CN1189774A - 难溶药物的控释制剂 - Google Patents
难溶药物的控释制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1189774A CN1189774A CN96195173A CN96195173A CN1189774A CN 1189774 A CN1189774 A CN 1189774A CN 96195173 A CN96195173 A CN 96195173A CN 96195173 A CN96195173 A CN 96195173A CN 1189774 A CN1189774 A CN 1189774A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dispersed phase
- preparation
- solid dispersed
- tablet
- formulations
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种口服给药的控释制剂,包括一种难溶性活性成分在亲水性泊洛沙姆(poloxamer)中形成的固体分散相。此固体分散相是片核的一部分。片核自身或经聚合物包衣后可以使口服用药后持续的时间内(24小时或更长)活性成分达到治疗量水平。这种制剂可以是多颗粒形式,如颗粒剂或微型片剂,也可以是片剂形式。经采用控释剂型而增加其溶解度和疗效的活性成分例子有:西沙必利(cisapride)、环孢菌素(cyclosporin)、双氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、特非那丁(terfenadine)和茶碱(theophylline)。
Description
技术领域
本发明涉及难溶性药物的口服用药控释制剂。
背景技术
各种控制吸收/释放的药物制剂因具有特殊的分散方式，而导致活性成分的控制吸收，并因此成为更为有效的药剂。各种活性物质在治疗中的应用因其溶解度问题而变得复杂。对于不溶性药物已采用各种方法以促进其溶解度，如使其微粉化、形成非结晶共沉淀物，或用环糊精制备掺杂复合物。在各种不同剂型中也使用各种表面活性剂，以增进各种不溶性化合物的溶解度。
一些药物，如硝苯地平，是非离解型的，而在胃肠系统有较低的溶解度。其他药物呈酸性或碱性，而在胃肠系统的不同部位表现出受pH影响的溶解度。其中一个例子是西沙必利(cisapride)，其自身呈碱性，在胃肠系统上段的酸性条件下有较低的溶解度，当进一步下移则表现出更弱的溶解度。
欧洲专利EP0232155B1和EP0274176公开了吸附物在药物释放系统中的应用。EP0232155B1公开了一种吸附物，它是由一种药物活性成分和一种非活性物质的混合物吸附于交联的聚合物上并使其颗粒化而形成。此吸附物与一种聚合物或几种聚合物的混合物混合，形成一种持续释放的药物传递系统。EP 0274176公开了可持续释药的胶囊和片剂剂型，它是由药物活性成分二氢吡啶和一种平均分子量在55000以上的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的混合物吸附于交联的聚乙烯吡咯烷酮上形成，此吸附物与至少一种可在水存在下凝胶化的聚合物混合，以获得持续释放的功效。
本发明的目的是提供一种经改进的药物释放系统，能够增加并有效地控制低生物利用性的药效活性成分的生物利用度。
本发明的另一目的是提供一种难溶性活性成分的控制释放剂型，以使该成分在依赖于该成分的半衰期的24小时或更长的时间内保持治疗量的水平。
本发明的公开
本发明提供一种口服给药的控释制剂，它包括难溶性活性成分在亲水性的泊洛沙姆(poloxamer)聚合物中形成的固体分散相。所说的固体分散相是片核的组分，所述片核或经聚合物包衣的片核包衣，可以使上述活性成分在口服用药后的一段持续时间内能达到治疗量水平。
本发明由难溶性活性成分加入固体分散相中得到的剂型，可以显著地增加药物的溶解度或湿润性，并使上述活性成分在一个持续时间内在体内达到治疗量水平。
更为有益的是，固体分散相与一种或多种压片成分料成片核，所述片核或用聚合物包衣的片核包衣可以使上述活性组分在口服后的一段持续时间内达到治疗水平。
调节不同活性成分的溶解度的方法如上所述。固体分散相可能需要包括一种或多种组分以增进活性成分的溶解性或湿润性。
因此，固体分散相可以包括表面活性剂组分。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型或非离子型的。表面活性剂组分可以进一步优选选自十二烷基硫酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、乙氧基脱水山梨醇酯和卤化烷基三甲铵以及它们的混合物。
可选择地，所述固体分散相可以包含酸性组分。优选的酸性组分选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸(反式丁烯二酸)、苹果酸(羟基丁二酸)、琥珀酸(丁二酸)或酒石酸(2，3-二羟基丁二酸)。
此外，可选择地，固体分散相可以包含碱性组分。优选的碱性组分选自碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠和氢氧化钠。
表面活性剂、酸性或碱性组分与活性成分的优选重量比为0.01∶1.0至5.0∶1.0。
下文将表面活性剂、酸性或碱性组分统称为辅剂。
此外，活性成分与泊洛沙姆的优选重量比为0.1∶1.0至10.0∶1.0。
在此，泊洛沙姆也指两种或多种泊洛沙姆的组合。
泊洛沙姆多元醇是环氧乙烷和环氧丙烷系列最相关的嵌段共聚物。
具体地说，泊洛沙姆多元醇是α-氢-ω-羟基聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段共聚物，一般称为聚乙-聚丙二醇共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
优选的泊洛沙姆指那些聚氧乙烯部分的重量占60％-90％，尤其在70％-80％范围的聚合物。
聚氧乙烯片断为亲水性，而聚氧丙烯片断则为疏水性。所有的泊洛沙姆化学组成相似，不同处只在于制备时加入的环氧乙烷和环氧丙烷的相对数量。亲水性片断在泊洛沙姆分子中可以占15％-90％。如上所述，本发明推荐使用的种类，亲水性聚氧乙烯片断或序列占分子重量的60％-90％，尤其在70％-80％。这样的泊洛沙姆多元醇，下文称为泊洛沙姆，被冠以商品名聚乙二醇(Lutrol)、聚丙二醇(Monolan)和普流罗尼(Pluronic)。
泊洛沙姆也可以用数字定义。前两位数字乘以100，对应分子中聚氧丙烯部分(POP)的平均分子量。第三位数乘以10，对应分子中聚氧乙烯部分(POE)的重量百分比。当被称以其普流罗尼名称时，前两位数字乘以1000，表示总分子量，第三位数字乘以10，代表分子中聚氧乙烯部分的大约百分含量。与数字相联的大写字母指明了其物理状态：L＝液体，P＝软膏状物，F＝固体。从1994年5月出版的《欧洲药剂工艺学》(Pharmaceutical Technology Europe)可以得到进一步的信息。
本发明优选F系列的泊洛沙姆，尤其是F68、F108和F127，最好使用BASF公司的聚乙二醇F68、(Lutrol F68)、普流罗尼F108(Pluronic F108)和聚乙二醇F127(Lutrol F127)。
从BASF(爱尔兰)有限公司提供的技术信息表中能得到关于这些泊洛沙姆进一步的信息。
将泊洛沙姆熔化，然后把药物活性组分和其他药用辅剂分散于其中。
泊洛沙姆适宜熔化于不锈钢容器内。活性成分和药用辅料，以及可能使用的惰性填充剂，在制剂过程中慢慢加入熔融相。在混合物的冷却过程中要搅拌，并将其研磨至颗粒大小，在30～300μm范围内。
或者，药物活性成分、药用辅剂和泊洛沙姆溶于一种或几种有机溶剂中，将溶剂蒸发，熔融的泊洛沙姆冷却，并将其磨碎至颗粒大小在30～300μm范围内。
已发现各种难溶性活性成分可以较易地分散于本发明所用的泊洛沙姆的熔融态中。当活性成分，可能采用的药用辅剂和泊洛沙姆的混合物冷却时，形成一种干燥而坚硬的固体，它较易被粉碎。因此本发明选择泊洛沙姆作为固体分散相的聚合物基质。
本发明的固体分散相可以包括各种赋形剂，如惰性填料。惰性填料适宜是水溶性的，其中一例是乳糖，尤其是乳糖-水合物。惰性填料如乳糖的加入可以降低泊洛沙姆的熔点。
加入惰性填料对性成分分散于固体分散相中获得的溶解度没有不良影响。然而它可以显著改善总体的制剂成型性能，并形成一种适于制备片剂的微细粉末状物。惰性填料的适宜用量为总重量的3％～35％。
活性成分可以是上述任何难溶性物质。例如：西沙必利(cisapride)、环孢菌素(cyclosporin)、双氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、尼卡地平(nicadipine)、硝苯地平(nifedipine)、特非那丁(terfenadine)和茶碱(theophylline)。
本发明的目的是难溶性活性成分。如西沙必利，使其在胃肠系统的远端较易溶解和吸收，从而达到药物的持续吸收。西沙必利自身的水溶性低且显著地依赖于pH值。当其自然分布于胃肠系统的更远端时，局部的含水量和pH不利于其溶解，水溶性有限。虽然本发明不囿于理论解释，但可以期望通过应用上文所述的固体分散系统，造成适于西沙必利溶解和吸收的微环境，从而增加西沙必利的溶解度。进一步地，固体分散相中加入含羟基酸，与此控释系统协同作用，进一步增进西沙必利由释放速率曲线的面积表现出的溶解性能。
下文所述的其它难溶性药物活性成分可以得到类似的效果。
本发明制备的固体口服剂型可以是胶囊。
因此，按照本发明的胶囊可以含有发明所述的以多颗粒形态存在的剂型，如丸颗粒剂和片剂。
胶囊中适宜地包含一定数量的含有上文所述固体分散相的丸颗粒或微型片剂，以达到活性成分的即时释放。
胶囊中可以包含各种多颗粒形态，或少量的离散单位。
可以采用软或硬的明胶胶囊。
本发明的固体口服剂型也可以是片剂。
片剂可以由分散于水凝胶基质中的片核组成。此片核如上所述由一种固体分散相形成。在这种形式的片剂中，固体分散相被压成含有一种或多种遇水可膨胀凝胶化的聚合物的剂型。活性成分从这种剂型中的释放速率，受到从遇水膨胀的片剂团块中扩散和片剂表面侵蚀两方面因素的控制。活性成分的释放速率，受到片剂中聚合物的用量和聚合物粘性的影响。
遇水可膨胀的聚合物适宜是占总重量5％～75％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，在此它代表多种羟丙基甲基纤维素的组合。
羟丙基甲基纤维素或其它遇水可膨胀的纤维素聚合物用量应为总重量的5％～75％，尤其是10％～60％。
本发明优选的羟丙基甲基纤维素是商品名称为甲基纤维素(Methocel)的种类。
HPMC或其它遇水可膨胀的凝胶的用量取决于它们的粘性。一般地，高粘性的聚合物，使用少量即可得到理想的释放特性。
适宜的甲基纤维素种类是甲基纤维素K15M(MethocelK15M)，其2％的溶液即可获得15,000厘泊的粘度。其它可选用的种类包括Methocel K4M K100M K100LV或E、F、J等级别，取决于所需的释放特性。
如上所述，水凝胶基质的使用使片剂膨胀，并按片剂表面溶蚀和从片剂团块内部扩散两种方式释放药物。选择不同固有粘性的纤维素聚合物以控制溶解速率。
亲水性凝胶是在水或体液中能膨胀的线性高分子。改变以下参数即可改变此系统的释药性：
聚合物的种类和粘度级别；以及所用浓度。
本发明选择聚合物的种类首先取决于将被压制的固体分散相的溶解特性。粘度级别取决于活性成分从片基中释放的所需速率。
片剂硬度是水凝胶片需考虑的另一参数。适宜的硬度应在60～260N范围内。
为了压片，通常使用稀释剂或称赋形剂，如微晶纤维素。常选用商品名为Avicel的微晶纤维素，如Avicel pH101。
其它赋形剂还可以包括润滑剂如硬脂酸镁，助流剂如二氧化硅胶体，商品名为硅胶(Aerosil)。
本发明的固体口服剂型也可以是另外一种类型的片剂，它含一个多孔疏松的控速膜包裹前述固体分散相形成的片核。固体分散相是即时释放的片核，它直接压片，然后包以控速膜。此种剂型要考虑的主要因素是选择合适的片剂组分以在压片时产生理想的效果。为达到即时释放片核，同体分散相要与标准的片剂赋形剂混合，如标准的片基、压片用蔗糖、增溶剂、润滑剂。这种剂型的活性成分的释放受到扩散机制的控制。
片剂的硬度和脆性是膜包衣片剂的重要特性。片核必须要足够结实以经受包衣加工。
为得到适合于每日一次给药的理想的释放分布，制备控速膜的药用成膜剂应包含较大比例的非水溶性聚合物和较少的水溶性聚合物。
如下文所述，此处所用的术语水溶性聚合物包括可以被水自由渗透的聚合物，而术语非水溶性聚合物包括只能微弱地被水渗透的聚合物。
优选地，水溶性聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、琼脂、角叉菜胶(carrageenan)、黄原胶(xanthan)、聚乙二醇，或它们的混合物。
在包衣聚合物中加入各种亲水剂，能够在上述包衣层中形成通道，通常可产生线性释放速率。这些亲水剂包括富马酸、柠檬酸、酒石酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、富马酸钠、碳酸钠、单糖和双糖。葡萄糖是一种合适的单糖。
控速膜中的水溶性聚合物也可以被丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物代替，它可以被水和活性成分自由地渗透通过。
商品名为EUDRAGITRL的聚合物适于各种不溶性活性成分和水的自由渗透。
控速膜中的水不溶性聚合物优选于以下各种：己基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中、高分子量)、乙酸-丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸酯纤维素、纤维素三乙酸酯、聚异丁烯酸甲酯、聚异丁烯酸乙酯、聚异丁烯酸丁酯、聚异丁烯酸异丁酯、聚异丁烯酸己酯、聚异丁烯酸异癸酯、聚异丁烯酸十二烷酯、聚异丁烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯、聚丙烯酸十八烷酯、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚环氧乙烷、聚对苯二酸乙酯、聚乙烯异丁醚、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯或聚氨基甲酸乙酯，或它们的混合物。
控速膜中的水不溶性聚合物也可含有天然的聚合物或树脂。
其它优选的天然的水不溶性聚合物选自虫胶、脱乙酰几丁酯、桧树胶，或它们的混合物等天然聚合物。
膜中的水不溶性聚合的也可由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物代替，它只能微弱地被水和活性成分渗透。
商品名为EUDRAGIT RS的聚合物，或渗透性能与pH条件有关的商品名为EUDRAGITL、EUDRAGITS或EUDRAGITE的聚合物适合于各种低溶解度的活性物质和水的微弱渗透。在此之中尤其优选EUDRAGITS系列。
EUDRAGIT系列的聚合物是由丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯形成的聚合硝基纤维素类物质。以商品名EUDRAGIT RL和EUDRAGIT RS出售的聚合材料，是含有丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物的丙烯酸树脂，它具有低含量的季铵基团。在Messrs.RohmPharma GmbH(1984)“EUDRAGIT”手册中已详细描述了这些产品的理化数据。铵基基团以盐的形式存在，可以提高胶膜的渗透性。EUDRAGITRL和RS分别表示自由渗透(RL)和微弱渗透(RS)，其性能各自依赖于pH。
EUDRAGIT S是由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子树脂。它在酸和纯水中不溶。但当它在中性至弱碱性环境中由于和碱形成盐而变成可溶。EUDRAGIT S的可渗透性与pH有关。pH高于6.0，聚合物的渗透性增加。Messrs.Rohm PharmaGmbH(1986)的“EUDRAGIT S”的手册中详细描述了EUDRAGIT S系列产品的理化数据。
在包裹聚合物控速膜前，固体分散相可以常规方法应用于惰性核上。
可以用聚合材料作粘合剂，将固体分散相粘敷到如蔗糖或淀粉片基等惰性核上，蔗糖或淀粉片基平均直径为0.2～1.4mm，最好在0.3-0.8mm。
用于惰性核包衣的聚合材料以水溶性药用聚合物为主。
惰性核被多层粉末状固体分散相和聚合材料交替重迭包裹。聚合物的用量应保证所有固体分散相都被混入片核。
用于形成片核的聚合材料可以与上述制备控速膜的聚合物相同。
在惯用的包衣锅中包衣时，复合材料和固体分散相的溶液或混悬液交替包裹到中心的惰性核上，从而形成核的多层结构。而在自动包衣系统，聚合材料和固体分散相的溶液或混悬液通常是同时包到片核上。
包衣所用的聚合材料的溶液或混悬液，是一种或多种聚合物溶解或混悬于一种适宜的溶剂或几种溶剂的混合液中。其中聚合材料的浓度，取决于形成的溶液或混悬液的粘性。更好的是，5～50份中心惰性对应于1份固体分散相。配方中在聚合物溶液或混悬液中加入增塑剂对于增加聚合物膜的弹性和稳定性，防止在长期存放过程中聚合物渗透性的变化可能是必要的。
这些变化会影响药物的释放速率。合适的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯。
另一种方式是，固体分散相和聚合材料被加到一个中心活性核上。固体分散相和聚合材料混合形成均质粉末，一部分经成形制成中心核，将剩余的混合物与聚合物粘合液交替或同时包裹在中心核上，从在此中心核上形成一种层状结构。
因此，可以通过将固体分散相和聚合材料混合成均质粉末而制备活性核。一部分混合物经成形制成中心核，将剩余混合物和聚合物包衣溶液连续地交替包裹到活性核上，形成一种多层结构，这一过程在惯用的包衣锅中进行。或者自动包衣系统选择将剩余混合物和聚合物包衣溶液同时包到活性核上。惯用的自动包衣系统包括如CF制粒设备或Glatt流化床。这样制得的颗粒活性成分分布均匀，辅剂遍及各部分。
用一种特异的渗透膜给含有固体分散相的活性核包衣，使活性成分溶解并从活性核的微环境中扩散出来。适宜的包衣剂为纤维素和聚甲基丙烯酸酯系列聚合物。聚合物包衣适宜在C.F.360制粒机中进行。
在聚合物使用和包衣时优选的溶剂是丙酮、异丙醇，工业用甲基化酒精。
本领域的技术人员可以通过上述制备水凝胶基质片剂和具控速膜片剂的方法，分别得到用于装胶囊的微片和颗粒。
基于以上信息，其他使上述固体分散相结合以达到促进溶解度和可湿性，控制药物吸收和释放的方法，对本领域的技术人员将是显而易见的。
附图简要说明
图1是口服实施例1和2的制剂后，血浆中硝苯地平浓度(mg/ml)对时间(小时)的曲线；
图2是口服实施例3和4的制剂后，血浆中硝苯地平浓度(ng/ml)对时间(小时)的曲线；
图3是口服实施例5的制剂和相关产品后，血浆中硝苯地平浓度(ng/ml)对时间(小时)曲线；
图4是口服实施例6和7的片剂后，血浆中西沙比利浓度(ng/ml)对时间(小时)曲线，其中：
曲线a)与实施例6的制片剂对应；
曲线b)与实施例7的片剂对应；而
图5是口服实施例8～11的制剂及相关产品后，血浆中西沙比利浓度(ng/ml)对时间(小时)曲线。
本发明的实施方式
本发明将由以下例子进一步说明。
实施例1(对比实施例)片剂的制备
按所示比例混合下述片剂组分以制备片剂：
组分 重量％
硝苯地平 12.82
甲基纤维素K15M 64.10
微晶纤维素pH101 22.22
硬脂酸镁 0.86
将混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为55N的片剂。用USP ApparatusII(桨式)型仪器测定片剂在玻璃器皿中的溶解度。测定条件为：转速100r.p.m.，1.25％十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液，pH6.8，溶液体积900ml，温度37℃±0.5℃。
得到以下结果：
时间(小时) 释放百分率(％)
1.0 2.5
2.0 8.7
4.0 21.7
6.0 30.3
8.0 43.3
10.0 52.5
24.0 101.0
实施例2固体分散相的制备
聚乙二醇(Lutrol)F127(500g)加热到80℃熔融。在其中慢慢加入硝苯地平并使之分散均匀。持续混合2小时后使固体分散相冷却到室温，随后研磨。片剂的制备
将固体分散相与下列片剂组分按所示比例混合，制得片剂。
组分 重量％
固体分散相 23.43
甲基纤维素K15M 56.30
微晶纤维素pH101 19.52
硬脂酸镁 0.75
混合物用Killian RTS压片机压成平均硬度为52N的片。在与实施例相同的条例下测定其在玻璃容器中的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
1.0 5.3
2.0 8.2
4.0 20.3
6.0 31.6
8.0 42.3
10.0 53.6
24.0 110.8
实施例1和2的药动学数据比较列于表1和附图1。
表1
| 参数 | 例1 | 例2 |
| AUC*(0-24) | 85.54±54.12 | 153.10±75.85 |
| Cmax ** | 8.58±4.32 | 16.10±9.21 |
| Tmax *** | 12.89±9.05 | 12.78±9.25 |
*血浆药物浓度对时间曲线下的面积
**最大血浆中药物浓度
***最大血浆中药物浓度对应的时间
通过实施例1(只含原料)和实施例2的比较可以清楚地看出加入固体分散相(实施例2)而增加生物利用度的效果。
实施例3固体分散相的制备
聚乙二醇(Lutrol)F127(1500g)加热到80℃熔融，在其中逐渐加入硝苯地平(500g)并使之分散均匀。持续混合2小时后将固体分散相冷却到室温，研磨。片剂的制备
将固体分散相与以下组分按所示比例混合，制备片剂。
组分 重量％
固体分散相 35.29
甲基纤维素K15M 30.00
甲基纤维素K100LV 0.1
微晶纤维素pH101 33.35
硬脂酸镁 0.86
高分散硅胶200 0.4
在Fette E1压片机中将混合物压制成平均硬度为73N的片剂。在与实施例1相同的条件下测定片剂在玻璃容器中的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
1.0 9.8
2.0 19.3
4.0 41.7
6.0 55.8
8.0 67.5
10.0 77.3
12.0 88.6
24.0 103.9
实施例4固体分散相的制备
按实施例3方法制备固体分散相。片剂的制备
将固体分散相与以下组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 35.29
甲基纤维素K15M 0.10
甲基纤维素K100LV 40.00
微晶纤维素pH101 23.35
硬脂酸镁 0.86
高分散硅胶200 0.40
在Fette E1压片机中将混合物压成平均硬度为73N的片剂。按实施例1的条件测定片剂在玻璃容器中的溶解度，得到以下结果：
时间 释放％
1.0 22.2
2.0 38.5
4.0 67.9
6.0 92.1
8.0 103.1
10.0 105.6
12.0 105.5
24.0 106.2
实施例3和4的药动学数据比较列于表2和图2。
表2
| 参数 | 例3 | 例4 |
| AUCss | 305.22±132.25 | 321.34±109.66 |
| Cmax | 23.38±8.75 | 43.04±15.40 |
| Tmax | 3.70±2.63 | 2.75±0.98 |
实施例3由于含有较高比例的高粘滞性甲基纤维素(与实施例4相比)，表现出较慢的溶解曲线，从而体内血药浓度曲线较为平缓，表明通过适用不同规格的甲基纤维素可以产生上述药物曲线的变化。
实施例5固体分散相的制备
聚乙二醇(Lutrol)F127(4500g)加热到80℃熔融，在其中逐渐加入硝苯地平(1500g)并分散均匀，持续混合2小时，冷却至室温，研磨。片剂的制备
将固体分散相与下述组分按所示比例混合：
组分 重量％
固体分散相 35.29
甲基纤维素K15M 15.00
甲基纤维素K100LV 0.1
微晶纤维素pH101 47.95
硬脂酸镁 0.86
高分散硅胶200 0.8
将混合物以Fette E1压片机压制成平均硬度为90N的片剂。按实施例1条件测定片剂在玻璃容器中的溶解度，得到以下结果：
时间(小时) 释放％
1.0 15.7
2.0 40.0
4.0 63.9
6.0 81.7
8.0 103.8
10.0 109.9
实施例5制备的片剂与一种市售每日服用一次的硝苯地平片剂(下面称为对照品)药动学数据的比较见表3和图3。
表3
| 参数 | 实施例5 | 对照 |
| AUC(0-36) | 374.93±107.68 | 376.24±135.45 |
| Cmax | 39.25±13.54 | 40.87±15.09 |
| Tmax | 3.60±1.43 | 3.45±1.17 |
| F％**** | 1.04±0.22 |
****F％＝实施例样品与对照的比值
实施例6固体分散相的制备
将BASF(爱尔兰)有限公司的聚乙二醇F127(463g)加热到80℃熔融。Janssen Pharmaceutica N.V.公司的西沙必利(237g)、R.B.化学公司的酒石酸(150g)、Forum化学公司的乳糖(150g)慢慢加入到熔融的聚乙二醇F127中并分散均匀，持续混合0.5小时直至加完乳糖，所得的固体分散相冷却到室温，研磨。片剂的制备
将固体分散相与下列组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 24.2
甲基纤维素K15M 20.0
微晶纤维素pH101 55.3
硬脂酸镁 0.5
片剂混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为129N的片剂。
用标准的U.S.P.Apparatus ∏(桨式)装置测定制得的片剂体外溶解度。操作条件：转速50r.p.m.，溶解介质0.01M HCl，体积900ml，温度37℃±0.5℃。每次从测定液中取样6ml，并用孔径为0.45μm的滤器过滤。用0.01MHCl将滤液稀释到原浓度的4/10，以0.01MHCl作对照，在270nm测定吸收度。得到以下结果：
时间(hours) 释放％
0.5 13.8
1.0 16.7
2.0 22.2
4.0 33.0
6.0 41.5
8.0 49.9
10.0 57.0
12.0 61.3
16.0 67.3
24.0 81.2
测定了10个健康男性志愿者服用此实施例制备的西沙必利片剂后的血浆浓度，结果显示于图4，其中曲线a)对应此实施例。
实施例7固体分散相的制备
聚乙二醇F127(463g)加热到80℃熔融。西沙必利(237g)、酒石酸(150g)、乳糖(150g)慢慢加入到熔融的聚乙二醇中并分散均匀，持续混合0.5小时直至加完剩余的乳糖，所得的固体分散相冷却到室温，研磨。片剂的制备
将固体分散相与下列片剂组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 24.2
甲基纤维素K100LV 40.0
微晶纤维素pH101 35.3
硬脂酸镁 0.5
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为139N的片剂。
按实施例6条件测定制得的片剂体外溶解度。得到以下结果：
时间(hours) 释放％
0.5 8.4
1.0 12.0
2.0 21.3
4.0 43.4
6.0 54.1
8.0 70.5
10.0 87.6
12.0 98.7
16.0 108.3
24.0 112.5
同前测定了10个健康志愿者服用此实施例制备的西沙必利片剂后的血浆浓度，结果显示于图4，其中曲线b)对应此实施例。
******
进行了实施例6、7制备的片剂的体内研究，每组10个志愿者，每人每日各口服40mg片剂。
从图4可以清楚地看出，实施例6、7制备的片剂具有持续的吸收和血浆水平曲线。每种制剂的吸收相，在前4小时具有较快的初始吸收速率，而在其后的12-16小时具有较慢的吸收速率。
实施例6和实施例7制品在血药曲线上的主要区别在于，后者具有较高的峰浓度(Cmax)而前者具有较持续的吸收和血浆曲线。此二种制剂具有相同的固体分散相，使用了控制速率的不同粘度级别的纤维素基聚合物而具有不同的释放特性。
实施例6、7的体内药动学参数归纳于表4。
表4
| 参数 | 实施例6(40mg) | 实施例7(40mg) |
| AUC(0-∞)ngxh/mlCmax ng/mlTmax小时Kel*****1/小时T1/2******小时 | 1148.10±595.1044.14±16.017.30±4.720.082±0.0279.24±2.78 | 1125.85±276.3755.71±9.725.70±3.830.079±0.0239.78±4.13 |
*****药物消失速率常数
******药物在血浆中的半衰期
实施例8固体分散相的制备
将聚乙二醇F68(2087.4g)加热到80℃熔融。西沙必利(522.4g)、酒石酸(391.4g)慢慢加入到熔融的聚乙二醇中并分散均匀，持续混合1小时，所得的固体分散相冷却到室温，研磨。片剂的制备
将固体分散相与下列片剂组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 32.8
甲基纤维素K100LV 40.0
甲基纤维素K15M 0.1
微晶纤维素pH101 26.1
高度分散硅胶200 0.5
硬脂酸镁 0.5
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为125N的片剂。按实施例6条件测定制得的片剂在玻璃容器中的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
0.5 6.3
1.0 8.5
2.0 14.4
4.0 28.6
6.0 37.9
8.0 51.1
10.0 60.7
24.0 104.6
实施例9同体分散相的制备
酒石酸156.4g溶于833g乙醇中，在另一容器中将西沙必利500g溶于5000g丙酮中，随后加入2001.7g聚乙二醇F68。两溶液在50℃混合，在真空条件下升温使溶剂蒸发。所得熔融的固体分散相冷却至室温，研磨。片剂的制备
将固体分散相与下列片剂组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 30.35
甲基纤维素K100LV 5.0
甲基纤维素K15M 10.0
微晶纤维素pH101 53.65
高分散硅胶200 0.5
硬脂酸镁 0.5
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为108N的片剂。按实施例6条件测定制得的片剂体外溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
0.5 6.6
1.0 10.2
2.0 16.7
4.0 26.1
6.0 32.8
8.0 40.0
10.0 44.3
24.0 84.1
实施例10固体分散相的制备
按实施例9方法制备固体分散相。片剂的制备
将固体分散相与下列片剂组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 30.35
甲基纤维素K100LV 40.0
甲基纤维素K15M 0.1
微晶纤维素pH101 28.55
高分散硅胶200 0.5
硬脂酸镁 0.5
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为115N的片剂。按实施例6条件测定制得的片剂在体外的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
0.5 5.0
1.0 9.5
2.0 16.0
4.0 28.4
6.0 40.1
8.0 49.5
10.0 65.7
24.0 103.9
实施例11固体分散相的制备
按实施例9方法制备固体分散相。微型片剂的制备
将固体分散相与下列片剂组分按所示比例混合制备微型片剂：
组分 重量％
固体分散相 29.57
微晶纤维素pH101 58.93
高分散硅胶200 2.0
硬脂酸镁 0.5
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为75N的片剂。微型片剂的包衣
将500g微型片剂在Hi-Coater(商标)包衣锅中用以下溶液包衣，包衣后将增重10.7％.
组分 重量％
丙烯酸(Eudragit)L12.5 50.0
邻苯二甲酸二乙酯 1.25
滑石 1.50
异丙醇 44.4
纯净水 2.85
取得到的微片500g在Hi-Coater(商标)包衣锅中用以下溶液包衣，包衣后将增重8.6％。
组分 重量％
丙烯酸S12.5 50.0
邻苯二甲酸二乙酯 1.25
滑石 1.55
异丙醇 44.35
纯净水 2.85最终剂型
最终剂型是双零点胶囊，其中含3份未包衣微片，3份丙烯酸(Eudragit)L包衣微片，3份丙烯酸(Eudragit)S包衣微片。此剂型具有一种如图5所示的在一个持续的周期内平滑的血浆浓度曲线。
胶囊中未包衣的微片在酸中快速崩解(＜7分钟)，95％在0.01NHCl中溶解释放。肠内包衣的片剂在酸中无快速崩解(可达60分钟)，在含SLS(十二烷基硫酸钠)的pH6.8的缓冲液中100％溶解释放。
实施例8-11制备的制剂和市售Prepulsid产品(以下称为对照)的药动学数据归纳于表5和后面的图5。
表5
| 参数 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 对照 |
| AUC(0-∞) | 2027.58±554.90 | 1747.99±765.87 | 1982.09±860.97 | 1820.12±619.91 | 2124.80±650.96 |
| Cmax | 111.54 | 92.36 | 84.24 | 85.81 | 101.94 |
| ±31.34 | ±40.51 | ±21.86 | ±22.27 | ±24.45 | |
| Tmax | 4.30±0.95 | 4.20±1.23 | 7.40±4.25 | 3.90±1.60 | 13.5543.7 |
| F％ | 99.2±27.3 | 82.2± 23.1 | 94.7±31.0 | 88.6±28.5 |
实施例12固体分散相的制备
将聚乙二醇F127(866g)加热熔融。西沙必利(300g)加入到熔融的聚乙二醇中并分散均匀，酒石酸(60.7g)加入聚乙二醇和西沙必利的混合液中并分散均匀，冷却，研磨所得固体分散相。未包衣片剂的制备
将如上制得的固体分散相重量的24％与下列组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 240
微晶纤维素pH101 45.3
KCl 10.0
山梨醇 20.0
硬脂酸镁 0.5
高分散硅胶200 0.2
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为110-150N的片剂。
按实施例6条件测定制得的未包衣片剂体外的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
0.5 104.6
1.0 111.6包衣片剂的制备
将如上制得的片剂在C.F.130包衣设备中用常规方法包衣，包衣溶液为乙基纤维素∶聚乙烯吡咯烷酮(7∶3)，增重2％。
按实施例6条件测定制得的包衣片剂体外的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
0.5 6.5
1.0 19.9
2.0 89.6
4.0 100.7
实施例13固体分散相的制备
将聚乙二醇F127(866g)加热熔融。西沙必利(300g)加入到熔融的聚乙二醇中并分散均匀，酒石酸(60.7g)加入聚乙二醇和西沙必利的混合液中并分散均匀，冷却，研磨所得固体分散相。未包衣片剂的制备
将如上制得的固体分散相重量的24％与下列组分按所示比例混合制备片剂：
组分 重量％
固体分散相 240
微晶纤维素pH101 45.3
KCl 10.0
山梨醇 20.0
硬脂酸镁 0.5
高分散硅胶200 0.2
混合物用Killian RTS压片机压制成平均硬度为110-150N的片剂。
按实施例6条件测定制得的未包衣片剂体外的溶解度。得到以下结果：
时间(小时) 释放％
0.5 104.6
1.0 111.6包衣片剂的制备
将如上制得的片剂在C.F.130包衣设备中用已知方法包衣，包衣溶液为丙烯酸RS∶丙烯酸RL(6∶4)，增重2％。
按实施例6条件测定制得的包衣片剂体外的溶解度。得到以下曲线：
时间(小时) 释放％
1.0 2.0
2.0 7.7
4.0 24.1
6.0 33.7
8.0 46.1
12.0 55.2
24.0 72.6
Claims (21)
1.一种口服的控释制剂，包含难溶性活性成分在亲水性泊洛沙姆聚合物中形成的固体分散相，此固体分散相是片核的组成部分，所述片核或经聚合物包衣的片核包衣能使所述活性成分在口服后一段持续时间内达到治疗量水平。
2.权利要求1所述的一种制剂，其中所述固体分散相与一种或多种片剂组分混合制成片核，所述片核或经聚合物包衣的片核包衣能在口服后一段持续时间内使所述活性成分达到治疗量水平。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中固体分散相包括表面活性剂组分。
4.权利要求3所述的制剂，其中的表面活性剂组分选自十二烷基硫酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、乙氧基脱水山梨醇酯、卤化烷基三甲铵和它们的混合物。
5.根据前述任一权利要求的制剂，其中固体分散相包括酸性组分。
6.权利要求5所述的制剂，酸性组分选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸或酒石酸。
7.权利要求1-4任一权利要求的制剂，其中固体分散相包括碱性组分。
8.权利要求7的制剂，其中碱性组分选自碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠或氢氧化钠。
9.根据权利要求3-8任一权利要求的制剂，其中表面活性剂、酸性组分或碱性组分与活性成分的重量比为0.01∶1.0至5.0∶1.0。
10.根据前述任一权利要求的制剂，其中活性成分与泊洛沙姆的重量比为0.1∶1.0至10.0∶1.0。
11.根据前述任一权利要求的制剂，其中泊洛沙姆包括60％-90％重量的聚氧乙烯。
12.根据前述任一权利要求的制剂，是一种多颗粒剂型。
13.根据权利要求12的制剂，是一种微片剂型。
14.根据权利要求12或13的制剂，其中包括一定量的所述固体分散相以达到即时释放。
15.根据前述权利要求1-11任一权利要求的制剂，是片剂剂型。
16.根据前述权利要求2-11和15任一权利要求的制剂，其中的片核是分散于水凝胶基质中的所述固体分散相。
17.根据权利要求16的制剂，其中的水凝胶基质由水渗透性聚合物形成。
18.根据权利要求17的制剂，其中的水渗透性聚合物为羟丙基甲基纤维素，用量占5％-75％重量。
19.根据权利要求15的制剂，其中的片核由多孔的控速膜包裹。
20.根据前述任一权利要求的制剂，其中的活性成分选自西沙比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁和茶碱。
21.一种口服的控释制剂，基本上如前所述和举例。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN96195173A CN1189774A (zh) | 1995-07-03 | 1996-07-01 | 难溶药物的控释制剂 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE950492 | 1995-07-03 | ||
| US60/000,897 | 1995-07-06 | ||
| CN96195173A CN1189774A (zh) | 1995-07-03 | 1996-07-01 | 难溶药物的控释制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1189774A true CN1189774A (zh) | 1998-08-05 |
Family
ID=5129032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN96195173A Pending CN1189774A (zh) | 1995-07-03 | 1996-07-01 | 难溶药物的控释制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1189774A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100413491C (zh) * | 2004-06-14 | 2008-08-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种难溶性药物的控释制剂 |
| CN102028687A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-04-27 | 浙江昂利康制药有限公司 | 硝苯地平组合物及其制备方法 |
| CN103038699A (zh) * | 2010-07-30 | 2013-04-10 | 诺瓦提斯公司 | 具有交联亲水涂层的硅氧烷水凝胶透镜 |
| CN107875132A (zh) * | 2016-09-30 | 2018-04-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种非洛地平缓释制剂组合物及其制备方法 |
-
1996
- 1996-07-01 CN CN96195173A patent/CN1189774A/zh active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100413491C (zh) * | 2004-06-14 | 2008-08-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种难溶性药物的控释制剂 |
| CN103038699A (zh) * | 2010-07-30 | 2013-04-10 | 诺瓦提斯公司 | 具有交联亲水涂层的硅氧烷水凝胶透镜 |
| CN103038699B (zh) * | 2010-07-30 | 2015-03-18 | 诺华股份有限公司 | 具有交联亲水涂层的硅氧烷水凝胶透镜 |
| CN102028687A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-04-27 | 浙江昂利康制药有限公司 | 硝苯地平组合物及其制备方法 |
| CN107875132A (zh) * | 2016-09-30 | 2018-04-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种非洛地平缓释制剂组合物及其制备方法 |
| CN107875132B (zh) * | 2016-09-30 | 2020-10-20 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种非洛地平缓释制剂组合物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1165307C (zh) | 控释羟可酮组合物 | |
| CN1155382C (zh) | 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 | |
| CN1048397C (zh) | 水凝胶缓释剂 | |
| CN1023765C (zh) | 持久释药的基质配方 | |
| CN1211079C (zh) | 稳定的缓释口服给药组合物 | |
| CN1152671C (zh) | 含有质子泵抑制剂的多单元药物制剂 | |
| CN1228043C (zh) | 用于高溶解度药物的缓释基质 | |
| CN1652752A (zh) | 盐酸纳曲酮组合物 | |
| CN101039657A (zh) | 含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该基质含有连续聚葡萄糖相和连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相 | |
| CN1111126A (zh) | 具有难溶性药物速释片芯的缓释包衣片 | |
| CN1874761A (zh) | 齐拉西酮的持续释放剂型 | |
| CN1551770A (zh) | 羟吗啡酮控释制剂 | |
| CN1633282A (zh) | 可分散在口中的泡腾片剂 | |
| CN87103284A (zh) | 用作口服的新的药用制剂 | |
| CN1106608A (zh) | 缓释制剂 | |
| CN1284868A (zh) | 口服药用脉冲释放剂型 | |
| CN1852703A (zh) | 含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方 | |
| CN101066264A (zh) | 奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用 | |
| CN1655767A (zh) | 持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂 | |
| CN1307476A (zh) | 法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂 | |
| CN1655765A (zh) | 缓释药物制剂及其制备方法 | |
| CN1292696A (zh) | 组合物 | |
| CN1136852C (zh) | 头孢克罗的制药用配方 | |
| CN1812793A (zh) | 药物持续释放颗粒及其制备方法 | |
| CN1082888A (zh) | 用于制备包含其溶解性依赖于pH值的活性物质的缓释口服药物剂型的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |