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CN119039234A - 一种哒嗪酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种哒嗪酰胺类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN119039234A
CN119039234A CN202411134197.8A CN202411134197A CN119039234A CN 119039234 A CN119039234 A CN 119039234A CN 202411134197 A CN202411134197 A CN 202411134197A CN 119039234 A CN119039234 A CN 119039234A
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CN
China
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compound
pharmaceutically acceptable
yield
synthesis
300mhz
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Pending
Application number
CN202411134197.8A
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吴筱星
侯强强
程佳琪
黄晨阳
唐明晨
江文华
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China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种哒嗪酰胺类化合物、制备方法及其应用。具体地，本发明提供了具有通式I所示的哒嗪酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，对SOS1蛋白具有优良的抑制活性，可用于癌症的治疗。

Description

一种哒嗪酰胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种哒嗪酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
SOS1(Son of sevenless homologue 1)蛋白是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GuanineNucleotide Exchange Factors，GEFs)，一种由1333个氨基酸组成的多结构域蛋白(UniProtKB Q07889)，属于含有GEF家族的Cdc25同源结构域，N端区域包含两个串联组蛋白折叠(HFs)，后跟一个Dbl同源(DH)结构域和一个pleckstrin同源(PH)结构域。RAS交换基序(REM)结构域、Cdc25结构域和富脯氨酸(PR)区域构成了SOS的C端区域。SOS1而非SOS2是KRAS通路负反馈调节的一个节点。在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活时，ERK磷酸化聚集在SOS1 PR C末端尾部的SH3结合位点周围的丝氨酸残基，从而破坏Grb2-SOS1结合。SOS1在KRAS激活和MAPK通路负反馈中的双重作用使其成为一个特别有趣的药物靶点。SOS1还通过DH结构域具有RAC-GEF活性，该结构域在连接RAS-ERK和PI3K-AKT通路中起重要作用。
因此SOS1在人类体内广泛表达且与各种人类癌症和其他疾病有关。抑制SOS1蛋白与RAS蛋白的结合可以抑制RAS信号通路激活，从而抑制如如肺癌、子宫体子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌、肠癌、肝癌、白血病、胶质瘤和黑色素瘤等，多种实体瘤或血液瘤的发生和发展。
针对SOS1抑制剂的研究仍处于早期研发阶段，目前仅有两个药物处于临床试验阶段，并未有药物成功上市。因此，研制具有良好抗肿瘤活性的新型SOS1小分子抑制剂具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一系列通过抑制SOS1与RAS蛋白结合，从而调控RAS-MEK-ERK等信号通路，来治疗多种相关肿瘤疾病的哒嗪酰胺类化合物。
本发明的技术方案如下：
一种如通式I所示的取代哒嗪酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其结构如下：
R1选自炔基、C6芳基、C6杂芳基、C4-C7杂环基；
Ar选自其中R2–R4分别独立地选自氢、氘、卤素、甲基、氰基、氨基、三氟甲基、二氟甲基。
所述的哒嗪酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为以下任一化合物：
一种药物组合物，其中含有所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。
如所述的哒嗪酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、所述的药物组合物用于制备SOS1抑制剂药物的应用。
如权利要求1～2所述的哒嗪酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、所述的药物组合物在制备用于预防和/治疗肿瘤的药物中的应用。
有益效果
本发明公开了一种全新结构的化合物，其作用于SOS1蛋白靶点产生抗肿瘤作用，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物；本发明还公开了通式I化合物的制备方法。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，通过以下实施例来进一步阐明本发明，但是本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
合成路线：
化合物I-1c的合成
将3-氯-5-羧酸哒嗪I-1a(200mg,1.26mmol)、(R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺I-1b(300mg,1.26mmol,1eq)、HATU(575mg,1.51mmol,1.2eq)、DIPEA(657μL,3.78mmol,3eq)溶于3mL DMF中。反应液在室温下搅拌过夜，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品经柱层析纯化得化合物I-1c(300mg，收率69％)。
化合物I-1的合成
将化合物I-1c(100mg,0.29mmol)、吗啉(50.3mg,0.58mmol,2eq)、DIPEA(100μL,0.58mmol,2eq)溶解于1mL DMSO中。反应液在90℃下搅拌过夜，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品经柱层析纯化得化合物I-1(98mg，收率86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.28(s,1H),6.96(s,1H),6.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(dq,J＝7.5,7.0Hz,1H),3.83–3.78(m,4H),3.66–3.63(m,4H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为(R)-3-吡咯烷醇即可获得化合物I-2(47.7mg，收率77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),6.93–6.87(brs,2H),6.82(s,1H),5.21–5.09(m,1H),4.59–4.56(m,1H),3.69–3.64(m,3H),3.58–3.54(m,1H),2.20–2.09(m,2H),1.56(d,J＝7.1,3H)。
实施例3
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为(S)-3-吡咯烷醇即可获得化合物I-3(50.0mg，收率78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.23(s,1H),6.90(s,2H),6.81(s,1H),5.22–5.06(m,1H),4.56(s,1H),3.78-3.58(m,3H),3.58–3.49(m,1H),2.26–2.01(m,2H),1.56(d,J＝6.7,3H)。
实施例4
合成路线：
化合物I-4的合成
在N2保护下，将化合物I-1a(70mg,0.16mmol)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸1-4a(27mg,0.18mmol,1.1eq)、四三苯基膦钯(3.7mg,2mol％)、磷酸钾(102mg，0.48mmol，3eq)溶于1mL二氧六环和0.2mL水中。反应液在80℃下搅拌过夜，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩。粗产品经柱层析纯化得化合物I-4(55mg，收率82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,2.30Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.89–6.85(m,2H),6.80(s,1H),5.29(dq,J＝7.7,6.9Hz,1H),4.00(s,3H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例5
合成路线
I-5的合成
将化合物I-4(30mg,0.072mmol)溶于1mL冰醋酸中，室温缓慢滴加0.5mL HBr。反应液在80℃搅拌过夜，加水稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7。析出的固体通过过滤收集，干燥得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/正己烷打浆纯化得化合物I-5(14mg，收率50％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝1.9Hz,1H),9.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.30–8.34(m,2H),6.83(s,2H),6.73(s,1H),6.52(d,J＝9.5Hz,1H),5.61(s,2H),5.10(dq,J＝7.8,7.0Hz,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例6
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷，可制得化合物I-6(65mg，收率67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),6.70(s,2H),6.71(s,1H),5.59(s,2H),5.17(m,1H),5.05(m,1H),3.97–3.85(m,6H),3.66(d,J＝5.0Hz,2H),1.45(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例7
参照化合物I-4的合成方法，将2-甲氧基-5-吡啶硼酸替换为4-三氟甲基苯硼酸，可制得化合物I-7(46mg，收率75％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.85(s,1H),6.78(s,1H),5.29(dq,J＝7.3,6.9Hz,1H),3.92–3.96(m,2H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例8
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉，可制得化合物I-8(28.9mg，收率43％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),5.24(m,1H),4.19(d,J＝13.1Hz,1H),3.77–3.60(m,2H),3.16–2.73(brs,2H),2.72–2.59(m,2H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(m,3H),1.24(m,3H)。
实施例9
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为(1-氟环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮，可制得化合物I-9(72.9mg，收率41％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.86(s,1H),6.79(s,1H),5.24(dq,J＝7.6,7.0Hz,1H),4.02–3.61(brs,8H),4.02-3.61(brs,8H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.35–1.25(m,4H)。
实施例10
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为2,2-二甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮，可制得化合物I-10(28.9mg，收率43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),6.80(s,2H),6.72(s,1H),5.61(s,2H),5.07(dq,J＝7.8,7.1Hz,1H),3.78–3.60(m,8H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H),1.24(s,9H)。
实施例11
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，可制得化合物I-11(32.3mg，收率51％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),6.80(s,2H),6.73(s,1H),5.60(s,2H),5.07(dq,J＝7.8,7.2Hz,1H),3.73–3.59(m,8H),2.06(s,3H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12
参照化合物I-I的合成方法，将吗啉替换为4,4-二氟哌啶可制得化合物I-12(30.9mg，收率45％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),6.79(s,2H),6.71(s,1H),5.60(s,2H),5.07(dq,J＝7.8,7.0Hz,1H),3.88–3.72(m,4H),2.10–1.95(m,4H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例13
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷可制得化合物I-13(68.0mg，收率45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.03–6.98(m,2H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),6.79(s,1H),5.26–5.22(m,1H),5.08(s,1H),4.73(s,1H),4.00–3.90(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.43–3.41(m,1H),2.04–1.96(m,2H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例14
参照化合物I-1的合成方法，将化合物(R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺替换为(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲基苄腈即可制得化合物I-14(238.0mg，收率83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝1.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),5.49(dq,J＝7.1,6.9Hz,1H),3.83–3.79(m,4H),3.66–3.63(m,4H),2.67(s,3H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例15
参照化合物I-1的合成方法，将(R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺替换为(R)-1-(1,1-二氟-2,3-二氢1H-茚-4-基)乙-1-胺即可制得化合物I-15(143.0mg，收率60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.47–7.39(m,2H),5.19(dq,J＝7.2,7.0Hz,1H),3.76–3.73(m,4H),3.62–3.59(m,4H),3.13–3.09(brs,2H),2.68–2.50(m,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例16
参照化合物I-4的合成方法，将2-甲氧基-5-吡啶硼酸替换为3,5-二甲基苯硼酸，可制得化合物I-16(63.4mg，收率58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(s,2H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),5.07(dq,J＝7.1,6.96Hz,1H),3.91(s,2H),2.34(s,6H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例17
合成路线：
化合物I-17c的合成
在N2保护下，将化合物6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯I-17a(100mg,0.58mmol)、对氟苯炔I-17b(77mg,0.64mmol,1.1eq)、双三苯基锂二氯化钯(21mg,5mol％)、碘化亚铜(23mg，20mol％)三乙胺(235mg，2.32mmol，4eq)溶于3mL THF中。反应液在60℃下搅拌过夜，降至室温，浓缩。粗产品经柱层析纯化得化合物I-17c(85mg，收率57％)。
化合物I-17d的合成
将化合物I-17c(85mg，0.33mmol)、LiOH(31.6mg，1.32mmol，4eq)溶于5mL THF和0.5mL水中。反应液在室温搅拌4h，用稀盐酸调节pH至6～7。析出的固体抽滤得化合物I-17d(79mg，收率98％)。
化合物I-17的合成
参照化合物I-1c的合成，将化合物6-氯哒嗪-4-羧酸替换为I-17d即可获得化合物I-17(61.2mg，收率43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝2.1Hz,1H),9.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.43–7.33(m,2H),6.82(s,2H),6.73(s,1H),5.58(s,2H),5.08(dq,J＝7.6,7.1Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例18
参照化合物I-4的合成方法，将2-甲氧基-5-吡啶硼酸替换为1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸，可制得化合物I-18(139mg，收率83％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝1.9Hz,1H),9.33(d,J＝7.7Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),5.08(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),6.82(s,2H),6.73(s,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.08(dq,J＝7.7,7.1Hz,1H),3.57(s,3H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例19
参照化合物I-4的合成方法，将2-甲氧基-5-吡啶硼酸替换为2-羟基嘧啶-5-硼酸频哪酯，可制得化合物I-19(55.6mg，收率66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝1.6Hz,1H),9.28(d,J＝7.6Hz,1H),9.09(s,2H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(s,2H),6.72(s,1H),5.60(s,2H),5.10(dq,J＝7.6,7.0Hz,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例20
参照化合物I-4的合成方法，将2-甲氧基-5-吡啶硼酸替换为1,2-二氢-2-氧代-吡啶-3-基硼酸，可制得化合物I-20(19.0mg，收率64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝1.9Hz,1H),9.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),6.82(s,2H),6.72(s,1H),6.48(dd,J＝7.0,6.2Hz,1H),5.62–5.55(m,1H),5.06(dq,J＝7.8,6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例21
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为2-哌嗪酮可制得化合物I-21(52.0mg，收率37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.89(s,1H),8.26–8.18(brs,1H),7.55(s,1H),6.79(s,2H),6.72(s,1H),5.60(s,2H),5.07(dq,J＝7.9,7.0Hz,1H),4.15(s,2H),3.93–3.82(m,2H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例22
合成路线：
化合物I-22的合成
在N2保护下，将化合物I-1a(100mg，0.29mmol)、丙烯脲I-22a(58mg，0.58mmol，2eq)、Pd2(dba)3(2.7mg，1mol％)、XantPhos(5.0mg，3mol％)、碳酸钾(80mg，0.58mmol，2eq)溶于2mL二氧六环中。反应液在100℃下搅拌过夜，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品经柱层析纯化得化合物I-22(19mg，收率16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝7.8Hz,1H),9.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.79(s,2H),6.70(s,1H),5.67–5.52(brs,2H),5.07(dq,J＝7.8,7.2Hz,1H),4.07–3.96(m,2H),3.30–3.22(m,2H),2.04–1.92(m,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23
参照化合物I-1的合成方法，将吗啉替换为2,3,6,7-四氢-(1H)-1,4-二氮杂卓-5(4H)-酮，可制得化合物I-23(27.9mg，收率44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.87(d,J＝1.4Hz,1H),8.45(t,J＝5.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),6.79(s,2H),6.71(s,1H),5.60(s,2H),5.06(dq,J＝7.8,7.1Hz,1H),3.93–3.83(m,4H),3.28–3.18(m,2H),2.59–2.53(m,2H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例24
参照化合物I-5的合成方法，将(R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺替换为(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺,可制得化合物I-24(18.9mg，收率65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42-11.98(brs,1H),9.48(d,J＝7.2Hz,1H),9.37(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.35-8.33(m,2H),7.73(dd,J＝7.6,7.20Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,7.20Hz,1H),7.35(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),7.24(t,J＝54.2Hz,1H),6.55(d,J＝10.3Hz,1H),5.42(dq,J＝7.2,7.1Hz,1H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例25
参照化合物I-1合成方法，将(R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺替换为(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺,可制得化合物I-25(200.0mg，收率62％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.58–7.45(m,2H),7.28–7.22(m,2H),6.55(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(t,J＝55.1Hz,1H),5.47(dq,J＝7.9,6.9Hz,1H),3.84–3.81(m,2H),3.68–3.66(m,2H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例26
参照化合物I-1合成方法，将(R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺替换为(R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺,可制得化合物I-26(190.6mg，收率64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.64–7.43(m,4H),7.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),5.37(dq,J＝7.0,6.9Hz,1H),3.85–3.77(m,4H),3.66–3.63(m,4H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例27
参照化合物I-4合成方法，将对甲氧基苯硼酸替换为对氟苯硼酸,可制得化合物I-27(87.4mg，收率75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(d,J＝1.9Hz,1H),9.37(d,J＝7.7Hz,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.34–8.24(m,2H),7.51–7.39(m,2H),6.85–6.81(m,2H),6.74–6.71(m,1H),5.61(s,2H),5.17–5.05(m,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例28
体外SOS1蛋白水平活性测试
对上述实施例中化合物抑制SOS1和KRASG12C结合的活性进行测试，具体操作如下：
1.SOS1-KRASG12C蛋白抑制活性测试流程
(1)将待测化合物溶解在DMSO中，配制为10mM的母液。将化合物母液转移至检测板上，并进行浓度梯度稀释。
(2)用稀释缓冲液配制Tag1-SOS1溶液，转移5μL Tag1-SOS1溶液到检测板上，并在低空白对照组加入5μL稀释缓冲液。
(3)用稀释缓冲液中配制Tag2-KRASG12C溶液，转移5μL Tag2-KRASG12C溶液至检测板上，并在低空白对照组加入5μL稀释缓冲液。
(4)用检测缓冲液配制Anti-Tag1-Tb3+和Anti-Tag2-XL665检测溶液。转移10μL的检测溶液至检测板上。将检测板置于离心机中，以1000转/分钟的转速离心1min，在室温下孵育30min。
2.数据分析
计算RFU 665nm/RFU 615nm的比值，将比值转换为百分比抑制值。将数据拟合到Excel中，得到抑制值，使用以下公式：
Inh％＝(Max–Signal)/(Max–Min)×100
采用XL-Fit拟合数据，用下式得到半抑制浓度值：
Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+(IC50/X)×HillSlope)
Y是抑制率，X是化合物浓度。
3.实验结果
具体结果如表所示：
化合物编号 SOS1IC50(nM) 化合物编号 SOS1IC50(nM)
I-1 53 I-15 199
I-2 124 I-16 624
I-3 120 I-17 3395
1-4 199 I-18 79
I-5 45 I-19 129
I-6 131 1-20 2548
I-7 214 I-21 144
I-8 131 I-22 5003
I-9 38 I-23 66
I-10 65 I-24 226
I-11 54 I-25 150
I-12 96 I-26 126
I-13 116 I-27 100
I-14 692
实施例29
p-ERK实验
使用结肠癌DLD-1细胞测试实施例化合物对p-ERK抑制，具体操作如下：
1.实验步骤
(1)将DLD-1细胞以30000个/孔的密度接种于黑色底透96孔板中，细胞板放入二氧化碳培养箱，37℃过夜孵育；
(2)将待测化合物溶于DMSO中，配制成10mM母液，然后用培养基将母液以5倍浓度梯度稀释至第8个浓度；
(3)将稀释的化合物加入96孔板中，细胞板放入二氧化碳培养箱，37℃培养2h；
(4)移除培养基，每孔加入50μL 4％的多聚甲醛于室温下固定20分钟。
(5)移除多聚甲醛，加入150μL冰甲醇于–20℃裂解10分钟。
(6)移除甲醇，将孔板倒扣于纸巾上以完全除尽甲醇。每孔加入150μL含0.05％Tween
20的封闭液(LI-COR Biosciences)，于摇床上室温封闭1h。
(7)移除封闭液，加入50μL一抗p-ERK(CST,#9101S,anti-rabbit,1:500稀释)和GAPDH(Proteintech,anti-mouse,1:5000稀释),4℃封闭过夜。
(8)移除一抗，使用150μL TBST(TBS+0.1％Tween 20)洗涤三次.
(9)加入50μL荧光二抗:Anti-Rabbit(LI-COR Biosciences#926-32211)和Anti-Mouse(LI-COR Biosciences#68070)，使用封闭液按照1：800稀释；避光室温孵育2h.
(10)移除二抗，TBST洗三次，使用近红外荧光成像系统读值。
2.数据分析
百分比抑制率按照如下公式计算可得：抑制百分比＝100×(0％抑制组信号值–待测化合物特定浓度下信号值)/(0％抑制组信号值–100％抑制组信号值)。
化合物IC50值采用XL-Fit拟合数据，用下式拟合计算可得：Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+(IC50/X)×HillSlope)，Y是抑制率，X是化合物浓度。
3.实验结果
具体结果如下表所示：
化合物编号 IC50(nM)
I-1 24.7
I-9 51.9
I-10 55.9
I-11 70.2
I-12 43.8
实施例30
DLD-1(3D)细胞增殖抑制活性测试
1.实验过程
取生长状态良好的结肠癌DLD-1细胞，以500个/孔的密度接种于96孔板中，放置于37℃，5％二氧化碳细胞培养箱中培养过夜。加入浓度梯度稀释的化合物，在培养箱中继续培养7天，加入检测试剂(Celltiter Glo Assay kit-3D)至96孔板中(100μL)，室温震荡5分钟后，避光室温孵育30分钟，然后用多功能酶标仪读取发光值。
2.数据分析
百分比抑制率按照如下公式计算可得：抑制百分比＝100％×(0％抑制组信号值–待测化合物特定浓度下信号值)/(0％抑制组信号值–100％抑制组信号值)。
化合物IC50值采用XL-Fit拟合数据，用下式拟合计算可得：Y＝Bottom+(Top–Bottom)
/(1+(IC50/X)×HillSlope)，Y是抑制率，X是化合物浓度。
3.实验结果
化合物编号 IC50(nM)
I-1 506

Claims (5)

1.一种如通式I所示的哒嗪酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其结构如下：
R1选自炔基、C6芳基、C6杂芳基或C4-C7杂环基；
Ar选自
其中R2–R4分别独立地选自氢、氘、卤素、甲基、氰基、氨基、三氟甲基或二氟甲基。
2.根据权利要求1所述的哒嗪酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为以下任一化合物：
3.一种药物组合物，其特征在于，包含有权利要求1或2的化合物及其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体或辅料。
4.根据权利要求1或2所述的哒嗪酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、权利要求3所述的药物组合物在制备SOS1抑制剂药物中的应用。
5.根据权利要求1或2所述的哒嗪酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、权利要求3所述的药物组合物在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
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