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CN118978511A - 一种靶向fap化合物及其制备方法 - Google Patents

一种靶向fap化合物及其制备方法 Download PDF

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CN118978511A
CN118978511A CN202411057779.0A CN202411057779A CN118978511A CN 118978511 A CN118978511 A CN 118978511A CN 202411057779 A CN202411057779 A CN 202411057779A CN 118978511 A CN118978511 A CN 118978511A
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cycloalkyl
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heterocyclyl
alkyl
alkynyl
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黄伟
金志明
王芳
张思伟
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JIANGSU HUAYI TECHNOLOGY CO LTD
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JIANGSU HUAYI TECHNOLOGY CO LTD
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Abstract

本发明公开了一种靶向FAP化合物及其制备方法，通过精心设计的分子结构，包含多个可变取代基，能精确靶向肿瘤基质中的成纤维细胞，为癌症治疗提供新途径；其Z基团可灵活替换为放射性、荧光或造影剂，拓宽了肿瘤诊断与治疗的应用范围；制备方法从起始原料出发，经多步高效反应，最终获得高纯度、高收率的靶向FAP化合物；该类化合物具有优良的代谢稳定性和药代动力学性质，减少了药物副作用，提高了治疗效果；其多样化的取代基和连接臂进一步优化了物理化学性质，提升了整体疗效；与药学载体结合后，实现了对肿瘤组织的高效输送，减少了非靶标副作用，为癌症患者提供了精准、有效的个性化治疗方案，显著改善了治疗效果与患者生活质量。

Description

一种靶向FAP化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及放射性药物化学及临床和医学技术技术领域，尤其涉及一种靶向FAP化合物及其制备方法。
背景技术
成纤维细胞活化蛋白在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。FAP是肿瘤相关成纤维细胞分泌的一类特异性表达于CAFs表面的一种抗原分子，是一种II型丝氨酸蛋白酶,具有二肽基肽酶活性和内肽酶活性。在肿瘤基质中,CAFS大量稳定地表达FAP,并在促进肿瘤生长、侵袭、转移和免疫抑制方面发挥重要作用,CAF过表达FAP通过影响细胞外基质重塑、细胞内信号传导、血管生成、上皮间质转化和免疫抑制等机制来促进肿瘤的发展和转移。
鉴于FAP在肿瘤组织广泛高表达及重要的生理作用,FAP已经成为肿瘤诊断与治疗的高潜力靶点。放射性核素标记的以喹啉骨架衍生的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)已在肿瘤精准成像领域取得了重要进展。目前已开发出了几十种基于此种的PET/CT显像剂，如68Ga标记的FAPI-02、FAPI-46,18F-Al标记的FAPI-74等，并已大量应用于临床非临床试验。然而,上述FAPI探针在动物模型和受试者中具有肝肾组织中浓度较高、背景值偏高等问题,极大限制了其临床应用。
因此,FAPI类探针仍具有很大地优化空间,有必要提供一种靶向FAP化合物及其制备方法,克服上述FAPI类探针肿瘤摄取不高和背景值偏高的缺陷。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种靶向FAP化合物及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种靶向FAP化合物及其制备方法，包括：式(I)化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，X1为CRX1aRX1b；
X2为CRX2aRX2b,S,O或-S(＝O)2；
X3为CRX3aRX3b；
RX1a，RX1b，RX2a，RX2b，RX3a，RX3b，RX4分别独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基，所述烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX1b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX2b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX3a与RX3b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX2a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX3a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX3a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX3a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
环A为杂环基；
RA，RB分别独立地为卤素，烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基，所述烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基任选被1，2或3个OH，CN，卤素或烷基取代；
n，m分别独立地为0，1，2，3或4；
R1为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
或其中一个RA与R1连接在一起形成环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1,2或3个R1a取代；
L1，L2，L3，L4分别独立地为单键，O，S，烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1，2或3个RL取代；
Z为放射性部分、螯合剂、荧光染料或造影剂；
R为H、烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个烷基、OH、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R1a，Rx，和RL分别独立地为H、烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个烷基、OH、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
p独立地为1、2或3。
所述“烷叉基”为碳、氢、氧、氮及杂原子以两个单键分别连接分子骨架的碳原子。
本发明一个较佳实施例中，其中，式(I)化合物具有如式(I-1)或式(I-2)所示的结构：
本发明一个较佳实施例中，其中，环A为3-12元杂环基，
任选地，环A为
任选地，RA独立地为卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1，2或3个OH，CN，卤素或C1-6烷基取代；
任选地，RA独立地为卤素，甲基、乙基、氟代亚甲基或羟基亚甲基；
任选地，n为0，1，2或3；
任选地，n为0或1；
任选地，为
#端代表与L1相连。
本发明一个较佳实施例中，其中，RX1a，RX1b，RX2a，RX2b，RX3a，RX3b，RX4分别独立地为H，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，Rx独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基取代；
任选地，RX1a和RX1b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X1为CH2；
任选地，X2为CRX2aRX2b，S，O，S(＝O)或S(＝O)2；
任选地，X2为CRX2aRX2b或S；
任选地，X2为S；
任选地，X2为CRX2aRX2b且RX2a和RX2b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X2为CF2；
任选地，RX3a和RX3b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X3为CH2或C(CH3)2；
任选地，RX4为H，卤素或C1-6烷基；
任选地，RX4为H；
任选地，RX1a与RX1b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX2b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX3a与RX3b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX2a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX3a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX3a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX3a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，为
任选地，为
本发明一个较佳实施例中，其中，R1为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基；
任选地，其中一个RA与R1连接在一起形成C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，环烷基，杂环基，苯基或杂芳基任选被1,2或3个R1a取代；
任选地，R1a分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-6环烷基、3-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基取代；
任选地，m为0或1。
本发明一个较佳实施例中，其中，Z为放射性部分；
任选地，Z为荧光染料，所述荧光染料为黄嘌呤、吖啶、噁嗪、菁、苯乙烯基染料、香豆素、卟啉、金属配体-络合物、荧光蛋白、纳米晶体、苝、硼二吡咯亚甲基或酞菁以及这些种类的染料的缀合物和组合；
任选地，Z为螯合剂，螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸(DTPA)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)；
任选地，Z为包含顺磁性剂的造影剂；
任选地，放射性部分包括18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、88Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101Rh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Au、225Ac、227Th和199Ag。
任选地，所述Z选自如下结构之一：
本发明一个较佳实施例中，其中，L1，L2，L3，L4分别独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6杂烷基，C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1，2或3个RL取代；
任选地，L1，L2，L3，L4分别独立地为单键、O，S，C(RLa)(RLb)，N(RLc)，C(＝O)，S(＝O)，S(＝O)2，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被1,2或3个RL取代，RLa，RLb和RLc分别独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6杂烷基，C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，杂烷基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基取代；
任选地，L1，L2，L3，L4分别独立地为单键、O，S，CH2，CH2CH2，NH，CH＝CH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，哌嗪基或哌啶基，所述CH2，CH2CH2，NH，CH＝CH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，哌嗪基或哌啶基任选被1、2或3个甲基、乙基、卤素或OH取代；
任选地，为
任选地，为
本发明一个较佳实施例中，其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，化合物为表1中的化合物之一。
本发明一种靶向FAP化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：B-1通过氯化亚砜和甲醇反应合成B-2；
S2：B-2通过Buchwald偶联反应合成B-3；
S3：B-3在碱性条件下水解合成B-4；
S4：B-4分别通过缩合反应和酸性条件下脱保护合成B-6；
S5：B-6最后通过两步取代反应或缩合反应得到最终产物B。
本发明一个较佳实施例中，其中，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
本发明一个较佳实施例中，在制备用于诊断或治疗在动物或人类对象中以成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病的药物中的用途，其中以FAP过度表达为特征的疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和痕病。
本发明解决了背景技术中存在的缺陷，本发明具备以下有益效果：
(1)本发明提供，通过其包含多个可变取代基(如RX1a至RX3b、RA、RB等)的分子结构，展现出对FAP的高度选择性和亲和力。这一特性使得该类化合物能够精确靶向并作用于FAP表达阳性的细胞或组织，如肿瘤基质中的成纤维细胞，为癌症治疗开辟新的途径。同时，该类化合物中的Z基团可根据需要灵活替换为放射性部分、螯合剂、荧光染料或造影剂，极大地拓宽其应用领域，无论是用于肿瘤病灶的精准定位和放射治疗，还是作为荧光探针进行早期诊断与术中导航，亦或是作为造影剂增强影像学检查的准确性，都展现出显著的优势。此外，该类化合物还具备优良的代谢稳定性和药代动力学性质，有助于减少药物副作用并提高治疗效果，为癌症患者带来更多的治疗选择和希望。
(2)本发明中，通过调整环A、RA、RX系列取代基以及X1、X2、X3等基团，实现对FAP的高度选择性和亲和力，确保药物能够精确且有效地靶向肿瘤微环境中的成纤维细胞，为癌症的精准治疗奠定坚实基础；其次，该类化合物中的Z基团具备高度的灵活性，可根据治疗或诊断需求选择性地替换为放射性部分、荧光染料或螯合剂等，从而拓宽其在肿瘤治疗与诊断中的应用范围。例如，作为放射性药物时，能够实现对肿瘤病灶的精准定位和放射治疗；作为荧光探针，则可用于早期癌症诊断、术中导航及疗效评估；而螯合剂的应用则有助于与放射性同位素结合，增强药物的稳定性和治疗效果；此外，该类化合物在生物体内的代谢稳定性和药代动力学性质优良，确保药物在体内的有效分布和持久作用，同时减少不必要的副作用，提高患者的耐受性和生活质量。其多样化的取代基和连接模式还进一步优化药物的物理化学性质，如溶解度、稳定性等，从而提升药物的整体疗效。
(3)本发明中，基于对靶向FAP化合物的深入设计，特别是连接臂L1、L2、L3、L4的多样化选择，该类化合物在癌症治疗与诊断领域实现显著突破。这些连接臂不仅涵盖不同长度的烷基、烯基、炔基以及多种环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，提供丰富的分子构象和生物体内的高灵活性与稳定性，还通过其上的RL及其变体取代基引入多样化的官能团，进一步优化化合物的溶解性、代谢稳定性和靶向性。此外，特定结构如单键、O、S、CH2等简单连接臂的应用，既降低合成难度与成本，又保持化合物对FAP的高亲和力与选择性。最终，将此类靶向FAP化合物与药学上可接受的载体结合形成的药物组合物，不仅提升化合物的生物利用度和安全性，还实现对肿瘤组织的高效输送和减少非靶标组织副作用，为癌症患者提供更为精准、有效的个性化治疗方案，显著改善治疗效果与患者生活质量。
(4)本发明中，靶向FAP化合物的制备方法，该方法从起始原料B-1出发，首先利用氯化亚砜和甲醇的反应，实现关键中间体B-2的合成，为后续的偶联反应奠定坚实基础。随后，通过Buchwald偶联反应，B-2顺利转化为B-3，此步骤不仅提高产物的多样性，还确保反应的高效性和选择性；在接下来的步骤中，B-3在碱性条件下发生水解反应，生成具有更高反应活性的B-4，为后续的功能化修饰提供。B-4随后经历缩合反应和酸性条件下的脱保护过程，这些步骤的精细控制确保目标化合物B-6的结构完整性和纯度，为最终产物的合成打下良好基础；最后，B-6通过两步取代反应或缩合反应，成功转化为具有靶向FAP活性的最终产物B。这一制备方法不仅缩短合成路线，提高产物的合成效率，还通过精确控制反应条件，减少副产物的生成，提高产物的纯度和收率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图；
图1是本发明的任选实施例的化合物1的MS图谱；
图2是本发明的任选实施例的化合物2的MS图谱；
图3是本发明的任选实施例的18F-Al-化合物1的放射性HPLC图谱；
图4是本发明的任选实施例的18F-Al-化合物2的放射性HPLC图谱；
图5是本发明的任选实施例的18F-Al-化合物1显像图；
图6是本发明的任选实施例的18F-Al-化合物2显像图；
图7是本发明的任选实施例的18F-Al-FAPI-74显像图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
在本申请的描述中，需要理解的是，术语“杂环基”是指由2至23个碳原子和从氮、氧、磷、硅和硫组成的基团中选择的1至8个杂原子组成的3至24元部分饱和或完全饱和的环基，包括单环，稠环，桥环，螺环及其组合。杂环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、螺[3,3]庚基、螺[3,4]辛基、螺[4,3]辛基、螺[3,5]壬基、螺[5,3]壬基、螺[3,6]癸基、螺[6,3]癸基、螺[4,5]癸基、螺[5,4]癸基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。杂环烷基的实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、1,8重氮-螺-[4,5]癸基、1,7重氮-螺-[4,5]癸基、1,6重氮-螺-[4,5]癸基、2,8重氮-螺[4,5]癸基、2,7重氮-螺[4,5]癸基、2,6重氮-螺[4,5]癸基、1,8重氮-螺-[5,4]癸基、1,7重氮-螺-[5,4]癸基、2,8重氮-螺-[5,4]癸基、2,7重氮-螺[5,4]癸基、3,8重氮-螺[5,4]癸基、3,7重氮-螺[5,4]癸基、1-偶氮-7,11-二氧-螺[5,5]十一烷基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。
本发明提供了一种靶向FAP化合物，包括：式(I)化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，X1为CRX1aRX1b；
X2为CRX2aRX2b,S,O或-S(＝O)2；
X3为CRX3aRX3b；
RX1a，RX1b，RX2a，RX2b，RX3a，RX3b，RX4分别独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基，所述烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX1b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX2b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX3a与RX3b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX2a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX3a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX3a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX3a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
环A为杂环基；
RA，RB分别独立地为卤素，烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基，所述烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基任选被1，2或3个OH，CN，卤素或烷基取代；
n，m分别独立地为0，1，2，3或4；
R1为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
或其中一个RA与R1连接在一起形成环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1,2或3个R1a取代；
L1，L2，L3，L4分别独立地为单键，O，S，烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1，2或3个RL取代；
Z为放射性部分、螯合剂、荧光染料或造影剂；
R为H、烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个烷基、OH、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R1a，Rx，和RL分别独立地为H、烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个烷基、OH、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
p独立地为1、2或3；
所述“烷叉基”为碳、氢、氧、氮及杂原子以两个单键分别连接分子骨架的碳原子。
其中，式(I)化合物具有如式(I-1)或式(I-2)所示的结构：
其中，环A为3-12元杂环基，
任选地，环A为
任选地，RA独立地为卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1，2或3个OH，CN，卤素或C1-6烷基取代；
任选地，RA独立地为卤素，甲基、乙基、氟代亚甲基或羟基亚甲基；
任选地，n为0，1，2或3；
任选地，n为0或1；
任选地，为
#端代表与L1相连。
其中，RX1a，RX1b，RX2a，RX2b，RX3a，RX3b，RX4分别独立地为H，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，Rx独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基取代；
任选地，RX1a和RX1b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X1为CH2；
任选地，X2为CRX2aRX2b，S，O，S(＝O)或S(＝O)2；
任选地，X2为CRX2aRX2b或S；
任选地，X2为S；
任选地，X2为CRX2aRX2b且RX2a和RX2b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X2为CF2；
任选地，RX3a和RX3b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X3为CH2或C(CH3)2；
任选地，RX4为H，卤素或C1-6烷基；
任选地，RX4为H；
任选地，RX1a与RX1b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX2b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX3a与RX3b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX2a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX3a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX3a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX3a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，为
任选地，为
其中，R1为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基；
任选地，其中一个RA与R1连接在一起形成C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，环烷基，杂环基，苯基或杂芳基任选被1,2或3个R1a取代；
任选地，R1a分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-6环烷基、3-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基取代；
任选地，m为0或1。
其中，Z为放射性部分；
任选地，Z为荧光染料，所述荧光染料为黄嘌呤、吖啶、噁嗪、菁、苯乙烯基染料、香豆素、卟啉、金属配体-络合物、荧光蛋白、纳米晶体、苝、硼二吡咯亚甲基或酞菁以及这些种类的染料的缀合物和组合；
任选地，Z为螯合剂，螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸(DTPA)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)；
任选地，Z为包含顺磁性剂的造影剂；
任选地，放射性部分包括18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、88Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101Rh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Au、225Ac、227Th和199Ag；
任选地，所述Z选自如下结构之一：
其中，L1，L2，L3，L4分别独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6杂烷基，C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1，2或3个RL取代；
任选地，L1，L2，L3，L4分别独立地为单键、O，S，C(RLa)(RLb)，N(RLc)，C(＝O)，S(＝O)，S(＝O)2，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被1,2或3个RL取代，RLa，RLb和RLc分别独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6杂烷基，C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，杂烷基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基取代；
任选地，L1，L2，L3，L4分别独立地为单键、O，S，CH2，CH2CH2，NH，CH＝CH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，哌嗪基或哌啶基，所述CH2，CH2CH2，NH，CH＝CH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，哌嗪基或哌啶基任选被1、2或3个甲基、乙基、卤素或OH取代；
任选地，为
任选地，为
其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，化合物为表1中的化合物之一；
其中，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
靶向FAP化合物其药学上可接受的盐或立体异构体，化合物选自如下(表1)：
本发明提供了一种靶向FAP化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：B-1通过氯化亚砜和甲醇反应合成B-2；
S2：B-2通过Buchwald偶联反应合成B-3；
S3：B-3在碱性条件下水解合成B-4；
S4：B-4分别通过缩合反应和酸性条件下脱保护合成B-6；
S5：B-6最后通过两步取代反应或缩合反应得到最终产物B。
其中，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
在制备用于诊断或治疗在动物或人类对象中以成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病的药物中的用途，其中以FAP过度表达为特征的疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和痕病。
通用材料及测试方法：
本发明的化合物的合成方法示于下面的方案，方法和实施例。起始原料是市售的或可以根据本领域或本文所描述的已知方法制备。本发明的化合物可通过以下所示的具体实施例来说明。然而这些具体实施例不应被解释为是本发明的唯一种类。这些实施例进一步详细说明本发明化合物的制备。本领域的技术人员将容易理解，条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。
薄层色谱(Pre-TLC)的制备是在20×20cm的板(1毫米厚的硅胶)上进行。硅胶层析法用Biotage快速色谱系统。
本文中，LCMS(液相色谱质谱联用)测试中，液相色谱采用安捷伦科技LC1260型号；对于液相色谱，流动相为乙腈和水和0.01％甲酸，采用SBC1850毫米×4.6毫米×2.7微米的毛细管柱；质谱(MS)通过电喷雾离子质谱法(ESI)进行测定。
具体实施例1：
制备(S)-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(A0-2)：
(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈盐酸盐(500mg,2.96mmol)，(叔丁氧羰基)甘氨酸(570mg，3.25mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.35g，3.56mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.14g，8.88mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。室温搅拌2小时，TLC显示原料消失。将反应液倒入水中，加入二氯甲烷(20ml)萃取，分液，有机相用水(20ml)洗涤后再用饱和食盐水(20ml)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干，剩余物通过柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯)＝(10：1)，得白色固体680mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝290.3；
制备(S)-4,4-二氟-1-甘氨基吡咯烷-2-腈(A0)：
(S)-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.07mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(3ml)，室温搅拌5小时，TLC显示原料消失。将反应液倒入水中，加入二氯甲烷(10ml)萃取，分液，有机相用稀氨水洗涤至中性，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色油状物353mg，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z[M+H]+＝190.2；
制备6-溴喹啉-4-羧酸甲酯(1-1):
6-溴喹啉-4-羧酸(5g，19.8mmol)置于氯化亚砜(20ml)中，加热回流2小时后将反应液旋干再加入甲醇(30ml)，继续加热回流5小时，TLC显示原料消失。将反应液旋干，剩余物通过柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)，得棕色固体3.6g。MS(ESI)m/z[M+H]+＝265.2，267.1；
制备6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-羧酸甲酯(1-2):
6-溴喹啉-4-羧酸甲酯(3g，11.3mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g，13.5mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(1g，1.13mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(877mg，2.23mmol)，碳酸钾(4.7g，33.9mmol)溶于1，4-二氧六环(20ml)，氮气保护下100℃反应8小时，TLC显示原料消失。反应液用乙酸乙酯(30ml)稀释后用硅藻土过滤，滤液浓缩，剩余物通过柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得黄色固体3.2g。MS(ESI)m/z[M+H]+＝372.2；
制备6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-羧酸(1-3)：
6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-羧酸甲酯(2.5g，6.7mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，加入一水合氢氧化锂(1.4g，33.5mmol)/水(5ml)溶液，室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。用1M的盐酸将反应液PH调至6左右，然后用乙酸乙酯反复萃取三遍，乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色固体1.9g，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z[M+H]+＝358.2；
制备(S)-4-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-4)：
6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-羧酸(300mg，0.84mmol)，(S)-4,4-二氟-1-甘氨基吡咯烷-2-腈(190mg，1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(479mg，1.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(216mg，1.68mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。室温搅拌2小时，TLC显示原料消失，加入二氯甲烷(20ml)用水洗涤后再用饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干，剩余物通过Pre-TLC纯化(正己烷：乙酸乙酯)＝(2：1)，得黄色固体383mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝529.6；
制备(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-甲酰胺(1-5)：
(S)-4-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.68mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5ml)，室温搅拌2小时，TLC显示原料消失，将反应液直接旋干，得黄色固体330mg，直接用于下一步反应。
制备(S)-(2-(4-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1-6)：
(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-甲酰胺(320mg，0.68mmol)，(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(457mg，2.04mmol)，碳酸钾(469mg，3.4mmol)置于乙腈(10ml)中，80℃反应过夜，TLC显示原料消失，反应液过滤后旋干，剩余物通过Pre-TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得黄色固体310mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝572.4；
制备(S)-6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)喹啉-4-甲酰胺(1-7):
(S)-(2-(4-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温搅拌6小时，LCMS显示原料消失，主峰为产物，反应液旋干后通过制备色谱纯化(流动相0.1％TFA水/乙腈)，冻干后得黄色固体165mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.3；
制备(S)-2,2'-(7-(2-(4-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三唑啉-1,4-二基)二乙酸(1):
(S)-6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)喹啉-4-甲酰胺(60mg，0.13mmol)溶于二甲基亚砜(2ml)，加入2,2'-(7-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧乙基)-1,4,7-三唑啉-1,4-二基)二乙酸(60mg，0.15mmol)，三乙胺(40mg，0.39mmol)，室温搅拌过夜，LCMS显示原料消失，主峰为产物，反应液通过制备色谱纯化(流动相0.1％TFA水/乙腈)，冻干后得黄色固体16mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝757.4。相关分析谱图见图1所示。
具体实施例2：
制备(R)-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(A2-2):
(R)-噻唑烷-4-腈盐酸盐(500mg,3.32mmol)，(叔丁氧羰基)甘氨酸(700mg，3.98mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.5g，3.98mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.28g，9.96mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。室温搅拌2小时，TLC显示原料消失。将反应液倒入水中，加入二氯甲烷(20ml)萃取，分液，有机相用水(20ml)洗涤后再用饱和食盐水(20ml)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干，剩余物通过柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯)＝(10：1)，得白色固体633mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝272.2；
制备(R)-3-甘氨基噻唑烷-4-腈(A2):
(R)-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(610mg,2.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(3ml)，室温搅拌5小时，TLC显示原料消失。将反应液倒入水中，加入二氯甲烷(10ml)萃取，分液，有机相用稀氨水洗涤至中性，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色油状物332mg，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z[M+H]+＝172.1；
制备(R)-4-(4-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2-1):
6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-羧酸(1-3)(300mg，0.84mmol)，(R)-3-甘氨基噻唑烷-4-腈(172mg，1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(479mg，1.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(216mg，1.68mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。室温搅拌2小时，TLC显示原料消失，加入二氯甲烷(20ml)用水洗涤后再用饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干，剩余物通过Pre-TLC纯化(正己烷：乙酸乙酯)＝(2：1)，得黄色固体340mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.3；
制备(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-甲酰胺(2-2):
(R)-4-(4-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.63mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5ml)，室温搅拌2小时，TLC显示原料消失，将反应液直接旋干，得黄色固体296mg，直接用于下一步反应；
制备(R)-(2-(4-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-3):
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-甲酰胺(280mg，0.63mmol)，(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(423mg，1.89mmol)，碳酸钾(435mg，3.15mmol)置于乙腈(10ml)中，80℃反应过夜，TLC显示原料消失，反应液过滤后旋干，剩余物通过Pre-TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得黄色固体263mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝554.3；
制备(R)-6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)喹啉-4-甲酰胺(2-4):
(R)-(2-(4-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温搅拌8小时，LCMS显示原料消失，主峰为产物，反应液旋干后通过制备色谱纯化(流动相0.1％TFA水/乙腈)，冻干后得黄色固体133mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝454.3；
制备(R)-2,2'-(7-(2-(4-(4-(2-(-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三唑啉-1,4-二基)二乙酸(2):
(R)-6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧乙基)喹啉-4-甲酰胺(60mg，0.13mmol)溶于二甲基亚砜(2ml)，加入2,2'-(7-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧乙基)-1,4,7-三唑啉-1,4-二基)二乙酸(60mg，0.15mmol)，三乙胺(40mg，0.39mmol)，室温搅拌过夜，LCMS显示原料消失，主峰为产物，反应液通过制备色谱纯化(流动相0.1％TFA水/乙腈)，冻干后得黄色固体19mg。MS(ESI)m/z[M+H]+＝739.3；相关分析谱图见图2所示。
具体实施例3：
18F-Al-化合物1的制备：
向反应瓶中加入50μL1MpH＝4的醋酸钠缓冲液，10μL10mM氯化铝溶液(1MpH＝4的醋酸钠缓冲液溶解)；质子回旋加速器轰击得到18F核素，通过QMA柱富集，用0.5mL氯化钠注射液淋洗至反应瓶中，将化合物1用灭菌注射用水溶解，配置成1mg/mL的的前体溶液，取100μL加入反应瓶中；再向反应瓶中加入600μL乙腈，密闭反应瓶，加热至100℃，反应10min，降至室温，用10mL灭菌注射用水稀释，过tC18柱，10mL灭菌注射用水冲洗两次，吹干tC18柱，用1mL乙醇淋洗tC18柱，并用10mL氯化钠注射液稀释得到18F-Al-化合物1。通过Radio-HPLC测定其放化纯度。相关分析谱图见图3所示。具体反应路线如下所示：
具体实施例4：
18F-Al-化合物2的制备：
向反应瓶中加入50μL1MpH＝4的醋酸钠缓冲液，10μL10mM氯化铝溶液(1MpH＝4的醋酸钠缓冲液溶解)；质子回旋加速器轰击得到18F核素，通过QMA柱富集，用0.5mL氯化钠注射液淋洗至反应瓶中，将化合物2用灭菌注射用水溶解，配置成1mg/mL的的前体溶液，取100μL加入反应瓶中；再向反应瓶中加入600μL乙腈，密闭反应瓶，加热至100℃，反应10min，降至室温，用10mL灭菌注射用水稀释，过tC18柱，10mL灭菌注射用水冲洗两次，吹干tC18柱，用1mL乙醇淋洗tC18柱，并用10mL氯化钠注射液稀释得到18F-Al-化合物2。通过Radio-HPLC测定其放化纯度。相关分析谱图见图4所示。具体反应路线如下所示：
PET显像研究：
SPF级Balb/c裸鼠，雌性，6周龄，动物模型为HT1080人纤维肉瘤细胞，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，待实体瘤块长至合适体积时用于显像实验。
通过尾静脉分别注射100μCi/0.2mL的18F-Al-化合物1、18F-Al-化合物2、18F-Al-FAPI-74，注射后立即进行1h动态成像实验，成像结果如图5、图6、图7所示。结果显示FAP阳性的HT1080肿瘤对3个标记化合物均有较高摄取。
进一步定量结果显示，肿瘤摄取18F-Al-化合物1的ID％/g值为27.33±10.27，肿瘤摄取18F-Al-化合物2的ID％/g值为17.28±5.27，肿瘤摄取18F-Al-FAPI-74的ID％/g值为23.44±9.00。
肝脏摄取18F-Al-化合物1的ID％/g值为7.80±5.15，肝脏摄取18F-Al-化合物2的ID％/g值为7.38±3.22，肝脏摄取18F-Al-FAPI-74的ID％/g值为8.13±5.96。
肾脏摄取18F-Al-化合物1的ID％/g值为22.70±20.14，肾脏摄取18F-Al-化合物2的ID％/g值为33.13±14.00，肾脏摄取18F-Al-FAPI-74的ID％/g值为67.78±23.42。
肌肉摄取18F-Al-化合物1的ID％/g值为2.79±0.80，肌肉摄取18F-Al-化合物2的ID％/g值为2.90±0.94，肌肉摄取18F-Al-FAPI-74的ID％/g值为3.42±0.78。
骨头摄取18F-Al-化合物1的ID％/g值为4.11±0.81，骨头摄取18F-Al-化合物2的ID％/g值为3.09±1.04，骨头摄取18F-Al-FAPI-74的ID％/g值为6.30±1.18。
从该实验可以看出，使用FAP高表达的纤维肉瘤荷瘤鼠模型显像，本专利化合物均在肿瘤上呈现了靶向性的摄取值，并比FAPI-74表现出更低的肝脏摄取和肾脏摄取。
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。

Claims (11)

1.一种靶向FAP化合物，其特征在于，包括：式(I)化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，X1为CRX1aRX1b；
X2为CRX2aRX2b,S,O或-S(＝O)2；
X3为CRX3aRX3b；
RX1a，RX1b，RX2a，RX2b，RX3a，RX3b，RX4分别独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基，所述烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX1b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX2b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX3a与RX3b连接在一起，形成环烷基，杂环基或烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX2a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX3a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX1a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX3a连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX2a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
或RX3a与RX4连接在一起，形成环烷基或杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
环A为杂环基；
RA，RB分别独立地为卤素，烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基，所述烷基，烯基，炔基，-OR，环烷基或杂环基任选被1，2或3个OH，CN，卤素或烷基取代；
n，m分别独立地为0，1，2，3或4；
R1为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
或其中一个RA与R1连接在一起形成环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1,2或3个R1a取代；
L1，L2，L3，L4分别独立地为单键，O，S，烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1，2或3个RL取代；
Z为放射性部分、螯合剂、荧光染料或造影剂；
R为H、烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个烷基、OH、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R1a，Rx，和RL分别独立地为H、烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个烷基、OH、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
p独立地为1、2或3；
所述“烷叉基”为碳、氢、氧、氮及杂原子以两个单键分别连接分子骨架的碳原子。
2.根据权利要求1所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于：其中，式(I)化合物具有如式(I-1)或式(I-2)所示的结构：
3.根据权利要求1或2所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于：其中，环A为3-12元杂环基，
任选地，环A为
任选地，RA独立地为卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1，2或3个OH，CN，卤素或C1-6烷基取代；
任选地，RA独立地为卤素，甲基、乙基、氟代亚甲基或羟基亚甲基；
任选地，n为0，1，2或3；
任选地，n为0或1；
任选地，为 #端代表与L1相连。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于：其中，RX1a，RX1b，RX2a，RX2b，RX3a，RX3b，RX4分别独立地为H，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR，C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，Rx独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基取代；
任选地，RX1a和RX1b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X1为CH2；
任选地，X2为CRX2aRX2b，S，O，S(＝O)或S(＝O)2；
任选地，X2为CRX2aRX2b或S；
任选地，X2为S；
任选地，X2为CRX2aRX2b且RX2a和RX2b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X2为CF2；
任选地，RX3a和RX3b分别独立地选自H，卤素或C1-6烷基；
任选地，X3为CH2或C(CH3)2；
任选地，RX4为H，卤素或C1-6烷基；
任选地，RX4为H；
任选地，RX1a与RX1b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX2b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX3a与RX3b连接在一起，形成C3-6环烷基，3-6元杂环基或C2-6烷叉基，环烷基、杂环基或烷叉基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX2a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX3a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX1a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX3a连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX2a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，RX3a与RX4连接在一起，形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，环烷基或杂环基任选被1,2或3个Rx取代；
任选地，为
任选地，为
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于：其中，R1为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基；
任选地，其中一个RA与R1连接在一起形成C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，环烷基，杂环基，苯基或杂芳基任选被1,2或3个R1a取代；
任选地，R1a分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-6环烷基、3-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基取代；
任选地，m为0或1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于：其中，Z为放射性部分；
任选地，Z为荧光染料，所述荧光染料为黄嘌呤、吖啶、噁嗪、菁、苯乙烯基染料、香豆素、卟啉、金属配体-络合物、荧光蛋白、纳米晶体、苝、硼二吡咯亚甲基或酞菁以及这些种类的染料的缀合物和组合；
任选地，Z为螯合剂，螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸(DTPA)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)；
任选地，Z为包含顺磁性剂的造影剂；
任选地，放射性部分包括18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、88Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101Rh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Au、225Ac、227Th和199Ag；
任选地，所述Z选自如下结构之一：
7.基于权利要求1-6任一项所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于，其中，L1，L2，L3，L4分别独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6杂烷基，C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基任选被1，2或3个RL取代；
任选地，L1，L2，L3，L4分别独立地为单键、O，S，C(RLa)(RLb)，N(RLc)，C(＝O)，S(＝O)，S(＝O)2，C3-6环烷基，3-6元杂环基，苯基或5-6元杂芳基，环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被1,2或3个RL取代，RLa，RLb和RLc分别独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6杂烷基，C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、烯基，炔基，杂烷基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1、2或3个C1-6烷基、OH、卤素、C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-12芳基或5-12元杂芳基取代；
任选地，L1，L2，L3，L4分别独立地为单键、O，S，CH2，CH2CH2，NH，CH＝CH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，哌嗪基或哌啶基，所述CH2，CH2CH2，NH，CH＝CH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，哌嗪基或哌啶基任选被1、2或3个甲基、乙基、卤素或OH取代；
任选地，为
任选地，为
8.根据权利要求1所述的一种靶向FAP化合物，其特征在于：其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，化合物为表1中的化合物之一。
9.基于权利要求1-8中任一项所述的一种靶向FAP化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：B-1通过氯化亚砜和甲醇反应合成B-2；
S2：B-2通过Buchwald偶联反应合成B-3；
S3：B-3在碱性条件下水解合成B-4；
S4：B-4分别通过缩合反应和酸性条件下脱保护合成B-6；
S5：B-6最后通过两步取代反应或缩合反应得到最终产物B。
10.根据权利要求1-8所述的一种药物组合物，其特征在于：其中，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：在制备用于诊断或治疗在动物或人类对象中以成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病的药物中的用途，其中以FAP过度表达为特征的疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和痕病。
CN202411057779.0A 2024-08-02 2024-08-02 一种靶向fap化合物及其制备方法 Pending CN118978511A (zh)

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