方法以化合物8-7和溴苄为原料制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63–7.55(m,2H),7.54–7.43(m,3H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),5.27(s,2H),4.54(s,2H),4.12(brs,2H),4.09(t,J＝5.8Hz,2H),3.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H),2.26–2.08(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ157.9,151.1,148.4,139.2,132.3,131.4,130.6,130.6,130.5,130.2,127.4,106.8,60.6,48.3,47.5,46.4,45.8,40.7,24.4,21.1,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H29N4O 401.2,found 401.1.
实施例101
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-40)的制备
化合物II-40参照实施例62中的方法以化合物8-7和3-氰基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H28N5O 426.2,found 426.4.
实施例102
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-41)的制备
化合物II-41参照实施例62中的方法以化合物8-7和3-氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28ClN4O 435.2,found 435.4.
实施例103
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-42)的制备
化合物II-42参照实施例62中的方法以化合物8-7和3-氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28FN4O 419.2,found 419.4.
实施例104
6-(4-甲基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-43)的制备
化合物II-43参照实施例62中的方法以化合物8-7和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27F2N4O 437.2,found 437.4.
实施例105
6-(4-甲基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-44)的制备
化合物II-44参照实施例62中的方法以化合物8-7和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27Cl2N4O 469.2,found 469.4.
实施例106
6-(4-乙基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-45)的制备
化合物II-45参照实施例62中的方法以化合物8-8和溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H31N4O 415.2,found 415.4.
实施例107
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-46)的制备
化合物II-46参照实施例62中的方法以化合物8-8和3-氰基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C27H30N5O 440.2,found 440.4.
实施例108
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-47)的制备
化合物II-47参照实施例62中的方法以化合物8-8和3-氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H30ClN4O 449.2,found 449.4.
实施例109
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-48)的制备
化合物II-48参照实施例62中的方法以化合物8-8和3-氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H30FN4O 433.2,found 433.4.
实施例110
6-(4-乙基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-49)的制备
化合物II-49参照实施例62中的方法以化合物8-8和3,5-二氟溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H29F2N4O 451.2,found 451.4.
实施例111
6-(4-乙基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-50)的制备
化合物II-50参照实施例62中的方法以化合物8-8和3,5-二氯溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H29Cl2N4O 483.2,found 483.4.
实施例112
6-(2-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-51)的制备
化合物II-51参照实施例62中的方法以化合物8-9和溴苄为原料制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64–7.54(m,2H),7.54–7.44(m,4H),7.36–7.24(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.54(s,2H),4.14(t,J＝5.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.34–2.12(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ157.7,151.5,148.7,134.0,132.3,131.5,131.2,131.0,130.5,130.4,130.1,128.5,126.1,106.6,60.6,48.3,47.4,46.5,45.7,40.7,24.5,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26ClN4O 421.2,found 421.2.
实施例113
6-(3-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-52)的制备
化合物II-52参照实施例62中的方法以化合物8-10和溴苄为原料制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63–7.55(m,2H),7.54–7.45(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.31(m,1H),7.19(m,1H),5.29(s,2H),4.55(s,2H),4.22–3.99(m,4H),3.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.1Hz,2H),2.31–2.12(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ157.8,151.2,148.5,136.2,135.9,132.3,131.5,130.5,130.0,129.3,127.6,125.7,106.8,60.6,48.3,47.4,46.4,45.8,40.8,24.4,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC24H26ClN4O 421.2,found 421.3.
实施例114
3-苄基-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-53)的制备
化合物II-53参照实施例62中的方法以化合物8-11和溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58–7.48(m,5H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),5.26(s,2H),4.50(s,2H),4.03(brs,2H),3.81–3.49(m,2H),3.48–3.36(m,4H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),1.90–1.78(m,4H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ163.9,157.5,157.3,136.9,134.0,132.2,131.3,130.4,130.4,129.6,128.8,103.5,60.8,52.3,50.0,48.8,28.9,26.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28ClN4O 435.2,found 435.0.
实施例115
3-(3-氰基苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-54)的制备
化合物II-54参照实施例62中的方法以化合物8-11和3-氰基溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.97(m,1H),7.93–7.84(m,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),5.26(s,2H),4.58(s,2H),4.04(s,2H),3.64(t,J＝6.3Hz,2H),3.50–3.40(m,4H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),1.90–1.80(m,4H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ164.1,157.9,157.5,137.0,136.9,135.9,135.0,134.0,132.2,131.6,129.7,128.8,118.9,114.6,103.2,59.7,52.2,50.5,49.1,48.7,29.2,26.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H27ClN5O 460.2,found 460.3.
实施例116
3-(3-氯苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-55)的制备
化合物II-55参照实施例62中的方法以化合物8-11和3-氯溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.64(m,1H),7.57–7.47(m,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),5.26(s,2H),4.51(s,2H),4.03(s,2H),3.77–3.52(m,2H),3.50–3.38(m,4H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),1.90–1.76(m,4H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ163.9,157.3,157.2,136.9,136.2,134.0,132.6,132.2,132.0,131.4,130.7,129.6,128.8,103.5,60.0,52.3,50.2,48.8,48.8,28.8,26.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27Cl2N4O 469.2,found469.2.
实施例117
3-(3-氟苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-56)的制备
化合物II-56参照实施例62中的方法以化合物8-11和3-氟溴苄为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.54(m,1H),7.42–7.34(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),5.26(s,2H),4.53(s,2H),4.03(s,2H),3.76–3.52(m,2H),3.51–3.39(m,4H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),1.93–1.76(m,4H)；13C{1H}NMR(75MHz,CD3OD)δ164.3(d,J＝245.3Hz),163.9,157.5,157.3,136.9,134.0,132.9(d,J＝7.5Hz),132.4(d,J＝8.3Hz),129.6,128.8,128.2(d,J＝3.8Hz),119.1(d,J＝22.5Hz),118.3(d,J＝21.0Hz),103.5,60.0,60.0,52.3,50.2,48.9,28.9,26.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC25H27ClFN4O 453.2,found 453.1.
实施例118
6-苄基-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-57)的制备
II-57参照实施例62中的方法以化合物8-1和3-甲基溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.38(m,2H),7.26–7.04(m,7H),5.17(s,2H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),3.60(s,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.33(brs,2H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.49(t,J＝5.6Hz,2H),2.33(s,3H),1.91–1.81(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ161.3,146.1,138.2,138.2,137.7,130.0,128.6,128.4,128.3,128.2,126.9,126.4,62.5,50.0,49.0,43.8,43.7,43.3,26.7,21.5,21.4；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H29N4O 401.2,found401.4.
实施例119
6-(4-氯苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-58)的制备
II-58参照实施例62中的方法以化合物8-2和3-甲基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28ClN4O 435.2,found 435.3。
实施例120
6-(4-氟苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-59)的制备
II-59参照实施例62中的方法以化合物8-3和3-甲基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H28FN4O 419.2,found 419.3。
实施例121
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-60)的制备
II-60参照实施例62中的方法以化合物8-4和3-甲基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H28F3N4O 469.2,found 469.3。
实施例122
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-61)的制备
II-61参照实施例62中的方法以化合物8-6和3-甲基溴苄为原料制备。MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H27F2N4O 437.2,found 437.3。
实施例123
6-苄基-3-(3-溴苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-62)的制备
II-62参照实施例62中的方法以化合物8-1和3-溴溴苄为原料制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(t,J＝1.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.57(m,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.29(m,3H),7.27–7.21(m,2H),5.31(s,2H),4.52(s,2H),4.19–4.00(m,4H),3.64(t,J＝6.1Hz,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.1Hz,2H),2.27–2.11(m,2H)；13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD)δ158.0,151.1,148.7,134.8,134.1,134.0,133.8,132.1,130.8,130.0,129.2,127.3,124.1,107.6,60.0,48.6,48.0,46.3,46.0,40.7,24.9,19.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H26BrN4O 465.1,found465.1.
实施例124
式Ⅰ化合物作为ClpP激动剂激活ClpP水解FITC-casein的EC50值及抑制MV4；11细胞生长的活性参照文献方法进行测定(Cancer Cell 2019,35,721-737.)。具体操作如下：
(1)化合物准备：
将待测化合物用DMSO配制成100mM的母液储存，每个化合物取1μl，加9μl DMSO稀释成10mM待用。
(2)化合物稀释(2X，50μl/孔)：
本发明式Ⅰ化合物按200μM，50μM，10μM，2μM，500nM，100nM，20nM，2nM浓度稀释，稀释液为测试缓冲液，每孔加入50μl不同浓度的化合物，2个复孔。终浓度为100μM，25μM，5μM，1μM，250nM，50nM，10nM，1nM。
(3)蛋白稀释(4X，25μl/孔)：
参照文献方法(Cancer Cell 2019,35,721-737.)纯化出来的蛋白hClpP浓度为14mg/ml，折算成浓度为1000μM。将蛋白用测试缓冲液稀释到4μM，每孔加入25μl蛋白，37度，孵育30min。终浓度为1μM。
(4)FITC-Casein稀释(4X，25μl/孔)
参照文献方法(Cancer Cell 2019,35,721-737.)标记FITC-Casein母液为200mM，用测试缓冲液稀释到16μM，每孔加入25μL FITC-Casein。终浓度为4μM。立即上机检测。
(5)对照组设置
FITC-Casein和FITC-Casein+ClpP作为阴性对照。阳性药ONC201和ONC212作为阳性对照组，阳性药ONC201和ONC212参照文献方法(Angewandte Chemie InternationalEdition 2014,53,6628-6631.)合成。
(6)荧光动力学检测
检测温度37℃。震板3s。激发光485±20nm，发射光525±20nm。动力学参数设置，每隔1min扫描一次，共15min。
式Ⅰ和式II化合物作为ClpP激动剂激活ClpP水解FITC-casein的EC50值及抑制MV4；11细胞生长的活性结果如下表所示：
化合物激活HsClpP及抑制肿瘤细胞生长的结果表明通式II代表的化合物的活性明显优于通式I代表的化合物，通式II代表的化合物中环A为六元环的化合物的活性明显优于环A为七元环的化合物，而且两个苯环上取代基的位置和类型对化合物的激活HsClpP和抑制肿瘤细胞生长的能力有显著的影响。

Claims (10)

1.如式I和式II所示的四氢吡啶并嘧啶酮衍生物或其药学上可接受的盐，
其中式I中，R1-R4相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或C1-C4的烷基；R5选自C1-C4的烷基；X选自氢原子、亚甲基、氧原子或NR6，其中R6选自氢原子或C1-C4的烷基；当X为氢原子时，R5空缺。
式II中R1-R4相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或C1-C4的烷基；Y选自CH2或CH2CH2。
2.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下列化合物：
3,6-二苄基-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1)
3-苄基-6-(3-氰基苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-2)
3-苄基-6-(3-氯苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-3)
3-苄基-6-(3-氟苄基)-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-4)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-二甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-5)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-甲基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-乙基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-7)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-异丙基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-8)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-9)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-2-乙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-10)
3-(4-三氟甲基苄基)-6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-11)
3,6-二苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-1)
6-苄基-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-2)
6-苄基-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-3)
6-苄基-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-4)
6-(4-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-5)
6-(4-氯苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-6)
6-(4-氯苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-7)
6-(4-氯苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-8)
6-(4-氟苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-9)
6-(4-氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-10)
6-(4-氟苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-11)
6-(4-氟苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-12)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-13)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-14)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-15)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-16)
6-(4-甲氧基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-17)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-18)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-19)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-20)
6-苄基-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-21)
6-苄基-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-22)
6-苄基-3-(2-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-23)
6-苄基-3-(4-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-24)
6-(4-氯苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-25)
6-(4-氯苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-26)
6-(4-氟苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-27)
6-(4-氟苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-28)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-29)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-30)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-31)
6-(4-甲氧基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-32)
6-(2,4-二氟苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-33)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-34)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-35)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-36)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-37)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-38)
6-(4-甲基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-39)
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-40)
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-41)
6-(4-甲基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-42)
6-(4-甲基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-43)
6-(4-甲基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-44)
6-(4-乙基苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-45)
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氰基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-46)
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-47)
6-(4-乙基苄基)-3-(3-氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-48)
6-(4-乙基苄基)-3-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-49)
6-(4-乙基苄基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-50)
6-(2-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-51)
6-(3-氯苄基)-3-苄基-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-52)
3-苄基-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-53)
3-(3-氰基苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-54)
3-(3-氯苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-55)
3-(3-氟苄基)-6-(4-氯苄基)-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢吡啶并[3',4':5,6]嘧啶并[1,2-a][1,3]二氮杂环-5(6H)-酮(II-56)
6-苄基-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-57)
6-(4-氯苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-58)
6-(4-氟苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-59)
6-(4-三氟甲基苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-60)
6-(2,4-二氟苄基)-3-(3-甲基苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-61)
6-苄基-3-(3-溴苄基)-1,2,3,4,6,8,9,10-八氢-5H-吡啶并[3,4-e]嘧啶并[1,2-a]嘧啶-5-酮(II-62)。
3.权利要求1所述通式I中化合物的制备方法，其合成路线为：
包括以下步骤：
(1)化合物1与铵盐反应制得化合物2；
(2)化合物2与苄基异氰酸酯或苯环上带有取代基的苄基异氰酸酯反应后形成脲，再在碱作用下与酯基环化制得化合物4；
(3)化合物4与三氯氧磷反应制得化合物5；
(4)化合物5与醇钠或有机胺反应制得化合物6；
(5)化合物6先在氢化条件下脱除Cbz保护基，得到的胺再与苄溴或苯基上带有不同取代基的苄溴进行取代反应或与取代的苯甲醛进行还原胺化反应制得通式I代表的化合物I-1～11。
4.权利要求1所述通式II中化合物的制备方法，其合成路线为：
包括以下步骤：
(1)化合物5与氨基醇反应制得化合物7；
(2)化合物7通过关环反应制得化合物8；
(3)化合物8先在氢化条件下脱除Cbz保护基，得到的胺再与苄溴或苯环上带有不同取代基的苄溴进行取代反应制得通式II代表的化合物II-1～62。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-2中任一所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、增溶剂、潜溶剂、崩解剂、分散剂、润滑剂、矫味剂、抗氧剂、粘合剂、吸收剂、湿润剂、缓冲剂、交联剂。
7.权利要求1-2中任一所述化合物或权利要求5所述药物组合物在制备酪蛋白裂解酶P激动剂中的应用。
8.权利要求1-2中任一所述化合物或权利要求5所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述癌症包括急性髓系白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌。
10.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述癌症还包括胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、结肠癌和脑瘤。
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