CN118994108A - 一种lsd1抑制剂类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种具有式(I)结构的赖氨酸特异性脱甲基酶‑1抑制剂类化合物的新晶型及其制备方法，所得式(I)化合物晶型A具有较好的理化稳定性和晶型稳定性，其制备工艺简单重复性好，收率高，绿色环保，易于操作，便于回收，容易实现规模化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂类化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是首个被报道的组蛋白去甲基化酶，在黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的辅助下，可以特异性地识别H3K4和H3K9底物，并去除其单甲基或双甲基修饰。同时，LSD1可以与多种因子共同形成转录调控复合物，在转录因子的招募下到达指定基因的启动子区域，进而调控基因表达。
研究表明，LSD1与多种疾病相关，在多种肿瘤细胞中高表达，并与肿瘤不良预后密切相关，下调LSD1表达或抑制其活性可明显抑制肿瘤细胞生长。因此，开发一种高效、特异性的LSD1抑制剂，对于肿瘤等疾病的治疗具有非常重要的意义。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。因此有必要对式(I)化合物的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单，在理化性质、制剂加工性能等方面具有优势，适合于工业化生产的晶型。
发明内容
专利申请PCT/CN2022/134330中研究了一类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1，其中实施例16制备得到的式(I)所示的化合物显示出了优异的一种赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制作用，是一种效果更好、副作用更小的一种赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂药物。
本申请的发明人意外的发现了式(I)化合物的晶型A，晶型C，晶型D，晶型E，晶型G，晶型H，晶型I，晶型J，晶型K和晶型L，其制备方法绿色环保，收率高，适用于工业生产放大。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9±0.2°、8.2±0.2°、13.2±0.2°、16.3±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°和26.6±0.2°处有特征峰；
进一步地，所述式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9±0.2°、8.2±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和26.6±0.2°处有特征峰；
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进一步地，所述式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
进一步地，所述式(I)化合物晶型A的DSC图谱基本如图2所示。
进一步地，所述式(I)化合物晶型A的TGA图谱基本如图3所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型A的制备方法，步骤如下：
将式(I)化合物加入水中，在一定温度下进行混悬打浆，混悬一定时间后过滤得到固体，干燥得到式(I)化合物晶型A。
进一步地，所述溶剂水与式(I)化合物的质量比为10～30：1，优选为10～20：1，更优选为20:1。
进一步地，所述混悬打浆温度为5～50℃，优选为5～25℃，更优选为25℃。
进一步地，所述混悬打浆时间为10～48h，优选为10～24h，更优选为24h。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、7.4±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°和17.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、7.4±0.2°、9.6±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°和25.0±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型C的X-射线粉末衍射图基本如图5所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型C的制备方法，将式(I)化合物置于乙醇中在室温下混悬结晶得到晶型C。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.9±0.2°、7.7±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、12.9±0.2°、14.9±0.2°和15.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.9±0.2°、7.7±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、12.9±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、17.1±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°和23.3±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型D的X-射线粉末衍射图基本如图6所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型D的制备方法，将式(I)化合物置于乙酸乙酯中溶清，降温析晶得到晶型D。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、6.2±0.2°、9.5±0.2°、11.5±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.6±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°和28.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、6.2±0.2°、7.3±0.2°、9.5±0.2°、11.5±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.6±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.7±0.2°、27.3±0.2°、28.4±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°和31.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型E的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型E的制备方法，将式(I)化合物置于乙二醇二甲醚中溶清，降温析晶得到晶型E。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型G，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.3±0.2°、7.6±0.2°、10.6±0.2°、12.7±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°和15.3±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型G的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.3±0.2°、7.6±0.2°、8.4±0.2°、10.6±0.2°、12.7±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°和19.6±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型G的X-射线粉末衍射图基本如图8所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型G的制备方法，将式(I)化合物置于乙腈中溶清，降温析晶得到晶型G。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型H，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.8±0.2°、11.7±0.2°和15.0±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型H的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.8±0.2°、11.7±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、17.5±0.2°、19.9±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°和29.3±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型H的X-射线粉末衍射图基本如图9所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型H的制备方法，将式(I)化合物置于丙酮中溶清，降温析晶得到晶型H。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型I。
进一步地，所述式(I)化合物晶型I的其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.7±0.2°、10.0±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.3±0.2°、12.8±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、23.4±0.2°和24.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.7±0.2°、10.0±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.3±0.2°、12.8±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、21.8±0.2°、23.4±0.2°、24.8±0.2°、25.8±0.2°和27.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型I的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型I的制备方法，将式(I)化合物置于甲基异丁基酮中混悬结晶得到晶型I。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型J，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.0±0.2°、15.6±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°和25.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型J的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.0±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和25.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型J的X-射线粉末衍射图基本如图11所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型J的制备方法，将式(I)化合物置于二氧六环中混悬结晶得到晶型J。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型K，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.2±0.2°、7.0±0.2°、10.4±0.2°、13.0±0.2°、15.3±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°和23.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型K的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.2±0.2°、7.0±0.2°、10.4±0.2°、13.0±0.2°、15.3±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°、23.8±0.2°、25.3±0.2°和27.6±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型K的X-射线粉末衍射图基本如图12所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型K的制备方法，将式(I)化合物置于二甲亚砜中溶清，降温析晶得到晶型K。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型L，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.5±0.2°、5.8±0.2°、7.0±0.2°、7.6±0.2°、10.5±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、19.6±0.2°和21.2±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.5±0.2°、5.8±0.2°、7.0±0.2°、7.6±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.7±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、19.6±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、25.8±0.2°和27.3±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述式(I)化合物晶型L的X-射线粉末衍射图基本如图13所示。
本申请还提供了上述式(I)化合物晶型L的制备方法，将式(I)化合物置于甲酸乙酯中溶清，降温析晶得到晶型L。
本申请带来的有益效果有：
1.本申请所得式(I)化合物晶型A具有较好的理化稳定性和晶型稳定。
2.本申请所述式(I)化合物的晶型制备工艺简单，重复性好，收率高，绿色环保，易于操作，便于回收，容易实现规模化放大生产。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型A的XRD图。
图2为式(I)化合物晶型A的DSC图。
图3为式(I)化合物晶型A的TGA图。
图4为式(I)化合物晶型A的15天稳定性晶型对比图。
图5为式(I)化合物晶型C的XRD图。
图6为式(I)化合物晶型D的XRD图。
图7为式(I)化合物晶型E的XRD图。
图8为式(I)化合物晶型G的XRD图。
图9为式(I)化合物晶型H的XRD图。
图10为式(I)化合物晶型I的XRD图。
图11为式(I)化合物晶型J的XRD图。
图12为式(I)化合物晶型K的XRD图。
图13为式(I)化合物晶型L的XRD图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
本申请中所用到的缩写的解释如下：
XRD：X-射线粉末衍射
本申请所述的X-射线粉末衍射(XRD)的测定是采用马尔文-帕纳科Empyrean X射线粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：
DSC：差式扫描量热仪
本申请所述的差式扫描量热(DSC)的测定是采用METTLER TOLEDO型号DSC-1进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为25-250℃，测试过程中的氮气吹扫速率是60mL/min。
TGA：热重分析仪
本申请所述的热重分析(TGA)的测定是采用METTLER TOLEDO型号TGA-2进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为30-300℃，测试过程中的氮气吹扫速率是20mL/min。
式(I)化合物的制备
第一步：(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(16a)的制备
将化合物1b(1.7g,5.05mmol)、3-氟-4-氰基苯硼酸(1.2g,7.28mmol)、K2CO3(2.1g,15.20mmol)溶于乙腈(20mL)和水(10mL)中，置换氮气，加入Pd(PPh3)4(289mg,0.25mmol),再次置换氮气，将反应体系加热至100℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经硅胶柱层析纯化得到标题化合物1.8g，收率：85％。
第二步：(1-(5-溴-4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(16b)的制备
将化合物16a(421mg,1.00mmol)溶于乙腈(15mL)中，在冰浴下向体系中缓慢加入NBS(182mg,1.02mmol)，反应体系置于室温下搅拌反应3小时。将反应体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到标题化合物450mg，收率：90％。
第三步：叔丁基(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(16c)的制备
将化合物16b(100mg,0.20mmol)、化合物9c(100mg,0.30mmol)、K2CO3(83mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，置换氮气，加入Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)，再次置换氮气，将反应体系加热至100℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经薄层硅胶板纯化得到标题化合物30mg，收率：24％。
第四步：6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)异烟腈(16)的制备
将化合物16c(30mg,0.05mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中，然后加入盐酸-乙酸乙酯溶液(1mL,3M in EA)，反应体系在室温下搅拌反应1小时。将反应体系减压浓缩，再加水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系至pH值为8左右，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经薄层硅胶板纯化得到标题化合物24mg，收率：95％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：528.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.40-4.24(m,4H),3.12-3.01(m,2H),2.92-2.82(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.27-1.19(m,2H),1.14(s,3H),1.10(s,3H).
实施例1：式(I)化合物晶型A的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入水(20.0g)中在25℃下搅拌混悬析晶24h，收集所得固体，干燥，得式(I)化合物晶型A0.95g，收率95.0％。
所得式(I)化合物晶型A使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其XRD图谱具有如表1所示的衍射角、晶面间距和峰面积；其XRD图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示，TGA图谱如图3所示。
表1化合物晶型A的衍射角、晶面间距和峰面积
实施例2：式(I)化合物晶型A的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入水(10.0g)中在5℃下搅拌混悬析晶10h，收集所得固体，干燥，得式(I)化合物晶型A 0.96g，收率96.0％，其XRD图谱、DSC图谱和TGA图谱与实施例1基本保持一致。
实施例3：式(I)化合物晶型A的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入水(30.0g)中在25℃下搅拌混悬析晶48h，收集所得固体，干燥，得式(I)化合物晶型A 0.78g，收率78.0％，其XRD图谱、DSC图谱和TGA图谱与实施例1基本保持一致。
实施例4：式(I)化合物晶型A的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入水(20.0g)中在50℃下搅拌混悬析晶24h，收集所得固体，干燥，得式(I)化合物晶型A 0.88g，收率88.0％，其XRD图谱、DSC图谱和TGA图谱与实施例1基本保持一致。
实施例5：式(I)化合物晶型A的制备
称取式(I)化合物10.0g，加入水(200.0g)中在25℃下搅拌混悬析晶24h，收集所得固体，干燥，得式(I)化合物晶型A9.45g，收率94.5％，其XRD图谱、DSC图谱和TGA图谱与实施例1基本保持一致。
实施例6：式(I)化合物晶型C的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入乙醇(40.0g)中在25℃下搅拌混悬析晶24h，收集所得固体，干燥，得化合物晶型C 0.91g，收率91.0％，其XRD图谱如图5所示。
实施例7：式(I)化合物晶型D的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入乙酸乙酯(20.0g)中在25℃下搅拌溶清，缓慢降温至5℃，收集所得固体，干燥，得化合物晶型D 0.78g，收率78.0％，其XRD图谱如图6所示。
实施例8：式(I)化合物晶型E的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入乙二醇二甲醚(20.0g)中在25℃下搅拌溶清，缓慢降温至5℃，收集所得固体，干燥，得化合物晶型E 0.84g，收率84.0％，其XRD图谱如图7所示。
实施例9：式(I)化合物晶型G的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入乙腈(20.0g)中在25℃下搅拌溶清，缓慢降温至5℃，收集所得固体，干燥，得化合物晶型G 0.72g，收率72.0％，其XRD图谱如图8所示。
实施例10：式(I)化合物晶型H的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入丙酮(20.0g)中在25℃下搅拌溶清，缓慢降温至5℃，收集所得固体，干燥，得化合物晶型H 0.88g，收率88.0％，其XRD图谱如图9所示。
实施例11：式(I)化合物晶型I的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入甲基异丁基酮(40.0g)中在25℃下搅拌混悬析晶24h，收集所得固体，干燥，得化合物晶型I 0.92g，收率92.0％，其XRD图谱如图10所示。
实施例12：式(I)化合物晶型J的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入二氧六环(40.0g)中在25℃下搅拌混悬析晶24h，收集所得固体，干燥，得化合物晶型J 0.94g，收率94.0％，其XRD图谱如图11所示。
实施例13：式(I)化合物晶型K的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入二甲亚砜(20.0g)中在25℃下搅拌溶清，缓慢降温至5℃，收集所得固体，干燥，得化合物晶型K 0.85g，收率85.0％，其XRD图谱如图12所示。
实施例14：式(I)化合物晶型L的制备
称取式(I)化合物1.0g，加入甲酸乙酯(20.0g)中在25℃下搅拌溶清，缓慢降温至5℃，收集
所得固体，干燥，得化合物晶型K 0.81g，收率81.0％，其XRD图谱如图13所示。
试验例1：式(I)化合物晶型A稳定性考察实验
为了考察本发明实施例1制备所得式(I)化合物晶型A的储存稳定性，将所得样品于高湿(RH92.5％)和光照下放置15天考察其晶型稳定性，结果如下表2所示：
表2式(I)化合物晶型A稳定性实验
稳定性试验结果如图4表明，式(I)化合物晶型A在所考察的条件下均具有良好的晶型稳定性。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请化合物及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种具有式(I)结构化合物的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9±0.2°、8.2±0.2°、13.2±0.2°、16.3±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°和26.6±0.2°处有特征峰
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物晶型A，其特征在于，所述化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9±0.2°、8.2±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和26.6±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物晶型A，其特征在于，所述化合物晶型A具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.一种制备如权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(I)化合物加入到溶剂中，混悬打浆，混悬后过滤得到固体，将固体干燥得到化合物晶型A。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与化合物的质量比为10～30：1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与化合物的质量比为10～20:1。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混悬打浆温度为5～50℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述混悬打浆温度为5～25℃。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混悬打浆时间为10～48h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |