CN118994033B

CN118994033B - 一种sdnx-5613的合成方法及其中间体化合物

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Publication number: CN118994033B
Application number: CN202310554819.1A
Authority: CN
Inventors: 李进; 赵洪川; 吕鹏; 邓杰; 白晓光; 瞿庆喜
Original assignee: Hitgen Inc
Current assignee: Hitgen Inc
Priority date: 2023-05-17
Filing date: 2023-05-17
Publication date: 2025-09-16
Anticipated expiration: 2043-05-17
Also published as: CN118994033A

Abstract

本发明公开一种menin抑制剂SNDX‑5613(Revumenib)的合成方法及其中间体化合物。本发明的合成方法产率高，成本低，避免使用三氯氧磷，提高安全性。

Description

一种SDNX-5613的合成方法及其中间体化合物

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种menin抑制剂SNDX-5613(Revumenib)的合成方法及其中间体化合物。

背景技术

混合谱系白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。MLL1基因的自发易位导致MLL-r融合蛋白的产生，该融合蛋白与menin蛋白的相互作用导致了一系列基因簇的异常激活和白血病的发生。Menin-MLL相互作用抑制剂属于表观遗传抑制剂，能够阻断Menin和白血病细胞中MLL融合蛋白(MLL-r)的相互作用。SNDX-5613是由Syndax公司开发的menin与MLL融合蛋白相互作用的抑制剂，在2019年8月22日进入I/II期临床研究，是第一款进入临床研究的Menin-MLL抑制剂。

SNDX-5613化学名为N-乙基-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺，英文名称为N-ethyl-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(ethylsulfonamido)cyclohexyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)-5-fluoro-N-isopropylbenzamide，药品名为Revumenib，其化学结构式如下：

已有的报道中(如WO2017214367A1和CN109743875A)均采用间氯过氧苯甲酸或过氧化脲对嘧啶环氧化，再用三氯氧磷上氯，然后用二氮杂螺[3.5]环亲核取代，最后再与磺酰胺片段(S1)取代的方法构建相应结构。其中第一步需要用到间氯过氧苯甲酸或者过氧化脲，间氯过氧苯甲酸的使用会引起体系酸性增强，导致二芳醚断键，使该步反应收率较低且不稳定。酸性体系同样对反应和处理设备有较高要求。另外，该反应同时会产生大量间氯苯甲酸副产物。过氧化脲为管制试剂，目前市面上难以获取。第二步需要用到三氯氧磷，同样酸性过强可能导致二芳醚断键，对反应设备要求较高，并且后处理繁琐，有相当的危险性。最后一步收率过低，主要是由于二芳醚片段在该条件下易断键。另外整条合成路线为线性合成，时间成本高。

为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一种反应条件温和、操作简单、路线更合理的合成SNDX-5613的方法及其中间体化合物。

发明内容

本发明提供了一种合成menin抑制剂SNDX-5613的中间体化合物，其具有式2-2和/或

式3-3所示结构：

作为优选：所述的中间体化合物2-2的合成方法，包含步骤(3)：

(3)将化合物1-1溶于溶剂中，在酸的作用下加入氧化剂氧化，在50-70℃下反应16-24h，得到中间体化合物2-2；

反应路线如下：

作为优选：所述的中间体化合物3-3的合成方法，包含步骤(1)和步骤(2)：

(1)将化合物S1和催化剂溶于溶剂中，搅拌10～30min后加入碱和化合物3-1，氮气保护下升温至70～80℃，反应12-24h得到中间体3-2；

(2)将中间体3-2溶于溶剂中，加入酸脱保护基，得到中间体化合物3-3；

反应路线如下：

作为优选：一种menin抑制剂SNDX-5613的合成方法，包含以下步骤：

(4)将中间体化合物2-2溶于溶剂中，在缩合剂和碱的存在下与中间体化合物3-3在0-30℃下反应12-24h，得到SNDX-5613。

反应路线如下：

优选地，步骤(1)中所述化合物S1与催化剂、化合物3-1、碱的摩尔比为1：(0.8-1)：(0.5-1)：(3-5)，溶剂用量为每1g化合物S1使用4-15mL溶剂。

优选地，步骤(1)中所述催化剂为碘化钾、碘化钠中的任意一种或多种。

优选地，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或多种。

优选地，步骤(1)中所述溶剂为NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)中的任意一种或多种。

优选地，步骤(2)中所述中间体3-2与酸的摩尔比为1：(3-15)，溶剂用量为每1g中间体3-2使用8-15mL溶剂。

优选地，步骤(2)中所述酸为盐酸、三氟乙酸中的任意一种或多种。

优选地，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环中的任意一种或多种。

优选地，步骤(3)中所述化合物1-1与氧化剂、酸的摩尔比为1：(2-6)：1.05，化合物1-1与溶剂的质量比为1：4。该步骤中，氧化剂用量过低时，反应周期较长且反应不彻底；氧化剂用量过高时，杂质含量增加。酸的用量过低时，反应不彻底，用量过高时，副产物含量增加。

优选地，步骤(3)中所述氧化剂为双氧水；所述酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。进一步地，所述酸为硫酸。

进一步优选地，所述双氧水为30％质量分数双氧水。该浓度双氧水较为易得，使用时较为安全。

进一步优选地，所述硫酸为大于或等于70％质量分数的浓硫酸。浓硫酸主要起到提高氧化效率和促进底物溶解的作用。

优选地，步骤(3)中所述溶剂为去离子水或自来水。

进一步优选地，步骤(3)中反应温度为50-70℃。反应温度低于50℃时，反应进行较慢；若反应温度高于70℃，杂质增加导致收率降低。

优选地，步骤(4)中所述中间体化合物2-2与中间体化合物3-3、缩合剂、碱的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)：(3-6)，溶剂用量为每1g中间体化合物2-2使用10-20mL溶剂。

优选地，步骤(4)中所述缩合剂为磷正离子或磷酸酯缩合试剂；所述磷正离子或磷酸酯缩合试剂选自BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)，PyBOP(1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)，BOP-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)，FDP(1,6-二磷酸果糖钠)，FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯)，DEPBT(3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮)中的任意一种或多种。

具体地：所述缩合剂为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，即卡特缩合剂(英文缩写BOP)。该缩合剂若用量过低，反应进行不彻底；若用量过高，导致缩合剂浪费。

优选地，步骤(4)中所述碱为常用有机碱。常用有机碱是指三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、DBU(1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯)中的任意一种或多种。过量有机碱是为了中和中间体3-3的盐酸盐，同时促进缩合反应进行。若有机碱用量过低，会导致反应进行慢及反应不彻底。

优选地，步骤(4)中所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂中的一种或多种；若反应溶剂为干燥后的二氯甲烷，则反应效果更佳。

优选地，步骤(4)中反应需要在氮气氛围下进行。

优选地，步骤(4)中反应温度为常温。常温是指20-30℃。

进一步优选地：步骤(4)中缩合反应具体步骤为：在冰水浴下，将中间体化合物2-2溶于溶剂中，氮气保护后依次加入缩合剂和碱，升温至室温(20-30℃)后反应1h；随后降温至0℃，加入中间体化合物3-3，升温至室温后反应过夜。

本发明通过一维氢谱确定了双氧水体系下的氧化产物结构为中间体化合物2-2。

本发明与现有技术相比，具有以下积极效果：

1、本发明步骤(3)使用硫酸/双氧水体系替换了间氯过氧苯甲酸，降低了试剂成本；同时避免了副产物间氯苯甲酸的生成，不仅大大降低了环境污染的风险，而且减少了后期三废处理的成本。

2、本发明步骤(3)使用水做溶剂，不仅有效降低了成本，还避免了有机溶剂二氯甲烷的使用，有效避免了环境污染，并且减少了后期三废处理的成本。

3、本发明步骤(3)后处理仅需要加入有机溶剂，萃取后重结晶即可得到中间体化合物2-2，避免了柱层析，节省了大量时间和成本。

4、本发明步骤(4)使用缩合条件将中间体化合物2-2与中间体化合物3-3直接缩合，一步得到目标产物SNDX-5613。该反应不仅避免了使用三氯氧磷，有效提高了反应安全性，同时减少了废气废液的产生，节省了处理三废的成本，避免了对环境的污染。重要的是，该反应使合成路线缩短，节省了时间与成本。

5、本发明将现有技术路线中最后一步的亲核取代反应(与片段S1的反应)前置，使该步构建碳氮键的反应收率从36.8％提升至92.6％。

6、本发明将现有技术路线的五步线性合成路线优化为四步汇聚式合成路线，将合成收率从原路线的16.2％优化为37.3％。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述。需要指出的是，以下实施例仅为对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的非本质的调整与改进，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

步骤(1)取代反应主要由以下步骤组成：

1)取化合物S1(550g,1.46mol)溶于NMP(2.5L)中，加入碘化钾(159.3g,0.96mol)，置换氮气后室温搅拌15min；

2)向反应体系中依次加入碳酸钾(911.8g,6.60mol)和化合物3-1(264.3g,1.168mol)，再次置换氮气后升温至75℃反应过夜；

3)采用薄层色谱层析或者液相质谱联用监测反应完成情况；

4)待反应液冷却后过滤，用适量乙酸乙酯洗涤滤饼三次，将滤液以乙酸乙酯(15L)稀释，用水洗涤滤液三次，饱和食盐水洗涤滤液两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相。将所得粗品用石油醚/乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂分散打浆，过滤得目标产物3-2(465g,1.08mol)。HPLC纯度：96％，质谱数据：[M+H]⁺＝430，收率为：92.6％。

步骤(2)脱保护反应主要由以下步骤组成：

1)取中间体3-2(465g,1.08mol)溶于乙酸乙酯(1.1L)中，冰浴滴加4M盐酸乙酸乙酯溶液(3.0L,12.0mol)，滴毕后室温搅拌过夜；

2)采用薄层色谱层析或者液相质谱联用监测反应完成情况；

3)过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼三次，收集滤饼浓缩后得目标中间体化合物3-3(470g)。HPLC纯度：96％，质谱数据：[M+H]⁺＝330，收率为：100％。

步骤(3)氧化反应主要由以下步骤组成：

1)将浓硫酸(230ml,98％)缓慢加入到装有溶剂水(5.2L)的反应容器中，边加边降温(<30℃)搅拌，室温下，加入化合物1-1(1.3kg,4.28mol)并使其分散在反应体系中，随后缓慢滴加双氧水(884mL,30％)，滴毕，升温至60℃搅拌过夜；

2)采用薄层色谱层析或者液相质谱联用监测反应完成情况；

3)反应完成后，边降温边向反应体系中滴加亚硫酸钠水溶液，淬灭掉过量双氧水后，向反应体系中加入二氯甲烷萃取三次，合并并浓缩有机相得到粗品；

4)将所得粗品用适量乙酸乙酯/石油醚重结晶，过滤得目标中间体化合物2-2(723.6g,2.27mol)。HPLC纯度：95％，核磁数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.94(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),6.97–6.89(m,1H),3.87(p,J＝6.6Hz,1H),3.37(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.24(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.18(d,J＝7.1Hz,2H),1.14–1.07(m,5H),1.05(d,J＝6.6Hz,2H).质谱数据：[M+H]⁺＝320，收率为：53％。

中间体2-2重水交换后测得核磁数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.18–7.09(m,2H),6.93–6.85(m,1H),3.82(p,J＝6.6Hz,1H),3.34(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.19(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,2H),1.10–1.04(m,5H),1.01(d,J＝6.6Hz,2H)。

步骤(4)缩合反应主要由以下步骤组成：

1)冰水浴下，将中间体化合物2-2(220g,0.689mol)溶于二氯甲烷(3.3L)中，氮气保护后依次加入缩合剂BOP(336g,0.76mol)和三乙胺(384g,3.79mol)，升温至室温(20-30℃)后反应1h；随后降温至0℃，加入中间体化合物3-3(272g,0.83mol)，恢复至室温后反应过夜。

2)采用薄层色谱层析或者液相质谱联用监测反应完成情况。

3)反应完成后，加入二氯甲烷稀释，加入淬灭。萃取分液后，将有机相加水洗两次，加入饱和氯化铵水溶液洗涤6次，加饱和食盐水洗涤1-2次，浓缩有机相得粗品。

4)将粗品分散于合适体积的乙酸乙酯中，加热至全部溶解，在该温度下滴加石油醚，至溶液变浑浊。自然降温搅拌析出固体，过滤得目标产物SNDX-5613(330g,0.523mol)。HPLC纯度：98.8％(HPLC测得)，核磁数据：¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.39–8.34(m,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.01(qd,J＝7.4,7.0,3.5Hz,2H),6.77(ddd,J＝14.2,9.5,4.1Hz,1H),4.62(p,J＝6.9Hz,0.2H),4.02–3.77(m,5H),3.50(dd,J＝13.7,7.0Hz,0.8H),3.31(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),3.19(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.07–2.98(m,2H),2.26(s,4H),2.06(dd,J＝11.8,5.0Hz,4H),1.78(dd,J＝53.4,9.5Hz,7H),1.36(ddd,J＝7.4,5.8,1.7Hz,3H),1.27–1.19(m,5H),1.14(t,J＝6.6Hz,5H),1.08(dd,J＝7.9,6.4Hz,1H),0.94(q,J＝12.9Hz,2H).质谱数据：[M+H]⁺＝631，收率为：76％。

Claims

1.一种合成menin抑制剂SNDX-5613的中间体化合物，其具有式2-2和/或式3-3所示结构：

2.根据权利要求1所述的中间体化合物2-2的合成方法，包含步骤(3)：

反应路线如下：

步骤(3)中所述溶剂为水；步骤(3)中所述氧化剂为双氧水；步骤(3)中所述酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的中间体化合物3-3的合成方法，包含步骤(1)和步骤(2)：

反应路线如下：

4.一种menin抑制剂SNDX-5613的合成方法，包含以下步骤：

(4)将中间体化合物2-2溶于溶剂中，在缩合剂和碱的存在下与中间体化合物3-3在0-30℃下反应12-24h，得到SNDX-5613；

步骤(3)中所述溶剂为水；步骤(3)中所述氧化剂为双氧水；步骤(3)中所述酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；

上述反应路线如下：

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述化合物S1与催化剂、化合物3-1、碱的摩尔比为1：(0.8-1)：(0.5-1)：(3-5)，溶剂用量为每1g化合物S1使用4-15mL溶剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述催化剂为碘化钾、碘化钠中的任意一种或多种；步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或多种；步骤(1)中所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。

7.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述中间体3-2与酸的摩尔比为1：(3-15)，溶剂用量为每1g中间体3-2使用8-15mL溶剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述酸为盐酸、三氟乙酸中的任意一种或多种；步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环中的任意一种或多种。

9.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述化合物1-1与氧化剂、酸的摩尔比为1：(2-6)：1.05，化合物1-1与溶剂的质量比为1：4。

10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述中间体化合物2-2与中间体化合物3-3、缩合剂、碱的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)：(3-6)，溶剂用量为每1g中间体化合物2-2使用10-20mL溶剂。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；步骤(4)中所述缩合剂为磷正离子或磷酸酯缩合试剂；步骤(4)中碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的任意一种或多种。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述磷正离子或磷酸酯缩合试剂选自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1,6-二磷酸果糖钠、五氟苯基二苯基磷酸酯、3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮中的任意一种或多种。